MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DCE2D8.D7380BA0" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DCE2D8.D7380BA0 Content-Location: file:///C:/68128F57/UA188440101_CB97.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 

= ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу<= /p>

 

ВІНІТЕ&#= 1051;®

(VINITEL®)<= /b>

 

Ск= 083;ад:

ді= 102;ча речовина: в= 072;льпроат натрію (sodium valproate)= ;<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>

5 мл сиропу містять вальпроат = 91; натрію 200 мг;

допоміжні речовини: кислота хлористовоk= 6;нева концентровk= 2;на або натрію гідроксид для коригуваннn= 3; рН, натрію метилпарагo= 0;дроксибенз= 086;ат (Е 219), натрію пропілпараk= 5;ідроксибен= 079;оат

(Е 217), сахарин натрію, сахароза, сорбіту розчин, що не кристалізуn= 8;ться (Е 420), Понсо 4R (Е 124), смакова добавка «Вишня», вод= 072; очищена.

 

Л= ікарська форма. Сироп.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: сироl= 7; червоного кольору з характерниl= 4; запахом.=

 

Фармак&#= 1086;терапевтич= на група. = Протиепілеl= 7;тичні препарати. Код АТХ N03A G01.

 

Фармак&#= 1086;логічні властивостo= 0;

Фармак= одинаміка<= /span>

Ме = 93;анізм дії

Вk= 2;льпроат натрію є протиепілеl= 7;тичним препаратом (ПЕП). Найбільш вірогідним механізмом його дії є посилення гальмівногl= 6; ефекту гамма-аміно = 84;асляної кислоти (ГАМ= 050;) через вплив на подальши = 81; синтез або п= 086;дальший метаболізм ГАМК.

Кl= 3;інічна безпека

У декількох дослідженнn= 3;х in vitro повідомлялl= 6;ся, що вальпроа = 90; може стимул = 02;вати реплікацію вірусу імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ),<= /span> = але дослідженнn= 3; на мононуклеаl= 8;них клітинах периферичнl= 6;ї крові ВІЛ-інфіков = 72;них осіб показали, що він не чинит= 100; мітогенопоk= 6;ібного впливу на індукцію реплікації ВІЛ. Дійсно, вплив вальпроату на реплікацію ВІЛ ex-vivo дуже &= #1084;інливий, помірний у кількісномm= 1; відношенні, не пов’язаний із дозою вальпроату та не зафіксованl= 0;й у людини.

Фармак= окінетика

Тера= ;певтична ефективнісm= 0;ь вальпроєвоo= 1; кислоти проявляєтьl= 9;я у широкому діапазоні концентрацo= 0;й – від 40 до 100 мг/л<= /span> (278–694 мкмоль/л). Цей діапазон може залежати ві = 76; часу відбор = 91; зразків крові та наявності с = 91;путнього лікування.=

Розl= 7;оділ

Відсото = 82; вільної (незв’язано = 11;) фракції вал = 00;проєвої кислоти зазвичай становить в = 10;д 6 до 15 % від загального вмісту у плазмі кров = 10;. Зростання частоти побічних ефектів мож = 77; спостерігаm= 0;ися при плазмовому рівні вальпроєвоo= 1; кислоти, що перевищує діапазон терапевтичl= 5;ої ефективносm= 0;і.

Фармако = 83;огічні (або терапевтичl= 5;і) ефекти ліка = 88;ського засобу Вінітел® м&#= 1086;жуть не мати чіткого зв’язку з рівнем зага = 83;ьної або вільної (незв’язано = 11;) фракції вал = 00;проєвої кислоти у плазмі кров = 10;.

Проникн = 77;ння крізь плаценту<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk93587370'> (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Вальпро = 72;т проникає крізь плацентарнl= 0;й бар’єр у тварин та людей:

- у тварин вальпроат проникає крізь плаце = 85;ту так, як і у людей;

- у людей концентрацo= 0;я вальпроату = 91; плазмі пупо = 74;инної крові, репрезентаm= 0;ивної щодо рівня у плода, була подібною аб = 86; трохи більш = 86;ю за материнськm= 1;.

Метk= 2;болізм

Основни = 84; шляхом біотрансфоl= 8;мації вальпроату = 08; глюк= ;уронування (~40 %), яке переважно відбуваєтьl= 9;я з участю фер= 084;ентів UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7.<= /span>

Вивk= 7;дення

Період напіввиведk= 7;ння вальпроату зазвичай перебуває у межах 8–20 годин.

Взаємод = 10;я з препаратамl= 0;, що містять естроген<= /u>

Відзнач = 77;но індивідуалn= 0;ну мінливість. Недостатньl= 6; даних для встановленl= 5;я достовірноk= 5;о фармакокінk= 7;тично-фарма&#= 1082;одинамічно= го зв’язку, що виникає в результаті такої взаємодії.=

Особлив = 10; групи пацієнтів<= /span>

Ниркова недостатніl= 9;ть

У пацієнтів і = 79; вираженою нирковою недостатніl= 9;тю може виникнути необхіднісm= 0;ь у корекції дози препарату відповідно до плазмово = 11; концентрацo= 0;ї вільної фракції вал = 00;проєвої кислоти (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Діти

&#= 1059; дітей віком від 10 років кліренс вальпроату подібний до кліренсу у дорослих. У дітей віком до

10= років системний кліренс вальпроату змінюється залежно від віку. У новонароджk= 7;них і немовлят віком до 2 місяців кліренс вальпроату знижений порівняно з дорослими і = 108; найнижчим безпосередl= 5;ьо після народження. Період напіввиведk= 7;ння вальпроату = 91; немовлят віком до дво= 093; місяців характеризm= 1;ється значною варіабельнo= 0;стю у межах від 1 д= о 67 годин. У дітей віком

2&= #8211;10 років кліренс вальпроату на 50 % вищий, ні = 78; у дорослих.

Доклінічні дані з безпеки

In vitro вальпроат н = 77; мав мутагенногl= 6; впливу на ба= 082;терії або зразки лімфоми мишей і не спричиняв активності відновленнn= 3; ДНК у первин= 085;ій культурі гепатоцитіk= 4; щурів. Однак in vivo були отримані суперечливo= 0; результати при застосуванl= 5;і тератогеннl= 0;х доз, залежно &#= 1074;ід шляху введення. Після пероральноk= 5;о введення, що є переважни = 84; способом застосуванl= 5;я у людей, вальпроат н = 77; спричиняв аберацій хромосом у кістковому мозку щурів або переважаючl= 0;х летальних ефектів у ми= 096;ей. Внутрішнь= 086;черевна ін’єкція вальпроату = 79;більшувала розриви ланцюгів ДН = 50; та хромосомні аберації у гризунів. Крім того, в опубліковаl= 5;их дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;ся про збільше = 85;ня обміну сестринськl= 0;ми хроматидамl= 0; у пацієнтів = 079; епілепсією, які зазнали впливу валь = 87;роату, порівняно з = 10; здоровими суб’єктами, які не отримували такого лікування. О= 076;нак при порівнянні даних, отриманих у пацієнтів з епілепсією, які проходили лікування вальпроатоl= 4;, з даними пацієнтів з епілепсією, які не отримували лікування, результати були суперечливo= 0;. Клінічне значення ци = 93; висновків щ = 86;до

ДНК / хр = 86;мосом невідоме.=

За даними доклінічниm= 3; досліджень канцерогенl= 5;ості не було виявлено специфічноk= 5;о ризику для людини.

Ре= 087;родуктивна токсичністn= 0;

Ва= 083;ьпроат спричиняв тератогеннo= 0; ефекти (вади розвитку кількох систем органів) у ми&#= 1096;ей, щурів та кролів.

У мишей, щурів та кролів внутрішньоm= 1;тробний вплив вальпроату спричиняв дозозалежнk= 7; зниження маси плода, обмеження внутрішньоm= 1;тробного росту та зменшення куприко-тімR= 17;яного розміру порівняно з тваринами, я= 082;і не зазнали такого впливу.

До= 089;лідження на тваринах показали, що внутрішньоm= 1;тробний вплив вальпроату призводить до морфологічl= 5;их та функціоналn= 0;них порушень слухової системи у щурів та миш= 077;й. Повідомлялl= 6;ся про порушення поведінки у першого покоління потомства мишей та щур= 110;в у результат = 10; внутрішньоm= 1;тробного впливу вальпроату. = 059; мишей також спостерігаl= 3;ися певні поведінковo= 0; зміни у друг= 086;му та третьому поколіннях, що були менш виражені у т= 088;етьому поколінні, після гострого внутрішньоm= 1;тробного впливу на перше покоління тератогеннl= 0;ми дозами валь = 87;роату. Основні механізми т = 72; клінічна зн = 72;чущість цих результатіk= 4; невідомі.=

 

Тестикуляр = 85;а токсичністn= 0;

У субхронічнl= 0;х та хронічни = 93; дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; повідомлялl= 6;ся про дегенер = 72;цію / атрофію яєчок або аномалії сперматогеl= 5;езу та про зниження маси яєчок у дорослих щу = 88;ів і собак післ= 103; пероральноk= 5;о прийому в до= 079;ах 465 мг/кг/добу тk= 2; 150 мг/кг/добу відповідно.

&#= 1047;апас безпеки на основі плазмових концентрацo= 0;й вальпроату невідомий, однак порів = 85;яння площі поверхні тіла показу = 08;, що запасу безпеки мож = 77; не бути.

У ювенільних (статево незрілих) та молодих дор = 86;слих щурів (пубертатно = 75;о віку), спосте&#= 1088;ігалося значне дозозалежнk= 7; зменшення м = 72;си яєчок при внутрішньоk= 4;енному або внутріш = 85;ьочеревном&#= 1091; застосуванl= 5;і вальпроату = 91; дозі 240 мг/кг/дl= 6;бу без видимих гістопатолl= 6;гічних змін. Однак атрофія яєчок спостерігаl= 3;ася у молодих дорослих щурів при внутрішньоk= 4;енному введенні вальпроату = 91; дозі 480 мг/кг/дl= 6;бу. Незважаючи на відсутністn= 0; явних гістопатолl= 6;гічних змін, зменшення маси яєчок вважалося частиною дозозалежнl= 6;го спектра, що призводить до атрофії яєчок. Запас безпеки для впливу на масу яєчок н= 077; встановленl= 0;й.

Існує обмежена кількість опубліковаl= 5;их робіт із результатаl= 4;и досліджень на молодих тваринах стосовно маси яєчок, що узгоджую = 90;ься з даними, отриманими = 74; дослідженнn= 3;х GLP з участю дорослих та молодих тварин. Змен= 096;ення маси яєчок асоціюєтьсn= 3; з несприятл = 80;вим впливом на репродуктиk= 4;ну систему дор = 86;слих самців у дослідженнn= 3;х in vivo= та порушенням фертильносm= 0;і у дорослих п= 072;цієнтів (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»). Токсикологo= 0;чне значення результатіk= 4; досліджень яєчок у молодих тва = 88;ин не оцінювалосn= 3;, отже, невідомо, наскільки вони впливають н = 72; розвиток яєчок у люди= 085;и, особливо у педіатричнo= 0;й популяції. Чутливіст = 00; яєчок до впливу вальпроатіk= 4; у молодих тварин не оцінюваласn= 3;, тому не= 074;ідомий їхній вплив на педіатрич = 85;у популяцію також.

Вальп&= #1088;оат є відомим інгібітороl= 4; гістондеацk= 7;тилази (HDAC) і, як повідомлялl= 6;ся, індукує змі = 85;и епігенетичl= 5;их маркерів (ацетилюван = 85;я гістонів, метилюваннn= 3; гістонів, метилюваннn= 3; ДНК), зміни в конденсаціo= 1; хроматину т = 72; впливає на експресію генів. Клінічне зн = 72;чення цих даних щодо репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; вальпроатіk= 4; та токсичностo= 0; невідоме (див. розділи «Доклінічнo= 0; дані з безпе= 082;и» і «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

 

Клін= ;ічні характерисm= 0;ики

Показан = 85;я

Пацієнти жіночої статі

- = Усі пацієнти жіночої статі віком до 55 років: для лікування генералізоk= 4;аної, парціальноo= 1; або іншої епілепсії тільки тоді, коли немає іншого ефективногl= 6; або переносимоk= 5;о лікування.=

- = Усі пацієнти жіночої статі віком від 55 років: для лікування генералізоk= 4;аної, парціальноo= 1; або іншої епілепсії.=

Пацієнти чоловічої статі

- = Усі пацієнти чоловічої статі віком до 55 років, які розпочинаюm= 0;ь лікування вальпроатаl= 4;и: для лікування генералізоk= 4;аної, парціальноo= 1; або іншої епілепсії тільки тоді, коли немає іншого ефективногl= 6; або переносимоk= 5;о лікування.=

- = Усі пацієнти чоловічої статі, які вже отримую = 90;ь вальпроати або пацієнт = 80; чоловічої с = 90;аті віком від 55 років: для лікування генералізоk= 4;аної, парціальноo= 1; або іншої епілепсії.=

 

Протипоказ&= #1072;ння

Лікарсь = 82;ий засіб Вінітел® протипоказk= 2;ний у таких ситуаціях:=

- = у період вагітності, за винятком випадків, коли два спеціалістl= 0;, незалежно один від одного, вважають і документалn= 0;но підтверджуn= 2;ть, що немає іншого ефективногl= 6; або переносимоk= 5;о лікування (див. розділl= 0; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю»); <= o:p>

- = у жінок із репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; віком до 55 років, за винятком випадків, коли два спеціалістl= 0;, незалежно один від одного, &#= 1074;важають і документалn= 0;но підтверджуn= 2;ть, що немає іншого ефективногl= 6; або переносимоk= 5;о лікування, а також при дотриманні умов «Програми запобіганнn= 3; вагітності&raqu= o; (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю»);

- = підвищена чутливість до вальпроату натрію або до будь-якого компонента лікарськогl= 6; засобу;

- = захворюванl= 5;я печінки у стадії загостреннn= 3; чи наявніст = 00; в особистом = 91; або сімейно = 84;у анамнезі даних щодо тяжких порушень фу = 85;кції печінки, особливо спричин = 77;них лікарськимl= 0; засобами; =

- = пацієнти зі встановленl= 0;м порушенням ферментів обміну сечовини (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»);

- = порфірія;=

- пацієнти зo= 0; встановленl= 0;ми мітохондріk= 2;льними розладами, спричинениl= 4;и мутаціями у гені, що коду&#= 1108; мітохондріk= 2;льний фермент &#= 947;-полімеразу, наприклад у пацієнтів і = 79; синдромом Альперса – Гут= ;тенлохера та у дітей віком до 2 років, у яких підозрюєтьl= 9;я наявність розладу, пов= 217;язаного з

&#= 947;-полімеразо= ю (ди&#= 1074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»);

- = пацієнти з некориговаl= 5;им системним первинним дефіцитом карнітину (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 <= /span>

Взає= модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій =

Вплив вальпроату на інші лікарські засоби

Аl= 5;типсихотич= 085;і препарати, інгібітори МАО, антидепресk= 2;нти та бензодіазеl= 7;іни

В&= #1072;льпроат може посилювати дію інших психотропнl= 0;х препаратів, таких як антипсихотl= 0;чні засоби, інгібітори МАО, антидепресk= 2;нти та бензодіазеl= 7;іни. Рекомендовk= 2;но проводити клінічн = 80;й контроль за станом пацієнта та, у разі потреб = 80;, коригувати дозування інших антипсихотl= 8;опних препаратів.

Припуск = 72;ють, що включенн = 03; оланзапіну до терапії вальпроатоl= 4; або препаратамl= 0; літію може значно підвищуватl= 0; ризик виникнення певних побічних реакцій, пов’язаних = 79; оланзапіноl= 4; (наприклад, нейтропеніo= 1;, тремору, сухості у роті, підвищення апетиту, збі= 083;ьшення маси тіла, порушення мовлення та сонливості).

Лo= 0;тій

Вальпро = 72;т не впливає н= 072; рівень літі = 02; у плазмі крові.

Оl= 3;анзапін

Вальпро = 08;ва кислота мож = 77; знижувати концентрацo= 0;ю оланзапіну = 91; плазмі кров = 10;.

Фk= 7;нобарбітал

Вальпро = 72;т збільшує концентрацo= 0;ю фенобарбітk= 2;лу у плазмі крові (через пригніченнn= 3; печінковог&#= 1086; катаболізмm= 1;), що може спричиняти седацію, особливо у дітей. Тому протягом перших 15 днів комбінованl= 6;го лікування р = 77;комендован&#= 1086; проводити клінічний моніторинг стану пацієнта з негайним зниженням д = 86;зи фенобарбітk= 2;лу у разі виникнення седації та, за необхідносm= 0;і, визначення рівня феноб = 72;рбіталу у плазмі крові.

Пl= 8;имідон

Вальпро = 72;т підвищує рівні примідону у плазмі кров = 10;, що може призвести д = 86; посилення несприятлиk= 4;их ефектів (так= 080;х як седація). При тривалому лікуванні ц = 10; ознаки зникають. Рекомендовk= 2;но проводити &#= 1082;лінічний контроль за станом пацієнта, особливо на початку комбінованl= 6;ї терапії, з коригуваннn= 3;м дози за потреби.=

Фk= 7;нітоїн

Вальпро = 72;т знижує загальну концентрацo= 0;ю фенітоїну у плазмі кров = 10;. Крім того, вальпроат збільшує концентрацo= 0;ю вільної фракції фенітоїну з можливими симптомами передозуваl= 5;ня (вальпроєва кислота витісняє фе = 85;ітоїн із місць зв’язуваннn= 3; з білками пл= 072;зми крові та зменшує йог = 86; печінковий катаболізм). Тому рекомендовk= 2;но проводити &#= 1082;лінічний контроль за станом пацієнта. При визначенні рівня фенітоїну у плазмі кров = 10; слід оцінювати концентрацo= 0;ю вільної фракції лікарськогl= 6; засобу.

Кk= 2;рбамазепін

Повідом = 83;ялося про клінічн = 91; токсичністn= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вальпроату = 79; карбамазепo= 0;ном, оскільки вальпроат м = 86;же посилювати токсичну ді = 02; карбамазепo= 0;ну. Рекомендовk= 2;но проводити &#= 1082;лінічний контроль за станом пацієнта, особливо на початку комбінованl= 6;ї терапії з коригуваннn= 3;м дози у разі необхідносm= 0;і.

Лk= 2;мотриджин

Вальпро = 72;т знижує метаболізм ламотриджиl= 5;у і подовжує майже вдвіч = 10; середній період напіввиведk= 7;ння ламотриджиl= 5;у. Ця взаємоді = 03; може призвести д = 86; посилення токсичностo= 0; ламотриджиl= 5;у, зокрема до серйозних ш = 82;ірних реакцій. Том= 091; рекомендовk= 2;но проводити &#= 1082;лінічний контроль за станом пацієнта та, у разі необхідносm= 0;і, = коригув = 72;ти дози (зменшу&= #1074;ати дозу ламотриджиl= 5;у).

Фk= 7;лбамат

Вальпро = 08;ва кислота мож = 77; знижувати середній кліренс фелбамату д = 86; 16 %.

Рm= 1;фінамід

Вальпро = 08;ва кислота мож = 77; спричиняти підвищення концентрацo= 0;ї руфінаміду = 91; плазмі кров = 10;. Цей ефект залежить ві = 76; концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти. Слі= 076; дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при такій терапії, особливо у дітей, оскільки у них цей ефек= 090; більш значн = 80;й.

Пl= 8;опофол

Вальпро = 08;ва кислота мож = 77; спричиняти підвищення концентрацo= 0;ї пропофолу у крові. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з вальпроат = 86;м слід розглянути необхіднісm= 0;ь зменшення дози пропофолу.=

Зl= 0;довудин

Вальпро = 72;т може підвищуватl= 0; плазмові ко = 85;центрації зидовудину = 10;, як наслідок, призводити до зростанн = 03; токсичностo= 0; зидовудину.

Нo= 0;модипін

У пацієнтів, які одночасно отримували лікування вальпроатоl= 4; та німодипіноl= 4;, експозиція німодипіну могла зростати на 50 = %, тому у разі розвитку гіпотензії доза німоди = 87;іну повинна бут = 80; зменшена.=

Тk= 7;мозоломід

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я темозоломіk= 6;у та вальпроа = 90;у може призводити до незначного зниження кл = 10;ренсу темозоломіk= 6;у, що не вважається клінічно значущим.=

Вплив інших лікарських засобів на вальпроат<= /span>

Пl= 8;отиепілепт= 080;чні засоби (ПЕП)

ПЕП, що індукують активність ферментів (в= 082;лючаючи фенітоїн, фенобарбітk= 2;л, карбамазепo= 0;н), знижують плазмові концентрацo= 0;ї вальпроєвоo= 1; кислоти. У разі комбінованl= 6;ї терапії дозування лікарських засобів слі = 76; коригувати відповідно до клінічно = 11; відповіді т = 72; їх рівня у крові.

Рівень метаболітіk= 4; вальпроєвоo= 1; кислоти мож = 77; зростати у разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу з фенітоїном або фенобарбітk= 2;лом. Тому слід ретельно стежити за ознаками та симптомами гіперамоніn= 8;мії у пацієнтів, які отримують ц = 10; два препара = 90;и.

З іншого боку, комбінація фелбамату т = 72; вальпроату= знижує кліренс вальпроєвоo= 1; кислоти на

22–50 %, отже, збільшує її плазмові концентрацo= 0;ї. Слід контролюваm= 0;и дозування вальпроату.

Пl= 8;отималярій= 085;і засоби

Мефлохі = 85; і хлорохін посилюють метаболізм вальпроєвоo= 1; кислоти і можуть знижувати с = 91;домний поріг. Тому у разі комбінованl= 6;ї терапії можуть виникати напади судо = 84;. Відповідно дозування вальпроату може потреб = 91;вати корекції.=

Пl= 8;епарати, що добре зв’язуютьсn= 3; з білками кр= 086;ві

У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вальпроату та лікарських засобів, що добре зв’яз = 91;ються з білками кр= 086;ві (наприклад, ацетилсаліm= 4;илової кислоти), мож&#= 1077; підвищуватl= 0;ся плазмовий рівень віль = 85;ої фракції вальпроєвоo= 1; кислоти.=

Вo= 0;тамін К-залежні антикоагулn= 3;нти

Антикоа = 75;улянтний ефект варфарину т = 72; інших кумариновиm= 3; антикоагулn= 3;нтів може посилю = 74;атися після їх витіснення вальпроєвоn= 2; кислотою з місць зв’язуваннn= 3; з білками пл= 072;зми крові. Слід ретельно контролюваm= 0;и показники протромбінl= 6;вого часу.

Цl= 0;метидин або еритроміциl= 5;

У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я циметидину або еритроміциl= 5;у з вальпроєвоn= 2; кислотою плазмова концентрацo= 0;я останньої може підвищуватl= 0;ся (внаслідок зниження печінковогl= 6; метаболізмm= 1;).

Аl= 5;тибіотики групи карбапенемm= 1; (такі як пані&#= 1087;енем, іміпенем і меропенем)=

Повідом = 83;ялося про зниженн = 03; плазмового = 88;івня вальпроєвоo= 1; кислоти при її одночасн = 86;му застосуванl= 5;і з антибіотикk= 2;ми групи карба = 87;енему. Подекуди концентрацo= 0;я вальпроєвоo= 1; кислоти протягом двох діб знижуваласn= 0; на 60–100 % від початковогl= 6; рівня, що іноді було пов’язано з виникненняl= 4; судом. Через швидкий поч = 72;ток та ступінь зменшення плазмових концентрацo= 0;й вальпроєвоo= 1; кислоти слі = 76; уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я антибіотикo= 0;в групи карбапенемm= 1; у пацієнтів, стабілізовk= 2;них на вальпроєвіl= 1; кислоті (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Якщо терапі = 11; антибіотикk= 2;ми даної групи неможливо уникнути, потрібно провести ретельний моніторинг рівня вальпроєвоo= 1; кислоти у плазмі кров = 10;.

Рl= 0;фампіцин

Рифампі = 94;ин може знижувати плазмовий рівень вальпроєвоo= 1; кислоти, що призводить до відсутно = 89;ті терапевтичl= 5;ого ефекту. Тому &#= 1084;оже виникнути необхіднісm= 0;ь у корекції д= 086;зи вальпроату при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з рифампіцинl= 6;м.

Іl= 5;гібітори протеази<= /i>

Інгібіт = 86;ри протеази, такі як лопінавір і = 088;итонавір, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і знижують рівень вальпроату = 91; плазмі кров = 10;.

Хl= 6;лестирамін

Холести = 88;амін може призвести д = 86; зниження пл = 72;змового рівня вальпроату = 91; випадку їх о= 076;ночасного застосуванl= 5;я.

Естрог&#= 1077;нвмісні препарати, в тому числі е= 089;трогенвміс&= #1085;і гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви

&#= 1045;строгени є індукторамl= 0; ізоформ УДФ-глюкуро = 85;ілтрансфер&#= 1072;зи (УГТ), які беруть участь у глюкуронувk= 2;нні вальпроату та можуть зб= 110;льшувати кліренс вальпроату, що може приз= 074;одити до зниження його плазмових концентрацo= 0;й та, відповідно, зниження ефективносm= 0;і препарату (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я).

&#= 1057;лід розглянути можливість моніторингm= 1; рівнів вальпроату = 91; плазмі кров = 10;. Навпаки, вал= 100;проат не спричиня = 08; індукції ферментів. Я= 082; наслідок, вальпроат н = 77; знижує ефективнісm= 0;ь естроген-пр = 86;гестагенов&#= 1080;х гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів у жінок.

Мk= 7;тамізол

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і метамізол м = 86;же знижувати рівень вальпроату = 74; сироватці крові, що може призвести д = 86; потенційноk= 5;о зниження клінічної ефективносm= 0;і лікарс= 100;кого засобу Вінітел®. Лікарі, які призначаютn= 0; лікування, повинні контролюваm= 0;и клінічну реакцію (контроль судом) і розглядати можливість моніторингm= 1; рівнів вальпроату = 74; сироватці крові, якщо це необхідн = 86;.

Метотрекса = 90;

&#= 1028; дані про значне зниження рівня вальпроату = 74; сироватці крові після введення метотрексаm= 0;у, а також появ= 091; нападів. Спеціалістl= 0;, які призначаютn= 0; лікування, повинні кон = 90;ролювати клінічну відповідь (контроль су= 076;ом) і в разі потреби розглянути можливість моніторингm= 1; рівнів вальпроату = 74; сироватці крові.

Іl= 5;ші взаємодії<= /span>

Ризик ураження печінки

&#= 1057;лід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вальпроатіk= 4; та саліцилатіk= 4; дітям віком до 3 років через ризик гепатотоксl= 0;чності (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&#= 1054;дночасне застосуванl= 5;я вальпроату та декілько = 93; протисудомl= 5;их лікарських засобів підвищує ризик ураження печінки, особливо у дітей молодшого віку (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я з канабідіолl= 6;м збільшує частоту випадків підвищення рівня трансамінаk= 9;. У клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів різного вік = 91;, які одночасно о = 90;римували канабідіол = 91; дозах від 10 до= 25 мг/кг і вальпроат, у 19 % пацієнтів спостерігаl= 3;ося підвищення АЛТ більш ні= 078; у 3 рази від ве= рхньої межі норми. Слід проводити відповідниl= 1; моніторинг функції печінки у разі одноча = 89;ного застосуванl= 5;я вальпроату = 79; іншими потенційно гепатотоксl= 0;чними протисудомl= 5;ими препаратамl= 0;, включно з канабідіолl= 6;м. При значних відхиленняm= 3; показників функції печінки слі = 76; розглянути можливість зниження дози або припинення лікування (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Нl= 6;віші ПЕП (включно із топіраматоl= 4; і ацетазола = 84;ідом)

Рекомен = 76;ується з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти вальпроат у поєднанні з новішими ПЕ = 55;, фармакодинk= 2;міка яких може бути недостатньl= 6; вивченою.=

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я вальпроату = 10; топірамату або ацетазоламo= 0;ду було пов’язане з енцефалопаm= 0;ією та/або гіперамоніn= 8;мією. Пацієнтам, які приймають ц = 10; два препара = 90;и, рекомендуєm= 0;ься ретельне клінічне спостережеl= 5;ня за ознаками та симптомами вищезазначk= 7;них побічних реакцій. Особливо це = 089;тосується пацієнтів з енцефалопаm= 0;ією.

Півала&#= 1090;-кон’югован= ;і лікарські засоби

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вальпроату та півалат-конR= 17;югованих лікарських засобів (таких як цефдиторенm= 1; півоксил, адефовіру дипівоксил, півмецилінk= 2;м та півампіцилo= 0;н) через підвищений ризик дефіц = 80;ту карнітину (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Пацієнти, дл= 103; яких неможл = 80;во уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарських засобів, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо ознак і симптомів гіпокарнітl= 0;немії.

Кk= 4;етіапін

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я вальпроату та кветіапі = 85;у може збільшуватl= 0; ризик нейтропеніo= 1; / лейкопенії.

Клозапі = 85;

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я вальпроату = 10; клозапіну може підвищити ризик розвитку не = 81;тропенії та клозапін-ін = 76;укованого міокардиту. Якщо одночасне застосуванl= 5;я вальпроату = 79; клозапіном = 08; необхідним, потрібне ре = 90;ельне спостережеl= 5;ня за ознаками та симптома = 84;и вищезазначk= 7;них побічних реакцій.=

 

Особли&#= 1074;ості застосуванl= 5;я

Хоча немає свідчень щодо раптового відновленнn= 3; основних симптомів захворюванl= 5;я після відміни вальпроату, припинення терапії слі = 76; проводити поступово т = 72; лише під наг= 083;ядом лікаря. Це пов’язано з можливістю раптових змін плазмових концентрацo= 0;й препарату, щ= 086; спричиняє рецидив симптомів. Е= 082;сперти NICE не рекомендуюm= 0;ь застосовувk= 2;ти препарати вальпроату різних виробників = 95;ерез ризик коливань концентрацo= 0;ї діючої речовини у плазмі кров = 10; та виникнення відповідниm= 3; клінічних наслідків.=

Порушен = 85;я функції печінки

Уl= 4;ови виникнення=

&#= 1044;уже рідко повідомлялl= 6;ся про випадки тяжкого ураження печінки, включно із печінковою недостатніl= 9;тю, іноді з летальним наслідком.<= /span> Практичний досвід щодо лікування епілепсії свідчить пр = 86; те, що до пацієнтів, які піддают = 00;ся найбільшій небезпеці, особливо у випадках комплексноo= 1; протиепілеl= 7;тичної терапії, належать немовлята і діти віком д= 086; 3 років з тяжкою епілепсією, органічнимl= 0; ураженнями головного мозку, розумовою в = 10;дсталістю та/або вродженими метаболічнl= 0;ми розладами, включно з такими мітохондріk= 2;льними порушеннямl= 0; як дефіцит карнітину, порушення циклу сечовини, мутації ген = 72; POLG (див. розділ = 80; &l= aquo;Протипоказ= ання» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я») або дегенератиk= 4;ними захворюванl= 5;ями, пов'язаними = 079; затримкою психічного розвитку. У дітей віком від 3 років цей ризик значно нижч = 80;й та поступов = 86; зменшуєтьсn= 3; з віком. <= /span>

П&= #1086;трібно уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я саліцилатіk= 4; у дітей віко= 084; до 3 років чер&= #1077;з ризик токсичного ураження печінки (див. &= #1088;озділ «В= заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Крім того, саліцилати не слід застосовувk= 2;ти дітям віком до 16 років (через синдром Рея).

Дітям віком до 3 років рекомендовk= 2;но призначати монотерапіn= 2; вальпроатоl= 4;, але до почат= 082;у лікування потрібно зважити очікувану користь від застосуванl= 5;я препарату т = 72; ризик розвитку ураження печінки або панкреатитm= 1; у таких пацієнтів (&= #1076;ив. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»= ;).

&#= 1059; більшості випадків таке ураження печінки відзначалоl= 9;я протягом перших 6 місяців лік = 91;вання, найчастіше R= 11; у період між 2<= /span>−12 тижнями.

Оk= 9;наки, на які слід звернути увагу

Для ранньої діагностикl= 0; важливе значення мають клінічні симптоми. Зокрема слі = 76; враховуватl= 0; симптоми, що можуть передувати = 78;овтяниці, особливо у пацієнтів і = 79; групи ризик = 91; (див. вище «Умови виникнення&raqu= o;):

- неспецифічl= 5;і симптоми, як= 110; зазвичай з’являютьсn= 3; раптово: астенія, нездужання, анорексія, летаргія, набряки та сонливість, які іноді пов’язані з повторними випадками б = 83;ювання та болем у животі;

- у пацієнтів з епілепсією W= 22; рецидив епілептичнl= 0;х нападів.

Поява ци= 093; симптомів є показанням до негайної відміни лікарськогl= 6; засобу.

Пацієнтів = (або їхніх рідни = 93;, якщо пацієнти – ц= 077; діти) слід поінформувk= 2;ти про необхіднісm= 0;ь негайно звернутися за медичною допомогою у = 088;азі появи таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включно із проведенняl= 4; клінічного обстеження та лаборато = 88;ного дослідженнn= 3; функції печінки.=

Вl= 0;явлення

Досл= ідження функції печінки слі = 76; провести до початку терапії, а потім регулярно п = 88;отягом перших 6 місяців лікування, ос&#= 1086;бливо у пацієнтів із групи ризику та із захворюванl= 5;ями печінки в анамнезі. У р&#= 1072;зі змін у супутній терапії (збільшення = 076;оз чи введення додаткових препаратів), які, як відомо, впливають н = 72; печінку, необхідно в = 10;дновити моніторинг функції печінки (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»= ;).

&#= 1057;еред загальнопрl= 0;йнятих досліджень найбільш інформативl= 5;ими є тести, що відображуюm= 0;ь синтез білк = 72;, особли= ;во синтез протромбінm= 1;.

&#= 1059; разі підтверджеl= 5;ня патологічнl= 6; низького рівня протромбінm= 1;, особливо у комбінації = 79; іншими відхиленняl= 4;и лабораторнl= 0;х показників (значне зниження рівня фібриногенm= 1; та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну та печінкових трансамінаk= 9;), необхідно негайно припинити терапію вальпроатоl= 4;.

&#= 1071;к застережниl= 1; захід слід також припинити сумісну терапію вальпроату із саліцила = 90;ами, оскільки останні мають спільний ме = 90;аболічний шлях. <= /span>

На тлі застосуванl= 5;я вальпроату, як і при заст&#= 1086;суванні більшості ПЕП, може виникати &#= 1110;зольоване і транзиторнk= 7; підвищення рівня трансамінаk= 9;, особливо на початку терапії. У таком&= #1091; разі рекомендуєm= 0;ься виконати бі = 83;ьш розгорнуте лабораторнk= 7; дослідженнn= 3; (зокрема із визначенняl= 4; рівня протромбінm= 1;). За необхідносm= 0;і зменшити дозу вальпроату та повторюватl= 0; лабораторнk= 7; дослідженнn= 3; з огляду на динаміку показників.

Пk= 2;цієнти з відомим аб= 086; підозрюванl= 0;м мітохондріk= 2;льним захворюванl= 5;ям

Вальпро = 72;т може провокуватl= 0; або погіршу = 74;ати клінічні ознаки існуючих мітохондріk= 2;льних захворюванn= 0;, спричинениm= 3; мутаціями мітохондріk= 2;льної ДНК, а також ядерного ге = 85;а, що кодує мітохондріk= 2;льний фермент пол = 10;меразу гамма (POLG). Зокрема повідомлялl= 6;ся про випадки спричиненоo= 1; вальпроатоl= 4; гострої печінкової недостатноl= 9;ті та летальні випадки через порушення функції печінки у пацієнтів з = 10; спадковими нейрометабl= 6;лічними синдромами, спричинениl= 4;и мутаціями у гені POLG (наприклад, із синдромо = 84; Альперса−Гm= 1;ттенлохера).<= o:p>

Пов’яза = 85;і з POLG розлади слід підозрюватl= 0; у пацієнтів, які мають випадки POLG мутації у сі= 084;ейному анамнезі аб = 86; у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючисn= 0; нижченаведk= 7;ним) енцефалопаm= 0;ію нез’ясованl= 6;го ґенезу, рефр= 072;ктерну епілепсію (вогнищеву, міоклонічнm= 1;), епілептичнl= 0;й статус на момент обст = 77;ження, відставаннn= 3; у розвитку, регресію пс = 80;хомоторних функцій, аксональну сенсомоторl= 5;у нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплk= 7;гію або ускладнену мігрень з по= 090;иличною аурою. Тестування на наявніст = 00; мутації POLG слід виконувати відповідно до рутинної клінічної практики діагностичl= 5;ої оцінки таки = 93; порушень (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Пl= 6;рушення обміну сечовини = та ризик розвитку гіперамоніn= 8;мії

При підозрі на недостатніl= 9;ть ферментів ц = 80;клу сечовини перед початком лікування в = 72;льпроатом слід провести відповідні метаболічнo= 0; дослідженнn= 3; через ризик гіперамоніn= 8;мії (див. розділ «Протипокаk= 9;ання» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Пацієнти з ризиком розвитку гіпокарнітl= 0;немії

&#= 1047;астосуванн= я вальпроату може спровокуваm= 0;и появу або погіршення гіпокарнітl= 0;немії, що може призвести д = 86; гіперамонеl= 4;ії і спричинит = 80; гіперамонеl= 4;ічну енцефалопаm= 0;ію. Інші симптоми, як-от гепатотоксl= 0;чність, гіпокетотиm= 5;на гіпоглікемo= 0;я, міопатія, включно з кардіоміопk= 2;тією, рабдоміоліk= 9;ом та синдромо = 84; Фанконі, спостерігаl= 3;ися переважно у пацієнтів і = 79; факторами ризику гіпо = 82;арнітинемі&#= 1111; або вже наявною гіпокарнітl= 0;немією. Підвище&#= 1085;ий ризик розвитку симптоматиm= 5;ної гіпокарнітl= 0;немії під час лікування вальпроатоl= 4; мають пацієнти і&= #1079; метаболічнl= 0;ми розладами, включно із м= 110;тохондріал&= #1100;ними порушеннямl= 0;, пов’язанимl= 0; з карнітино = 84; (&= #1076;ив. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), пацієнти, як= 110; недостатньl= 6; споживають карнітин з їжею, пацієнти віком до 10 років та пац= 110;єнти, які одночасно застосовуюm= 0;ь лікарські засоби, кон’югованo= 0; з півалатом, або інші ПЕП.

&#= 1055;ацієнтів слід попередити про необхіднісm= 0;ь негайно повідомлятl= 0; про будь-які ознаки гіперамоніn= 8;мії, такі як атаксія, порушення свідомості, блювання. Пр= 080; появі симпт = 86;мів гіпокарнітl= 0;немії слід розглянути додатковий прийом карнітину.=

Пацієнт = 72;м, які мають системний первинний д = 77;фіцит карнітину т = 72; кориговану гіпокарнітl= 0;немію, вальпроати можна призначати лише тоді, коли корист = 00; від лікування ними перева = 78;ає ризики, а терапевтичl= 5;а альтернатиk= 4;а відсутня. У цих пацієнтів слід проводити м = 86;ніторинг рівня карнітину.=

Пацієнт = 10;в із дефіцито = 84; карнітинпаl= 3;ьмітоїлтра= 085;сферази (СРТ) II типу слід попередити = 87;ро підвищений ризик рабдоміоліk= 9;у під час прий= 086;му вальпроату. &#= 1058;аким пацієнтам слід розглянути доцільністn= 0; застосуванl= 5;я карнітину (див. також ро&= #1079;діли «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», «Побічні ре = 72;кції», «Передозувk= 2;ння»).

Панкреа = 90;ит

Дуже рідко повідомлялl= 6;ся про випадки тяжкого панкреатитm= 1;, іноді з летальним наслідком. Пацієнтам, які мають нудоту, блювання аб = 86; гострий біл = 00; у животі, слід негайн = 86; провести медичне обстеження (включно із визначенняl= 4; амілази у плазмі крові). Цей ризик є найвищим у дітей молодшого віку та поступово зменшуєтьсn= 3; з віком. Факторами ризику можу = 90;ь бути тяжка епілепсія, тяжкі невро = 83;огічні порушення т = 72; застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї протиепілеl= 7;тичної терапії. Печінкова недостатніl= 9;ть при панкреатитo= 0; збільшує ризик летал = 00;ного наслідку. У разі розвитку панкреатитm= 1; терапію вальпроатоl= 4; слід припинити.

Дівчатк = 72;, жінки з репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; віком до 55 років та вагітні жінки.

«i= 5;рограма запобіганнn= 3; вагітності&raqu= o;

Вальпро = 72;т має високий тератогеннl= 0;й потенціал, тому діти, які піддавалисn= 3; внутрішньоm= 1;тробному впливу вальпроату, мають висок = 80;й ризик виникнення вроджених вад розвитк = 91; (11 %) і порушень розвитку нервової системи (до 30–= 40 %), які можуть призвести д = 86; стійкої непрацездаm= 0;ності (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Вальпро = 72;т повинен призначатиl= 9;я тільки двом = 72; спеціалістk= 2;ми, які незалежно один від одного вважають і документалn= 0;но підтверджуn= 2;ть, що не існує іншого ефективногl= 6; або переносимоk= 5;о лікування.=

Лікарський засіб Вінітел® протипоказk= 2;ний у таких ситуаціях:=

- у період вагітності, за винятком випадків, коли два спеціалістl= 0;, незалежно один від одн= 086;го, вважають і документалn= 0;но підтверджуn= 2;ть, що немає іншого ефективногl= 6; або перенос = 80;мого лікування (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Застосу = 74;ання у період вагітності або годування г = 88;уддю»);

- у жінок і&= #1079; репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; віком до 55 років, за винятком випадків, коли два спе= 094;іалісти, незалежно один від одного, вваж= 072;ють і документалn= 0;но підтверджуn= 2;ть, що немає іншого ефективногl= 6; або переносимоk= 5;о лікування, а також при дотриманні умов «Прогр = 72;ми запобіганнn= 3; вагітності&raqu= o; (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Уl= 4;ови «Програми запобіганнn= 3; вагітності&raqu= o;

Лікар, який призначає препарат, повинен:

- у кожному конкретномm= 1; випадку оцінювати і = 85;дивідуальн&#= 1110; обставини, залучати пацієнтку д = 86; обговореннn= 3;, гарантуватl= 0; її залученн = 03;, обговорюваm= 0;и варіанти лікування т = 72; забезпечит&= #1080; розуміння ризиків та заходів, необхідних для мінімізаціo= 1; ризиків;

- оцінювати можливість настання вагітності = 91; всіх пацієнток;=

- упевнитись, що пацієнтк = 72; розуміє та знає про ризики вроджених вад розвитк = 91; та порушень розвитку нервової системи, які можуть призвести д = 86; стійкої непрацездаm= 0;ності, зокрема значущість цих ризиків для дітей, які зазнали внутрішньоm= 1;тробного впливу вальпроату;

- упевнитись, що пацієнтк = 72; розуміє та знає про ризик народження дітей зі зниженою ма = 89;ою тіла, відповідно до гестаційноk= 5;о віку, які отримували вальпроати внутрішньоm= 1;тробно (див. розділ <= /span>&l= aquo;Застосуван= ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

- упевни&#= 1090;ись, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь проведення тесту на вагітність перед початком лікування т = 72; у разі необхідносm= 0;і – протягом лікування;

- порадити пацієнтці використовm= 1;вати методи контрацепцo= 0;ї та перевірити здатність пацієнтки дотримуватl= 0;ся безперервнl= 6;го застосуванl= 5;я ефективних засобів контрацепцo= 0;ї (додаткова інформація наведена у п= 110;дрозділі «Контрацепm= 4;ія» цього виділ = 77;ного рамкою застереженl= 5;я) протягом усього курс = 91; лікування вальпроатоl= 4;;

- упевни&#= 1090;ись, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь регулярногl= 6; (принаймні щорічного) п= 077;регляду лікування спеціалістl= 6;м, який має досвід лікування епілепсії;

- упевни&#= 1090;ись, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь звернення д = 86; лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасногl= 6; обговореннn= 3; цього питання та переходу на альтернатиk= 4;ні методи лікування перед заплідненнn= 3;м та до початк= 091; припинення використанl= 5;я методів контрацепцo= 0;ї;

- упевнитись, що пацієнтк = 72; розуміє необхіднісm= 0;ь терміновогl= 6; звернення д = 86; свого лікар = 03; у разі настання вагітності;

- упевнит&#= 1080;сь, що пацієнтк = 72; отримала «Посібник для пацієнтів жіночої статі»;

- упевни&#= 1090;ись, що пацієнтк = 72; зрозуміла небезпеку т = 72; необхідні запобіжні заходи, пов’= 103;зані із застосуванl= 5;ям вальпроату («Щорічна форма інформуванl= 5;я про ризики для пацієнт = 10;в жіночої статі»).

Ці умови стосуються також жінок, які наразі н= 077; мають статевої активності, якщо лікар н= 077; вирішить, що є вагомі причини, які свідчать пр = 86; відсутністn= 0; ризику вагітності.

Дівчатк = 72;

Лікар, який призначає препарат, повинен:=

- упевнитися = 74; тому, що батьки / опік&#= 1091;ни дітей жіночої статі розуміють н = 77;обхідність звернутися до спеціалістk= 2; одразу ж після того, коли у дівчинки, як= 072; приймає вальпроат, з’являться менструаціo= 1;;

- упевнитися = 74; тому, що батьки / опік&#= 1091;ни дітей жіночої статі отримали ви = 95;ерпну інформацію про ризики вроджених в = 72;д розвитку і порушень розвитку нервової си = 89;теми, які можуть призвести д = 86; постійної в = 90;рати працездатнl= 6;сті, в тому числі ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час свог= 086; внутрішньоm= 1;тробного розвитку. Спеціал = 10;ст також повинен проінформуk= 4;ати їх про ризик народження дітей зі зниженою масою тіла, відповідно до гестаційноk= 5;о віку.

У пацієнток, у яких вже почалися менструаціo= 1;, лікар, який призначає препарат, ма= 108; щорічно виконувати переоцінку необхідносm= 0;і лікування вальпроатоl= 4; та розглядати можливість призначеннn= 3; альтернатиk= 4;них засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прий = 85;ятним засобом лікування, слід обгово = 88;ити необхіднісm= 0;ь використанl= 5;я ефективних методів контрацепцo= 0;ї та усі інші умови «Прог = 88;ами запобіганнn= 3; вагітності&raqu= o;. Спеціаліст має вжити усіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернатиk= 4;ні засоби лікування д = 86; початку у ни= 093; менархе.=

Тk= 7;ст на вагітність=

&#= 1055;еред початком терапії вальпро = 72;том необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатоl= 4; не можна розпочинатl= 0; жінкам із репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4;, у яких не було отримано негативногl= 6; результату = 90;есту на вагітність = 79; використанl= 5;ям плазми кров = 10;, підтверджеl= 5;ого медичним працівникоl= 4;, щоб виключити непередбачk= 7;не застосуванl= 5;я препарату у період вагітності.

Кl= 6;нтрацепція

&#= 1046;інки з репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4;, яким призна = 95;ено вальпроат, повинні використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї безперервнl= 6; протягом усього періоду лікування вальпроатоl= 4;. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію = 79; питань запо = 73;ігання вагітності та направит = 80; їх для консу= 083;ьтації з питань контрацепцo= 0;ї, якщо вони не використовm= 1;ють ефективні методи конт = 88;ацепції. Слід використовm= 1;вати принаймні один ефективний засіб контрацепцo= 0;ї (бажано незалежну від користувачk= 2; форму, таку як внутрішньоl= 4;атковий пристрій аб = 86; імплант) або два взаємодопоk= 4;нювальні засоби контрацепцo= 0;ї, один з яких має бути бар’єрним. При виборі методу контрацепцo= 0;ї у кожному випадку необхідно оцінити індивідуалn= 0;ні обставини і = 79; залученням = 87;ацієнтки до обговореннn= 3;, щоб забезпечитl= 0; її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо = 091; пацієнтки відзначаєтn= 0;ся аменорея, вона має вик= 086;нувати усі рекомендацo= 0;ї щодо ефективної = 82;онтрацепці&#= 1111;.

Еl= 9;трогенвміс= 085;і препарати<= /span>

&#= 1054;дночасне застосуванl= 5;я вальпроату = 79; препаратамl= 0;, що містять естрогени, в тому числі з естрогенвмo= 0;сними гормональнl= 0;ми контрацептl= 0;вами, потенційно може зменшити еф = 77;ктивність вальпроату (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Лікарі, які призначаютn= 0; цей препарат, мають здійснюватl= 0; контроль кл = 10;нічної відповіді (контроль судом) на поч&#= 1072;тку застосуванl= 5;я естрогенвмo= 0;сних препаратів або у разі їхньої відміни.

&#= 1053;авпаки, вальпроат н = 77; знижує ефективнісm= 0;ь гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів.

Щl= 6;річний перегляд лікування спеціалістl= 6;м

Спеціал = 10;ст повинен принаймні щорічно пер = 77;оцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорюваm= 0;и та заповнит = 80; &l= aquo;Щорічну форму інформуванl= 5;я про ризики д= 083;я пацієнтів жіночої статі» з пацієнтом та/або особою, яка її доглядає, &#= 1085;а початку лікування т = 72; під час кожного щор = 10;чного перегляду лікування і впевнитися = 91; тому, що пацієнтка розуміє наведену у н= 110;й інформацію.

Пl= 3;анування вагітності=

Якщо жінка плану = 08; завагітнітl= 0;, спеціаліст = 79; ведення епілепсії повинен виконати пе = 88;еоцінку лікування вальпроатоl= 4; та розгляну = 90;и можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них засобів лікування. Необхідно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку н = 72; прийнятні альтернатиk= 4;ні засоби лікування д = 86; зачаття дитини та до припинення застосуванl= 5;я методів контрацепцo= 0;ї (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»). Якщо таке переведеннn= 3; неможливе, необхідно надати дода = 90;кові консультацo= 0;ї щодо ризикі = 74;, пов’язаних = 79; вальпроатоl= 4;, для ненарод = 78;еної дитини, щоб забезпечитl= 0; її належною інформацієn= 2; для прийняття інформованl= 6;го рішення щод = 86; планування сім’ї.

Вk= 2;гітність

&#= 1071;кщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідн = 86; негайно направити д = 86; спеціалістk= 2; для переоцінки лікування вальпроатоl= 4; та розгляду можливості застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них засобів лікування.

&#= 1042;агітних пацієнток, які отримували вальпроат у період вагітності, та їхніх партнерів слід направити д = 86; спеціалістk= 2; з досвідом у тератологіo= 1; для проведення оцінки та ко= 085;сультуванн&= #1103; щодо застосуванl= 5;я препарату у період вагітності (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Провізо = 88; повинен переконатиl= 9;я, що:

- при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається «Картка пацієнта» і пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію;

- пацієнткам рекомендуєm= 0;ься не припинят = 80; прийом вальпроату = 10; негайно звернутися = 76;о спеціалістk= 2; у разі запланованl= 6;ї або ймовірн = 86;ї вагітності.

Нk= 2;вчальні матеріали<= /span>

Для допомоги медичним працівникаl= 4; і пацієнтам = 079; питань уникнення застосуванl= 5;я вальпроату = 91; період вагітності власник реє = 89;траційного посвідченнn= 3; надає навчальні матеріали для звернення додаткової уваги на застереженl= 5;я щодо тератогеннl= 6;сті (здатності спричиняти вроджені вади розвит = 82;у) і фетотоксичl= 5;ості (здатності спричиняти порушення розвитку нервової системи) вал= 100;проату та для ознайомленl= 5;я з інструкці = 03;ми щодо застосуванl= 5;я вальпроату жінкам із репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; та з детальн= 086;ю інформацієn= 2; про вимоги «= 055;рограми запобіганнn= 3; вагітності&raqu= o;. «Посібник для пацієнтів жіночої статі» та «Картка пацієнта» мають бути видані усім жінкам із репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4;, які застосо = 74;ують вальпроат.=

Необхід = 85;о обговорюваm= 0;и та належним чином заповнюватl= 0; &l= aquo;Щорічну форму інформуванl= 5;я про ризики д= 083;я пацієнтів жіночої статі» з пацієнткою та/або особою, яка її доглядає = 085;а момент початку лікування т = 72; при кожному щорічному перегляді спеціалістl= 6;м лікування вальпроатоl= 4;.

Терапію вальпроатоl= 4; слід продовжуваm= 0;и лише після повторної оцінки користі та ризиків лікування вальпроатоl= 4; для пацієнт = 82;и спеціалістl= 6;м, який має досвід лікування е = 87;ілепсії.

Застосуван&= #1085;я пацієнтам чоловічої статі

Усі пацієнти чоловічої статі та/або особи, які за ними доглядають, повинні бут = 80; поінформовk= 2;ні про потенційниl= 1; ризик для дітей, народ= 078;ених від чоловіків, які отримували = 74;альпроати протягом =

3 міс= 103;ців до зачаття (див. також розділ «Застос = 91;вання у період вагітності або годуван = 85;я груддю»), про ризик безпліддя у чоловіків (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «З&#= 1072;стосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю» і «Побічн= 110; реакції») та про наявні дані, що свідчать про тестику = 83;ярну токсичністn= 0; у тварин, які зазнали впл = 80;ву вальпроату, та невизначенm= 1; клінічну значущість (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»).

Ретроспект&= #1080;вне обсерваційl= 5;е дослідженнn= 3; вказує на підвищений ризик порушень не = 88;вово-психіч&= #1085;ого розвитку (ПНПР) у дітей, народжених від чоловіків, які приймал = 80; вальпроат протягом 3 місяців до зачаття, пор= 110;вняно з дітьми, народженимl= 0; від чоловік = 10;в, які приймал = 80; ламотриджиl= 5; або леветир = 72;цетам (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Лікарі повинні поінформувk= 2;ти пацієнтів-ч = 86;ловіків про цей потенційниl= 1; ризик (див. ро&= #1079;діл «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю») та обговорити необхіднісm= 0;ь розглянути можливість ефективної контрацепцo= 0;ї, у тому числі для жінки-па= 088;тнерки, під час застосуванl= 5;я вальпроату = 90;а протягом щонайменше 3 місяців після припи = 85;ення лікування. Пацієнтам чоловічої с = 90;аті не слід бути донором сперми під час лікуван = 85;я та протягом щонайменше 3 місяців піс = 83;я припинення лікування.

Пацієнти чоловічої статі, які отримують в = 72;льпроат, повинні регулярно оглядатися = 83;ікарем, який призначив лікування, щоб оцінити, чи залишаєтьсn= 3; вальпроат найбільш пі = 76;ходящим лікуванням для пацієнт = 72;. Для пацієнт = 10;в чоловічої статі, які планують зачати дитину, слід розглянути та обговорити = 79; ними відповідні альтернатиk= 4;ні методи ліку = 74;ання. У кожному конкретномm= 1; випадку слі = 76; оцінювати індивідуалn= 0;ні обставини. У разі необхідносm= 0;і рекомендуєm= 0;ься звернутися за консультацo= 0;єю до спеціалістk= 2;, який має досвід лікування е = 87;ілепсії.

Для спеціалістo= 0;в системи охорони здоров’я та пацієнтів-ч = 86;ловіків доступні навчальні матеріали. Пацієнтам чоловічої статі, які застосовуюm= 0;ь вальпроат, слід надати &la= quo;Посібник для пацієнтів чоловічої статі».

Пk= 2;цієнти чоловічої статі віком до 55 років=

На початку лікування вальпроатоl= 4; спеціаліст повинен обговорити та заповнит = 80; «Форму інформуванl= 5;я про ризики для пацієнт = 10;в чоловічої статі, які починають лікування вальпроатаl= 4;и» з пацієнтом та/або особою, яка за ним доглядає, що= 073; переконатиl= 9;я, що всі діти чоловічої статі та чоловіки віком до 55 років поінформовk= 2;ні про потенційниl= 1; ризик для нащадків, а також про ризик безпліддя у чоловіків і дані про тестикулярl= 5;у токсичністn= 0; у тварин.

Пl= 6;силення судом

Я&= #1082; і в разі застосуванl= 5;я інших ПЕП, = п&= #1088;ийом вальпроату замість покращення стану може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (у тому числі епіле = 87;тичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам слід рекомендувk= 2;ти негайно звернутися до свого лікаря у раз= 110; посилення судом (див. розділ «Побічні реакції»).

Сm= 1;їцидальні думки та поведінка<= /span>

Повідом = 83;ялося про випадки виникнення суїцидальнl= 0;х думок та поведінки у пацієнтів, які лікувалися ПЕП<= /span> за декількома показаннямl= 0;. Метааналіз даних, отриманих у процесі рандомізовk= 2;них плацебо-кон = 90;рольованих досліджень протиепілеl= 7;тичних препаратів, також показав нев = 77;лике збільшення ризику появ = 80; суїцидальнl= 0;х думок та поведінки. Механізм даного ефек = 90;у невідомий, і доступні дотепер дан = 10; не дають можливості виключити підвищення цього ризик = 91; на тлі застосуванl= 5;я вальпроату.

Тому слі= 076; спостерігаm= 0;и за станом пацієнта дл = 03; своєчасногl= 6; виявлення суїцидальнl= 0;х думок та поведінки і призначати належне лік = 91;вання. Пацієнтів (т= 072; осіб, які за ними догляд = 72;ють) потрібно попереджатl= 0;, що у разі поя&#= 1074;и ознак суїцидальнl= 0;х думок або поведінки слід негайн = 86; звернутися за медичною = 076;опомогою.

Пl= 8;епарати групи карбапенемo= 0;в

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я вальпроату та карбапен = 77;му не рекомендовk= 2;не.

Запобіж = 85;і заходи

Аl= 5;аліз крові

Перед початком терапії, оперативниl= 4; втручанням, = 072; також у разі появи спонтанних синців чи кровотечі рекомендовk= 2;но проведення аналізу крові (кількість формених елементів крові, включаючи кількість тромбоцитіk= 4;, час кровотечі т = 72; коагуляційl= 5;і тести) (див. розділ «Побічні реакції»).

Ниркова недостатніl= 9;ть

У пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю може виникнути потреба у зниженні дози. Оскіль= 082;и моніторинг плазмових концентрацo= 0;й може бути недостовірl= 5;им, дозу слід регулювати відповідно до клінічно = 11; відповіді (д= 080;в. розділи «Фармакокіl= 5;етика» та «Спосіб з= 072;стосування та дози»).

Пацієнт = 80; із системни = 84; червоним вовчаком<= /u>

Хоча імунні порушення рідко реєструютьl= 9;я під час застосуванl= 5;я вальпроату, необхідно зважувати потенційну користь та ризик від його застосуванl= 5;я у пацієнтів із системни = 84; червоним вовчаком (див. розділ «Побічні реакції»).

Зk= 3;ільшення маси тіла=

Вальпро = 72;т дуже часто спричиняє збільшення маси тіла, яке може бут= 080; помітним та прогресуваm= 0;и. Пацієнтів слід попере = 76;ити про ризик збільшення маси тіла на початку терапії та розробити відповідні стратегії для його мінімізаціo= 1; (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнт = 80; з цукровим діабетом<= /u>

Оскільк = 80; вальпроат виводиться = 74; основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибноп = 86;зитивний результат у пацієнтів і = 79; цукровим діабетом.

Крім того, слід бути обережними при лікуван = 85;і сиропом Вінітел® хворих на цукровий діабет, оскільки ві = 85; містить 3,6 г сахарози на 5 мл.

Аl= 3;коголь

&#= 1055;ід час лікування вальпроатоl= 4; не слід вжив= 072;ти алкогольні напої.

Тяж= ;кі шкірні побічні реакції (ТШПР) та ангі&= #1086;невротични= ;й набряк

&#= 1055;ри застосуванl= 5;і вальпроату повідомлялl= 6;ся про тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР), такі як синдром Стівенса–Д&= #1078;онсона (ССД), токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (ТЕ= 053;), медикаментl= 6;зна реакція з еозинофіліn= 8;ю та системними симптомами (DRE= SS), мультиформl= 5;а еритема та ангіоневроm= 0;ичний набряк. При п&#= 1088;изначені вальпроату лікарю слід поінформувk= 2;ти пацієнтів про ознаки т= 072; симптоми се = 88;йозних шкірних проявів та необхіднісm= 0;ь ретельного спостережеl= 5;ня за їх розвит= 082;ом. При появі ознак ТШПР або ангіоневроm= 0;ичного набряку необхідно провести негайне обстеження пацієнта та, у разі підтверджеl= 5;ня цього діагнозу, лі= 082;ування слід негайн = 86; припинити.=

Допоміж = 85;і речовини<= /i>

Лікарський засіб містить &#= 1089;ахарозу і сорбітол. У разі встановленl= 5;я непереносиl= 4;ості деяких цукрів необхідно проконсульm= 0;уватися з лікарем, перш ніж приймати це = 81; лікарський засіб.

Лікарський засіб містить барвник Понсо 4R (Е 124), натрію метилпарагo= 0;дроксибенз= 086;ат (Е 219) та натрію пропілпараk= 5;ідроксибен= 079;оат (Е 217), як = 10; можуть спричиняти алергічні реакції (&= #1084;ожливо, уповільненo= 0;).

&#= 1062;ей лікарський засіб містить 29,3 мг/дозу натр= 110;ю. Слід бути обережним при застосуванl= 5;і пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь натрій-конт = 88;ольовану дієту.

 <= /span>

Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю

<= u>Вагітнo= 0;сть та жінки з репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4;<= /o:p>

З= 072;стосування вальпроату для лікування е&#= 1087;ілепсії протипоказ= 072;но у таких ситуаціях:

- у період вагітності, <= /span>за винятком випадків, коли два спеціаліст= 080;, незалежно один від одного, вважають і документал= 100;но підтверджу= 102;ть, що немає іншого ефективног= 086; або переносимо= 075;о лікування (ди= 074;. розділи «Протипока= 079;ання» та «Особлив&#= 1086;сті застосуван= 085;я»);

- жінкам із репродукти= 074;ним потенціало= 084; віком до 55 років, за винятком випадків, <= /span>ко = 83;и два спеціаліст= 080;, незалежно один від одн&= #1086;го, вважають і документал= 100;но підтверджу= 102;ть, що немає іншого ефективног= 086; або переносимо= 075;о лікування, а також при дотриманні ум = 86;в «Програми запобіганн= 103; вагітності&ra= quo; (див. розділи «Протипока= 079;ання» та «Особлив&#= 1086;сті застосуван= 085;я»).

Тератог = 77;нність та вплив на розвиток вн = 72;слідок внутрішньоm= 1;тробного впливу<= /i>

Ризик впливу вальпроатіk= 4; на вагітність=

У жінок застосуванl= 5;я вальпроату = 91; формі монот = 77;рапії або у складі політерапіo= 1; асоціюєтьсn= 3; з несприятлиk= 4;ими клінічними наслідками вагітності. Доступні дані свідча = 90;ь про те, що політерапіn= 3; ПЕП, до якої належить вальпроат, асоціюєтьсn= 3; з підвищенняl= 4; ризику вроджених вад розвитк = 91; порівняно з монотерапіn= 8;ю вальпроатоl= 4;.

Вk= 2;льпроат проникає крізь плацентарнl= 0;й бар’єр як у тварин, так і &= #1074; людини (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

У тварин тератогеннl= 0;й ефект було продемонстl= 8;овано у мишей, щурів та кроликів (див. розділ «<= /span>Доклінічні дані з безпеки»).<= /span>

Вроджен = 10; вади розвитку внаслідок внутрішньоm= 1;тробного впливу

Дk= 2;ні, отримані у результаті метааналізm= 1;, в який було включено дослідженнn= 3;-реєстри та когортні дослідженнn= 3;, показали, що приблизно у 11 % дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапіn= 2; вальпроатоl= 4; у період вагітності, були вроджені вади розвит = 82;у. Такий ризик найчастішиm= 3; вад розвитк = 91; є вищим, ніж у загальній популяції, д= 077; ризик становить приблизно 2−3 %= .

Р= изик серйозних вроджених вад розвитк = 91; у дітей післ= 103; внутрішньоm= 1;тробного впливу полі = 90;ерапії ПЕП, включно із вальпроатоl= 4;, вищий, ніж при політерапіo= 1; ПЕП без вальпроату.

Ц= ей ризик є дозозалежнl= 0;м при монотерапіo= 1; вальпроато&#= 1084;, і наявні дан= 110; свідчать пр = 86; те, що він є дозозалежнl= 0;м при політерапіo= 1; вальпроатоl= 4;. Однак не можна встановити порогову дозу, нижче якої ризик відсутній.

Ная= ;вні дані свідчать пр = 86; підвищену частоту м&= #1072;лих та значних вад розвитку. Найчастіше спостерігаn= 2;ться такі вади розвитку: дефекти розвитку не = 88;вової трубки, лицевий дизморфізм, розщілина верхньої губи та піднебіння, краніостенl= 6;з, вади серця, порушення розвитку нирок та сечостатевl= 6;ї системи, дефекти розвитку<= /span> кінцівок (у тому числі білатеральl= 5;а аплазія променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму. <= /span>

Пl= 8;и внутрішньоm= 1;тробній експозиції вальпроат також може с= 087;ричиняти порушення слуху або глухоту через поруш = 77;ння розвитку вуха та/або носа (вторинний е= 092;ект) та/або прямого токсичного впливу на сл= 091;хову функцію.

Оl= 7;исані випадки як однобічної, так і двобіч= 085;ої глухоти або порушення слуху. У всіх описаних випадках пр = 86; наслідки не повідомлялl= 6;ся.

Кl= 6;ли були отримані повідомленl= 5;я про дані нас= 083;ідки, більшість пацієнтів н = 77; одужали.=

Внутрішньо&= #1091;тробний вплив вальпроатіk= 4; може призвести д = 86; вад розвитк = 91; очей (включа= 102;чи колобоми, мікрофтальl= 4;), про які повідомлялl= 6;ся у поєднанні = 079; іншими вродженими вадами розвитку. Ці вади розвитку очей можуть вплинути на зір.

Порушен = 85;я нервово-пси = 93;ічного розвитку вн = 72;слідок внутрішньоm= 1;тробного впливу

Нk= 2;явні дані свідчать пр = 86; те, що внутрішньоm= 1;тробна експозиція вальпроату може мати не= 089;приятливий вплив на розумовий т = 72; фізичний розвиток дітей, які зазнали йог = 86; впливу. Ризи= 082; розладів нервової системи, які можуть приз = 74;ести до стійкої втрати працездатнl= 6;сті (включно з аутизмом), ймовірно, є дозозалежнl= 0;м прl= 0; застосуванl= 5;і вальпроату як монотера = 87;ії, проте встановити на основі наявних даних грани = 95;не значення дози, нижче якого ризик = 074;ідсутній, не вдається.

Пl= 8;и застосуванl= 5;і вальпроату = 91; політерапіo= 1; з іншими ПЕП у період вагітності ризики розвитку нервово-пси = 93;ічних розладів, як= 110; можуть призвести д = 86; стійкої непрацездаm= 0;ності у дітей, тако&#= 1078; значно підвищувалl= 0;ся порівняно з такими у дітей із загальної популяції або народже = 85;их від жінок з епілепсією, які не отрим= 091;вали лікування.=

Тl= 6;чний період вагітності, під час яког= 086; існує ризик виникнення цих ефектів, не визначен = 80;й, тому можливість ризику впродовж ус = 00;ого періоду вагітності не може бути виключена.=

Дl= 6;слідження з участю дітей дошкільногl= 6; віку, які зазнали впливу монотерапіo= 1; вальпроатоl= 4; у період внутрішньоm= 1;тробного розвитку, по= 082;азали, що приблизн = 86; у 30−40 % випадкі = 74; виникали різні прояв = 80; уповільненl= 5;я розвитку у в= 080;гляді затримки мовлення, хо= 076;и, зниження інтелектуаl= 3;ьних здібностей, = 085;едостатні мовні навички (мовлення та розуміння мови) та проблеми з пам’яттю.=

Кl= 6;ефіцієнт інтелекту (IQ), що визначал = 80; у дітей шкільного віку (віком 6 років), які пр&= #1080; внутрішньоm= 1;тробному розвитку піддавалисn= 3; впливу вальпроату, був у середньому = 85;а 7−10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавалисn= 3; впливу інши = 93; ПЕП у період вагітності, хоча роль факторів, пов’язаних = 79; інтелектуаl= 3;ьною недостатніl= 9;тю, не може бути виключена. Є докази того, що ризик зниження інтелектуаl= 3;ьних функцій у дітей, які піддавалисn= 3; впливу вальпроату, може не залежати ві = 76; материнськl= 6;го рівня IQ.

Дk= 2;ні щодо довгострокl= 6;вих наслідків є обмеженими.

Нk= 2;явні дані популяm= 4;ійного дослідженнn= 3; сk= 4;ідчать, що у дітей, які при внутрішньоm= 1;тробному розвитку піддавалисn= 3; впливу валь = 87;роату, існує підвищений ризик розладів ау = 90;истичного спектра (приблизно у 3 рази) та дитя&#= 1095;ого аутизму (приблизно у 5 разів) порів= 085;яно із загально = 02; досліджуваl= 5;ою популяцією.

Нk= 2;явні дані популяційнl= 6;го дослідженнn= 3; демонструюm= 0;ь, що у дітей, які при внутрішньоm= 1;тробному розвитку піддавалисn= 3; впливу валь = 87;роату, існує більший ризик розвитку де = 92;іциту уваги з гіперактивl= 5;істю (СДУГ) (прибли&= #1079;но у 1,5 раза) порівняно з неекспоновk= 2;ною у дослідженнo= 0; популяцією.

Нk= 2;родження дітей зі зниженою масою тіла, в&#= 1110;дповідно до гестаційноk= 5;о віку, які зазнали внутрішньоm= 1;тробного впливу вальпроату=

Внутрі&#= 1096;ньоутробни= й вплив вальпроату може призвести д = 86; нk= 2;родження дітей зі зниженою масою тіла відповідно до гестаційноk= 5;о віку. У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х було продем = 86;нстровано дозозалежнk= 7; зниження маси плода у тварин, які зазнали внутрішньоm= 1;тробного впливу вальпроату, порівняно з тваринами, які його не зазнавали (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»).

Епідем&#= 1110;ологічні дослідженнn= 3; показали зн = 80;ження середньої маси тіла новонароджk= 7;ного та вищий ризик народження = 79; низькою мас = 86;ю тіла (<2500 грамів) або малою для гестаційноk= 5;о віку масою тіла (визначаєть = 89;я як маса тіла дитини при народженні менше 10-го перцентиля для гестаційноk= 5;о віку, стратифікоk= 4;ана за статтю) у дітей, які зазнали внутрішньоm= 1;тробного впливу вальпроату, порівняно з дітьми, які не піддавалисn= 3; його впливу = 072;бо зазнавали впливу ламотриджиl= 5;у.

Наявні дані щодо людей не дозволяють зробити висновок пр = 86; можливий дозозалежнl= 0;й ефект.

Діти жіночої статі та жінки із репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; віком до 55 років (див. вище та розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

Естроге = 85;вмісні препарати<= /span>

Л&= #1110;карські засоби, що містять естрогени, у тому числі естрогенвмo= 0;сні гормональнo= 0; контрацепт&#= 1080;ви, можуть збільшуватl= 0; кліренс вальпроату, що, як вважається, призводить до зниження плазмового рівня вальпроату та потенційно може зменшити його ефекти = 74;ність (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій» = 10; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Якщо жінка плану = 08; вагітність=

Яl= 2;що жінка плану = 08; завагітнітl= 0;, спеціаліст, який має досвід лікування епілепсії, повинен переоцінитl= 0; терапію вальпроатаl= 4;и та розглянути альтернатиk= 4;ні варіанти лі = 82;ування. Слід докласти всіх зусиль для переход = 91; на відповідне альтернатиk= 4;не лікування д = 86; зачаття та д= 086; припинення застосуванl= 5;я методів контрацепцo= 0;ї (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Якщо таке переведеннn= 3; неможливе, необхідно надати додаткову консультацo= 0;ю щодо ризику застосуванl= 5;я вальпроату для ненародженl= 6;ї дитини, щоб забезпечитl= 0; жінку належ = 85;ою інформацієn= 2; для прийняття інформованl= 6;го рішення щод = 86; планування сім’ї.

Вагітні жінки

Зk= 2;стосування вальпроату для лікування е = 87;ілепсії протипоказk= 2;но у період вагітності, за винятком випадків, коли не існу= 108; відповідноk= 5;о альтернатиk= 4;ного лікування (д= 080;в. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»). Якщо жінка, яка застосо = 74;ує вальпроат, завагітнілk= 2;, необхідно негайно направити ї = 11; до спеціалістk= 2;, щоб розглян = 91;ти альтернатиk= 4;ні варіанти лікування.=

У період вагітності тоніко-клон = 10;чні напади та епілептичнl= 0;й статус з гіпоксією у жінки можут = 00; супроводжуk= 4;атися особливим р = 80;зиком летального наслідку матері та пл= 086;да.

Яl= 2;що, у виняткови = 93; обставинах, незважаючи = 85;а відомі ризики, застосуванl= 5;я вальпроату = 91; період вагітності та після ретельного = 88;озгляду можливості альтернатиk= 4;ного лікування вагітна жінка має отримувати вальпроат для лікування епілепсії, рекомендовk= 2;но:

- застосовувk= 2;ти найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька до= 079; для прийому впродовж дн = 03;;

- використовm= 1;вати лікарську форму з прол= 086;нгованою дією, що може бути більш прийнятним, порівняно з іншими лікарськимl= 0; формами, для уникнення високих пікових плазмових концентрацo= 0;й (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Уl= 9;іх пацієнток, які отримували вальпроат у період вагітності, та їхніх партнерів н = 77;обхідно негайно направити д = 86; спеціалістk= 2;, що має досві= 076; пренатальнl= 6;ї медицини, дл= 103; оцінки та консультувk= 2;ння щодо виявленої в = 72;гітності. Необхідно провести спеціалізоk= 4;аний пренатальнl= 0;й скринінг з метою виявл = 77;ння можливих дефектів розвитку нервової трубки плод = 72; або інших ва= 076; розвитку. Пр= 080;йом препаратів фолієвої кислоти до настання вагітності може зменшити ризик виник = 85;ення дефектів нервової трубки, які є частими при усіх вагітностяm= 3;. Однак наявн = 10; дані не дозволяють стверджуваm= 0;и, що це запобігає вродженим дефектам аб = 86; вадам розвитку внаслідок експозиції вальпроату.

Ризик дл= 103; новонароджk= 7;них

- Дуже рідко повідомлялl= 6;ся про випадки геморагічнl= 6;го синдрому у новонароджk= 7;них, чиї матері приймали вальпроат у період вагі = 90;ності. Цей геморагічнl= 0;й синдром пов’язаний із тромбоцитоl= 7;енією, гіпофібринl= 6;генемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялl= 0; про афібрин = 86;генемію, що може призвести д = 86; летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниженн = 03; рівня вітам = 10;ну К, спричиненоk= 5;о фенобарбітk= 2;лом та індуктор = 72;ми ферментів. У зв’язку з ци= 084; у новонароджk= 7;них одразу післ = 03; пологів потрібно визначити кількість т = 88;омбоцитів, рівень фібриногенm= 1; у плазмі кро= 074;і, провести коагуляційl= 5;і проби та визначити фактори згортання крові.

- Повідомлялl= 6;ся про випадки гіпоглікемo= 0;ї у новонароджk= 7;них, матері яких приймали ва = 83;ьпроат у

Іg= 0;І триместрі вагітності.

- Повідомлялl= 6;ся про випадки гіпотиреозm= 1; у новонарод = 78;ених, матері яких = 091; період вагі = 90;ності приймали вальпроат.=

- У новонароджk= 7;них, матері яких приймали ва = 83;ьпроат у ІІІ триместрі вагітності, може розвин = 91;тися синдром відміни (зокрема у вигляді нервового збудження, дратівливоl= 9;ті, підвищеної збудливостo= 0;, нервозностo= 0;, гіперкінезo= 0;ї, тонічних розладів, тремору, суд= 086;м та розладів смоктання).

Особи чоловічої статі та потенційниl= 1; ризик порушень нервово-пси = 93;ічного розвитку у дітей, батьк= 086; яких отримував вальпроати = 87;ротягом 3 місяців перед зачаттям.

Ретросl= 7;ективне обсерваційl= 5;е дослідженнn= 3;, проведене в = 090;рьох країнах Північної Європи, свідчить пр = 86; підвищений ризик порушень нервово-пси = 93;ічного розвитку (ПНПР) у дітей (віком від 0 до= 11 років), народжених від чоловіків, які отримув = 72;ли вальпроати = 91; вигляді монотерапіo= 1; протягом 3 місяців до зачаття, порівняно з дітьми, народженимl= 0; від чоловіків, які отримув = 72;ли ламотриджиl= 5; або леветирацеm= 0;ам як монотера = 87;ію, з об’єднани = 84; скоригованl= 0;м коефіцієнтl= 6;м ризику (HR) 1,50 (95 % CI: 1,09–2,07). Скоригованl= 0;й кумулятивнl= 0;й ризик ПНПР коливався від 4,0 % до 5,6 % у групі вальпроатіk= 4; порівняно з 2,3= % до 3,2 % у групі комбінованl= 6;ї терапії ламотриджиl= 5;ом / леветираце= 090;амом. Дослідженнn= 3; було недост = 72;тньо великим, щоб дослідити взаємозв’яk= 9;ок із конкретнимl= 0; підтипами ПНПР, а обмеж&#= 1077;ння дослідженнn= 3; включали потенційну плутанину з = 72; показаннямl= 0; та відмінностo= 0; у тривалост = 10; спостережеl= 5;ня між групами впливу. Середній ча = 89; спостережеl= 5;ня за дітьми в групі вальпроатіk= 4; становив ві = 76; 5,0 до 9,2 року пор&#= 1110;вняно з 4,8 і 6,6 року для дітей у груп= 110; ламотриджиl= 5;у / леветираце= 090;аму. Загалом підвищений ризик ПНПР у дітей, батьк= 086; яких прийма = 74; вальпроати протягом 3 місяців перед зачаттям, можливий, однак причинно-на = 89;лідковий зв’язок вал = 00;проатів не підтверджеl= 5;ий. Крім того, в д&= #1086;слідженні не оцінювал = 80; ризик ПНПР у дітей, народжених від чоловік = 10;в, які припинили прийом вальпроатіk= 4; більш ніж за 3 місяці до зачаття (тобто уможливили новий сперматогеl= 5;ез без впливу вальпроатіk= 4;).

Лікарі повинні поінформувk= 2;ти пацієнтів-ч = 86;ловіків про цей потенційниl= 1; ризик та обг= 086;ворити необхіднісm= 0;ь розглянути питання про ефективну контрацепцo= 0;ю, у тому числі для жінки-партн = 77;рки, під час застосуванl= 5;я вальпроатіk= 4; та протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Пацієнтам чоловічої статі не слі= 076; здавати сперму під час лікування т = 72; протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування.

Пацієнm= 0;и чоловічої статі, які отримують в = 72;льпроати, повинні регулярно оглядатися = 83;ікарем, який їх призначив, щоб оцінити, чи є вальпроати найбільш підходящим лікуванням для пацієнт = 72;. Для пацієнтів чоловічої статі, які планують зачати дитину, слід розглянути та обговорити = 79; ними відповідні = 72;льтернатив&#= 1085;і методи лікування. У кожному випадку слі = 76; оцінювати індивідуалn= 0;ні обставини. Рекомендуєm= 0;ься у разі необхідносm= 0;і звернутися за порадою д= 086; спеціалістk= 2;, який має досвід лікування епілепсії.

Пk= 7;ріод годування груддю

Вk= 2;льпроат екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко люди = 85;и у концентрацo= 0;ї, що становит = 00; від 1 до 10 % його рівня у плазмі кров = 10; матері. У новонароджk= 7;них / немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігаl= 3;ись розлади з боку крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Нk= 7;обхідно прийняти рішення про припинення грудного годування або про припинення / &#= 1091;тримання від терапії вальпроатоl= 4; з урахуванн = 03;м користі від грудного годування д = 83;я дитини та користі терапії для жінки.

Фk= 7;ртильність

Повідом = 83;ялося про випадки аменореї, полікістозm= 1; яєчників та підвищення рівня тесто = 89;терону у жінок, які приймали вальпроат (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»). Застосуванl= 5;я вальпроату може також призвести д = 86; зниження фертильносm= 0;і у чоловіків (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»). Порушення фертильносm= 0;і у деяких випадках є оборотним щонайменше через 3 місяці післ = 03; припинення лікування. Обмежена кількість повідомленn= 0; про випадки свідчать пр = 86; те, що зниження до = 79;и може покращити функцію фертильносm= 0;і. Однак у деяких випадках відновленнn= 3; фертильносm= 0;і у чоловіків було невідомим.<= /span>

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;

Застосу = 74;ання вальпроату може забезпечитl= 0; достатній контроль судомних нападів, щоб пацієнт міг отримати водійське посвідченнn= 3;.

Пацієнт = 10;в слід попередити про ризик виникнення транзиторнl= 6;ї сонливості, особливо у випадках комбінованl= 6;ї протиепілеl= 7;тичної терапії або = 091; разі сумісного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу з бензодіазеl= 7;інами (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози

Сироп Вінітел® призначениl= 1; для пероральноk= 5;о прийому.=

Добова доза залежить ві = 76; віку та маси тіла. Лікарс= 100;кий засіб можна давати 2 рази на добу.

Дl= 6;зування

Дорослі

Початко = 74;а доза становить 600 м= г на добу з поступовим збільшенняl= 4; на 200 мг із триденними інтерваламl= 0; до досягнен = 85;я контролю на = 76; судомами. Зазвичай контроль досягаєтьсn= 3; у межах дозування 1000–= 2000 мг на добу, тобто 20–30 мг/кk= 5;/добу. Якщо у цьому діапазоні н = 77; вдалося досягнути належного контролю, дозу може бу= 090;и додатково збільшено д = 86; 2500 мг на добу.=

Спеціал = 00;ні популяції<= /span>

Педіатр = 80;чна популяція<= /span>

Діти з масою тіла більше 20 кг

Початко = 74;а доза повинн = 72; становити 400 м= г на добу (незалежно від маси тіла) з посту&#= 1087;овим її збільшенняl= 4; до досягнення контролю на = 76; судомами. Зазвичай контроль досягаєтьсn= 3; у межах дозування 20–30= мг/кг/добу. Якщо у цьому діапазоні н = 77; вдалося досягнути належного контролю, дозу може бу= 090;и додатково збільшено д = 86; 35 мг/кг/добу. При застосуванl= 5;і дози вище 40 мг/кг/добу необхідно проводити контроль по = 82;азників загального та біохімічноk= 5;о аналізу крові.

Діти з масою тіла менше 20 кг=

Добова доза становить 20 м&= #1075;/кг. У тяжких випадках дозу може бути збільш = 77;но, але лише для пацієнтів, у яких можлив = 86; контролюваm= 0;и рівень вальпроєвоo= 1; кислоти у плазмі кров = 10;. У разі застосуванl= 5;я дози вище 40 мг= /кг/добу необхідно проводити контроль по = 82;азників загального та біохімічноk= 5;о аналізу крові.

Пацієнт = 80; літнього віку

Хоча у пацієнтів літнього віку фармакокінk= 7;тика вальпроату модифіковаl= 5;а, це має обмеж= 077;не клінічне значення і дозування повинно визначатисn= 3; ступенем контролю судом. Також у пацієнтів літнього віку збільш = 91;ється об’єм розподілу, т= 072; внаслідок зменшення зв’язуваннn= 3; препарату з плазмовим а = 83;ьбуміном частка вільної фракції вальпроату збільшуєтьl= 9;я. Це може впливати на клінічну інтерпретаm= 4;ію рівнів вальпроєвоo= 1; кислоти у плазмі крові.

Пацієнт = 80; з нирковою недостатніl= 9;тю

П= ацієнтам із нирковою недостатніl= 9;тю, які перебув = 72;ють на гемодіалізo= 0;, може знадоб = 80;тися зменшення або збільшення дози. Вальпр= 086;ат підлягає діалізу (див. розділ «Передозувk= 2;ння»). Дозу слід змінювати відповідно = 76;о клінічного спостережеl= 5;ня за пацієнто = 84; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пацієнт = 80; з печінково = 02; недостатніl= 9;тю

Не рекомендовk= 2;но сумісне застосуванl= 5;я саліцилатіk= 4; та вальпроату, оскільки вони мають однаковий метаболічнl= 0;й шлях (див. роз&= #1076;іли «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»).

У пацієнтів, під час лікування яких застос = 86;вувалася вальпроєва кислота, спостерігаl= 3;ись випадки порушення функції печінки, вкл= 102;чаючи печінкову недостатніl= 9;ть, що призводи = 83;а до летальни = 93; наслідків (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Застосу = 74;ання саліцилатіk= 4; не рекомендовk= 2;но дітям віком до 16 років. Зокрема, сумісне зас = 90;осування саліцилатіk= 4; з вальпроатоl= 4; у дітей віком до 3 років підвищує ризик токси = 95;ного ураження печінки (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Діти жіночої статі та жінки із репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; віком до 55 років

Жінкам віком до 55 років не слі= 076; розпочинатl= 0; лікування вальпроатоl= 4;, &#= 1079;а винятком випадків, коли два спеціалістl= 0;, незалежно один від одного, вважають і документалn= 0;но підтверджуn= 2;ть, що немає іншого ефективногl= 6; або перенос = 80;мого лікування (див. розділи «Протипокаk= 9;ання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Лікуван = 85;я вальпроатоl= 4; повинно контролюваm= 0;ися спеціалістl= 6;м, який має досвід ліку = 74;ання епілепсії. Вальпроат н = 77; слід призна = 95;ати дівчаткам і жінкам із репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; віком до 55 років, за винятком ви = 87;адків, коли два спеціалістl= 0;, незалежно о = 76;ин від одного, &#= 1074;важають і документалn= 0;но підтверджуn= 2;ть, що немає іншого ефективногl= 6; або перенос = 80;мого лікування (див. розділи «Протипокаk= 9;ання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Якщо це можливо, дівчаток та жінок із репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; віком до 55 років слід перевести н = 72; інше лікування, з= 072; винятком ви = 87;адків, коли два спеціалістl= 0;, незалежно о = 76;ин від одного, вважають і документалn= 0;но підтверджуn= 2;ть, що немає іншого ефективногl= 6; або перенос = 80;мого лікування. Для тих, хто продовжує приймати вальпроат, п= 077;реваги та ризики лікування вальпроатоl= 4; необхідно ретельно зважувати під час регу= 083;ярних переглядів лікування, щонайменше раз на рік (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Вальпро = 72;т слід призначати та відпускати = 74;ідповідно до вимог «Програми запобіганнn= 3; вагітності&raqu= o; (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Вальпро = 72;т бажано призначати як монотера = 87;ію та застосовувk= 2;ти мінімальні ефективні дози, за можливості R= 11; у вигляді препарату з пролонговаl= 5;им вивільненнn= 3;м. Добову дозу слід розподілитl= 0; щонайменше на два прийо= 084;и (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період ваг= 110;тності або годування груддю»).

Чоловіки=

Рекомендує&= #1090;ься, щоб лікування лікарським засобом Ві&#= 1085;ітел® ініціював і контролюваk= 4; спеціаліст, який має досвід лікування епілепсії (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосу = 74;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Пацo= 0;єнти чоловічої статі віком до 55 років=

Не можна розпочинатl= 0; лікування вальпроатоl= 4; у дітей чоловічої статі або чоловіків в = 10;ком до

55 років, за винятком випадків, кол= 080; два спеціалістl= 0;, незалежно один від одн= 086;го, = вважають і документалn= 0;но підтверджуn= 2;ть, що немає іншого ефективногl= 6; або перенос = 80;мого лікування, або ризик безпліддя ч = 80; потенційниl= 1; ризик тести = 82;улярної токсичностo= 0; не застосов = 85;і (див. розділи <= /span>«Особли = 74;ості застосуванl= 5;я» та «= 047;астосуванн&= #1103; у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Спеm= 4;іаліст повинен обговорити та заповнит = 80; «Форму інформуванl= 5;я про ризики для пацієнт = 10;в чоловічої статі, які починають л = 10;кування вальпроатаl= 4;и» з пацієнтом та/або особою, яка за ним доглядає, що= 073; переконатиl= 9;я, що всі діти чоловічої статі та чол= 086;віки віком до 55 років поінформовk= 2;ні про ризик безпліддя у чоловіків (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Застосувk= 2;ння у період вагітності або годуван = 85;я груддю» та «Побіч= 085;і реакції») та про наявні дані, які свідчат = 00; про тестику = 83;ярну токсичністn= 0; у тварин, які зазнали впливу вальпроату, та невизначенm= 1; клінічну значущість цих даних (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»).

Кl= 6;мбінована терапія (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»)

У разі початку терапії вальпроатоl= 4; у пацієнтів, які вже приймають інші ПЕП, дозу останн = 10;х необхідно повільно зменшувати. Починати терапію вальпроатоl= 4; слід поступово, при цьому цільової дози необхідно досягнути п = 88;иблизно через 2 тижні. У деяких випадках пр = 80; застосуванl= 5;і вальпроату сумісно з протиепілеl= 7;тичними препаратамl= 0;, які є індукт= 086;рами печінкових ферментів (наприклад, фенітоїн, фенобарбітk= 2;л та карбамазепo= 0;н), може виникнути необхіднісm= 0;ь у підвищенн = 10; дози на

5–10 мг/кг/дl= 6;бу. Після відміни відомих індукторів печінкових ферментів необхідно підтримуваm= 0;и належний контроль судом за допомогою нижчої дози вальпроату. При одночас = 85;ому застосуванl= 5;і з барбітуратk= 2;ми, зокрема, якщ= 086; спостерігаn= 8;ться седація (особливо у дітей), дозування барбітуратo= 0;в слід зменши = 90;и.

Оптимал = 00;не дозування визначаєтьl= 9;я в основному контролем судом, а рутинне вимірюваннn= 3; рівня вальпроату = 91; плазмі кров = 10; є непотрібн = 80;м. Однак метод вимірюваннn= 3; рівня вальп = 88;оату у плазмі крові доступний і може бути корисним у випадках неналежногl= 6; контролю судом або підозри на побічні реакції (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

 

Діти<= /span>

Преп&= #1072;рат дозволений для застосуванl= 5;я у педіатрич = 85;ій практиці.

 

Передо&#= 1079;ування

Сl= 0;мптоми

Повідо&#= 1084;лялося про випадкове т = 72; навмисне пе = 88;едозування вальпроатоl= 4;.<= /span>

Пl= 8;и передозуваl= 5;ні, при якому плазмові ко = 85;центрації вальпроату вищі за максимальнl= 0;й терапевтичl= 5;ий рівень у 5–6 разів, малоймовірl= 5;е виникнення інших симптомів, крім нудоти, блювання та запаморочеl= 5;ня.

Кl= 3;інічна картина гострого масивного передозуваl= 5;ня, при якому плазмові концентрацo= 0;ї вальпроату = 91; 10–20 разів перевищуютn= 0; максимальнl= 0;й терапевтичl= 5;ий рівень, зазвичай включає пригніченнn= 3; ЦНС або кому з м’язовою гіпотонією, гіпорефлекl= 9;ією, міозом, пору= 096;енням функції дихання, метаболічнl= 0;м ацидозом, гіпотензієn= 2; та судинним колапсом / шоком. Загалом прогноз такого передозуваl= 5;ня сприятливиl= 1;. Однак відом = 10; декілька випадків з летальним наслідком після масивного п = 77;редозуванн&#= 1103;. Слід зазначити, щ= 086; симптоми передозуваl= 5;ня можуть бути різними. Повідомлялl= 6;ся про виникне = 85;ня судом при дуже високому рівні вальп = 88;оату у плазмі крові (див. також розді = 83; «Фармакокіl= 5;етика»). Описано декілька випадків розвитку внутрішньоm= 5;ерепної гіпертензіo= 1;, пов’язаної = 79; набряком мозку.

Нk= 2;явність натрію у складі препарату може спричи = 85;ити гіпернатріn= 8;мію у разі перед= 086;зування.

Лo= 0;кування

Лікуван = 85;я передозуваl= 5;ня у стаціонар = 10; має бути симптоматиm= 5;ним: промивання шлунка, кард= 110;о-респірато= рний моніторинг. = 059; період до 10–12 годин після передозуваl= 5;ня вальпроату ефективним = 08; промивання шлунка. У разі передозуваl= 5;ня вальпроатоl= 4;, що призводи = 90;ь до гіперамоніn= 8;мії, карнітин можна вводи = 90;и внутрішньоk= 4;енно, щоб спробувати = 85;ормалізува&#= 1090;и рівень аміаку.=

Є дані про успішне застосуванl= 5;я налоксону, іноді у поєднанні з активованиl= 4; вугіллям перорально.

У разі масивного передозуваl= 5;ня необхідно застосовувk= 2;ти процедури гемодіалізm= 1; та гемоперфузo= 0;ї.<= /span>

 <= /o:p>

П= обічні реакції

По&#= 1073;ічні реакції класифікуюm= 0;ься залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥1/= 10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/10= 0); рідко (≥1/10 000, <1/1 000); дуже рідко (≤1/= 10 000); частота невідома (не можна оцінити за доступними даними).

Вl= 8;оджені вади та порушення розвитку<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk93587370'> (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю»)=

Гепатобіл = 10;арні порушення<= /span>

Чk= 2;сто:= ураженн= 103; печінки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пl= 6;відомлялос= 103; про випадки тяжкого ураження печінки, у тому числі печінкову недостатніl= 9;ть, яка іноді призводила до летально = 75;о наслідку (див. розділи «Протипокаk= 9;ання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Спосіб за= 089;тосування та дози»). Часто має місце транз = 80;торне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту

Дm= 1;же часто: нудота.

Чk= 2;сто:= блювання, захворюванl= 5;я ясен (переважно г= 110;перплазія ясен), стоматит, біль у шлунку, діар= 077;я.

Вl= 0;щезазначен= 110; побічні реакції часто спост = 77;рігаються на початку лікування т = 72; зазвичай минають через кільк = 72; днів без необхідносm= 0;і відміняти препарат. Зазвичай ці = 087;роблеми можна нівелювати, приймаючи лікарський засіб разом = 079; їжею або після неї.

Нk= 7;часто:= панкреатит, іноді з летальним наслідком (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку нервової системи

Дm= 1;же часто: тремор.

Чk= 2;сто: екстрап = 10;рамідні розлади, ступор*, сонливість, судоми*, погіршення пам’яті, головний бі = 83;ь, ністагм.=

Нk= 7;часто: кома*, енцефалопаm= 0;ія, летаргія* (див. нижче), об= ;оротний синдром паркінсоніk= 9;му, атаксія, пар= 077;стезія, загостреннn= 3; судом (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Рo= 0;дко:= оборотн= 072; деменція, пов’язана з оборотною ц = 77;ребральною атрофією, когнітивні розлади.=

Пl= 6;відомлялос= 103; про випадки седації, зазвичай пр = 80; сумісному застосуванl= 5;і вальпроату = 79; іншими ПЕП. У разі монотерапіo= 1; вальпроатоl= 4; випадки седації реєструвалl= 0;ся дуже рідко, на ранніх стадіях лікування, т= 072; мали тимчас = 86;вий характер.

*П = 86;відомлялос&#= 1103; про рідкісн = 10; випадки лет = 72;ргії, що могла прогресуваm= 0;и до ступору, який іноді супроводжуk= 4;ався галюцинаціn= 3;ми або судомам = 80;. Дуже рідко спостерігаl= 3;ись енцефалопаm= 0;ія та кома. Ці випадки часто були п= 086;в’язані із занадто високою початковою = 76;озою, занадто швидким збільшенняl= 4; дози або внаслідок комбінованl= 6;го лікування П = 45;П (особливо із застосуванl= 5;ям фенобарбітk= 2;лу або топірамату). Зазвичай ці прояви зник = 72;ють після відміни вальпроату або зменшен = 85;я його дози.

Тk= 2;кож можливий розвиток підвищеної настороженl= 6;сті. Зазвичай дане явище є корисним, проте періодично повідомлялl= 6;ся про випадки агресії, гіперактивl= 5;ості та розладів поведінки.=

З боку психіки

Чk= 2;сто:= сплутаністn= 0; свідомості, галюцинаціo= 1;, агресія, збудження, розлади уваги.

Рo= 0;дко:= розлади поведінки, психомоторl= 5;а гіперактивl= 5;ість, труднощі з навчанням.=

Метаболіч = 85;і та аліментарнo= 0; розлади

Чk= 2;сто:= гіпонатрієl= 4;ія, збільшення маси тіла*.

*З = 73;ільшення маси тіла необхідно ретельно ко = 85;тролювати, оскільки це = 108; фактором ризику розвитку си = 85;дрому полікістозl= 5;их яєчників (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Рo= 0;дко:= гіперамоніn= 8;мія* (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), ожиріння.=

* Поодинокі випадки ізольованоo= 1; та помірної гіперамоніn= 8;мії без змін у результатаm= 3; тестів з оцінки функції печінки. Зазвичай ці зміни носят = 00; транзиторнl= 0;й характер і н= 077; вимагають припинення лікування. Однак вони можуть проявлятисn= 3; клінічно у вигляді блювання, атаксії та прогресуваl= 5;ня помутніння свідомості. = 059; разі виникнення вищевказанl= 0;х симптомів необхідно припинити прийом вальпроату.

Пl= 6;відомлялос= 103; також про випадки гіперамоніn= 8;мії, яка супроводжуk= 4;алася неврологічl= 5;ими симптомами. = 059; такому випадку слі = 76; розглянути необхіднісm= 0;ь проведення додаткових обстежень (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Невідо&#= 1084;о: гіпокарнітl= 0;немія (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку ендокринноo= 1; системи

Нk= 7;часто:= синдром невідповідl= 5;ої секреції антидіуретl= 0;чного гормону (СНС= 040;ДГ), гіперандроk= 5;енія (гірсутизм, вірилізм, ак= 085;е, андрогенна алопеція та/або підвищення рівня андрогенниm= 3; гормонів).

Рo= 0;дко:= гіпотиреоз (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

З боку крові та лімфатичноo= 1; системи

Чk= 2;сто: анемія, тромбоцитоl= 7;енія (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Нk= 7;часто:= панцитопенo= 0;я, лейкопенія.

Рo= 0;дко:= аплазія кісткового мозку, включаючи чисту еритроцитаl= 8;ну аплазію, агранулоциm= 0;оз, макроцитарl= 5;у анемію, макроцитоз.

Пo= 0;сля відміни препарату картина крові норма = 83;ізувалася.

Пl= 6;відомлялос= 103; про окремі випадки зниження рівня фібриногенm= 1; у крові та/або збіль= 096;ення протромбінl= 6;вого часу, зазвичай бе = 79; супутніх клінічних ознак, особливо у разі лікува = 85;ня високими дозами вальпроату, який інгібу = 08; другу фазу агрегації тромбоцитіk= 4;. Поява спонтанних синців або кровотечі є показанням до відміни препарату т = 72; додатковогl= 6; обстеження (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування г = 88;уддю»).

З боку шкіри та підшкірної клітковини=

Чk= 2;сто:= гіперчутлиk= 4;ість, транзиторнk= 2; та/або дозоз= 072;лежна алопеція (втрата волосся), ураження нігтів та нігтьового ложа. Відростаннn= 3; зазвичай починаєтьсn= 3; протягом півроку, хоч= 072; волосся мож = 77; стати більш кучерявим, ніж раніше.

Нk= 7;часто:= ангіоневроm= 0;ичний набряк, висипання, ураження волосся (наприклад, незвичайна текстура, зміна кольору, ненормальнl= 0;й ріст волосс = 03;).

Рo= 0;дко:= токсичний епідермальl= 5;ий некроліз, синдром Стівенса–Дk= 8;онсона, мультиформl= 5;а еритема, DRESS-синдром (синдром медикаментl= 6;зного висипання з еозинофіліn= 8;ю та системно = 02; симптоматиl= 2;ою).

Нk= 7;відомо: гіперпігмеl= 5;тація.

З боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз

Чk= 2;сто: дисмено = 88;ея.

Нk= 7;часто:= аменорея.=

Рo= 0;дко:= синдром полікістозl= 5;их яєчників, чоловіче безпліддя (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Дm= 1;же рідко: гінекомастo= 0;я.

 

 

З боку судин

Чk= 2;сто:= кровотеча (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період ваг= 110;тності або годування груддю»).

Нk= 7;часто:= васкуліт.=

З боку органів зор = 91;

Рo= 0;дко: диплопі = 03;.

З боку органів слуху

Чk= 2;сто:= глухота (причинно-на= 089;лідкові зв’язки не в= 089;тановлені).<= /o:p>

З боку нирок та сечовивіднl= 6;го тракту

Чk= 2;сто:= нетримання сечі.

Нk= 7;часто:= ниркова недостатніl= 9;ть.

Рo= 0;дко:= енурез, тубулоінтеl= 8;стиціальни= 081; нефрит, обор= 086;тний синдром Фанконі (дисфункція проксимальl= 5;их ниркових канальців, щ= 086; спричиняє глюкозурію, аміноацидуl= 8;ію, фосфатурію та урикозурію), пов’язаний із терапією вальпроатоl= 4;, але механіз = 84; виникнення дотепер не з’ясований.

Загальні розлади

Нk= 7;часто: гіпотер = 84;ія, нетяжкі периферичнo= 0; набряки.=

З боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполучної тканини<= /span>

Нk= 7;часто:= зниженн= 103; мінеральноo= 1; щільності кісток, осте= 086;пенія, остеопороз та переломи = 091; пацієнтів, які тривали = 81; час отримували терапію вал = 00;проатом. Механізм впливу вальпроату = 85;а метаболізм кісткової тканини не визначений.

Рo= 0;дко: системн = 80;й червоний вовчак, рабдоміоліk= 9; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку дихальної системи, органів грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я

Нечасто: плевральниl= 1; випіт (еозинофіль = 85;ий).

Результ = 72;ти досліджень=

Рідко: зниженн= 103; рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічнo= 0; результати тестів на згортання крові (наприклад, подовження протромбінl= 6;вого часу, подовження активованоk= 5;о часткового тромбопласm= 0;инового часу, подовження тромбіновоk= 5;о часу, підвищ= 077;ння показника міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного співвідношk= 7;ння) (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Доброякіс = 85;і, злоякісні т = 72; невизначенo= 0; новоутвореl= 5;ня (у тому числі кісти та поліпи)

Рo= 0;дко:= мієлодисплk= 2;стичний синдром.=

Нk= 7;відомо: набута аномалія Пельг&= #1077;ра–Хюета.

Діти

Профіл&#= 1100; безпеки вальпроату = 91; педіатричнl= 6;ї популяції можна порівняти з таким у доро= 089;лих, але деякі побічні реакції є більш серйо = 79;ними або в основному спостерігаn= 2;ться у педіатричнl= 6;ї популяції. Існує особливий ризик тяжкого ураження печінки у немовлят і дітей раннього віку, особливо віком до 3 років. Маленькі діти також мають особливий ризик розвитку панкреатитm= 1;. Ці ризики зм= 077;ншуються зі збільшенняl= 4; віку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Психічні ро = 79;лади, такі як агресія, збудження, порушення уваги, анома= 083;ьна поведінка, психомоторl= 5;а гіперактивl= 5;ість та порушенн = 03; здатності д = 86; навчання, в основному спостерігаn= 2;ться у педіатрич = 85;ої популяції. Н = 72; основі обмеженої кількості постмаркетl= 0;нгових випадків синдром Фанконі, енурез і гіперплазіn= 3; ясен у дітей реєструвалl= 0;ся частіше, ніж у дорослих п= 072;цієнтів.

&n= bsp;

Повідомлен = 85;я про підозрюванo= 0; побічні реакції

Повідо&#= 1084;лення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь / риз&#= 1080;к при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про всі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн = 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Те= 088;мін придатностo= 0; <= o:p>

2 роки.<= /span>

 

Умови зберігання

Зберіг&#= 1072;ти при температурo= 0; не вище 25 ºС.

Зберіг&#= 1072;ти у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаков&#= 1082;а

По 200 мл у скляному флаконі з кришкою з контролем першого відкриття. Кожен флако = 85; у картонній упаковці разом зі шприцом-доз = 72;тором об’ємом 5 мл та адаптеро = 84; для шприца.

По 200 мл у скляному флаконі з кришкою, недоступноn= 2; для відкриття дітьми. Коже= 085; флакон у кар= 090;онній упаковці разом зі шприцом-доз = 72;тором об’ємом 5 мл та адаптеро = 84; для шприца.

 

Катего&#= 1088;ія відпуску =

За рецептом.

 

Виробн&#= 1080;к

&#= 1058;ОВ «КУСУМ ФАРМ&raq= uo;.

 

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.

 =

або

 

Виробн&#= 1080;к

ТОВ «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

 

Місцез&#= 1085;аходження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності=

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Давидовськl= 6;го Григорія, 54.<= o:p>

 

 

 =

------=_NextPart_01DCE2D8.D7380BA0 Content-Location: file:///C:/68128F57/UA188440101_CB97.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCE2D8.D7380BA0 Content-Location: file:///C:/68128F57/UA188440101_CB97.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCE2D8.D7380BA0 Content-Location: file:///C:/68128F57/UA188440101_CB97.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DCE2D8.D7380BA0 Content-Location: file:///C:/68128F57/UA188440101_CB97.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCE2D8.D7380BA0 Content-Location: file:///C:/68128F57/UA188440101_CB97.files/image001.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAA3UAAAN1CAYAAADYDtIgAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAABDUSURBVHja 7dcxEQAgDAAxRuQwYq+KkVAqgqVHhhj47UdEDAAAAHoSAQAAwNQBAABg6gAAADB1AAAA305dZq5y xAEAAOg5dbNscQAAABpOHQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDUAQAA YOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAwNQBAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDUAQAAYOoAAAAwdQAA AJg6AAAAUwcAAICpAwAAwNQBAABg6gAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAATB0A AICpAwAAwNQBAABg6gAAADB1AAAApg4AAABTBwAAgKkDAAAwdQAAAJg6AAAATB0AAACmDgAAwNQB AABg6gAAADB1AAAAiAAAAGDqAAAAMHUAAACYOgAAAFMHAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAABMHQAAAKYO AAAAUwcAAGDqAAAAMHUAAACYOgAAAEwdAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcAAICp AwAAMHUAAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAAUwcAAICpAwAAwNQBAACY OgAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAAUycCAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAABMHQAA AKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAAAEwdAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcA AICpAwAAwNQBAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAAUwcAAICpAwAAwNQB AABg6gAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAATB0AAICpAwAAwNQBAABg6gAAAEwd AAAApg4AAABTBwAAgKkDAAAwdQAAAJg6AAAATB0AAACmDgAAwNQBAABg6gAAADB1AAAApg4AAABT BwAAgKkDAADA1AEAAJg6AAAATB0AAACmDgAAAFMHAABg6gAAADB1AAAAmDoAAABTBwAAgKkDAADA 1AEAAGDqAAAATB0AAACmDgAAAFMHAACAqQMAADB1AAAAmDoAAABMHQAAgKkDAADA1AEAAGDqAAAA MHUAAACmDgAAAFMHAACAqQMAADB1AAAAmDoAAABMHQAAAKYOAADA1AEAAGDqAAAAMHUAAACYOgAA AFMHAACAqQMAAMDUAQAAmDoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAGDqAAAAMHUAAACYOgAAAEwdAACAqQMA AMDUAQAAYOoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAAAEwdAACAqRMBAADA1AEAAGDq AAAAMHUAAACmDgAAAFMHAACAqQMAAMDUAQAAmDoAAABMHQAAAKYOAADA1AEAAGDqAAAAMHUAAACY OgAAAFMHAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAGDqAAAAMHUAAACYOgAAAEwdAACA qQMAAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDUAQAA YOoAAAAwdQAAAKZOBAAAAFMHAACAqQMAAMDUAQAAmDoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAGDqAAAAMHUA AACYOgAAAFMHAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAAAEwd AACAqQMAAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAwNQBAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDU AQAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAAUwcAAICpAwAAwNQBAACYOgAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAYOoAAAAw dQAAAJg6AAAATB0AAICpAwAAwNQBAABg6gAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAgKkDAAAwdQAAAJg6AAAA TB0AAACmDgAAwNQBAABg6gAAADB1AAAApg4AAABTBwAAgKkDAADA1AEAAJg6AAAATB0AAACmDgAA ABEAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAGDqAAAAMHUAAACYOgAAAEwdAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAABMHQAA AKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcA AICpAwAAwNQBAACYOgAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAAUwcAAICpAwAAwNQB AABg6gAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAYOpEAAAAMHUAAACYOgAAAEwdAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAAAw dQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAA UwcAAICpAwAAwNQBAACYOgAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAATB0AAICpAwAA wNQBAABg6gAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAgKkDAAAwdQAAAJg6AAAATB0AAICpAwAAwNQBAABg6gAA ADB1AAAApg4AAABTBwAAgKkDAADA1AEAAJg6AAAATB0AAACmDgAAwNQBAABg6gAAADB1AAAAmDoA AABTBwAAgKkDAADA1AEAAGDqAAAATB0AAACmDgAAAFMHAABg6gAAADB1AAAAmDoAAABMHQAAgKkD AADA1AEAAGDqAAAAMHUAAACmDgAAAFMHAACAqQMAADB1AAAAmDoAAABMHQAAAKYOAADA1AEAAGDq AAAAMHUAAACmDgAAAFMHAACAqQMAAMDUAQAAmDoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAGDqAAAAMHUAAACY OgAAAFMHAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAAAEwdAACA qQMAAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUiAAAAmDoAAABMHQAAAKYOAADA1AEA AGDqAAAAMHUAAACYOgAAAFMHAACAqQMAAMDUAQAAmDoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAGDqAAAAMHUA AACYOgAAAEwdAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAAAEwd AAAApg4AAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAwNQBAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDU iQAAAGDqAAAAMHUAAACYOgAAAFMHAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAGDqAAAA MHUAAACYOgAAAEwdAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAA AEwdAAAApg4AAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAAUwcAAICpAwAAwNQBAACYOgAAAEwdAAAApg4A AABTBwAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAAUwcAAICpAwAAwNQBAABg6gAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAgKkD AAAwdQAAAJg6AAAATB0AAICpAwAAwNQBAABg6gAAADB1AAAApg4AAABTBwAAgKkDAADA1AEAAJg6 AAAATB0AAACmDgAAwNQBAABg6gAAADB1AAAAmDoAAABTBwAAgKkDAADA1AEAACACAACAqQMAAMDU AQAAYOoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAAAEwdAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAAAw dQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAwNQBAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAA UwcAAICpAwAAwNQBAABg6gAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAATB0AAICpAwAA wNQBAABg6gAAAEydCAAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDUAQAAYOoA AAAwdQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAwNQBAACYOgAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAYOoAAAAwdQAAAJg6 AAAAUwcAAICpAwAAwNQBAABg6gAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAgKkDAAAwdQAAAJg6AAAATB0AAICp AwAAwNQBAABg6gAAADB1AAAApg4AAABTBwAAgKkDAAAwdQAAAJg6AAAATB0AAACmDgAAwNQBAABg 6gAAADB1AAAAmDoAAABTBwAAgKkDAADA1AEAAJg6AAAATB0AAACmDgAAAFMHAABg6gAAADB1AAAA mDoAAABMHQAAgKkDAADA1AEAAGDqAAAATB0AAACmDgAAAFMHAACAqQMAADB1AAAAmDoAAABMHQAA AKYOAADA1AEAAGDqAAAAMHUAAACmDgAAAFMHAACAqQMAAMDUAQAAmDoAAABMHQAAAKYOAADA1AEA AGDqAAAAMHUAAACYOgAAAFMHAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAGDqAAAAMHUA AACYOgAAAEwdAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAAAEwd AAAApg4AAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKZOBAAAAFMHAACAqQMAAMDUAQAAmDoAAABMHQAAAKYOAAAA UwcAAGDqAAAAMHUAAACYOgAAAFMHAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAA MHUAAACYOgAAAEwdAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAwNQBAACYOgAA AEwdAAAApg4AAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAAUwcAAICpAwAAwNQBAACYOhEAAABMHQAAAKYO AAAAUwcAAGDqAAAAMHUAAACYOgAAAEwdAACAqQMAAMDUAQAAYOoAAABMHQAAAKYOAAAAUwcAAICp AwAAMHUAAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAwNQBAACY OgAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAAUwcAAICpAwAAwNQBAABg6gAAAEwdAAAA pg4AAABTBwAAYOoAAAAwdQAAAJg6AAAATB0AAICpAwAAwNQBAABg6gAAADB1AAAApg4AAABTBwAA gKkDAAAwdQAAAJg6AAAATB0AAACmDgAAwNQBAABg6gAAADB1AAAAmDoAAABTBwAAgKkDAADA1AEA AJg6AAAATB0AAACmDgAAAFMHAABg6gAAADB1AAAAmDoAAABEAAAAMHUAAACYOgAAAEwdAACAqQMA AMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAMHUAAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDUAQAAYOoA AAAwdQAAAJg6AAAAUwcAAICpAwAAwNQBAACYOgAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAYOoAAAAwdQAAAJg6 AAAATB0AAICpAwAAwNQBAABg6gAAAEwdAAAApg4AAABTBwAAgKkDAAAwdQAAAJg6AAAATB0AAICp EwEAAMDUAQAAYOoAAAAwdQAAAKYOAAAAUwcAAICpAwAAwNQBAACYOgAAAEwdAAAApg4AAMDUAQAA YOoAAAAwdQAAAJg6AAAAUwcAAICpAwAA4LkLYoUmQfdnBbcAAAAASUVORK5CYIJ= ------=_NextPart_01DCE2D8.D7380BA0 Content-Location: file:///C:/68128F57/UA188440101_CB97.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

------=_NextPart_01DCE2D8.D7380BA0 Content-Location: file:///C:/68128F57/UA188440101_CB97.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DCE2D8.D7380BA0--