ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

ЕПЛЕРІК

(EPLERIK)

Склад= :=

діюча речовина: еплеренон;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 25 мг або 50 мг еплеренону;

допоміж= ні речовини: лакт= оза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна (інтрагранульована), целюлоза мікрокристал= ічна (екстрагранульована), натрію кроскармелоза= , гіпромелоза, натрію лаурилсульфат, тальк, магнію стеарат, вода очищена; покриття: гіпромелоза, полісорбат 80, макрогол (PEG 4000), титану діоксид (E171), заліза оксид жовтий (Е172), в= ода очищена.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 25 мг: світло-жо= вті круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «E9RN» з одного боку т= а «25» з іншого;

таблетки 50 мг: світло-= жо= вті круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «E9RN» з одного боку та= «50» з іншого.

Фармакотерапевтична група. Калійзберігаючі діуретики. Антагоністи альдостерону. Еплеренон. Код АТХ C03D A04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Еплеренон має відносну селективн= ість у зв’язуванні з рекомбінантними рецепторами людини до мінералокортикоїдів порівняно з його взаємодією з рекомбінантними рецепторами людини до глюкокортикоїдів, прогестерону та андрогенів. Еплеренон перешкоджає зв’язув= анню рецепторів з альдостероном – важливим гормоном ренін-ангіотензин-альдостеро= нової системи, що бере участь у регулюванні артеріального тиску та задіяна у патофізіологічних механізмах розвитку серцево-судинних захворювань.

Фармакодинамічні ефекти

Було продемонстровано, що еплере= нон призводить до стійкого підвищення рівня реніну в плазмі крові та рівня альдостерону в сироватці крові, що збігається з пригніченням шляху негативн= ого зворотного впливу альдостерону на секрецію реніну. При цьому підвищення активності реніну в плазмі крові та рівнів альдостерону у крові не призводи= ть до пригнічення дії еплеренону.

У ході досліджень діапазону доз = при хронічній серцевій недостатності (класи ІІ–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)) додавання еплеренону до стандартної схеми лікування призводило до очікуваного дозозалежного підвищення рівнів альдостерону. Подібним чином у ході кардіологічно-нефрологічного піддослідж= ення EPHESUS (дослідження ефективності та летальності при застосуванні еплеренон= у у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, ускладненим дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю) лікування еплереноном призводило до значного підвищення рівнів альдостерону. Отримані результати підтверджують блокування рецепторів до мінералокортикоїдів у цій популяції.

Еплеренон вивчали у ході дослідж= ення EPHESUS. Це було подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження триваліст= ю 3 роки, в якому брало участь 6632 суб’єкти з гострим інфарктом міокарда, дисфункцією лівого шлуночка (оцінювалося за фракцією викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) та клінічними ознаками серцевої недостатності. Через 3–14 днів після гострого інфаркту міокарда (медіа= на становила 7 днів) суб’єкти додатково до стандартного лікування отримув= али еплеренон або плацебо у початковій дозі 25 мг 1 раз на добу. У подальшому дозу поступово (впродовж 4 тижнів) підвищували до досягнення цільової дози 50 мг 1 раз на добу за умови, що рівень калію в сироватці крові був нижчим за 5 ммоль/л. Протягом дослідження суб’єкти отримували стандартне лікування, що включало ацетилсаліцилову кислоту (92 %), інгібітори АПФ (90 %), β-блокатори (83 %), нітр= ати (72 %), петльові діуретики (66 %) або інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (60 %).

Первинними кінцевими точками у дослідженні EPHESUS були загальна летальність та комбінована кінцева точка (летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи). 14,4 % суб’єктів із групи еплеренону та 16,7 % суб’єктів із групи плацебо померли (з будь-яких причин), а 26,7 % суб’єктів із групи еплеренону та 30 % суб’єктів із групи плацебо досягли відповідності критеріям комбінованої кінцевої точки (леталь= ний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи). Таким чином, у ході дослідження EPHESUS еплеренон знижував ризик летального наслідку з будь-яких причин на 15 % (ВР 0,85; 95 % ДІ 0,75–0,96; p =3D 0,008) порівняно з плацебо переважно за рахунок зн= иження летальності внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Ризик летального наслідку або госпіталізації внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи при застосуванні еплеренону був знижений на 13&nbs= p;% (ВР 0,87; 95 % ДІ 0,79–0,95, р =3D 0,002). Абсолютне зниження ризику становило 2,3 % для такої кінцевої точки, як загальна летальність, та 3,3 % для такої кінцевої точки, як летальний наслідок або госпіталізац= ія внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Клінічна ефективність еплеренону, в першу чергу, була продемонстрована при призначенні лікування пацієнтам віком до 75 років. Користь від лікування суб’єктів віком від 75 років вивчена недостатньо. Покращення або стабілізацію показників ф= ункціонального класу за NYHA спостерігали у статистично значущо більшої частки суб’єктів, = які застосовували еплеренон, порівняно з пацієнтами з групи плацебо. Частота розвитку гіперкаліємії становила 3,4 % у групі еплеренону та 2 % у групі плацебо (p < 0,001). Частота розвитку гіпокаліємії стано= вила 0,5 % у групі еплеренону та 1,5 % у групі плацебо (p < 0,001).

У ході обстеження 147 здорових добровольців з метою виявлення змін на ЕКГ впродовж фармакокінетичних досліджень не було виявлено стійкого впливу еплеренону на частоту серцевих скорочень, тривалість комплексу QRS або інтервалів PR та QT.

У ході дослідження EMPHASIS-HF (дослідження частоти госпіталізації та летальності при застосуванні еплерен= ону пацієнтам з серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня) вивчали ефективність впливу еплеренону, доданого до стандартного лікування, на клін= ічні результати суб’єктів із систолічною серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня (функціональний клас II за класифікацією NYHA).<= /span>

У дослідженні брали участь суб’є= кти віком від 55 років, у яких фракція викиду лівого шлуночка становила ≤ 30 % або ≤ 35 % за умови Q= RS більш ніж 130 мілісекунд та які за 6 місяців, що передували дослідженню, були госпіталізовані внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи або у яких рівень натрійуретичного пептиду типу В (НПБ) в плазмі кр= ові становив щонайменше 250 пг/мл або рівень N-термінального про-НПБ в пла= змі крові становив щонайменше 500 пг/мл у чоловіків (750 пг/мл у жінок). Початкова доза еплеренону становила 25 мг 1 раз на добу. Через 4 тижні дозу підвищували до 50 мг 1 раз на добу за умо= ви, що рівень калію в сироватці крові не досягав 5 ммоль/л. Або ж, якщо розрахункова швидкість клубочкової фільтрації дорівнювала 30–49 мл/хв/= 1,73 м², початкова доза еплеренону становила 25 мг 1 раз на 2 дні та надалі підвищувалася до 25 мг 1 раз на добу.

Загалом рандомізацію (у подвійно сліпому режимі) пройшли 2737 суб’єктів, яким було призначено еплеренон= або плацебо на тлі базового лікування сечогінними препаратами (85 %), інгібіторами АПФ (78 %), блокаторами ангіотензинових рецепторів ІІ типу (19 %),
β-блокаторами (87 %), антитромботичними препаратами (88 %), засобами для зниження рівня ліпідів (63 %) та глікозидами наперстянки (27 %). Середній рівень фракції викиду лівого шлуночка становив ~26 %, а середня тривалість комплексу QRS дорівнювала ~122 мс. Більшіс= ть суб’єктів (83,4 %) у попередні 6 місяців до рандомізації були госпіталізовані внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи, причому= приблизно половина з цих суб’єктів – внаслідок серцевої недостатності. Приблизно 20 % суб’єктів мали встановлені імплантовані дефібрилятори чи перебува= ли на серцевій ресинхронізуючій терапії.

Первинна кінцева точка (летальний наслідок у результаті серцево-судинних порушень або госпіталізація у зв’язк= у із серцевою недостатністю) спостерігалася у 249 суб’єктів (18,3&nbs= p;%) з групи еплеренону та у 356 суб’єктів (25,9 %) з групи плац= ебо (ВР 0,63; 95 % ДІ 0,54–0,74,
р < 0,001). Вплив еплеренону на результати за первинною кінцевою точкою спостерігався стабільно у всіх попередньо визначених підгрупах.<= /span>

Вторинна кінцева точка (загальна летальність) спостерігалася у 171 пацієнта (12,5 %) з групи еплеренону та у 213 суб’єктів (15,5 %) з групи плацебо (ВР 0,76; 95&nb= sp;% ДІ 0,62–0,93, р =3D,008). Летальний наслідок у результаті порушень з боку серцево-судинної системи був зафіксований у 147 суб’єктів (10,8 %) з г= рупи еплеренону та у 185 суб’єктів (13,5 %) з групи плацебо (ВР 0,76; 95&nb= sp;% ДІ 0,61–0,93, р =3D 0,01).

Протягом дослідження гіперкалієм= ія (рівень калію в сироватці крові > 5,5 ммоль/л) виникала у 158 суб’єктів (11,8 %) з групи еплеренону та у 96 суб’єктів (7,2 %) з групи плацебо (p < 0,001). Гіпокаліємія (рівень калію в сироватці крові < 4 ммоль/л) у гр= упі еплеренону виникала зі статистично достовірно нижчою частотою, ніж у групі плацебо (38,9 % у групі еплеренону та 48,4 % у групі плацебо, p < 0,0001).

Діти

Застосування еплеренону дітям із серцевою недостатністю не досліджували.

У 10-тижневому дослідженні за уч= астю дітей із гіпертензією (віком 4–16 років, = n =3D 304) застосування еплеренону в дозах 25–100 мг на добу, що призводило до експозиції, подібної до такої у дорослих, не продемонструвало ефективного зниження артеріального тиску. У цьому дослідженні та у дослідженні щодо без= пеки тривалістю 1 рік за участю 149 дітей віком 5–17 років профіль безпеки був подібний до такого, що спостерігався у дорослих. Застосування еплеренону дітям віком до 4 років із гіпертензією не вивч= али, оскільки дослідження за участю дітей старшого віку продемонструвало відсутн= ість ефективності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Досліджень будь-якого (довготривалого) впливу на гормональний статус дітей не проводили.

Фармакокінетика

Абсорбція

Абсолютна біодоступність еплерен= ону після застосування дози 100 мг перорально становить 69 %. <= o:p>

Максимальна концентрація препара= ту в плазмі крові досягається приблизно через
1,5–2 години. Максимальна концентрація в плазмі крові (C_max= ) та площа під фармакокінетичною кривою (AUC) змінюються пропорційно дозі у діапазоні 10–100 мг та менш ніж дозопропорційно при застосуванні доз п= онад 100 мг. Рівноважний стан настає протягом 2 днів від початку лікування.= Їжа не впливає на абсорбцію препарату.

Розподіл

Еплеренон зв’язується з білками плазми приблизно на 50 % та головним чином зв’язується з α-1-кисл= ими глікопротеїнами. Уявний об’єм розподілу еплеренону у рівноважному стані розцінюють як такий, що дорівнює 42–90 л. Еплеренон не схильний до зв’язування з еритроцитами.

Біотрансформація

Метаболізм еплеренону переважно здійснюється за рахунок ферменту CYP3A4. В плазмі крові людини не виявлено жодних активних метаболітів еплеренону.

Виведення

Менш ніж 5 % дози еплеренону виводиться з сечею і калом у вигляді незміненого препарату. Після пероральн= ого прийому разової дози радіоактивно міченого препарату приблизно 32 % до= зи було виведено з організму з калом та приблизно 67 % було виділено з се= чею. Період напіввиведення еплеренону становить близько 3–6 годин. Уявний кліренс з плазми дорівнює приблизно 10 л/год.

Застосування специфічним популяц= іям пацієнтів

Вік, ста= ть та раса

Дослідження фармакокінетики епле= ренону при застосуванні у дозі 100 мг 1 раз на добу проводили за участю таких категорій суб’єктів, як пацієнти літнього віку (від 65 років), пацієн= ти чоловічої статі, пацієнти жіночої статі, пацієнти негроїдної раси. Значних відмінностей у фармакокінетиці еплеренону у пацієнтів залежно від статі не було. У суб’єктів літнього віку у рівноважному стані спостерігали підвищення рівнів C_max (22 %) та AUC (45 %) порівняно з молодшими пацієнтами (18–45 років). У суб’єктів негроїдної раси у рівноважному с= тані C_max була нижча на 19 %, а AUC – на 26 % нижча (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

За допомогою популяційної фармакокінетичної моделі для концентрацій еплеренону відповідно до 2 дослід= жень за участю 51 пацієнта віком 4–16 років було встановлено, що маса тіла пацієнта має статистично значущий вплив на об’єм розподілу еплеренону, але = не на його виведення. Передбачається, що об’єм розподілу еплеренону та пікова експозиція у дітей з більшою масою тіла будуть подібні до таких, що спостерігаються у дорослих з подібною масою тіла. У пацієнтів з масою тіла = 45 кг об’єм розподілу є приблизно на 40 % нижчим і передбачається, що пікова експозиція буде вищою, ніж та, що зазвичай спостерігається у дорослих. Дітям застосовували початкову дозу еплеренону 25 мг 1 раз на добу; після 2 тижнів дозу було збільшено до 25 мг 2 рази на добу, а в разі клінічної необхідності – до 50 мг 2 рази на добу. При застосуванні так= их доз найвищі концентрації еплеренону у дітей не були значно вищі порівняно з= такими у дорослих при застосуванні початкової дози 50 мг 1 раз на добу.

Ниркова недостатність

Фармакокінетику еплеренону оціню= вали у пацієнтів з різними ступенями порушення ниркової функції та у пацієнтів, = які знаходилися на гемодіалізі. У пацієнтів із тяжкою формою ниркової недостатн= ості AUC та C_max у рівноважному стані були підвищені на 38 % та 24 % відповідно порівняно з контрольною групою. У пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі, ці показники були знижені на 26 % та 3&nbs= p;% відповідно порівняно з контрольною групою пацієнтів. Кореляції між кліренсом еплеренону з плазми крові та кліренсом креатиніну виявлено не було. Еплерен= он не видаляється за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосува= ння»).

Печінков= а недостатність

Фармакокінетику еплеренону в дозі 400 мг досліджували у пацієнтів з помірними ураженнями печінки (клас В= за класифікацією Чайлда – П’ю) та порівнювали результати з результатами, отриманими у пацієнтів без порушення функції печінки. C_max та AUC еплеренону у рівноважному стані були підвищ= ені на 3,6 % та 42 % відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Оскільки досліджень застосування еплеренону для лікування пацієнтів= із тяжкими порушеннями функцій печінки не проводили, призначення еплеренону та= ким пацієнтам протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Серцева недостатність

У пацієнтів із серцевою недостатністю (класи II–IV за класифікацією NYHA) проводили дослідження фармакокінетики еплеренону, що застосовувався у дозі 50 мг. Значення C= _max та AUC у рівноважному стані у пацієнтів із серцевою недостатністю були на 38 % та 30 % відповідно вищими, ніж у здорових добровольців відповідного віку, маси тіла та статі. Відповідно до цих результатів популяційний аналіз фармакокінетики еплеренону, проведений у підгрупі паціє= нтів з дослідження EPHESUS, свідчить, що кліренс еплеренону у пацієнтів з серцев= ою недостатністю не відрізняється від кліренсу цього препарату у здорових добровольців літнього віку.

&nb= sp;

Клінічні характеристики

Показанн= я

Лікарськ= ий засіб Еплерік застосовують як доповнення до:

= - стандартного лікування із застосуванням β-блокаторів з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, у стабільних пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) та клінічними ознаками серцевої недостатності після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда;

= - стандартної оптимальної терапії з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаної із серцево-= судинними захворюваннями, у дорослих пацієнтів із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA та дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 30 %) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

&nb= sp;

Протипоказання

-&nb= sp; Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яко= ї з допоміжних речовин, зазначених

в розділі «Склад».

-&nb= sp; Рівень калію в сироватці крові > 5 мм= оль/л на момент початку лікування.

- Ниркова недостатність тяжкого ступеня (розрахункова швидкість кл= убочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73&nbs= p;м²).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-fam= ily: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;mso-fareast-language:RU'>-&nb= sp; Печінкова недостатність тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю).

-&nb= sp; Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків= або потужних інгібіторів CYP 3A4

(наприкл= ад, ітраконазол, кетоконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміци= н і нефазодон) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій»).

-&nb= sp; Одночасне застосування еплеренону у потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та

блокатор= ом рецепторів ангіотензину.

Взаємодія з іншими лікарськими з= асобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії<= /o:p>

Калійзбе= рігаючі сечогінні препарати та калієвмісні добавки. Еплеренон не слід призначати пацієнтам, які отримують інші калійзберігаючі сечогінні препарати та калієвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії (див. роз= діл «Протипоказання»). Під впливом калійзберігаючих сечогінних препаратів також може посилюватися дія гіпотензивних препаратів та інших сечогінних засобів.=

Інгібіто= ри АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину

При застосуванні еплеренону у комбінації з інгібіт= ором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії може збільшуватися. Рекомендований ретельний контроль за рівнем калію в сироватці крові та показниками функції нирок, особливо у пацієнтів із ризиком порушен= ня ниркових функцій, наприклад у пацієнтів літнього віку. Еплеренон не слід застосовувати одночасно у потрійній комбінації з інгібітором АПФ та блокато= ром рецепторів ангіотензину (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Літій

Досліджень взаємодії еплеренону з літієм не проводили. Водночас у пацієнтів, які отримували літій одночасно з інгібіторами АПФ та сечогінними препаратами, було описано випадки токсичної= дії літію (див. розділ «Особливості застосування»). Слід уникати одночасного застосування еплеренону та препаратів літію. Якщо немає можливості уникнути застосування цієї комбінації, необхідно контролювати рівень літію в плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспо= рин, такролімус

Циклоспорин та такролімус можуть спричинити порушення функції нирок та підвищити ризик розвитку гіперкаліємі= ї. Слід уникати одночасного застосування еплеренону та циклоспорину або такролімусу. У разі необхідності призначення циклоспорину та такролімусу в = ході лікування еплереноном рекомендовано ретельно контролювати рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).=

Нестерої= дні протизапальні препарати (НПЗП)

Гостра ниркова недостатність може виникати у паціє= нтів групи ризику (осіб літнього віку, осіб зі зневодненням, тих, хто застосовує діуретики, осіб із порушенням функції нирок) через зниження клубочкової фільтрації (пригнічення судинорозширювальних простагландинів нестероїдними протизапальними препаратами). Цей вплив, як правило, оборотний. Крім того, можливе зниження антигіпертензивного ефекту. Слід провести гідратацію паціє= нта та контролювати функцію нирок на початку лікування та регулярно під час комбінованої терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).<= /o:p>

Триметоп= рим

Одночасне призначення триметопри= му та еплеренону підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. Слід контролювати ріве= нь калію в сироватці крові та показники функції нирок, особливо у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із порушенням функцій нирок.

α₁-блокатори (наприклад празозин, альфузо= зин)

При комбінуванні α_{1-блокаторів
та еплеренону існує можливість підсилення гіпотензивної дії та/або розвитку
ортостатичної гіпотензії. У ході одночасного застосування α_{1-блокаторів
слід контролювати клінічний стан пацієнтів щодо ортостатичної гіпотензії.}}

Трициклі= чні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен

Одночасне застосування цих лікарських засобів та еплеренону потенційно може підсилювати гіпотензивну д= ію та підвищувати ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.

Глюкокор= тикоїди, тетракозактид

При одночасному призначенні цих = лікарських засобів та еплеренону існує можливість послаблення гіпотензивної дії внаслі= док затримки рідини та натрію.

Фармакокінетичні взаємодії<= /o:p>

Дослідження in vitro свідчать, що еплеренон не є інгібітором ізоферментів CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4. Еплеренон не є субстратом або інгібітором
Р-глікопротеїну.

Дигоксин=

Рівень системної експозиції (AUC) дигоксину при одночасному застосуванні з еплереноном зростає на 16 % (90 % ДІ 4–30 %). Слід з обережністю призначати дигоксин в дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Варфарин=

Клінічно важливих фармакокінетич= них взаємодій з варфарином описано не було. Слід з обережністю призначати варфа= рин у дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Субстрати CYP3A4

Результати фармакокінетичних досліджень зі зразками-субстратами CYP3A4 (тобто мідазоламом та цизапридом)= не виявили ознак виражених фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні цих засобів та еплеренону.

Інгібіто= ри CYP3A4

Потужні інгібітори CYP3A4=

При одночасному застосуванні еплеренону та засобів, що пригнічують активність ферменту CYP3A4, можливий розвиток виражених фармакокінетичних взаємодій. Під впливом потужного інгібітору CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 рази на добу) AUC еплеренону збільшувалася на 441 % (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування еплеренону та потужних інгібіторів CYP3A4 (кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру, нелфінавіру, кларитроміцину, телітроміцину та нефазодону) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).=

Слабкі та помірні інгібітори CYP= 3A4

Застосування одночасно з еритроміцином, саквінавіром, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом або флуконазолом призводило до виражених фармакокінетичних взаємодій із підвище= нням рівнів AUC на 98–187 %. Тому при одночасному застосуванні еплеренону та слабких або помірних інгібіторів CYP3A4 доза еплеренону не повинна перевищу= вати 25 мг на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= /span>

Індуктор= и CYP3A4

Одночасне застосування еплеренон= у та звіробою (потужний індуктор CYP3A4) призводило до зниження AUC еплеренону на 30 %. Застосування потужніших індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин) = може призводити до більш вираженого зниження AUC еплеренону. Через ризик зниження ефективності еплеренону не рекомендовано застосовувати одночасно з цим препаратом потужні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій) (див. розділ «Особливості застосування»).

Антациди=

З огляду на результати клінічного фармакокінетичного дослідження при одночасному застосуванні еплеренону та антацидних препаратів не очікується виражених взаємодій.<= /p>

&nb= sp;

Особливості застосування=

Гіперкал= іємія

У ході лікування еплереноном з огляду на його механізм дії можливий розвиток гіперкаліємії. У всіх пацієнт= ів на початку лікування та у ході зміни дози препарату слід контролювати рівні калію в сироватці крові. У подальшому рекомендовано проводити періодичний контроль, особливо у пацієнтів, які входять до групи ризику виникнення гіперкаліємії (таких як пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недоста= тністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та цукровим діабетом). Після початку лікування еплереноном не рекомендовано використовувати калієвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії. Було продемонстрован= о, що зниження дози еплеренону призводить до зниження концентрації калію в сироватці крові. У ході одного дослідження було продемонстровано, що додатк= ове призначення гідрохлоротіазиду в ході лікування еплереноном компенсувало підвищення концентрації калію в сироватці крові.

При застосуванні еплеренону у комбінації з інгібіт= ором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії може збільшуватися. Еплеренон не слід застосовувати одночасно у потрійній комбін= ації разом із інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види в= заємодій»).

Порушення функції нирок

У пацієнтів із порушеннями функції нирок= (у тому числі з діабетичною мікроальбумінурією) слід регулярно контролювати рі= вень калію. Зниження функції нирок супроводжується підвищенням ризику гіперкаліє= мії. Хоча результати дослідження EPHESUS, проведеного за участю пацієнтів із цук= ровим діабетом 2 типу та мікроальбумінурією, обмежені, у цій малій групі пацієнтів спостерігали підвищену частоту виникнення гіперкаліємії. Відповід= но, лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю. Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із легкими та помірн= ими порушеннями функції печінки (класи А та В за класифікацією Чайлда – П’ю) підвищення рівня калію сироватки крові понад 5,5 ммоль/л не відбувалос= я. Такі пацієнти потребують контролю рівнів електролітів. Застосування еплерен= ону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій нирок не вивчали, то= му еплеренон протипоказаний таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування= та дози» та «Протипоказання»).

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування еплеренон= у та потужних індукторів CYP3A4 не рекомендовано (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування літію, циклоспорину, такролімусу слід уникати під час лікування еплереноном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»).

Лактоза<= o:p>

Цей лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, повна недостатність лактази та мальабсорбція глюкози-галактози.

Натрій

Цей лікарський засіб містить мен= ше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

&nb= sp;

Застосування у період вагітності= або годування груддю

Вагітніс= ть

Адекватних даних стосовно застосування еплеренону вагітним жінкам немає. Відомості, отримані у ході досліджень на тваринах, не вказують на безпосередній або опосередкований не= сприятливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи та післяпол= оговий розвиток. Призначати еплеренон вагітним жінкам слід з обережністю.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає еплеренон у грудне молоко у жінок після перорального застосування. Водночас дані доклінічних досліджень свідчать про наявність еплеренону та/або його метаболітів у молоці щурів та про нормальний розвиток потомства, що зазнало впливу еплеренону у такий спосіб. = Оскільки потенціал виникнення побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудно= му вигодовуванні, не досліджений, слід вирішити, припиняти годування груддю чи припиняти застосування препарату, враховуючи важливість препарату для матер= і.

Фертильн= ість

Інформації щодо впливу на фертил= ьність людини немає.

&nb= sp;

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень впливу еплеренону на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Еплеренон не спричиняє сонливості або порушення когнітивних функ= цій, але у ході керування автотранспортом або іншими механізмами слід брати до у= ваги можливість розвитку запаморочення у зв’язку з лікуванням препаратом.

&nb= sp;

Спосіб застосування та дози

Дорослі

Для індивідуального підбору дозування препарат існує у дозах 25 мг та 50 мг. Максимальна добо= ва доза препарату становить 50 мг на добу.

Еплеренон можна застосовувати як= з їжею, так і незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).=

Пацієнти= із серцевою недостатністю після перенесеного інфаркту міокарда

Рекомендована підтримуюча доза еплеренону становить 50 мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочин= ати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати її до цільової дози 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 ти= жні, враховуючи рівень калію в сироватці крові (див. таблицю, що наведена нижче)= .

Лікування еплереноном зазвичай розпочинають через 3–14 днів після гострого інфаркту міокарда.

Пацієнти= із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA

Лікування пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю II класу за класифікацією NYHA слід розпочинати з до= зи 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати її до цільової дози 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, = враховуючи рівень калію в сироватці крові (див. таблицю нижче та розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам, у яких рівень калію в сироватці крові перевищує 5 ммоль/л, не слід розпочинати лікування еплерено= ном (див. розділ «Протипоказання»).

Рівень калію в сироватці крові с= лід визначати до початку лікування еплереноном, у ході першого тижня лікування = та через місяць після початку лікування або корекції дози. У разі необхідності слід надалі періодично визначати рівень калію в сироватці крові впродовж лі= кування.

Після початку лікування дозу препарату слід коригувати з урахуванням концентрації калію в сироватці кров= і, як вказано у таблиці нижче.

Корекція дози після початку лікування

Концентрація калію

у сироватці крові (ммоль/л)<= /o:p>

Дія

Корекція дози

< 5,0

Підвищення

З 25 мг 1 раз на 2 д= оби до 25 мг 1 раз на добу

З 25 мг 1 раз на доб= у до 50 мг 1 раз на добу

5,0–5,4

Без змін

Дозу не змінюють

5,5–5,9

Зниження

З 50 мг 1 раз на доб= у до 25 мг 1 раз на добу

З 25 мг 1 раз на доб= у до 25 мг 1 раз на 2 доби

З 25 мг 1 раз на 2 д= оби до тимчасової відміни

³ 6,0

Тимчасова відміна

-

Після тимчасової відміни еплерен= ону через підвищення рівня калію до ³ 6 ммоль/л відновлення лікування можливе у дозі 25 мг 1 раз на 2 доби після зниження кон= центрації калію нижче рівня 5 ммоль/л.

Пацієнти= літнього віку

Для пацієнтів літнього віку немає потреби у корекції початкової дози препарату.= У зв’язку з віковим зниженням інтенсивності функції нирок ризик розвитку гіперкаліємії у пацієнтів літнього віку підвищується. Ризик може додатково = збільшуватись у разі наявності супутнього захворювання, що супроводжується підвищенням системної експозиції препарату, зокрема порушення функцій печінки легкого та помірного ступеня тяжкості. Рекомендовано проводити періодичний контроль рі= вня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Пацієнти з легким порушенням фун= кції нирок не потребують корекції початкової дози. Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові та коригувати дозу препа= рату відповідно до таблиці вище.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) слід починати лікування з дози 25 мг 1 раз на 2 доби та коригувати дозу препара= ту залежно від концентрації калію (див. таблицю вище). Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв та серцевою недостатністю після інфаркту міокарда відсутній. Для лікування таких пацієн= тів еплеренон слід застосовувати з обережністю. Застосування доз, що перевищують 25 мг на добу, пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/= хв не досліджували.

Еплеренон протипоказаний пацієнт= ам із тяжкими ураженнями нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (д= ив. розділ «Протипоказання»). Еплеренон не видаляється з організму за допомогою діалізу.

Порушення функцій печінки

Пацієнти= з легким або помірним порушенням функції печінки не потребують корекції початкової дози. Внаслідок підвищення рівня системної експозиції еплеренону= цій категорії пацієнтів та особливо пацієнтам літнього віку рекомендовано прово= дити частий та регулярний контроль концентрації калію в сироватці крові (див. ро= зділ «Особливості застосування»).

Комбінов= ане застосування

У разі одночасного застосування зі слабкими або помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад аміодароном, дилтіаземом та верапамілом) можна починати лікування еплереноном з початкової дози 25 мг 1 раз на добу. Доза препарату= не повинна перевищувати 25 мг 1 раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

&nb= sp;

Діти <= /p>
Безпека та ефективність застосування еплеренону ді= тям не встановлені. Наявна на сьогодні інформація наведена у розділі «Фармаколо= гічні властивості».=

&nb= sp;

Передозу= вання

Повідомлень про побічні реакції, пов’язані з передозуванням еплеренону у людей, отримано не було. Очікується= , що найімовірнішими проявами передозування препарату у людини будуть артеріальна гіпотензія або гіперкаліємія. Еплеренон неможливо вивести з організму за допомогою гемодіалізу. Було продемонстровано, що еплеренон ефективно зв’язується з активованим вугіллям. У разі розвитку артеріальної гіпотензії слід розпочинати підтримуюче лікування. При розвитку гіперкаліємії слід починати лікування згідно зі стандартами.

&nb= sp;

Побічні реакції

У ході двох досліджень (EPHESUS і EMPHASIS-HF) було продемонстровано, що загальна частота розвитку побічних реакцій при застосуванні еплеренону та плацебо була однаковою. <= /span>

Нижче наведено побічні реакції, = які, можливо, пов’язані із застосуванням еплеренону та які виникали у ході лікув= ання частіше, ніж у разі застосування плацебо, або серйозні побічні реакції, що виникали у ході лікування частіше, ніж у разі застосування плацебо, або ті,= що були описані під час постмаркетингового спостереження.
Побічні реакції класифіковано за системами органів та за абсолютною частотою: дуже часто (≥ 1/10), час= то (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо встановити, базуючись на наявній інформації).

Інфекції та інвазії

Нечасто:= пієлонефрит, інфекції, фарингіт.=

З боку системи крові та лімфатич= ної системи

Нечасто:= еозинофілія.<= /p>
З боку ендокринної системи<= /o:p>

Нечасто:= гіпотиреоз.
З боку метаболізму та травлення<= o:p>

Часто: гіперкаліємія (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»), гіперхол= естеринемія.

Нечасто:= гіпонатріємія, зневоднення, гіпертригліцеридемія.

З боку психіки=

Часто: безсоння.

З боку нервової системи

Часто: синкопе, = запаморочення, головний біль.

Нечасто:= гіпестезія.
З боку серця

Часто: <= /span>лівошлуночкова недостатність, фібриляція передсердь.

Нечасто:= тахікардія.
З боку судин

Часто: гіпотензія.
Нечасто:= тромбоз артерій кінцівок, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: <= /span>кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту=

Часто: діарея, нудота, запор, <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>блювання= .

Нечасто:= здуття живота.

З боку шкіри та підшкірних ткани= н

Часто: висипання, свербіж.<= /span>

Нечасто:= ангіонев= ротичний набряк, гіпергідроз.

З боку кістково-м’язової системи= та сполучних тканин

Часто: м’язові спазми, біль у спині.

Нечасто:= біль у кістково-м’язовій систем= і.

З боку нирок та сечовивідних шля= хів

Часто: порушення функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Нечасто:= холецистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто:= гінекомастія.<= /p>
Загальні розлади та розлади у мі= сці введення препарату

Часто: астенія.

Нечасто:= нездужання.
Лабораторні дослідження

Часто: <= /span>підвищення сечовини крові, підвищення рівня креатиніну.

Нечасто:= зниження кількості рецепторів епідермального фактора росту, підвищення рівня глюкози крові.

У ході дослідження EPHESUS у гру= пі пацієнтів віком ≥ 75 років було зареєстровано чисельно біль= шу кількість випадків інсульту. Водночас статистично достовірної різниці у час= тоті інсультів між групами еплеренону (30) та плацебо (22) виявлено не було. У дослідженні EMPHASIS-HF кількість інсультів у пацієнтів віком ≥ = 75 років становила 9 у групі лікування еплереноном та 8 у групі плацебо.<= /o:p>

Повід= омлення про підозрювані побічні реакції

<= /a>Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім= законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua. =

&nb= sp;

Термін придатності. 3 роки.

&nb= sp;

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недо= ступному для дітей місці.

Упаковка=

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>За рецептом.

Виробник <= /p>
Сінтон Хіспанія, С.Л.

&nb= sp;

Місцезна= ходження виробника та його адреса місця провадження діяльності=

Вул. К/Кастелло, n^о1, Сант = Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія

Концентрація калію у сироватці крові (ммоль/л)<= /o:p>	Дія	Корекція дози
< 5,0	Підвищення	З 25 мг 1 раз на 2 д= оби до 25 мг 1 раз на добу З 25 мг 1 раз на доб= у до 50 мг 1 раз на добу
5,0–5,4	Без змін	Дозу не змінюють
5,5–5,9	Зниження	З 50 мг 1 раз на доб= у до 25 мг 1 раз на добу З 25 мг 1 раз на доб= у до 25 мг 1 раз на 2 доби З 25 мг 1 раз на 2 д= оби до тимчасової відміни
³ 6,0	Тимчасова відміна	-