ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БОРТЕКСА САН

(BORTEXA SUN)

Склад:

діюча речовина: бортезоміб; bortezomib;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Лікарська форма. Ліофілізат для
розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні
властивості: білого або майже білого кольору ліофілізована маса або
порошок.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні та
імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби.
Інгібітори протеасом. Бортезоміб.

Код ATX L01X G01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Бортезоміб
є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну
дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим
комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє
основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи
гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування
протеолізу і запускає каскад реакцій, що призводить до апоптозу.

Бортезоміб є високоселективним до
протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої
кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більш ніж у 1500 разів
селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми
була вирахувана in vitro; бортезоміб
дисоціював протеасому з періодом напіввиведення (t½)  20 хвилин і, таким чином, показав, що
пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи
пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи зміну
регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактора
ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та
апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для
багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини,
ангіогенез, взаємодію «клітина – клітина» та метастазування. При мієломі
бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем
кісткового мозку.

Експерименти показали, що
бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини
більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє
уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи
множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу
in vitro, ex vivo та моделей на
тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність
остеобластів і пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у
пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу
на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Клінічна ефективність
при раніше нелікованій множинній мієломі

Проспективне міжнародне
рандомізоване (1:1) відкрите клінічне дослідження фази III (MMY-3002 VISTA) з
участю 682 пацієнтів було проведено, щоб визначити, чи призводило застосування
бортезомібу (1,3 мг/м2, введений внутрішньовенно) у комбінації
з мелфаланом (9 мг/м2) і
преднізоном (60 мг/м2) до покращення часу до прогресування (TTP) порівняно з
мелфаланом (9 мг/м2) і преднізоном (60 мг/м2) у
пацієнтів із раніше нелікованою множинною мієломою. Лікування проводили
протягом максимум 9 циклів (приблизно 54 тижні), воно було припинено раніше
через прогресування захворювання або неприйнятну токсичність. Середній вік
пацієнтів у дослідженні становив 71 рік, 50 % були чоловіками, 88 % були
представниками європеоїдної раси, а середній бал стану за Карновським становив
80. Пацієнти мали IgG/IgA/мієлому легкого ступеня у 63 %/25 %/8 % випадків,
середній рівень гемоглобіну становив 105 г/л і середня кількість
тромбоцитів становила 221,5 x 109/л. Подібні пропорції пацієнтів
мали кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв (3 % у кожній групі).

Під час попередньо визначеного
проміжного аналізу була досягнута первинна кінцева точка, час до прогресування,
і пацієнтам у групі мелфалан + преднізон (M + П) було запропоновано лікування комбінацією
бортезоміб + мелфалан + преднізон. Середній термін спостереження становив 16,3
місяця. Остаточне оновлення виживаності проводили із середньою тривалістю
спостереження 60,1 місяця. Спостерігалося статистично значуще збільшення
виживаності на користь групи лікування бортезоміб + мелфалан
+ преднізон (коефіцієнт ризику = 0,695;             p = 0,00043), незважаючи на
подальше лікування, що включало схеми на основі бортезомібу. Середня
виживаність у групі лікування бортезоміб + мелфалан + преднізон становила                 56,4 місяця порівняно з 43,1 у
групі лікування мелфалан + преднізон. Результати ефективності представлені в
таблиці 1.

Таблиця 1

Результати
ефективності після остаточного оновлення виживання в дослідженні VISTA

Кінцева точка ефективності

Бортезоміб + мелфалан + преднізон, n =
344

Мелфалан + преднізон,

n = 338

Час до прогресування

Події n (%)

101 (29)

152 (45)

Медіанаа (95 % ДI)

20,7 міс.

(17,6; 24,7)

15,0 міс.

(14,1; 17,9)

Коефіцієнт ризикуb

(95 % ДI)

0,54

(0,42; 0,70)

p-значенняc

0,000002

Виживаність без прогресування

Події n (%)

135 (39)

190 (56)

Медіанаa (95 % ДI)

18,3 міс.

(16,6; 21,7)

14,0 міс.

(11,1; 15,0)

Коефіцієнт ризикуb

(95 % ДI)

0,61

(0,49; 0,76)

p-значенняc

0,00001

Загальна виживаність*

Події (летальні) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Медіанаa

(95 % ДI)

56,4 міс.

(52,8; 60,9)

43,1 міс.

(35,3; 48,3)

Коефіцієнт ризикуb

(95 % ДI)

0,695

(0,567; 0,852)

p-значенняc

0,00043

Швидкість відповіді

населенняe n = 668

n = 337

n = 331

CRf n (%)

102 (30)

12 (4)

PRf n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

0

CR + PRf n (%)

238 (71)

115 (35)

p-значенняd

< 10-10

Зниження рівня М-білка

в сироватці крові

населенняg n = 667

n = 336

n = 331

≥ 90 % n (%)

151 (45)

34 (10)

Час до першої відповіді

в групі CR + PR

Медіана

1,4 міс.

4,2 міс.

Медіанаa тривалості відповіді

CRf

24,0 міс.

12,8 міс.

CR + PRf

19,9 міс.

13,1 міс.

Час наступної терапії

Події n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Медіанаa

(95 % ДI)

27,0 міс.

(24,7; 31,1)

19,2 міс.

(17,0; 21,0)

Коефіцієнт ризикуb

(95 % ДI)

0,557

(0,462, 0,671)

p-значенняc

< 0,000001

а Оцінка Каплана – Майєра.

b Оцінка коефіцієнта ризику ґрунтується на моделі
пропорційного ризику Кокса, скоригованої з урахуванням факторів стратифікації:
β2-мікроглобуліну, альбуміну та регіону. Коефіцієнт ризику менше
1 вказує на перевагу ВМП.

c Номінальне значення p на основі стратифікованого
логарифмічного рангового тесту з поправкою на фактори стратифікації: β2-мікроглобулін,
альбумін та область.

d Р-значення для частоти відповіді (CR + PR) за
критерієм хі-квадрат Кохрена – Мантела – Гензеля, скоригованим для стратифікаційних
факторів.

e Популяція відповідей включає пацієнтів, у яких було
виміряне захворювання на початковому рівні.

f CR = повна відповідь, PR = часткова відповідь.

g Усі рандомізовані пацієнти із секреторним
захворюванням.

* Оновлення щодо виживаності базується на середній тривалості
спостереження 60,1 місяця.

міс: місяці.

ДІ = довірчий інтервал.

Пацієнти, які підходять для трансплантації стовбурових
клітин

Було проведено два рандомізовані відкриті багатоцентрові дослідження фази III
(IFM-2005-01, MMY-3010), щоб продемонструвати безпеку та ефективність
бортезомібу в подвійних і потрійних комбінаціях з іншими хіміотерапевтичними
засобами як індукційної терапії перед трансплантацією стовбурових клітин у
пацієнтів з раніше нелікованою множинною мієломою.

У дослідженні IFM-2005-01 бортезоміб у комбінації з дексаметазоном [BzDx,
n = 240] порівнювали з вінкристином-доксорубіцином-дексаметазоном [VDDx, n = 242].
Пацієнти в групі BzDx отримували чотири 21-денні цикли, кожен з яких складався
з бортезомібу (1,3 мг/м2 внутрішньовенно двічі на тиждень у дні
1, 4, 8 та 11) та перорального дексаметазону (40 мг/добу у дні 1–4 та у
дні з 9 по 12 у циклах 1 і 2, і в дні з 1 по 4 у циклах 3 і 4).

Аутологічну трансплантацію стовбурових клітин отримали 198 (82 %)
пацієнтів і 208 (87 %) пацієнтів у групах VDDx і BzDx відповідно;
більшість пацієнтів пройшли одну процедуру трансплантації. Демографічні
характеристики пацієнтів і базові характеристики захворювання були подібними
між групами лікування. Середній вік пацієнтів у дослідженні становив 57 років,
55 % були чоловічої статі, а 48 % пацієнтів мали цитогенетику високого
ризику. Середня тривалість лікування становила 13 тижнів для групи VDDx і 11
тижнів для групи BzDx. Середня кількість циклів, отриманих для обох груп,
становила чотири.

Основною кінцевою точкою ефективності дослідження була частота відповіді
після індукції (CR + nCR). Статистично значуща різниця в CR + nCR
спостерігалася на користь групи бортезомібу в комбінації з дексаметазоном.
Вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту відповіді після
трансплантації (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), виживаність без прогресування
та загальну виживаність. Результати основної ефективності представлені в
таблиці 2.

Таблиця 2

Результати
дослідження ефективності IFM-2005-01

Кінцеві точки

BzDx

VDDx

OR; 95 % ДI;

р-значенняa

IFM-2005-01

N = 240

(ITT населення)

N = 242

(ITT населення)

RR (після індукції)

*CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(95 % ДI)

14,6 (10,4; 19,7)

77,1
(71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7
(54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

2,18
(1,46; 3,24); <0,001

RR (після трансплантації)b

CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(95 % ДI)

37,5 (31,4; 44,0)

79,6
(73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)

74,4
(68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

1,34
(0,87; 2,05); 0,179

ДІ = довірчий інтервал; CR = повна
відповідь; nCR = майже повна відповідь; ITT = намір лікувати; RR = швидкість
відповіді.

Bz = бортезоміб;
BzDx = бортезоміб, дексаметазон; VDDx = вінкристин,
доксорубіцин, дексаметазон; VGPR = дуже добра часткова відповідь; PR =
часткова відповідь; OR = співвідношення шансів.

* Первинна кінцева точка.

а OR для частоти відповідей на основі оцінки Мантеля – Гензеля загального
співвідношення шансів для стратифікованих таблиць; р-значення за критерієм Кохрена
– Мантеля – Гензеля.

b Належить до частоти відповідей після другої трансплантації для пацієнтів,
які отримали другу трансплантацію (42/240 [18 %] у групі BzDx і 52/242 [21 %] у
групі VDDx).

Примітка: OR > 1 вказує на
перевагу індукційної терапії, що містить Bz.

У дослідженні MMY-3010 індукційне
лікування бортезомібом у поєднанні з талідомідом і дексаметазоном [BzTDx, n = 130]
порівнювали з талідомідом-дексаметазоном [TDx, n = 127]. Пацієнти в групі BzTDx
отримували шість 4-тижневих циклів, кожен із яких складався з бортезомібу (1,3
мг/м2 двічі на тиждень у дні 1, 4, 8 та 11, після чого 17-денний
період відпочинку з 12 по 28 день), дексаметазон (40 мг перорально в дні 1–4 і
дні 8–11) і талідомід (перорально по 50 мг на добу в дні 1–14, збільшують до
100 мг на дні 15–28 і потім до 200 мг на добу).

Одну аутологічну трансплантацію
стовбурових клітин отримали 105 (81 %) пацієнтів і                78 (61 %) пацієнтів у
групах BzTDx і TDx відповідно. Демографічні характеристики пацієнта та початкові
характеристики захворювання були подібними між групами лікування. Пацієнти в
групах BzTDx і TDx відповідно мали середній вік 57 проти 56 років, 99 %
проти 98 % пацієнтів були представниками європеоїдної раси, а 58 %
проти 54 % були чоловічої статі. У групі BzTDx 12 % пацієнтів були
цитогенетично класифіковані як високий ризик проти 16 % пацієнтів у групі
TDx. Середня тривалість лікування становила 24,0 тижні, а середня кількість
отриманих циклів лікування становила 6,0 і була однаковою для всіх груп лікування.

Основними кінцевими точками
ефективності дослідження були показники відповіді після індукції та після
трансплантації (CR + nCR). Статистично значуща різниця в CR + nCR
спостерігалася на користь групи бортезомібу в комбінації з дексаметазоном і
талідомідом. Вторинні кінцеві точки ефективності включали виживання без
прогресування та загальне виживання. Основні результати ефективності
представлені в таблиці 3.

Таблиця 3

Результати
ефективності дослідження MMY-3010

Кінцеві точки

BzTDx

TDx

OR; 95 % ДI;

р-значенняa

MMY-3010

N = 130

(ITT населення)

N = 127

(ITT населення)

*RR (після індукції)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % ДI)

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

*RR (після трансплантації)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % ДI)

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

ДІ = довірчий інтервал; CR = повна
відповідь; nCR = майже повна відповідь; ITT = намір лікувати; RR = швидкість
відповіді.

Bz = бортезоміб; BzTDx =
бортезоміб, талідомід, дексаметазон; TDx = талідомід, дексаметазон; PR = часткова
відповідь; OR = співвідношення шансів.

* Первинна кінцева точка.

а OR для частоти відповідей на основі оцінки Мантеля – Гензеля загального
співвідношення шансів для стратифікованих таблиць; р-значення за критерієм Кохрена
– Мантеля – Гензеля.

Примітка: OR > 1 вказує на
перевагу Bz-вмісної індукційної терапії.

Клінічна
ефективність при рецидиві або рефрактерній множинній мієломі

Безпека та ефективність
бортезомібу (введеного внутрішньовенно) оцінювали у двох дослідженнях у
рекомендованій дозі 1,3 мг/м2: у рандомізованому порівняльному
дослідженні фази III (APEX) проти дексаметазону (Dex) 669 пацієнтів з
рецидивною або резистентною множинною мієломою, які отримували 1–3 попередні
лінії терапії, а також дослідження фази ІІ з однією групою 202 пацієнтів з
рецидивною та рефрактерною множинною мієломою, які отримували щонайменше дві
попередні лінії лікування та які прогресували під час останнього лікування.

У дослідженні фази III лікування
бортезомібом призвело до значно довшого часу до прогресування, значно
продовженого виживання та значно вищого рівня відповіді порівняно з лікуванням
дексаметазоном (див. таблицю 4) у всіх пацієнтів, а також у пацієнтів, які
отримали одну попередню лінію терапії. У результаті попередньо запланованого
проміжного аналізу групу дексаметазону було припинено за рекомендацією комітету
з моніторингу даних, і всім пацієнтам, рандомізованим на дексаметазон, було
запропоновано бортезоміб, незалежно від статусу захворювання. Завдяки такому
ранньому кросинговеру середня тривалість спостереження за пацієнтами, які
вижили, становить 8,3 місяця. Як у пацієнтів, які були рефрактерними до
останньої попередньої терапії, так і у тих, які не були рефрактерними, загальна
виживаність була значно довшою, а рівень відповіді був значно вищим у групі
бортезомібу.

З 669 пацієнтів 245 (37 %)
були віком від 65 років. Параметри відповіді, а також ТТР залишалися значно
кращими для бортезомібу незалежно від віку. Незалежно від початкового рівня β2-мікроглобуліну,
усі параметри ефективності (час до прогресування та загальна виживаність, а
також рівень відповіді) були значно покращені у групі бортезомібу.

У рефрактерній популяції
дослідження фази ІІ відповіді визначав незалежний комітет з перевірки, а
критерії відповіді були критеріями Європейської групи трансплантації кісткового
мозку. Середня виживаність усіх пацієнтів становила 17 місяців (діапазон від
< 1 до                   36+ місяців).
Це виживання було вищим, ніж середня виживаність від шести до дев’яти місяців,
яку очікували клінічні дослідники-консультанти для аналогічної групи пацієнтів.
Згідно з багатофакторним аналізом, частота відповіді не залежала від типу
мієломи, стану ефективності, статусу делеції хромосоми 13 або кількості чи типу
попередніх терапій. Пацієнти, які отримували від 2 до 3 попередніх
терапевтичних схем, мали частоту відповіді

32 % (10/32), а пацієнти, які
отримували понад 7 попередніх терапевтичних схем, мали частоту відповіді 31 %
(21/67).

Таблиця 4

Резюме
результатів захворювання в дослідженнях фази III (APEX) і фази II

Фаза ІІІ

Фаза ІІІ

Фаза ІІІ

Фаза ІІ

усі пацієнти

одна попередня
лінія терапії

більше однієї
попередньої лінії терапії

≥ 2
попередніх

лінії

Пов'язані з часом події

Bz

n = 333a

Dex

n = 336a

Bz

n = 132a

Dex

n = 119a

Bz

n = 200a

Dex

n = 217a

Bz

n = 202a

TTP, днів

[95 % ДI]

189b

[148; 211]

106b

[86; 128]

212d

[188; 267]

169d

[105; 191]

148b

[129; 192]

87b

[84; 107]

210

[154; 281]

1 рік

виживання, %

[95 % ДI]

80d

[74,85]

66d

[59,72]

89d

[82,95]

72d

[62,83]

73

[64,82]

62

[53,71]

60

Найкраща відповідь

(%)

Bz

n = 315c

Dex

n = 312c

Bz

n = 128

Dex

n = 110

Bz

n = 187

Dex

n = 202

Bz

n = 193

CR

20 (6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR + nCR + PR

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

CR + nCR +

PR + MR

242 (8,0)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Медіана

тривалості

Дні (місяці)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Час до
відповіді

CR + PR (днів)

43

43

44

46

41

27

38*

а Запланована кількість населення для лікування (ITT).

b Р-значення за стратифікованим логарифмічним ранговим тестом; аналіз за
лініями терапії виключає стратифікацію за терапевтичним анамнезом; p <
0,0001.

c Популяція відповідей включає пацієнтів, які мали вимірюване захворювання
на початковому етапі та отримали принаймні 1 дозу досліджуваного лікарського засобу.

d p-значення за критерієм хі-квадрат Кохрена – Мантела – Гензеля,
скоригованим на фактори стратифікації; аналіз за лініями терапії виключає
стратифікацію за терапевтичним анамнезом.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-);
nCR = CR (IF+).

TTP – час до прогресування.

ДІ = довірчий інтервал.

Bz = бортезоміб; Dex = дексаметазон.

CR = повна відповідь; nCR = майже
повна відповідь.

PR = часткова відповідь; MR = мінімальна
відповідь.

У дослідженні фази II пацієнти,
які не отримали оптимальної відповіді на терапію лише бортезомібом, могли
отримати високі дози дексаметазону разом із бортезомібом. Протокол дозволяв
пацієнтам отримувати дексаметазон, якщо у них була менш ніж оптимальна
відповідь лише на бортезоміб. Загалом 74 пацієнти, які підлягали оцінці,
отримували дексаметазон у комбінації з бортезомібом. 18 % пацієнтів досягли або
покращили відповідь [MR (11 %) або PR (7 %)] при комбінованому лікуванні.

Клінічна
ефективність підшкірного введення бортезомібу у пацієнтів з рецидивною/рефрактерною
множинною мієломою

У відкритому рандомізованому
дослідженні фази III порівнювали ефективність і безпеку підшкірного введення
бортезомібу з внутрішньовенним введенням. Це дослідження включало 222 пацієнти
з рецидивною/рефрактерною множинною мієломою, які були рандомізовані у співвідношенні
2:1 для отримання 1,3 мг/м2 бортезомібу підшкірним або
внутрішньовенним шляхом протягом восьми циклів. Пацієнтам, які не отримали
оптимальної відповіді (менше, ніж повна відповідь [CR]) на терапію лише
бортезомібом після чотирьох циклів, було дозволено приймати дексаметазон 20 мг
щодня в день і після прийом бортезомібу. Пацієнти з первинною периферичною
нейропатією ≥ 2 ступеня або кількістю тромбоцитів < 50000/мкл
були виключені. Загалом 218 пацієнтів підлягали оцінці відповіді.

У цьому дослідженні було досягнуто
основної мети не меншої ефективності щодо частоти відповіді (CR + PR) після чотирьох
циклів монопрепарату бортезомібу як для підшкірного, так і для
внутрішньовенного введення, 42 % в обох групах. Крім того, кінцеві точки
ефективності, пов’язані з вторинною відповіддю та часом до події,
продемонстрували узгоджені результати для підшкірного та внутрішньовенного
введення (див. таблицю 5).

Таблиця 5

Резюме аналізів ефективності, що порівнюють
підшкірне та внутрішньовенне введення бортезомібу

Бортезоміб для внутрішньовенного
введення

Бортезоміб, введений підшкірно

Оцінювана популяція відповіді

n = 73

n = 145

Частота відповіді на 4 цикли n (%)

ORR (CR + PR)

31 (42)

61 (42)

p-значенняa

0,00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Рівень відповіді на 8 циклах

n (%)

ORR (CR + PR)

38 (52)

76 (52)

p-значенняa

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Запланована кількість населення для
лікуванняb

n = 74

n= 148

TTP, місяці

9,4

10,4

(95 % ДI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

Коефіцієнт ризику (95 % ДI)c

p-значенняa

0,839 (0,564; 1,249)

0,38657

Виживаність без прогресування, місяці

8,0

10,2

(95 % ДI)

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

Коефіцієнт ризику (95 % ДI)c

p-значенняd

0,824 (0,574; 1,183)

0,295

Загальна однорічна виживаність (%)e

76,7

72,6

(95 % ДI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

а Р-значення для гіпотези не меншої ефективності, згідно з якою підшкірне
введення зберігає принаймні 60 % рівня відповіді на внутрішньовенне введення.

b 222 суб’єкти було залучено до дослідження; 221 суб’єкт проходив лікування
бортезомібом.

c Оцінка співвідношення небезпек базується на моделі Кокса,
скоригованій на фактори стратифікації: стадію ISS і кількість попередніх ліній.

d Перевірка логарифмічного рангу, скоригована з урахуванням факторів
стратифікації: стадія ISS і кількість попередніх ліній.

e Середня тривалість спостереження становить 11,8 місяця.

Комбіноване
лікування бортезомібом із пегільованим ліпосомальним доксорубіцином
(дослідження DOXIL-MMY-3001)

Рандомізоване відкрите
багатоцентрове дослідження з паралельними групами фази III було проведено з
участю 646 пацієнтів, у якому порівнювали безпеку та ефективність бортезомібу разом
із пегільованим ліпосомальним доксорубіцином проти монотерапії бортезомібом у
пацієнтів із множинною мієломою, які отримували принаймні одну попередню
терапію та  які не прогресували під час
прийому терапії на основі антрациклінів. Первинною кінцевою точкою ефективності
було покращення часу без прогресування, тоді як вторинними кінцевими точками
ефективності були OS і ORR (CR + PR), використовуючи критерії Європейської групи з
трансплантації крові та кісткового мозку (EBMT).

Проміжний аналіз, визначений
протоколом (на основі 249 подій покращення часу без прогресування), ініціював
дострокове припинення дослідження щодо ефективності. Цей проміжний аналіз
показав зниження ризику покращення часу без прогресування на 45 % (95 %
ДІ 29–57 %; p < 0,0001) для пацієнтів, які отримували комбіновану терапію
бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином. Середнє покращення
часу без прогресування становило 6,5 місяця для пацієнтів, які отримували
монотерапію бортезомібом, порівняно з 9,3 місяця для пацієнтів, які отримували
комбіновану терапію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.
Ці результати, хоча й не закінчені, становили протокол, визначений остаточним
аналізом.

Остаточний аналіз OS, проведений після середнього
періоду спостереження тривалістю            8,6 року, не показав істотної
різниці в OS між двома групами лікування.
Медіана OS становила 30,8 місяця (95 % ДІ 25,2–36,5
місяця) для пацієнтів, які отримували монотерапію бортезомібом, і 33,0 місяці
(95 % ДІ 28,9–37,1 місяця) для пацієнтів, які отримували комбіновану терапію
бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Комбіноване
лікування бортезомібом і дексаметазоном

За відсутності будь-якого прямого
порівняння між бортезомібом і бортезомібом у комбінації з дексаметазоном у
пацієнтів із прогресуючою множинною мієломою було проведено статистичний парний
аналіз для порівняння результатів нерандомізованої групи бортезомібу у
комбінації з дексаметазоном (відкрита фаза II дослідження MMY-2045) з
результатами, отриманими в групах монотерапії бортезомібом у різних рандомізованих
дослідженнях фази III (M34101-039 [APEX] і DOXIL MMY-3001) за тим самим
показанням.

Аналіз підібраних пар – це
статистичний метод, за допомогою якого пацієнти в групі лікування (наприклад,
бортезоміб у комбінації з дексаметазоном) і пацієнти в групі порівняння
(наприклад, бортезоміб) зіставляються щодо факторів, що змішують, шляхом
індивідуального дослідження пар. Це мінімізує вплив спостережуваних факторів
під час оцінки ефектів лікування з використанням нерандомізованих даних.

Було ідентифіковано 127
відповідних пар пацієнтів. Аналіз продемонстрував покращення ORR (CR + PR)
(співвідношення шансів 3,769; 95 % ДІ 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (коефіцієнт ризику 0,511; 95 % ДІ 0,309–0,845; p = 0,008), покращення часу
без прогресування (коефіцієнт ризику 0,385; 95 % ДІ 0,212–0,698; p = 0,001)
для бортезомібу в комбінації з дексаметазоном порівняно з монотерапією
бортезомібом.

Доступна обмежена інформація про
повторне лікування бортезомібом при рецидиві множинної мієломи.

Дослідження фази II MMY-2036
(RETRIEVE), відкрите дослідження з однією групою, було проведено для визначення
ефективності та безпеки повторного лікування бортезомібом.

130 пацієнтам (віком ≥ 18
років) з множинною мієломою, які раніше мали принаймні часткову відповідь на
схему, що містить бортезоміб, було відновлено після прогресування. Принаймні
через 6 місяців після попередньої терапії бортезоміб розпочали з останньої
переносимої дози 1,3 мг/м2 (n = 93) або ≤ 1,0 мг/м2
(n = 37) і призначали на 1-й, 4-й, 8-й та 11-й день кожні 3 тижні протягом
максимум вісім циклів як монотерапію, так і в комбінації з дексаметазоном
відповідно до стандарту лікування. Дексаметазон застосовували в комбінації з
бортезомібом 83 пацієнтам у циклі 1, а ще 11 пацієнтів отримували дексаметазон
протягом циклів повторного лікування бортезомібом.

Первинною кінцевою точкою була
найкраща підтверджена відповідь на повторне лікування за критеріями EBMT.
Загальна найкраща відповідь (CR + PR) на повторне лікування у                      130 пацієнтів становила
38,5 % (95 % ДІ 30,1; 47,4).

Клінічна
ефективність раніше нелікованої мантійно-клітинної
лімфоми (MCL)

Дослідження LYM-3002 було
рандомізованим відкритим дослідженням фази III, у якому порівнювали
ефективність і безпеку комбінації бортезомібу, ритуксимабу, циклофосфаміду,
доксорубіцину та преднізону (BzR-CAP; n = 243) до ритуксимабу,
циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину та преднізону (R-CHOP; n = 244) у
дорослих пацієнтів із раніше нелікованою мантійно-клітинною лімфомою (стадії
II, III або IV). Пацієнти групи лікування BzR-CAP отримували бортезоміб (1,3
мг/м2; у 1-й, 4-й, 8-й, 11-й день, період відпочинку – 12–21 дні),
ритуксимаб 375 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день; циклофосфамід
750 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день; доксорубіцин 50 мг/м2
внутрішньовенно в 1-й день; преднізолон 100 мг/м2 перорально з
1-го по 5-й день 21-денного циклу лікування бортезомібом. Пацієнтам із
відповіддю, вперше задокументованою на 6-му циклі, проводили два додаткових
цикли лікування.

Первинною кінцевою точкою
ефективності було виживання без прогресування на основі оцінки незалежного
комітету з оцінки (IRC). Вторинні кінцеві точки включали час до прогресування
(TTP), час до наступного протилімфомного лікування (TNT), тривалість інтервалу
без лікування (TFI), загальну частоту відповіді (ORR) і повну відповідь
(CR/CRu), загальну виживаність (OS) і тривалість відповіді.

Демографічні та вихідні
характеристики захворювання були загалом добре збалансовані між двома групами
лікування: середній вік пацієнтів становив 66 років, 74 % були чоловічої статі,
66 % були європеоїдної раси та 32 % – монголоїдної раси, 69 %
пацієнтів мали позитивний результат аспірації кісткового мозку та/або позитивну
біопсію кісткового мозку на мантійно-клітинну лімфому, 54 % пацієнтів мали
Міжнародний прогностичний індекс (IPI) ≥ 3, а 76 % мали стадію
IV захворювання. Тривалість лікування (медіана = 17 тижнів) і тривалість
спостереження (медіана = 40 місяців) були порівнянними в обох групах лікування.
Пацієнти отримали в середньому шість циклів в обох курсах лікування, 14 %
пацієнтів у групі BzR-CAP і 17 % пацієнтів у групі R-CHOP отримали два
додаткові цикли. Більшість пацієнтів в обох групах завершили лікування: 80 %
у групі BzR-CAP і 82 % у групі R-CHOP. Результати ефективності
представлені в таблиці 6.

Таблиця 6

Результати
ефективності дослідження LYM-3002

Кінцева точка ефективності

BzR-CAP

R-CHOP

n: ITT пацієнтів

243

244

Виживання без прогресування (IRC)a

Події n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

HRb (95 % ДI) = 0,63 (0,50; 0,79)

p-значенняd < 0,001

Медіанаc (95 % ДI)

(місяці)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

Швидкість відповіді

n: пацієнти з оцінкою відповіді

229

228

Загалом повна відповідь

(CR + CRu)f n (%)

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

ORe (95 % ДІ) = 1,688 (1,148; 2,481)

p-значенняg  = 0,007

Загальна відповідь

(CR + CRu + PR)h n (%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

ORe (95 % ДI) = 1,428 (0,749; 2,722)

p-значенняg = 0,275

a На основі оцінки Незалежного оглядового комітету (IRC) (лише радіологічні
дані).

b Оцінка коефіцієнта ризику базується на моделі Кокса, стратифікованій за
ризиком IPI та стадією захворювання. Коефіцієнт ризику < 1 вказує на
перевагу BzR-CAP.

c На основі оцінок обмеження продукту Каплана – Мейєра.

d На основі логарифмічного рангового тесту, стратифікованого за ризиком IPI
та стадією захворювання.

e Використовується оцінка загального співвідношення шансів Мантеля – Гензеля
для стратифікованих таблиць із ризиком IPI та стадією захворювання як факторами
стратифікації. Співвідношення шансів (OR) > 1 вказує на перевагу BzR-CAP.

f Включити всі CR + CRu за IRC, кістковий мозок і LDH.

g P-значення за критерієм хі-квадрат Кохрена-Мантеля-Гензеля з IPI та
стадією захворювання як факторами стратифікації.

h Включаючи всі радіологічні CR + CRu + PR за IRC незалежно від верифікації
кісткового мозку та LDH.

CR = повна відповідь; CRu = повна
відповідь не підтверджена; PR = часткова відповідь; ДІ = довірчий інтервал;

HR = коефіцієнт ризику; OR =
співвідношення шансів; ITT = запланована
кількість населення для лікування.

Середня ВБП за оцінкою дослідника становила 30,7 місяця в групі BzR-CAP і
16,1 місяця в групі R-CHOP (коефіцієнт ризику [HR] = 0,51; p < 0,001).
Статистично значуща користь (p < 0,001) на користь групи лікування
BzR-CAP порівняно з групою R-CHOP спостерігали для часу без прогресування
(медіана 30,5 проти 16,1 місяця), TNT (медіана 44,5 проти 24,8 місяця) і TFI
(медіана 40,6 проти 20,5 місяця). Середня тривалість повної відповіді становила
42,1 місяця в групі BzR-CAP порівняно з 18 місяцями в групі R-CHOP. Тривалість
загальної відповіді була на 21,4 місяця довшою в групі BzR-CAP (медіана 36,5
місяця проти 15,1 місяця в групі R-CHOP). Остаточний аналіз загальної виживаності
проводили після середнього періоду спостереження 82 місяці. Середня OS становила 90,7 місяця для групи
BzR-CAP порівняно з 55,7 місяця для групи R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001).
Спостережувана кінцева медіана різниці в OS між двома групами лікування
становила 35 місяців.

Пацієнти з раніше лікованим амілоїдозом легких ланцюгів
імуноглобулінів (AL)

Було проведено відкрите нерандомізоване дослідження фази I/II для
визначення безпеки та ефективності бортезомібу у пацієнтів з раніше лікованим
амілоїдозом легких ланцюгів (AL). Під час дослідження не було виявлено нових
проблем з безпекою, зокрема, бортезоміб не посилював ураження органів-мішеней
(серця, нирок і печінки). У дослідницькому аналізі ефективності було
повідомлено про частоту відповіді 67,3 % (включаючи частоту CR 28,6 %),
виміряну за гематологічною відповіддю (М-протеїн) у 49 пацієнтів, які підлягали
оцінці, які отримували максимально дозволені дози 1,6 мг/м2 щотижня
та 1,3 мг/м2 двічі на тиждень. Для них загальна однорічна
виживаність становила 88,1 %.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання
подавати результати досліджень бортезомібу в усіх підгрупах педіатричної
популяції при множинній мієломі та мантійно-клітинній лімфомі (див. розділ «Спосіб
застосування та дози», інформацію щодо застосування у дітей).

Дослідження активності, безпеки та фармакокінетики фази ІІ, проведене
Дитячою онкологічною групою, оцінювало ефективність додавання бортезомібу до
повторної індукційної хіміотерапії у дітей та молодих пацієнтів із лімфоїдними
злоякісними пухлинами (пре-В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз [ALL],
Т-клітинний лімфобластний лейкоз і Т-клітинна лімфобластна лімфома [LL]).
Ефективну реіндукційну мультиагентну схему хіміотерапії проводили у 3 блоки. Лікарський
засіб БОРТЕКСА САН  вводили лише в блоках 1 і 2, щоб
уникнути потенційної токсичності, що накладається разом із препаратами, які
вводяться одночасно в блоці 3.

Повну відповідь (CR) оцінювали наприкінці блоку 1. У пацієнтів B-ALL з
рецидивом протягом 18 місяців після встановлення діагнозу (n = 27) частота CR
становила 67 % (95 % ДІ 46; 84); 4-місячна виживаність без подій становила 44 %
(95 % ДІ 26; 62). У пацієнтів з B-ALL із рецидивом через 18–36 місяців
після встановлення діагнозу (n = 33) частота повного рецидиву становила 79 %
(95 % ДІ 61; 91), а 4-місячна виживаність без подій становила 73 % (95 % ДІ 54;
85). Частота CR у пацієнтів з першим рецидивом Т-клітинної AЛЛ (n = 22)
становила 68 % (95 % ДІ 45; 86), а 4-місячна виживаність без подій становила 67
% (95 % ДІ 42; 83).  Повідомлені дані
щодо ефективності вважаються непереконливими (див. розділ «Спосіб застосування
та дози»).

Було зареєстровано 140 пацієнтів з ALL або LL, які були оцінені щодо
безпеки; середній вік становив 10 років (діапазон від 1 до 26). Жодних нових
проблем з безпекою не спостерігалося, коли лікарський засіб БОРТЕКСА САН  було додано до стандартної педіатричної пре-В-клітинної
хіміотерапії ALL. Наступні побічні реакції (ступінь ≥ 3) спостерігалися з
вищою частотою при лікуванні режимом, що включав лікарський засіб БОРТЕКСА САН, порівняно
з історичним контрольним дослідженням, у якому основну схему використовували
окремо: у блоці 1 периферична сенсорна нейропатія (3 % проти 0 %);
кишкова непрохідність (2,1 % проти 0 %); гіпоксія (8 % проти 2 %).
У цьому дослідженні не було інформації про можливі наслідки або швидкість
зникнення периферичної нейропатії. Перші випадки також були зафіксовані для
інфекцій із нейтропенією ≥ 3 ступеня (24 % проти 19 % у блоці 1
та 22 % проти 11 % у блоці 2), підвищеним рівнем АЛТ (17 % проти
8 % у блоці 2), гіпокаліємією (18 % проти 11 % у блоці 2, 6 %
у блоці 1 та 21 % проти 12 % у блоці 2) та гіпонатріємією (12 %
проти 5 % у блоці 1 та 4 % проти 0 у блоці 2).

Фармакокінетика

Абсорбція

Після внутрішньовенного болюсного
введення доз 1,0 і 1,3 мг/м2 в 11 пацієнтів з множинною
мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середня максимальна концентрація
першої дози бортезомібу у плазмі крові становила 57 і 112 нг/мл відповідно. При
наступних дозах середня максимальна концентрація бортезомібу в плазмі крові
спостерігалася у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та від
89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м2.

Після
внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м2
пацієнтам із множинною мієломою загальний системний вплив після введення
повторних доз (AUClast) був еквівалентним при підшкірному і внутрішньовенному введенні. Cmax
після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після
внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast
становило 0,99, а 90 % ДІ становив                   80,18–122,80 %.

Розподіл

Середній об’єм розподілу (Vd)
бортезомібу був у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому
введенні 1,0 або 1,3 мг/м2 пацієнтам із множинною мієломою. Це
свідчить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних
тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01–1,0 мкг/мкл in vitro зв’язування препарату з білками крові становить 83 %.
Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм

В умовах in vitro бортезоміб метаболізувався в основному ферментами цитохрому
Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох
метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Деборовані
бортезомібом метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення

Середній період напіввиведення (Т1/2)
бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин.
Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з
наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год
після першої дози 1,0 та 1,3 мг/м2 відповідно і знаходився у межах
від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год – після наступних доз 1,0 та 1,3
мг/м2 відповідно.

Особливі групи
пацієнтів

Порушення функції печінки. Вплив порушення
функції печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у процесі фази І досліджень
упродовж першого циклу лікування з участю 61 пацієнтів, переважно із солідними
пухлинами та різним ступенем порушення функції печінки; дози бортезомібу
варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м2.

Легкий ступінь порушення функції
печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції
печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів
із порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів
рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у процесі лікування (див.
розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції
нирок. Фармакокінетичні дослідження проводили з участю пацієнтів
з різною функцією нирок, які були поділені за значенням кліренсу креатиніну
(CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м2, n = 12),
легкі порушення (CrCL = 40–59 мл/хв/1,73 м2, n = 10),
порушення функцій середнього ступеня тяжкості (CrCL = 20–39 мл/хв/1,73 м2,
n = 9) та тяжкі (CrCL < 20 мл/хв/1,73 м2, n = 3). Пацієнти, які
перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у
дослідження (n = 8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7–1,3
мг/м2 двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та
Cmax) була порівнянною в усіх групах (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).

Вік. Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при
застосуванні бортезомібу 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м2 104 пацієнтам
дитячого віку (2–16 років) із гострим лімфобластним лейкозом або гострою
мієлоїдною лейкемією. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу,
значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла.
Середнє геометричне (%CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м2,
об’єм розподілу у рівноважному стані становив         834 (39 %) л/м2, t½
– 100 (44 %) годин. Після поправки на площу поверхні тіла, інші
демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать, не мали клінічно
значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу
бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з
такими у дорослих.

Доклінічні дані з безпеки

Бортезоміб виявив кластогенну активність (структурні хромосомні аберації)
в аналізі хромосомних аберацій in vitro з використанням клітин яєчників
китайського хом’яка (CHO) у низьких концентраціях, 3,125 мкг/мл, що було
найнижчою оціненою концентрацією. Бортезоміб не виявляв генотоксичності під час
тестування in vitro на мутагенність (тест Еймса) та in vivo
мікроядерного аналізу на мишах.

Дослідження розвитку токсичності на щурах і кроликах продемонстрували
ембріофетальну летальність при дозах, токсичних для матері, але не показали
прямої ембріофетальної токсичності, нижчої від доз, токсичних для матері.
Дослідження фертильності не проводилося, але оцінка репродуктивних тканин була
проведена в дослідженнях загальної токсичності. У    6-місячному дослідженні на щурах
спостерігалися дегенеративні ефекти як у яєчках, так і в яєчниках. Таким чином,
вірогідно, що бортезоміб може мати потенційний вплив на чоловічу або жіночу
фертильність. Дослідження пери- та постнатального розвитку не проводились.

У багатоциклових дослідженнях загальної токсичності, проведених на щурах і
мавпах, основними органами-мішенями були шлунково-кишковий тракт, що призводить
до блювання та/або діареї; кровотворних і лімфатичних тканин, що призводить до
цитопенії периферичної крові, атрофії лімфоїдної тканини та гіпоцелюлярності
гемопоетичного кісткового мозку; периферична нейропатія (спостерігається у
мавп, мишей і собак), що залучає аксони чутливих нервів; і легкі зміни в
нирках. Усі ці органи-мішені продемонстрували часткове або повне відновлення
після припинення лікування.

Виходячи з досліджень на тваринах, проникнення бортезомібу крізь
гематоенцефалічний бар’єр є обмеженим, якщо таке є, і його застосування для
людей невідомо.

Дослідження фармакологічної безпеки для серцево-судинної системи на мавпах
і собаках показують, що внутрішньовенні дози, які приблизно в два-три рази
перевищують рекомендовану клінічну дозу на основі дозування у мг/м2,
асоціюються з прискоренням серцевого ритму, зниженням скорочувальної здатності,
артеріальною гіпотензією та летальним наслідком. У собак зниження серцевої
скоротливості та артеріальна гіпотензія реагували на гостре втручання
позитивними інотропними або пресорними агентами. Крім того, у дослідженнях на
собаках спостерігалося незначне збільшення скоригованого інтервалу QT.

Клінічні
характеристики

Показання

Лікування прогресуючої множинної
мієломи як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим
ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном, у дорослих пацієнтів, які
отримали щонайменше одну лінію терапії та трансплантацію гемопоетичних
стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації.

Лікування множинної мієломи у
складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном у дорослих пацієнтів,
які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову
хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.

Лікування множинної мієломи у
складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом
у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами
для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних
стовбурових клітин (індукційна терапія).

Лікування мантійноклітинної
лімфоми у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом,
доксорубіцином та преднізоном у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували
лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних
стовбурових клітин.

Протипоказання

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних
речовин лікарського засобу.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У разі застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН  у комбінації з іншими лікарськими засобами
див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо
додаткових протипоказань.

Особливі заходи безпеки

Загальні
запобіжні заходи

БОРТЕКСА САН  — цитотоксичний препарат, тому слід
дотримуватися обережності при його розчиненні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та
захисний одяг для запобігання контакту зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних
методів асептики при маніпуляціях з лікарським засобом БОРТЕКСА САН, оскільки він
не містить консервантів.

Повідомляли про
летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. БОРТЕКСА САН призначений для
підшкірного, а після розведення також для внутрішньовенного введення. БОРТЕЗОМІБ
НЕ СЛІД ВВОДИТИ ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Інструкція з
приготування та застосування

Приготування розчину БОРТЕКСА САН має
здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Внутрішньовенне
введення

Кожен флакон БОРТЕКСА САН необхідно
обережно розвести розчином натрію хлориду 0,9 % для ін’єкцій для
внутрішньовенної ін’єкції за допомогою шприца відповідного розміру, не
знімаючи пробку з флакона. Після розведення кожен мілілітр розчину
містить 1 мг бортезомібу.

Кожен флакон містить додатковий
надлишок 0,1 мл. Таким чином, кожен флакон об’ємом      1,4 мл містить 3,75 мг бортезомібу.

Кожен флакон об’ємом 1,4 мл
необхідно розвести 2,2 мл розчину натрію хлориду 0,9 % для ін’єкцій.

Розведений розчин прозорий
безбарвний. Розведений розчин необхідно візуально перевірити на наявність
частинок у розчині та зміну кольору до введення. Якщо є зміна кольору або
наявність частинок, розведений розчин необхідно утилізувати.

Підшкірна
ін’єкція

Кожен флакон лікарського засобу БОРТЕКСА
САН готовий до
використання для підшкірної ін’єкції. Кожен мілілітр розчину містить
2,5 мг бортезомібу. Розчин прозорий безбарвний, перед введенням його слід
візуально перевірити на наявність твердих частинок і зміну кольору. Якщо
спостерігаються зміна кольору або тверді частинки, розчин необхідно
утилізувати.

Утилізація

Лікарський засіб
БОРТЕКСА САН призначений лише для одноразового застосування. Будь-який
невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до
місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором
ізоферментів цитохрому Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало
(7 %) випливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього
ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вплив
кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу
(після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільшення AUC бортезомібу
в середньому на 35 % (90 % ДІ 1,032–1,772) на основі даних, отриманих
від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів,
яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4, такими
як кетоконазол і ритонавір.

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19,
на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного введення) не
продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу у 17 пацієнтів,
які брали участь у дослідженні.

У процесі досліджень впливу рифампіцину, потужного індуктора
CYP3А4, на фармакокінетику
бортезомібу (після внутрішньовенного введення) з участю 6 пацієнтів було
виявлено зменшення AUC бортезомібу у середньому на 45 %. Тому одночасне
застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (такими як рифампіцин,
карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується,
оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У процесі дослідження взаємодії між лікарськими засобами, де
оцінювали вплив дексаметазону, слабшого індуктора CYP3A4, на фармакокінетику
бортезомібу (введеного внутрішньовенно), не було виявлено істотного впливу на
фармакокінетику бортезомібу на основі даних 7 пацієнтів.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану
і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного введення)
з участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 17 %, що не є клінічно важливим.

У процесі клінічних досліджень у пацієнтів
із цукровим діабетом, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби,
зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Якщо пацієнт застосовує пероральні
антидіабетичні препарати, під час лікування препаратом БОРТЕКСА САН  необхідно контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу
антидіабетичних засобів.

Особливості
застосування

Якщо препарат БОРТЕКСА
САН застосовувати
у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих
лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід звернути
на діагностику вагітності та засоби контрацепції (див. розділ «Застосування у
період вагітності або годування груддю»).

Інтратекальне застосування

Повідомляли про летальні випадки
через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Лікарський засіб БОРТЕКСА САН слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. Бортезоміб НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ
ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Шлунково-кишкова токсичність

Лікування бортезомібом дуже часто може спричиняти
шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання.
Повідомляли про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто,
див. розділ «Побічні реакції»), тому пацієнти із запором мають перебувати під
медичним наглядом.

Гематологічна
токсичність

Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається
гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). У процесі досліджень
застосування бортезомібу пацієнтам з рецидивною множинною мієломою та його застосування
у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином
та преднізоном (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше нелікованою
мантійно-клітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної
токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів, як правило,
була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася
до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не
спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила приблизно
40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як
монотерапії пацієнтам із множинною мієломою та 50 % – у дослідженнях
застосування бортезомібу пацієнтам з мантійно-клітинною лімфомою. У пацієнтів з
прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю
тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів
< 75000/мкл у 90 % із 21 пацієнта кількість тромбоцитів була
≤ 25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 %
< 10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів
> 75000/мкл лише у 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів
становила ≤ 25000/мкл.

У пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою (дослідження
LYM-3002) вища частота (56,7 % проти 5,8 %) тромбоцитопенії ≥
ІІІ ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб
(BzR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за
схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та
преднізон). Дві групи лікування були подібними щодо загальної частоти кровотеч
усіх ступенів (6,3 % у групі BzR-CAP та 5,0 % у групі R-CHOP), а також випадків
кровотечі ІІІ та вищого ступеня (BzR-CAP:
4 пацієнти [1,7 %]; R-CHOP: 3 пацієнти (1,2 %]). У групі BzR-CAP 22,5 %
пацієнтів отримали переливання тромбоцитів порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі
R-CHOP.

Повідомляли про випадки шлунково-кишкових та внутрішньомозкових
крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість
тромбоцитів слід контролювати перед застосуванням кожної дози лікарського
засобу БОРТЕКСА САН.

Необхідно призупинити терапію препаратом БОРТЕКСА САН, якщо кількість тромбоцитів знижується до
< 25000/мкл при монотерапії або до ≤ 30000/мкл під час
застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном (див. розділ «Особливості застосування»). Потрібно оцінити співвідношення користь/ризик від застосування
лікарського засобу БОРТЕКСА САН, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та
наявності факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії лікарським засобом БОРТЕКСА САН необхідно часто проводити повний
аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід
розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно
виправдано (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з
мантійно-клітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між
циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість нейтрофілів, як правило, була
найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до
початкового рівня до початку нового циклу лікування. У процесі дослідження
застосування бортезомібу пацієнтам з мантійно-клітинною лімфомою (LYM-3002) колонієстимулювальний
фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою BzR-CAP та 61 %
пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.
Оскільки у пацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій,
слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних
заходів. Для лікування гематологічної токсичності потрібно розглянути
можливість застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів відповідно
до стандартних місцевих протоколів лікування. Якщо початок нового циклу
лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість
профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).

Реактивація вірусу Herpes
zoster

Слід розглянути необхідність проведення противірусної
профілактики для пацієнтів, які лікуються бортезомібом. У процесі фази ІІІ досліджень
пацієнтів із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу
Herpes zoster (оперізувального лишаю)
була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан +
преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію
мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою (дослідження LYM-3002) частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі лікування
за схемою BzR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CHOP
(див. розділ «Побічні реакції»).

Реактивація та інфікування вірусом
гепатиту В (ВГВ)

Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в
комбінації з бортезомібом слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами
ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі необхідно ретельно
обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом і після
комбінованого лікування ритуксимабом та бортезомібом. Слід розглянути
можливість антивірусної профілактики. Для отримання більш детальної інформації
щодо застосування ритуксимабу див. інструкцію для медичного застосування даного
лікарського засобу.

Прогресивна мультифокальна
лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Дуже рідко повідомляли про випадки інфекції вірусу Джона
Каннінгема, яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які
лікувалися бортезомібом. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували
імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з бортезомібом. Більшість
випадків ПМЛ діагностували протягом перших 12 місяців після початку лікування
бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або
погіршення  наявних неврологічних
симптомів, що можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час
диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо
виникає підозра на ПМЛ, потрібно направити пацієнта до лікаря з досвідом
лікування ПМЛ та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні
діагнозу ПМЛ лікування бортезомібом слід відмінити.

Периферична нейропатія

Лікування бортезомібом дуже часто асоціюється з периферичною
нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомляли про випадки тяжкої рухової
нейропатії, із сенсорною периферичною нейропатією або без такої. Як правило,
частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі
лікування бортезомібом.

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо
симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія,
парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

При появі нових симптомів або погіршенні перебігу
периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути
необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шляху введення на
підшкірний (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»). Нейропатію
лікували підтримувальними заходами та іншими методами лікування.

Необхідний ранній та регулярний нагляд за симптомами
нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, яким
застосовують бортезоміб у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з
нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження дози
або відміни лікування.

Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної
нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий
запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її
впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми

Повідомляли про рідкісні випадки виникнення судом у пацієнтів,
в анамнезі у яких були відсутні судоми або епілепсія. При лікуванні пацієнтів,
які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Артеріальна гіпотензія

Терапія бортезомібом часто супроводжується
постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває
слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впродовж усього періоду
лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при
застосуванні бортезомібу (внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної
гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребували
лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися
випадки втрати свідомості. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко
пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу, механізм її розвитку невідомий.
Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може
бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати
основний стан, у т. ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися
обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості та
застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні
на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії може
знадобитись корекція доз антигіпертензивних лікарських засобів, рекомендується регідратація,
введення мінералокортикостероїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності
слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів потрібно
проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи
запаморочення, переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES)

Повідомляли про випадки захворювання на PRES пацієнтів, які
застосовували бортезоміб. PRES є рідкісним, часто оборотним неврологічним
порушенням, яке може швидко розвиватися. Симптомами можуть бути судоми,
артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості,
сліпота, порушення з боку органів зору та інші неврологічні порушення. Для
підтвердження діагнозу необхідно провести сканування мозку, бажано з
використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES лікування бортезомібом
слід відмінити.

Серцева недостатність

При застосуванні бортезомібу повідомляли про випадки розвитку
або погіршення перебігу наявної застійної серцевої недостатності (ЗСН) та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка.
Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини
в організмі. Необхідно ретельно спостерігати за
пацієнтами з факторами ризику серцевих захворювань або наявними захворюваннями.

Дослідження ЕКГ

Спостерігались окремі випадки подовження
інтервалу QT у процесі клінічних досліджень; причинно-наслідковий зв’язок не встановлений.

Порушення
функції легень

У пацієнтів, які
застосовували бортезоміб, рідко
спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень
невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева
інфільтрація та гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі
з цих випадків мали летальний наслідок. Перед початком лікування рекомендується
проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про
початковий стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій
легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи
нових або погіршення наявних легеневих симптомів (таких як кашель, диспное)
слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно
зважити переваги/ризик подальшого лікування бортезомібом.

У клінічному
дослідженні два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну
(2 г/м2 на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з
даунорубіцином та бортезомібом при
рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від ГРДС на початку курсу
лікування, а дослідження було закрито. Тому цей специфічний режим одночасного
застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м2 на
добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з
множинною мієломою часто спостерігаються порушення функції нирок.
Рекомендований ретельний моніторинг стану таких пацієнтів (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та
дози»).

Порушення функції печінки

Бортезоміб метаболізується печінковими
ферментами. У пацієнтів із середнім та тяжким ступенем порушення функції
печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід
проводити лікування зниженими дозами та ретельно спостерігати за ознаками
токсичності (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування
та дози»).

Реакції з боку
печінки

Рідко повідомляли про випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими
препаратами, та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також
повідомляли про випадки підвищення рівня печінкових ферментів,
гіпербілірубінемію та гепатит, що можуть бути оборотними після відміни
бортезомібу (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що
може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини та клітини мантійно-клітинної
лімфоми, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису
пухлини. До групи ризику насамперед входять пацієнти з високим ступенем
поширення пухлини (пухлинним навантаженням) до початку лікування. Рекомендовано
ретельний моніторинг таких пацієнтів та вжиття необхідних заходів.

Застереження щодо одночасного
застосування інших лікарських засобів

Пацієнти мають знаходитися під
ретельним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами
CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу із
субстратами CYP3A4 або CYP2С19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Перед початком застосування
лікарського засобу слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та
дотримуватись обережності при застосуванні у пацієнтів, які застосовують
пероральні гіпоглікемічні засоби (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Потенційно
імунокомплексно-опосередковані реакції

Імунокомплексно-опосередковані
реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та
проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід
відмінити при розвитку серйозних реакцій.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Контрацепція у
жінок та чоловіків

Через
генотоксичний потенціал бортезомібу, жінки репродуктивного віку повинні
використовувати ефективні засоби контрацепції та уникати вагітності під час застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН і протягом 8 місяців після завершення лікування. Пацієнти чоловічої статі
повинні використовувати ефективні засоби контрацепції, лікар повинен
рекомендувати їм не планувати народження дитини під час прийому лікарського засобу БОРТЕКСА
САН та протягом 5 місяців після завершення лікування.

Вагітність

Клінічних
даних щодо застосування бортезомібу вагітним
немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У процесі
доклінічних досліджень бортезоміб у максимально переносимих дозах не впливав на
ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Досліджень пре-
та постнатального розвитку у тварин не проводили (див. розділ «Фармакологічні
властивості»). Бортезоміб не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли
клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовувати
у період вагітності або якщо вагітність настає у процесі застосування цього
лікарського засобу, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий
вплив на плід.

Талідомід –
лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі
вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування
у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують
бортезоміб у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись вимог щодо запобігання
вагітності. Для отримання додаткової інформації необхідно
звернутися до інструкції для медичного застосування талідоміду.

Період годування
груддю

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але, щоб запобігти
розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини, жінкам не рекомендується годувати
груддю під час застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН.

Фертильність

Досліджень щодо впливу бортезомібу на
фертильність не проводили (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами

Бортезоміб
має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні
автотранспортом або іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути
пов’язане із втомою, часто – із запамороченням, ортостатичною/постуральною
гіпотензією або порушенням зору, нечасто – з непритомністю. Тому пацієнтам слід
бути уважними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими
механізмами, а також уникати керування автотранспорту або роботи з іншими
механізмами при виникненні цих симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб
застосування та дози

Лікування бортезомібом слід розпочинати під наглядом
кваліфікованого лікаря з досвідом лікування пацієнтів з онкологічними
захворюваннями, хоча лікарський засіб БОРТЕКСА САН може застосовувати фахівець галузі охорони здоров’я з
досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований
медичний персонал (див. розділ «Особливості застосування»).

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали
щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія

Рекомендована доза лікарського
засобу БОРТЕКСА САН для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла
внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів     (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) у циклі лікування тривалістю 21 день. Цей тритижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення
повної клінічної відповіді рекомендується проведення двох додаткових циклів
лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але неповною
ремісією рекомендується продовження терапії лікарським засобом БОРТЕКСА САН, але не більше восьми
циклів. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу має проходити не
менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування бортезомібу як монотерапії

У разі розвитку будь-якого
негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності
ІV ступеня, за винятком нейропатій, як описано нижче (див. також розділ
«Особливості застосування»), застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН необхідно
призупинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування лікарським засобом
БОРТЕКСА САН можна відновити в дозі, зменшеній на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 зменшити
до 1 мг/м2, дозу 1 мг/м2 зменшити до 0,7 мг/м2).
Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні
зниженої дози, варто розглянути можливість відміни лікарського засобу БОРТЕКСА САН, якщо тільки
користь від його застосування не перевищує ризик.

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія

При появі нейропатичного болю
та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити згідно з таблицею 7
(див. також розділ «Особливості застосування»). Пацієнтам із тяжкою нейропатією
в анамнезі лікарський засіб БОРТЕКСА
САН варто застосовувати лише після ретельної оцінки
співвідношення користь/ризик.

Таблиця 7

Рекомендована*
зміна дози при розвитку спричиненої бортезомібом
нейропатії

Тяжкість нейропатії

Зміна дози

І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних
рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій

Доза та режим введення не потребують корекції

І ступінь з болем або

ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження
повсякденної продуктивної активності)**

Зменшити дозу до 1 мг/м2

або

змінити режим застосування лікарського засобу БОРТЕКСА
САН  до
1,3 мг/м2 1 раз на тиждень

ІІ ступінь з болем або

ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження здатності повсякденного догляду
за собою)***

Призупинити застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН  до зникнення
симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до
0,7 мг/м2; 1 раз на тиждень.

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне
негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія

Відмінити застосування лікарського
засобу БОРТЕКСА САН

* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень
множинної мієломи і в постмаркетинговий період. Класифікація на основі
загальних критеріїв токсичності NCI CTCAE v 4.0.

** Повсякденна продуктивна
активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном.

*** Повсякденний
догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, вживання їжі,
користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим.

Комбінована
терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином

Лікарський засіб
БОРТЕКСА САН потрібно вводити шляхом внутрішньовенної або підшкірної
ін’єкції в рекомендованій дозі 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла
двічі на тиждень протягом двох тижнів у дні 1, 4, 8 і 11 21-денного циклу лікування. Цей тритижневий
період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського
засобу БОРТЕКСА САН  має проходити не менше 72 годин.

Пегільований
ліпосомальний доксорубіцин застосовувати у дозі 30 мг/м2 на 4-й день
циклу лікування препаратом БОРТЕКСА
САН шляхом одногодинної
внутрішньовенної інфузії після ін’єкції лікарського
засобу БОРТЕКСА САН.

Проведення
такої комбінованої терапії можливе до восьми циклів у разі, якщо захворювання
не прогресує і пацієнти добре
переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної клінічної відповіді на
лікування, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше двох циклів після
досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше восьми
циклів лікування. Пацієнти, у яких рівень парапротеїну продовжує знижуватися
після восьми циклів, також можуть продовжувати лікування, поки лікування
переноситься і спостерігається відповідь на лікування. Щодо застосування пегільованого
ліпосомального доксорубіцину див. також інструкцію для медичного застосування цього
лікарського засобу.

Комбінована
терапія з дексаметазоном

Лікарський засіб
БОРТЕКСА САН  вводити шляхом внутрішньовенної або підшкірної ін’єкції в рекомендованій
дозі 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом
двох тижнів у дні 1, 4, 8 і 11 21-денного циклу лікування. Цей тритижневий
період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського
засобу БОРТЕКСА САН  має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати
перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та             12-й день циклу лікування
препаратом БОРТЕКСА САН.

Пацієнти,
у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після
чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування цією комбінацією упродовж
максимум чотирьох додаткових циклів. Див. також інструкцію для медичного
застосування дексаметазону.

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з
прогресуючою множинною мієломою

Див.
рекомендації щодо корекції дози лікарського
засобу БОРТЕКСА САН  при монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для
проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована
терапія з мелфаланом та преднізоном

Лікарський засіб
БОРТЕКСА САН  потрібно вводити
внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та
пероральним преднізоном, як показано в таблиці 8. 6-тижневий період вважається
циклом лікування.

У циклах 1–4 БОРТЕКСА САН  вводити 2 рази
на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й,        29-й та 32-й день).

У циклах 5–9 БОРТЕКСА САН  вводити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та
29-й день). Між введеннями послідовних доз лікарського засобу БОРТЕКСА САН  має проходити не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон застосовувати
перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу. Проводиться
дев'ять лікувальних циклів цієї комбінованої терапії.

Таблиця
8

Рекомендований
режим дозування лікарського засобу БОРТЕКСА САН при комбінованому

застосуванні з
мелфаланом та преднізоном

БОРТЕКСА
САН 2 рази на тиждень (1–4 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

БОРТЕКСА САН

(1,3 мг/м2)

1

день

--

--

4

день

8 день

11 день

Перерва

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерва

M (9 мг/м2)

П (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4

день

--

--

Перерва

--

--

--

--

Перерва

БОРТЕКСА
САН 1 раз на тиждень (5–9 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

БОРТЕКСА САН

(1,3 мг/м2)

1

день

--

--

--

8 день

Перерва

22 день

29 день

Перерва

M (9 мг/м2)

П (60мг/м2)

1

день

2

день

3 день

4 день

--

Перерва

--

--

Перерва

M —
мелфалан, П — преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення
комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном

Перед
початком нового циклу лікування:

кількість тромбоцитів має
бути ≥ 70×109/л і абсолютна кількість
нейтрофілів має бути ≥ 1,0×109/л;

негематологічна токсичність
повинна повернутися до І ступеня або до початкового рівня.

Таблиця 9

Корекція дози під час наступних циклів терапії лікарським засобом БОРТЕКСА
САН

у комбінації з мелфаланом та преднізоном

Токсичність

Зміна дози або призупинення лікування

Гематологічна
токсичність під час циклу:

-
якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV
ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі

Розглянути
зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі

-
якщо кількість тромбоцитів

≤
30×109/л або абсолютна кількість нейтрофілів

≤
0,75×109/л у день введення лікарського засобу БОРТЕКСА
САН (крім 1-го дня)

Відкласти
введення дози лікарського засобу БОРТЕКСА САН

-
якщо кілька доз лікарського
засобу БОРТЕКСА САН у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень
або ≥ 2 доз під час введення

1 раз на тиждень)

Дозу лікарського засобу БОРТЕКСА САН  слід зменшити на 1 рівень

(з 1,3 мг/м2 до 1
мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)

Негематологічна токсичність

≥ ІІІ ступеня

Застосування
лікарського засобу БОРТЕКСА САН  слід відкласти
до полегшення симптомів до початкового рівня або до І ступеня тяжкості. Потім
БОРТЕКСА САН  можна знову
вводити зі зменшенням дози на один рівень

(з 1,3 до 1 мг/м2 або з 1 до 0,7 мг/м2). У разі невропатичного
болю, спричиненого бортезомібом, та/або периферичної нейропатії слід
утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу БОРТЕКСА САН, як зазначено
у таблиці 7.

Стосовно
мелфалану та преднізону див. також інструкції для медичного застосування цих
лікарських засобів.

Нелікована
множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном

Лікарський засіб
БОРТЕКСА САН вводять шляхом внутрішньовенної або підшкірної ін’єкції в
рекомендованій дозі 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла двічі на
тиждень протягом двох тижнів у дні 1, 4, 8 та 11 у 21-денному циклі лікування. Цей
тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського
засобу БОРТЕКСА САН  має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати
перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та            11-й день циклу лікування
препаратом БОРТЕКСА САН.

Застосовувати чотири цикли
лікування цією комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом

Лікарський засіб
БОРТЕКСА САН вводити шляхом внутрішньовенної або підшкірної ін’єкції в
рекомендованій дозі 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла двічі на
тиждень протягом двох тижнів у дні 1, 4, 8 і 11 у 28-денному циклі лікування. Цей
4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського
засобу БОРТЕКСА САН має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати
перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та           11-й дні циклу лікування препаратом БОРТЕКСА САН.

Талідомід потрібно застосовувати
перорально у дозі 50 мг на добу у 1–14-й дні циклу, при переносимості препарату
дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15–28-й дні циклу, надалі дозу можна
збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 10).

Застосовувати чотири цикли
лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування
рекомендовано отримати два додаткових цикли терапії.

Таблиця
10

Рекомендований
режим дозування лікарського засобу БОРТЕКСА САН при
комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з
нелікованою множинною мієломою, які підлягають трансплантації гемопоетичних
стовбурових клітин

БОРТЕКСА
САН + Dx

Цикли 1–4

Тиждень

1

2

3

БОРТЕКСА САН (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

БОРТЕКСА
САН + Dx + Т

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

БОРТЕКСА САН (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (50 мг)

Щоденно

Щоденно

-

-

Т (100 мг)а

-

-

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Цикли 2–4b

БОРТЕКСА САН (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (200 мг)а

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Dx – дексаметазон; Т – талідомід.

а Дозу талідоміду підвищити до 100 мг з 3-го тижня першого циклу, якщо переноситься
доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.

b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після чотирьох
циклів лікування, можна провести щонайбільше шість циклів лікування.

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для
проведення трансплантації

Див. рекомендації щодо коригування дози при застосуванні лікарського засобу БОРТЕКСА
САН як монотерапії.

У разі необхідності застосування лікарського засобу БОРТЕКСА
САН з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами інформацію щодо корекції
дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях для
застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійно-клітинна лімфома

Комбінована терапія з
ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP)

Рекомендована доза лікарського
засобу БОРТЕКСА САН становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або
підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та    11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й
дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Рекомендується
застосовувати шість циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування
була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано
отримати два додаткових цикли терапії. Між введеннями послідовних доз
лікарського засобу БОРТЕКСА САН має проходити не менше 72 годин.

Лікарські засоби, які застосовують
шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-й день кожного тритижневого циклу лікування
препаратом БОРТЕКСА САН: ритуксимаб у дозі 375 мг/м2, циклофосфамід — 750 мг/м2,
доксорубіцин — 50 мг/м2.

Преднізон застосовувати перорально
у дозі 100 мг/м2 у 1, 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу лікування
препаратом БОРТЕКСА САН.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою
мантійно-клітинною лімфомою

Перед
початком нового циклу лікування:

кількість тромбоцитів має
бути ≥ 100000 кл/мкл і абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) має
бути ≥ 1500 кл/мкл;

кількість тромбоцитів має
бути ≥ 75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або
секвестрацією селезінки;

рівень гемоглобіну ≥
8 г/дл;

негематологічна токсичність
повинна повернутися до І ступеня або початкового рівня.

Слід призупинити лікування бортезомібом при появі
будь-якої негематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (за
винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням бортезомібу, або
гематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (див. також розділ
«Особливості застосування»). Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 11.

Для лікування гематологічної
токсичності можна застосовувати колонієстимулювальні фактори гранулоцитів
відповідно до місцевих стандартних протоколів. Якщо початок нового циклу
лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість
профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. Потрібно
оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування
тромбоцитопенії.

Таблиця 11

Корекція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою
мантійно-клітинною лімфомою

Токсичність

Зміна дози або
призупинення лікування

Гематологічна токсичність

·
Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що
супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів,
кількість тромбоцитів         ˂ 10000
кл/мкл.

Слід призупинити застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН  на термін до 2 тижнів, доки АКН не
відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000
кл/мкл.

·
Якщо після цього токсичність не
зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), слід
відмінити застосування лікарського
засобу БОРТЕКСА САН.

·
Якщо токсичність зменшується (АКН відновлюється
до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл),
лікування препаратом БОРТЕКСА
САН можна відновити зі зменшенням дози на один рівень (з 1,3
до           1 мг/м2 або з 1
до 0,7 мг/м2).

·
Якщо кількість тромбоцитів становить     ˂ 25000 кл/мкл або АКН становить
˂ 750 кл/мкл у день застосування лікарського засобу БОРТЕКСА
САН (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування).

Відкласти введення дози лікарського засобу БОРТЕКСА САН.

Негематологічна токсичність

≥ ІІІ ступеня, пов’язана із
застосуванням лікарського засобу БОРТЕКСА САН.

Застосування
лікарського засобу БОРТЕКСА САН слід призупинити до полегшення симптомів до ІІ ступеня тяжкості або
краще. Потім лікування можна знову вводити зі зменшенням дози на один рівень (з
1,3 до 1 мг/м2 або з 1 до 0,7 мг/м2). При нейропатичному
болю, спричиненому бортезомібом, та/або периферичній нейропатії слід
утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу БОРТЕКСА САН, як зазначено
у таблиці 7.

Якщо бортезоміб застосовувати з іншими хіміотерапевтичними
засобами, див. також інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо
корекції дози при виникненні токсичності.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

На даний час немає даних, що
вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.

Досліджень застосування бортезомібу пацієнтам
літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для
проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією
гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій щодо
корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам
з нелікованою мантійно-клітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів
становив 65–74 роки, а 10,4 % пацієнтів були віком ≥ 75 років.
Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми
VcR-CAP та R-CHOP) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пацієнтам з легкими порушеннями
функції печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими
порушеннями функції печінки слід розпочинати лікування препаратом БОРТЕКСА САН з дози 0,7 мг/м2
упродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м2
або зменшенням дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості
препарату пацієнтом (див. розділи «Фармакологічні
властивості. Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Таблиця 12

Рекомендації
щодо зміни початкових доз лікарського засобу БОРТЕКСА САН пацієнтам із
порушеннями функції печінки

Ступінь
порушення функції печінки*

Рівень білірубіну

Рівень АСТ

Корекція
початкової дози

Легкий

≤ 1,0 × ВМН

> ВМН

Не потрібна

> 1,0–1,5 × ВМН

Будь-який

Не потрібна

Помірний

> 1,5–3 × ВМН

Будь-який

Зменшення дози лікарського
засобу БОРТЕКСА САН до 0,7 мг/м2 у першому циклі лікування.
Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м2 або зменшення дози до 0,5 мг/м2  залежно від переносимості препарату.

Тяжкий

> 3 × ВМН

Будь-який

АСТ – аспартатамінотрансфераза;
ВМН – верхня межа норми.

* На основі класифікації ступенів тяжкості порушення
функції печінки (легкий, помірний та тяжкий) Національного інституту раку
(США).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

На
фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до
середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м2),
тому корекція доз не потрібна для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає
тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс
креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки діаліз може зменшити
концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу (див. розділ
«Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Діти

Безпека та
ефективність бортезомібу у дітей віком до 18 років не встановлені (див. розділ
«Фармакологічні властивості»). Наявні на даний момент дані описані в розділі «Фармакологічні
властивості», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.

Спосіб застосування

БОРТЕКСА САН, розчин
для ін’єкцій, 2,5 мг/мл доступний для підшкірного введення, а після розведення
також для внутрішньовенного введення.

БОРТЕКСА САН не
слід вводити іншими шляхами. Інтратекальне введення призвело до летального
наслідку.

Внутрішньовенно

БОРТЕКСА САН, розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/мл спочатку потрібно
розводити до 1 мг/мл    (див. розділ
«Особливості застосування»), а після розведення вводити у вигляді 3–5-секундної
болюсної внутрішньовенної ін’єкції через периферичний або центральний
внутрішньовенний катетер. Після цього катетер слід промити розчином 0,9 %
натрію хлориду для ін’єкцій. Між послідовними дозами лікарського засобу БОРТЕКСА
САН  має пройти не менше 72 годин.

Підшкірно

БОРТЕКСА САН, розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/мл вводити
підшкірно в стегно (праве або ліве) або живіт (праворуч або ліворуч). Розчин вводити
підшкірно під кутом 45–90°. Для послідовних ін’єкцій слід змінювати місця
ін’єкцій.

Якщо при підшкірних ін’єкціях
виникають небажані реакції у місці введення, можна вводити розчин лікарського
засобу БОРТЕКСА САН з меншою концентрацією підшкірно (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або
вводити внутрішньовенно.

У разі застосування лікарського
засобу БОРТЕКСА САН  разом з іншими препаратами
див. інструкції для медичного застосування цих препаратів.

Діти

Безпека
та ефективність застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не
встановлені.

Передозування

У пацієнтів перевищення
рекомендованої дози більш ніж у 2 рази супроводжувалося гострим зниженням
артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком. Доклінічні дослідження фармакологічної безпеки щодо
серцево-судинної системи див. у розділі «Фармакологічні властивості».

Специфічний антидот до бортезомібу
невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники
гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні
препарати) і температуру тіла (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб
застосування та дози»).

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Серед
тяжких побічних реакцій упродовж лікування бортезомібом нечасто спостерігалися серцева
недостатність, синдром лізису пухлини, легенева гіпертензія, синдром оборотної
задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади, рідко
—вегетативна нейропатія. Найчастішими побічними реакціями у процесі лікування бортезомібом
є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія,
анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний
біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та
міалгія.

Табличний перелік побічних реакцій

Множинна мієлома

Дослідники вважали побічні
реакції, наведені в таблиці 13, принаймні можливим або вірогідним причинним
зв’язком із бортезомібом. Дані про побічні реакції отримано від 5476 пацієнтів,
з яких 3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2, ці дані включені в таблицю 13. Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи                    3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за
системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто
(>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1 /1000 до
<1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота
невідома (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції
наведені у порядку зменшення серйозності. Також включені побічні реакції, які
не спостерігалися у процесі клінічних досліджень, але про які повідомляли у
постмаркетинговий період. Таблицю
13 було створено за допомогою версії 14.1 MedDRA.

Таблиця 13

Побічні реакції
у пацієнтів з множинною мієломою, які отримували бортезоміб у процесі клінічних
досліджень, та побічні
реакції з постмаркетингових джерел незалежно від показань

Системи органів

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Часто

Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з
очними ускладненнями), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*

Нечасто

Інфекції*, бактеріальні
інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний
менінгоенцефаліт#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь,
грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм
введення, інфекції шкіри*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна
інфекція*

Рідко

Менінгіт (включаючи бактеріальний),
вірусна інфекція Епштейна – Барр, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит,
поствірусний синдром втоми

Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені
(включаючи кісти та поліпи)

Рідко

Злоякісна пухлина, плазмоцитарна
лейкемія, нирковоклітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний
мікоз, доброякісне новоутворення*

Система крові та лімфатична система

Дуже
часто

Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*

Часто

Лейкопенія*, лімфопенія*

Нечасто

Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*,
лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія#

Рідко

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання
крові, тромбоцитоз*, синдром
підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія неуточнена, тромботична
мікроангіопатія (включаючи тромбоцитопенічну пурпуру)# , інші
хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна
інфільтрація

Імунна система

Нечасто

Ангіоневротичний набряк#, гіперчутливість*

Рідко

Анафілактичний шок, амілоїдоз,
імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу

Ендокринна система

Нечасто

Синдром Кушинга*,
гіпертиреоз*, неадекватна секреція
антидіуретичного гормону

Рідко

Гіпотиреоз

Метаболічні порушення

Дуже
часто

Зниження апетиту

Часто

Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення
рівня глюкози у крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня ферментів*

Нечасто

Синдром лізису пухлини, затримка фізичного розвитку*,
гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*,
гіпернатріємія*, порушення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затримка
рідини

Рідко

Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного
балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлоремія*,
гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В,
недостатність вітаміну В12, подагра, підвищення апетиту,
непереносимість алкоголю

Психіка

Часто

Розлади настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*

Нечасто

Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність
свідомості*, збудження

Рідко

Суїцидальні думки*, розлад адаптації, делірій, зниження
лібідо

Нервова система

Дуже
часто

Нейропатія*, периферична сенсорна нейропатія,
дизестезія*, невралгія*

Часто

Рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синкопе),
запаморочення*, дисгевзія*, летаргія, головний біль*

Нечасто

Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія,
дискінезія*, порушення координації та рівноваги*, втрата пам’яті (без
деменції)*, енцефалопатія*, синдром
оборотної задньої енцефалопатії#, нейротоксичність, судомні
розлади*, постгерпетична невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійних
ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія

Рідко

Крововилив у мозок*, внутрішньочерепний крововилив (у т.
ч. субарахноїдальний)*, набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома,
порушення вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч
черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура,
цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна
гіперактивність, стиснення спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні
дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія,
синдром Гієна — Барре#, демієлінізуюча
полінейропатія#

Органи зору

Часто

Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*

Нечасто

Очні крововиливи*, інфекції повік*, халязіон#,
блефарит#, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнення
очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей

Рідко

Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші
хвороби очей (включаючи хвороби повік), набутий дакріоденіт, фотофобія,
фотопсія, нейропатія зорового нерва#, різні ступені погіршення
зору (до сліпоти)*

Органи слуху та вестибулярний
апарат

Часто

Вертиго*

Нечасто

Дизакузія (у т. ч. тинітус)*, послаблення слуху (до
глухоти), дискомфорт у вухах*

Рідко

Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші
захворювання вуха

Серце

Нечасто

Тампонада серця#, кардіопульмональний шок*,
фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатність (у т. ч. лівого
та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, пальпітація, стенокардія,
перикардит (у  т. ч. перикардіальний
ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадикардія

Рідко

Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*,
атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний
шок), шлуночкова тахікардія типу пірует (torsades
de pointes), нестабільна стенокардія, порушення роботи клапанів серця*,
недостатність коронарної артерії, зупинка синусового вузла

Судини

Часто

Артеріальна гіпотензія*, ортостатична гіпотензія, артеріальна
гіпертензія*

Нечасто

Порушення мозкового кровообігу#, тромбоз
глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневий), судинний
колапс (у т. ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи*, гематома (у т. ч.
паранефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія
(включаючи очну)*

Рідко

Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк,
блідість, еритромелалгія, розширення судин, знебарвлення судин, венозна
недостатність

Дихальна система

Часто

Диспное*, носова кровотеча, інфекції нижніх/верхніх
дихальних шляхів*, кашель*

Нечасто

Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів
(включаючи гострий), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив#,
бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів*, гіпоксемія*,
погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка,
ринорея, дисфонія, свистяче дихання

Рідко

Легенева недостатність, гострий респіраторний
дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, ателектаз легень, легенева гіпертензія,
кровохаркання, гіпервентиляція легенів, ортопное, пневмоніт, респіраторний
алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*,
інтерстиціальна хвороба легенів, інфільтрація легенів, відчуття стискання у
горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів,
подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів

Шлунково-кишковий тракт

Дуже
часто

Нудота та блювання*, діарея*, запор

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*,
диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, біль у животі (у
т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової
порожнини*, метеоризм

Нечасто

Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання кров’ю,
набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність

(у т. ч. непрохідність тонкого кишечнику, ілеус)*,
дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*,
кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. ч.
спричинений Clostridium difficile)*,
ішемічний коліт#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія,
синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений
язик, розлад шлунково-кишкової моторики*, захворювання слинних залоз*

Рідко

Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит,
езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу,
фекалома*, шлунково-кишкові виразки та перфорації*, гіпертрофія ясен,
мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у
губах, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія,
аномальні випорожнення

Гепатобіліарна система

Часто

Порушення рівня печінкових ферментів*

Нечасто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки), гепатит*,
холестаз

Рідко

Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда — Кіарі,
цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз

Шкіра та підшкірні тканини

Часто

Висипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри

Нечасто

Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний
нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипи, токсичний епідермальний
некроліз#, синдром Стівенса — Джонсона#, дерматит*,
хвороби волосся*, петехії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння
шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні#, акне*,
пухирі*, порушення пігментації шкіри*

Рідко

Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера,
синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте
ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний
піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів

Опорно-руховий апарат

Дуже
часто

М’язово-скелетний біль*

Часто

М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість

Нечасто

Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*,
скутість суглобів, міопатія*, відчуття тяжкості

Рідко

Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепного суглоба,
фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та
запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кіста

Нирки та сечовидільна система

Часто

Порушення функції нирок*

Нечасто

Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова
недостатність*, інфекції сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів
сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, розлади сечовипускання*,
протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія

Рідко

Подразнення сечового міхура

Репродуктивна система та
молочні залози

Нечасто

Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна
дисфункція

Рідко

Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних залоз
у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у
ділянці таза, виразки вульви

Вроджені, сімейні та генетичні розлади

Рідко

Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхтіоз

Загальний стан та стан місця
введення

Дуже
часто

Пірексія*, втома, астенія

Часто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, біль*, загальне
нездужання*

Нечасто

Порушення загального фізичного здоров’я*, набряк
обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, захворювання слизових оболонок*, біль у
грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язані з встановленням катетера*,
відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури
тіла*, біль у місці ін’єкції*

Рідко

Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорганна
недостатність, кровотечі у місці введення*, грижа (у т. ч. хіатальна)*,
погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болючість,
виразка, подразнення, некардіальний біль за грудниною, біль у місці введення
катетера, відчуття чужорідного тіла

Лабораторні показники

Часто

Зниження маси тіла

Нечасто

Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*,
збільшення маси тіла,  відхилення показників
аналізу крові*, збільшення рівня C-реактивного білка

Рідко

Відхилення від норми газів крові*, відхилення на ЕКГ (у
т. ч. пролонгація інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародного
нормалізованого відношення*, підвищення кислотності шлунка, підвищення
ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація
вірусів у серологічних реакціях*, відхилення в аналізі сечі*

Процедурні ускладнення

Нечасто

Падіння, сплутаність свідомості

Рідко

Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодження
обличчя, пошкодження суглобів*, опіки, розрив шкіри, процедурний біль,
радіаційні ураження*

Хірургічні та медичні процедури

Рідко

Активація макрофагів

* Узагальнення
кількох термінів MedDRA.

#  Дані з
постмаркетингових джерел незалежно від показань.

Мантійно-клітинна лімфома

Профіль безпеки застосування бортезомібу
240 пацієнтам з мантійно-клітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у дозі
1,3 мг/м2 у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом,
доксорубіцином та преднізоном (BzR-CAP), і 242 пацієнтам, які отримували вінкристин, ритуксимаб,
циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до
профілю безпеки у пацієнтів з множинною мієломою; головні відмінності наведені
нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні бортезомібу
у складі комбінованої терапії (BzR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (˂ 1 %) та ішемія міокарда
(1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок
цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам
з мантійно-клітинною лімфомою супроводжувалося більшою (≥ 5 %) частотою
гематологічних побічних реакцій
(нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків
периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії,
стоматиту та хвороб волосся порівняно із застосуванням пацієнтам з множинною
мієломою.

Побічні реакції з частотою ≥
1 %, схожою або вищою частотою у групі лікування за схемою BzR-CAP, що можливо
або вірогідно були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу
комбінованої терапії за схемою BzR -CAP, наведені у таблиці 14. Також наведені побічні реакції, які
спостерігалися у групі лікування за схемою BzR-CAP та, за
оцінкою дослідників, можливо або вірогідно були пов’язані з бортезомібом, спираючись
на досвід застосування під час досліджень у пацієнтів з множинною мієломою.

Побічні реакції згруповані за
системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто
(>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до
<1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота
невідома (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції
наведені у порядку зменшення серйозності.

Таблицю 14 було складено за
допомогою версії 16 MedDRA.

Таблиця 14

Побічні реакції,
що виникали у пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою, які отримували лікування
за схемою VcR-CAP у клінічних дослідженнях

Системи органів

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Дуже
часто

Пневмонія*

Часто

Сепсис (включаючи септичний
шок)*, оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними
ускладненнями), герпесвірусна інфекція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*, грибкова
інфекція*, простий герпес*

Нечасто

Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія

Система крові та лімфатична
система

Дуже
часто

Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія*,
лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*

Нечасто

Панцитопенія*

Імунна система

Часто

Гіперчутливість*

Нечасто

Анафілактична реакція

Метаболічні порушення

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози у крові*,
гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затримка рідини

Нечасто

Синдром лізису пухлини

Психіка

Часто

Розлади сну*

Нервова система

Дуже
часто

Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Нейропатія*, рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т.
ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферична нейропатія,
запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна нейропатія

Нечасто

Порушення вегетативної нервової системи

Органи зору

Часто

Порушення зору*

Органи слуху та вестибулярний
апарат

Часто

Дизакузія (в т. ч. тинітус)*

Нечасто

Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)

Серце

Часто

Фібриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія*, серцева
недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда,
дисфункція шлуночків*

Нечасто

Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок)

Судини

Часто

Артеріальна гіпертензія*, артеріальна гіпотензія*,
ортостатична гіпотензія

Дихальна система

Часто

Диспное*, кашель*, гикавка

Нечасто

Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія,
пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий)

Шлунково-кишковий тракт

Дуже
часто

Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*,
здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль*, гастрит*, виразки у ротовій
порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового
тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці
селезінки)*, захворювання ротової порожнини*

Нечасто

Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*

Гепатобіліарна система

Часто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)

Нечасто

Печінкова недостатність

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже
часто

Хвороби волосся*

Часто

Свербіж*, дерматит*, висипання*

Опорно-руховий апарат

Часто

М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у
кінцівках

Нирки та сечовидільна система

Часто

Інфекції сечовивідних шляхів*

Загальний стан та стан місця введення

Дуже
часто

Пірексія*, втома, астенія

Часто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці
ін’єкції*, загальне нездужання*

Лабораторні показники

Часто

Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*,
зниження маси тіла, збільшення маси тіла

* Узагальнення
кількох термінів MedDRA.

Опис окремих побічних реакцій

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома

Противірусну
профілактику проводили 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію бортезоміб з мелфаланом та
преднізоном. Оперізувальний лишай у
цій групі спостерігався у 17 % пацієнтів, які не застосовували
противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні
засоби.

Мантійно-клітинна
лімфома

Противірусну
профілактику проводили 137 із 240 пацієнтів (57 %), які застосовували бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою BzR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7 %
пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 %
пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійно-клітинна
лімфома

Повідомляли про випадки інфекції
гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n = 2) у групі, яка
отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин,
вінкристин та преднізон), та у 0,4 % пацієнтів (n = 1), які отримували бортезоміб
у складі комбінованого лікування за схемою BzR-CAP
(ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота
випадків гепатиту В була схожою в обох групах лікування (0,8 % у групі BzR-CAP проти 1,2 %
у групі R-CHOP).

Периферична нейропатія під час комбінованого лікування

Множинна мієлома

Під час досліджень, у яких бортезоміб
застосовували як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном
(дослідження IFM-2005-01) та дексаметазоном-талідомідом (дослідження MMY-3010),
спостерігалася периферична нейропатія (див. таблицю 15).

Таблиця
15

Частота
виникнення периферичної нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування

за ступенями
токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Показники периферичної нейропатії

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N = 239)

BzDx

(N = 239)

TDx

(N = 126)

BzTDx

(N = 130)

Частота ПН (%)

Всі ступені ПН

≥ ІІ ступінь
ПН

≥ ІІІ ступінь
ПН

3

1

˂1

15

10

5

12

2

0

45

31

5

Переривання лікування через ПН (%)

˂1

2

1

5

VDDx – вінкристин, доксорубіцин,
дексаметазон; BzDx – бортезоміб, дексаметазон; TDx – талідомід, дексаметазон;
VcTDx – бортезоміб, талідомід, дексаметазон.

Примітка. Периферична нейропатія
включає периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну
сенсорну нейропатію та полінейропатію.

Мантійно-клітинна
лімфома

У дослідженні LYM-3002, у якому
бортезоміб застосовували з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином і
преднізоном (R-CAP), частота периферичної нейропатії в комбінаційній схемі
представлена в таблиці 16.

Таблиця 16

Частота випадків
периферичної нейропатії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам з
мантійно-клітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю
переривання лікування через ПН

Показники
периферичної нейропатії

BzR-CAP

(N = 240)

R-CHOP

(N = 242)

Частота ПН (%)

Всі ступені ПН

30

29

≥ ІІ ступінь ПН

18

9

≥ ІІІ ступінь ПН

8

4

Переривання лікування через ПН (%)

2

˂1

BzR-CAP – бортезоміб, ритуксимаб,
циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамід,
доксорубіцин, вінкристин та преднізон.

Периферична нейропатія включає:
периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну
нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.

Пацієнти літнього віку з мантійно-клітинною лімфомою

У групі лікування за схемою BzR-CAP вік 42,9 % пацієнтів становив
65–74 роки, а 10,4 % — ≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75
років гірше переносили застосування обох схем лікування, частота серйозних
побічних реакцій становила 68 % у групі BzR-CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP.

Відомі
відмінності профілю безпеки бортезомібу у вигляді монотерапії при
застосуванні внутрішньовенно та підшкірно

У
процесі дослідження фази ІІІ у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота
виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених
лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили бортезоміб
внутрішньовенно, а також на 5 % нижчою
була частота переривання лікування бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, шлунково-кишкового та абдомінального
болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичної
нейропатії була на 12–15 % нижчою у групі підшкірного введення порівняно з
групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферичної
нейропатії ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 %, а частота переривання
терапії через периферичну нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6 %
пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно
почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози
була потрібна 2 пацієнтам. У двох пацієнтів (1 %) були серйозні реакції: 1
випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота
летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного
введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності
від прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18 %
та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи

У процесі дослідження застосування
бортезомібу як повторного лікування з участю 130 пацієнтів з рецидивом
множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на
лікування, яке включало бортезоміб, побічні реакції всіх ступенів тяжкості, що
виникали щонайменше у 25 % пацієнтів, переважно включали тромбоцитопенію
(55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та
запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична
нейропатія ≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 %
пацієнтів відповідно.

Повідомлення
про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про
побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це
дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні
цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також
пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки
підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу
через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захисту
від дії світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Не слід змішувати цей
лікарський засіб з іншими лікарськими засобами, окрім наведених у розділі
«Спосіб застосування та дози».

Упаковка

1 флакон з порошком у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник.

Сан Фармасьютикал
Індастріз Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження
його діяльності

Барода Хайвей, Халол,
Гуджарат, 389350, Індія.