ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

БОРТЕКСА САН

(BORT= EXA SUN)

Склад:

діюча речовина: бортезоміб;= bortezomib;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).<= /o:p>

Лікарська форма. Ліофілізат = для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хім= ічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізована маса а= бо порошок.

Фармакотерап= евтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоб= и. Інгібітори протеасом. Бортезоміб.

Код ATX L01X G01.

<= /o:p>

Фармакологічні властивості

Фар= макодинаміка

Механізм дії

Бор= тезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсин= оподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відігр= ає основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмуван= ня протеолізу і запускає каскад реакцій, що призводить до апоптозу.=

Бортезоміб є високоселективним= до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більш ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; борте= зоміб дисоціював протеасому з періодом напіввиведення (t_½) 20 хвилин і, таким чином, показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаю= чи зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію факто= ра ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію «клітина – клітина» та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищ= ем кісткового мозку.

Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клі= тини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини= . In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезо= мібу in vitro, ex vivo та моделей = на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів і пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворо= бу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Клінічна ефе= ктивність при раніше нелікованій множинній мієломі

Проспективне міжнародне рандомізоване (1:1) відкрите клінічне дослідження фази III (MMY-3002 VISTA)= з участю 682 пацієнтів було проведено, щоб визначити, чи призводило застосува= ння бортезомібу (1,3 мг/м², введений внутрішньовенно) у комбіна= ції з мелфаланом (9 мг/м²) і преднізоном (60 мг/м²) до покращення часу до прогресування (TTP) порівняно з мелфаланом (9 мг/м²) і преднізоном (60 мг/м^{2) у
пацієнтів із раніше нелікованою множинною мієломою. Лікування проводили
протягом максимум 9 циклів (приблизно 54 тижні), воно було припинено раніше
через прогресування захворювання або неприйнятну токсичність. Середній вік
пацієнтів у дослідженні становив 71 рік, 50 % були чоловіками, 88 % були
представниками європеоїдної раси, а середній бал стану за Карновським стано=
вив
80. Пацієнти мали IgG/IgA/мієлому легкого ступеня у 63 %/25 %/8 % випадків,
середній рівень гемоглобіну становив 105 г/л і середня кількість
тромбоцитів становила 221,5 x 10⁹/л. Подібні пропорції пацієнтів
мали кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв (3 % у кожній групі).}

Під час попередньо визначеного проміжного аналізу була досягнута первинна кінцева точка, час до прогресува= ння, і пацієнтам у групі мелфалан + преднізон (M + П) було запропоновано лікуван= ня комбінацією бортезоміб + мелфалан + преднізон. Середній термін спостереження становив 1= 6,3 місяця. Остаточне оновлення виживаності проводили із середньою тривалістю спостереження 60,1 місяця. Спостерігалося статистично значуще збільшення виживаності на користь групи лікування бортезоміб= + мелфалан + преднізон (коефіцієнт ризику =3D 0,695; p =3D 0,00043), незважаючи на подальше лікування, що включало схеми на основі бортезомібу. Середня виживаність у групі лікування бортезоміб + мелфалан + преднізон становила <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> 56,4 місяця порівняно з 4= 3,1 у групі лікування мелфалан + преднізон. Результати ефективності представлені в таблиці 1.

Таблиця 1=

Результати ефективності після остаточного оновлення виживання в дослідженні VISTA=

Кінцева точка ефективності<= /b>	Бортезоміб + мелфалан + преднізон,= n =3D 344	Мелфалан + преднізон, n =3D 338
Час до прогресування Події n (%)	101 (29)	152 (45)
Медіана^а (95 % ДI)	20,7 міс. (17,6; 24,7)	15,0 міс. (14,1; 17,9)
Коефіцієнт ризику^b (95 % ДI)	0,54 (0,42; 0,70)
p-значення^c	0,000002
Виживаність без прогресування Події n (%)	135 (39)	190 (56)
Медіана^a (95 % ДI)	18,3 міс. (16,6; 21,7)	14,0 міс. (11,1; 15,0)
Коефіцієнт ризику^b (95 % ДI)	0,61 (0,49; 0,76)
p-значення^c	0,00001
Загальна виживаність* Події (летальні) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Медіана^a (95 % ДI)	56,4 міс. (52,8; 60,9)	43,1 міс. (35,3; 48,3)
Коефіцієнт ризику^b (95 % ДI)	0,695 (0,567; 0,852)
p-значення^c	0,00043
Швидкість відповіді населення^e n =3D 668	n =3D 337	n =3D 331
CR^fn (%)	102 (30)	12 (4)
PR^fn (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PR^f n (%)	238 (71)	115 (35)
p-значення^d	< 10^-10
Зниження рівня М-білка в сироватці крові населення^g n =3D 667	n =3D 336	n =3D 331
≥ 90 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Час до першої відповіді в групі CR + PR
Медіана	1,4 міс.	4,2 міс.
Медіана^a тривалості відповіді
CR^f	24,0 міс.	12,8 міс.
CR + PR^f	19,9 міс.	13,1 міс.
Час наступної терапії Події n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Медіана^a (95 % ДI)	27,0 міс. (24,7; 31,1)	19,2 міс. (17,0; 21,0)
Коефіцієнт ризику^b (95 % ДI)	0,557 (0,462, 0,671)
p-значення^c	< 0,000001

^а Оцінка Каплана – Майєра.

^b Оцінка коефіцієнта ризику ґрунтується на моделі пропорційного ризику Кокса, скоригованої з урахуванням факторів стратифікац= ії: β₂-мікроглобуліну, альбуміну та регіону. Коефіцієнт ризику = менше 1 вказує на перевагу ВМП.

^c Номінальне значення p на основі стратифікованого логарифмічного рангового тесту з поправкою на фактори стратифікації: β= ₂-мікроглобулін, альбумін та область.

^d Р-значення для частоти відповіді (CR + PR) за критерієм хі-квадрат Кохрена – Мантела – Гензеля, скоригованим для стратифі= каційних факторів.

^e Популяція відповідей включає пацієнтів, у яких б= уло виміряне захворювання на початковому рівні.

^f CR =3D повна відповідь, PR =3D часткова відповід= ь.

^g Усі рандомізовані пацієнти із секреторним захворюванням.

* Оновлення щодо виживаності базується на середній тривалості спостереження 60,1 місяця.

міс: місяці.

ДІ =3D довірчий інтервал.

Пацієнти, які підходять для трансплантації стовбурових клітин

Було проведено два рандомізовані відкриті багатоцентрові дослідження ф= ази III (IFM-2005-01, MMY-3010), щоб продемонструвати безпеку та ефективність бортезомібу в подвійних і потрійних комбінаціях з іншими хіміотерапевтичними засобами як індукційної терапії перед трансплантацією стовбурових клітин у пацієнтів з раніше нелікованою множинною мієломою.

У дослідженні IFM-2005-01 бортезоміб у комбінації з дексаметазоном [Bz= Dx, n =3D 240] порівнювали з вінкристином-доксорубіцином-дексаметазоном [VDDx, = n =3D 242]. Пацієнти в групі BzDx отримували чотири 21-денні цикли, кожен з яких склада= вся з бортезомібу (1,3 мг/м² внутрішньовенно двічі на тиждень у= дні 1, 4, 8 та 11) та перорального дексаметазону (40 мг/добу у дні 1–4 та у дні з 9 по 12 у циклах 1 і 2, і в дні з 1 по 4 у циклах 3 і 4).<= /span>

Аутологічну трансплантацію стовбурових клітин отримали 198 (82 %) пацієнтів і 208 (87 %) пацієнтів у групах VDDx і BzDx відповідно; більшість пацієнтів пройшли одну процедуру трансплантації. Демографічні характеристики пацієнтів і базові характеристики захворювання були подібними між групами лікування. Середній вік пацієнтів у дослідженні становив 57 рок= ів, 55 % були чоловічої статі, а 48 % пацієнтів мали цитогенетику високого ризику. Середня тривалість лікування становила 13 тижнів для групи VDDx і 11 тижнів для групи BzDx. Середня кількість циклів, отриманих для обох груп, становила чотири.

Основною кінцевою точкою ефективності дослідження була частота відпові= ді після індукції (CR + nCR). Статистично значуща різниця в CR + nCR спостерігалася на користь групи бортезомібу в комбінації з дексаметазоном. Вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту відповіді після трансплантації (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), виживаність без прогресува= ння та загальну виживаність. Результати основної ефективності представлені в таблиці 2.

Таблиця 2=

Результати дослідження ефективності IFM-2005-01

Кінцеві точки

BzDx

VDDx

OR; 95 % ДI;

р-значення^a<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-pro= of: yes'>

IFM-2005-01

N =3D 240

(ITT населення)<= /p>

N =3D 242

(ITT населення)<= /p>

RR (після індукції)

*CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(95 % ДI)

14,6 (10,4; 19,7)

6,2 (3,5; 10,0)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

RR (після трансплантації)^b

CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(95 % ДI)

37,5 (31,4; 44,0)

23,1 (18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

ДІ =3D довірчий інтервал; CR = =3D повна відповідь; nCR =3D майже повна відповідь; ITT =3D намір лікувати; RR =3D шв= идкість відповіді.

Bz =3D бортезоміб; BzDx =3D бортезоміб, дексаметазон; VDDx =3D вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VGPR =3D дуже добра часткова відповід= ь; PR =3D часткова відповідь; OR =3D співвідношення шансів.

* Первинна кінцева точка.=

^{а OR для частоти відповідей на основі оцінки Мантеля – Гензеля заг=
ального
співвідношення шансів для стратифікованих таблиць; р-значення за критерієм =
Кохрена
– Мантеля – Гензеля.}

^{b Належить до частоти відповідей після другої трансплантації для пацієн=
тів,
які отримали другу трансплантацію (42/240 [18 %] у групі BzDx і 52/242 [21 =
%] у
групі VDDx).}

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу індукційної терапії, що містить Bz.

У дослідженні MMY-3010 індукці= йне лікування бортезомібом у поєднанні з талідомідом і дексаметазоном [BzTDx, n= =3D 130] порівнювали з талідомідом-дексаметазоном [TDx, n =3D 127]. Пацієнти в групі= BzTDx отримували шість 4-тижневих циклів, кожен із яких складався з бортезомібу (= 1,3 мг/м² двічі на тиждень у дні 1, 4, 8 та 11, після чого 17-денний період відпочинку з 12 по 28 день), дексаметазон (40 мг перорально в дні 1–= 4 і дні 8–11) і талідомід (перорально по 50 мг на добу в дні 1–14, збільшують до 100 мг на дні 15–28 і потім до 200 мг на добу).

Одну аутологічну трансплантацію стовбурових клітин отримали 105 (81 %) пацієнтів і 78 (61 %) пацієнтів у групах BzTDx і TDx відповідно. Демографічні характеристики пацієнта та поча= ткові характеристики захворювання були подібними між групами лікування. Пацієнти в групах BzTDx і TDx відповідно мали середній вік 57 проти 56 років, 99 % проти 98 % пацієнтів були представниками європеоїдної раси, а 58 % проти 54 % були чоловічої статі. У групі BzTDx 12 % пацієнтів були цитогенетично класифіковані як високий ризик проти 16 % пацієнтів у гр= упі TDx. Середня тривалість лікування становила 24,0 тижні, а середня кількість отриманих циклів лікування становила 6,0 і була однаковою для всіх груп лік= ування.

Основними кінцевими точками ефективності дослідження були показники відповіді після індукції та після трансплантації (CR + nCR). Статистично значуща різниця в CR + nCR спостерігалася на користь групи бортезомібу в комбінації з дексаметазоном і талідомідом. Вторинні кінцеві точки ефективності включали виживання без прогресування та загальне виживання. Основні результати ефективності представлені в таблиці 3.

Таблиця 3=

Результати ефективності дослідження MMY-3010

Кінцеві точки

BzTDx

TDx

OR; 95 % ДI;=

р-значення^a<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-pro= of: yes'>

MMY-3010

N =3D 130

(ITT населення)

N =3D 127

(ITT населення)

*RR (після індукції)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % ДI)

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001^=
a

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001^=
a

*RR (після трансплантації)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % ДI)

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001^a

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001^=
a

Bz =3D бортезоміб; BzTDx =3D бортезоміб, талідомід, дексаметазон; TDx =3D талідомід, дексаметазон; PR = =3D часткова відповідь; OR =3D співвідношення шансів.

* Первинна кінцева точка.=

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу Bz-вмісної індукційної терапії.

Клінічна ефективність при рецидиві або рефрактерній множинній мієломі

Безпека та ефективність бортезомібу (введеного внутрішньовенно) оцінювали у двох дослідженнях у рекомендованій дозі 1,3 мг/м²: у рандомізованому порівняльному дослідженні фази III (APEX) проти дексаметазону (Dex) 669 пацієнтів з рецидивною або резистентною множинною мієломою, які отримували 1–3 попередні лінії терапії, а також дослідження фази ІІ з однією групою 202 пацієнтів з рецидивною та рефрактерною множинною мієломою, які отримували щонайменше дві попередні лінії лікування та які прогресували під час останнього лікування.=

У дослідженні фази III лікуван= ня бортезомібом призвело до значно довшого часу до прогресування, значно продовженого виживання та значно вищого рівня відповіді порівняно з лікуван= ням дексаметазоном (див. таблицю 4) у всіх пацієнтів, а також у пацієнтів, які отримали одну попередню лінію терапії. У результаті попередньо запланованого проміжного аналізу групу дексаметазону було припинено за рекомендацією комі= тету з моніторингу даних, і всім пацієнтам, рандомізованим на дексаметазон, було запропоновано бортезоміб, незалежно від статусу захворювання. Завдяки такому ранньому кросинговеру середня тривалість спостереження за пацієнтами, які вижили, становить 8,3 місяця. Як у пацієнтів, які були рефрактерними до останньої попередньої терапії, так і у тих, які не були рефрактерними, зага= льна виживаність була значно довшою, а рівень відповіді був значно вищим у групі бортезомібу.

З 669 пацієнтів 245 (37 %) були віком від 65 років. Параметри відповіді, а також ТТР залишалися значно кращими для бортезомібу незалежно від віку. Незалежно від початкового рівня= β₂-мікроглобуліну, усі параметри ефективності (час до прогресування та загальна виживаність, а також рівень відповіді) були значно покращені у групі бортезомібу.

У рефрактерній популяції дослідження фази ІІ відповіді визначав незалежний комітет з перевірки, а критерії відповіді були критеріями Європейської групи трансплантації кістко= вого мозку. Середня виживаність усіх пацієнтів становила 17 місяців (діапазон від < 1 до 36+ міс= яців). Це виживання було вищим, ніж середня виживаність від шести до дев’яти місяц= ів, яку очікували клінічні дослідники-консультанти для аналогічної групи пацієн= тів. Згідно з багатофакторним аналізом, частота відповіді не залежала від типу мієломи, стану ефективності, статусу делеції хромосоми 13 або кількості чи = типу попередніх терапій. Пацієнти, які отримували від 2 до 3 попередніх терапевтичних схем, мали частоту відповіді

32 % (10/32), а пацієнти, які отримували понад 7 попередніх терапевтичних схем, мали частоту відповіді 31= % (21/67).

= = Таблиця 4

Резюме результатів захворювання в дослідженнях фази III (APEX) і фази II

Фаза ІІІ

Фаза ІІІ

Фаза ІІІ

Фаза ІІ

усі пацієн= ти

одна попер= едня лінія терапії

більше одн= ієї попередньої лінії терапії

≥ 2 попередніх

лінії=

Пов'язані з часом події=

Bz

n =3D 333^a

Dex

n =3D 336^a

Bz

n =3D 132^a

Dex

n =3D 119^a

Bz

n =3D 200^a

Dex

n =3D 217^a

Bz

n =3D 202a

TTP, днів=

[95 % ДI]

189^b<= /span>

[148; 211]

106^b<= /span>

[86; 128]

212^d<= /span>

[188; 267]

169^d<= /span>

[105; 191]

148^b<= /span>

[129; 192]

87^b

[84; 107]

210

[154; 281]

1 рік

виживання, %

[95 % ДI]

80^d

[74,85]

66^d

[59,72]

89^d

[82,95]

72^d

[62,83]

73

[64,82]

62

[53,71]

60

Найкраща відповід= ь

(%)

Bz

n <= /span>=3D 315^c

Dex

n <= /span>=3D 312^c

Bz

n <= /span>=3D 128

Dex

n =3D 110

Bz

n =3D 187

Dex

n <= /span>=3D 202

Bz

n <= /span>=3D 193

CR

20 (6)^b

2 (< 1)^b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)^b<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>

5 (2)^b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR + nCR + PR

121 (38)^b=

56 (18)^b<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>

57 (45)^d<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>

29 (26)^d<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>

64 (34)^b<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>

27 (13)^b<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>

(27)**

CR + nCR +=

PR + MR

242 (8,0)<= o:p>

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Медіана

тривалості=

Дні (місяц= і)

242 (8,0)<= o:p>

169 (5,6)<= o:p>

246 (8,1)<= o:p>

189 (6,2)<= o:p>

238 (7,8)<= o:p>

126 (4,1)<= o:p>

385*<= /o:p>

Час до відповіді

CR + PR (д= нів)

43

43

44

46

41

27

38*

^{а Запланована кількість населення для лікування (ITT).}

^{b Р-значення за стратифікованим логарифмічним ранговим тестом; аналіз за
лініями терапії виключає стратифікацію за терапевтичним анамнезом; p <
0,0001.}

^{c Популяція відповідей включає пацієнтів, які мали вимірюване захворюва=
ння
на початковому етапі та отримали принаймні 1 дозу досліджуваного лікарськог=
о засобу.}

^{d p-значення за критерієм хі-квадрат Кохрена – Мантела – Гензеля,
скоригованим на фактори стратифікації; аналіз за лініями терапії виключає
стратифікацію за терапевтичним анамнезом.}

* CR + PR + MR **CR =3D CR, (I= F-); nCR =3D CR (IF+).

TTP – час до прогресування.

ДІ =3D довірчий інтервал.=

Bz =3D бортезоміб; Dex =3D дек= саметазон.

CR =3D повна відповідь; nCR = =3D майже повна відповідь.

PR =3D часткова відповідь; MR = =3D мінімальна відповідь.

У дослідженні фази II пацієнти, які не отримали оптимальної відповіді на терапію лише бортезомібом, могли отримати високі дози дексаметазону разом із бортезомібом. Протокол дозволяв пацієнтам отримувати дексаметазон, якщо у них була менш ніж оптимальна відповідь лише на бортезоміб. Загалом 74 пацієнти, які підлягали оцінці, отримували дексаметазон у комбінації з бортезомібом. 18 % пацієнтів досягли= або покращили відповідь [MR (11 %) або PR (7 %)] при комбінованому лікуванні.

Клінічна ефективність підшкірного введення бортезомібу у пацієнтів з рецидивною/рефр= актерною множинною мієломою

У відкритому рандомізованому дослідженні фази III порівнювали ефективність і безпеку підшкірного введення бортезомібу з внутрішньовенним введенням. Це дослідження включало 222 паціє= нти з рецидивною/рефрактерною множинною мієломою, які були рандомізовані у спів= відношенні 2:1 для отримання 1,3 мг/м² бортезомібу підшкірним або внутрішньовенним шляхом протягом восьми циклів. Пацієнтам, які не отримали оптимальної відповіді (менше, ніж повна відповідь [CR]) на терапію лише бортезомібом після чотирьох циклів, було дозволено приймати дексаметазон 20= мг щодня в день і після прийом бортезомібу. Пацієнти з первинною периферичною нейропатією ≥ 2 ступеня або кількістю тромбоцитів < 5000= 0/мкл були виключені. Загалом 218 пацієнтів підлягали оцінці відповіді.

У цьому дослідженні було досяг= нуто основної мети не меншої ефективності щодо частоти відповіді (CR + PR) після= чотирьох циклів монопрепарату бортезомібу як для підшкірного, так і для внутрішньовенного введення, 42 % в обох групах. Крім того, кінцеві точки ефективності, пов’язані з вторинною відповіддю та часом до події, продемонстрували узгоджені результати для підшкірного та внутрішньовенного введення (див. таблицю 5).

        =                                                                            =                                                            Таблиця 5

Резюме аналізів ефективності, що порівню= ють підшкірне та внутрішньовенне введення бортезомібу

Бортезоміб для внутрішньовенного введення

Бортезоміб, введений підшкірно

Оцінювана популяція відповіді

n <= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-pro= of: yes'>=3D 73

n <= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-pro= of: yes'>=3D 145

Частота відповіді на 4 цикли n (%)

ORR (CR + PR)

31 (42)

61 (42)

p-значення^a

0,00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Рівень відповіді на 8 циклах

n (%)

ORR (CR + PR)

38 (52)

76 (52)

p-значення^a

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Запланована кількість населення для лікування^b

n <= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-pro= of: yes'>=3D 74

n=3D 148

TTP, місяці

9,4

10,4

(95 % ДI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

Коефіцієнт ризику (95 % ДI)^c

p-значення^a

0,839 (0,564; 1,249)

0,38657

Виживаність без прогресування, місяці

8,0

10,2

(95 % ДI)

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

Коефіцієнт ризику (95 % ДI)^c

p-значення^d

0,824 (0,574; 1,183)

0,295

Загальна однорічна виживаність (%)^e<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-pro= of: yes'>

76,7

72,6

(95 % ДI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

^{а Р-значення для гіпотези не меншої ефективності, згідно з якою підшкір=
не
введення зберігає принаймні 60 % рівня відповіді на внутрішньовенне введенн=
я.}

^{b 222 суб’єкти було залучено до дослідження; 221 суб’єкт проходив лікув=
ання
бортезомібом.}

^{c Оцінка співвідношення небезпек базується на моделі Кокса,
скоригованій на фактори стратифікації: стадію ISS і кількість попередніх лі=
ній.}

^{d Перевірка логарифмічного рангу, скоригована з урахуванням факторів
стратифікації: стадія ISS і кількість попередніх ліній.}
^{e Середня тривалість спостереження становить 11,8 місяця.}

Комбіноване лікування бортезомібом із пегільованим ліпосомальним доксорубіцином (дослідження DOXIL-MMY-3001)

Рандомізоване відкрите багатоцентрове дослідження з паралельними групами фази III було проведено з участю 646 пацієнтів, у якому порівнювали безпеку та ефективність бортезомі= бу разом із пегільованим ліпосомальним доксорубіцином проти монотерапії бортезомібом= у пацієнтів із множинною мієломою, які отримували принаймні одну попередню терапію та які не прогресували під= час прийому терапії на основі антрациклінів. Первинною кінцевою точкою ефективн= ості було покращення часу без прогресування, тоді як вторинними кінцевими точками ефективності були OS і ORR (CR + PR), використовуючи критерії Європейської групи з трансплантації крові та кісткового мозку (EBMT).

Проміжний аналіз, визначений протоколом (на основі 249 подій покращення часу без прогресування), ініціюв= ав дострокове припинення дослідження щодо ефективності. Цей проміжний аналіз показав зниження ризику покращення часу без прогресування на 45 % (95&= nbsp;% ДІ 29–57 %; p < 0,0001) для пацієнтів, які отримували комбіновану терапію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином. Середнє покращення часу без прогресування становило 6,5 місяця для пацієнтів, які отримували монотерапію бортезомібом, порівняно з 9,3 місяця для пацієнтів, які отримув= али комбіновану терапію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцино= м. Ці результати, хоча й не закінчені, становили протокол, визначений остаточн= им аналізом.

Остаточний аналіз OS, проведений після середнього періоду спостереження тривалістю            8,6 року, не показав істотної різниці в OS між двома групами лікування. Медіана OS становила 30,8 місяця (95 % Д= І 25,2–36,5 місяця) для пацієнтів, які отримували монотерапію бортезомібом, і 33,0 міся= ці (95 % ДІ 28,9–37,1 місяця) для пацієнтів, які отримували комбіновану терапію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.=

Комбіноване лікування бортезомібом і дексаметазоном

За відсутності будь-якого прям= ого порівняння між бортезомібом і бортезомібом у комбінації з дексаметазоном у пацієнтів із прогресуючою множинною мієломою було проведено статистичний па= рний аналіз для порівняння результатів нерандомізованої групи бортезомібу у комбінації з дексаметазоном (відкрита фаза II дослідження MMY-2045) з результатами, отриманими в групах монотерапії бортезомібом у різних рандомі= зованих дослідженнях фази III (M34101-039 [APEX] і DOXIL MMY-3001) за тим самим показанням.

Аналіз підібраних пар – це статистичний метод, за допомогою якого пацієнти в групі лікування (наприкла= д, бортезоміб у комбінації з дексаметазоном) і пацієнти в групі порівняння (наприклад, бортезоміб) зіставляються щодо факторів, що змішують, шляхом індивідуального дослідження пар. Це мінімізує вплив спостережуваних факторів під час оцінки ефектів лікування з використанням нерандомізованих даних.

Було ідентифіковано 127 відповідних пар пацієнтів. Аналіз продемонстрував покращення ORR (CR + PR) (співвідношення шансів 3,769; 95 % ДІ 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (коефіцієнт ризику 0,511; 95 % ДІ 0,309–0,845; p =3D 0,008), покращенн= я часу без прогресування (коефіцієнт ризику 0,385; 95 % ДІ 0,212–0,698; p =3D= 0,001) для бортезомібу в комбінації з дексаметазоном порівняно з монотерапією бортезомібом.

Доступна обмежена інформація п= ро повторне лікування бортезомібом при рецидиві множинної мієломи.<= /span>

Дослідження фази II MMY-2036 (RETRIEVE), відкрите дослідження з однією групою, було проведено для визнач= ення ефективності та безпеки повторного лікування бортезомібом.

130 пацієнтам (віком ≥ 18 років) з множинною мієломою, які раніше мали принаймні часткову відповідь на схему, що містить бортезоміб, було відновлено після прогресування. Принаймні через 6 місяців після попередньої терапії бортезоміб розпочали з останньої переносимої дози 1,3 мг/м² (n =3D 93) або ≤ 1,0 = мг/м² (n =3D 37) і призначали на 1-й, 4-й, 8-й та 11-й день кожні 3 тижні протягом максимум вісім циклів як монотерапію, так і в комбінації з дексаметазоном відповідно до стандарту лікування. Дексаметазон застосовували в комбінації з бортезомібом 83 пацієнтам у циклі 1, а ще 11 пацієнтів отримували дексамета= зон протягом циклів повторного лікування бортезомібом.

Первинною кінцевою точкою була найкраща підтверджена відповідь на повторне лікування за критеріями EBMT. Загальна найкраща відповідь (CR + PR) на повторне лікування у                      130 пацієнтів станов= ила 38,5 % (95 % ДІ 30,1; 47,4).

Клінічна ефективність раніше нелікованої мантійно-клітинної лімфоми (MCL)

Дослідження LYM-3002 було рандомізованим відкритим дослідженням фази III, у якому порівнювали ефективність і безпеку комбінації бортезомібу, ритуксимабу, циклофосфаміду, доксорубіцину та преднізону (BzR-CAP; n =3D 243) до ритуксимабу, циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину та преднізону (R-CHOP; n =3D 244= ) у дорослих пацієнтів із раніше нелікованою мантійно-клітинною лімфомою (стадії II, III або IV). Пацієнти групи лікування BzR-CAP отримували бортезоміб (1,3 мг/м²; у 1-й, 4-й, 8-й, 11-й день, період відпочинку – 12–21 дні= ), ритуксимаб 375 мг/м² внутрішньовенно в 1-й день; циклофосфа= мід 750 мг/м² внутрішньовенно в 1-й день; доксорубіцин 50 = мг/м² внутрішньовенно в 1-й день; преднізолон 100 мг/м² пероральн= о з 1-го по 5-й день 21-денного циклу лікування бортезомібом. Пацієнтам із відповіддю, вперше задокументованою на 6-му циклі, проводили два додаткових цикли лікування.

Первинною кінцевою точкою ефективності було виживання без прогресування на основі оцінки незалежного комітету з оцінки (IRC). Вторинні кінцеві точки включали час до прогресуван= ня (TTP), час до наступного протилімфомного лікування (TNT), тривалість інтерв= алу без лікування (TFI), загальну частоту відповіді (ORR) і повну відповідь (CR/CRu), загальну виживаність (OS) і тривалість відповіді.

Демографічні та вихідні характеристики захворювання були загалом добре збалансовані між двома група= ми лікування: середній вік пацієнтів становив 66 років, 74 % були чоловічої ст= аті, 66 % були європеоїдної раси та 32 % – монголоїдної раси, 69 % пацієнтів мали позитивний результат аспірації кісткового мозку та/або позит= ивну біопсію кісткового мозку на мантійно-клітинну лімфому, 54 % пацієнтів = мали Міжнародний прогностичний індекс (IPI) ≥ 3, а 76 % мали ста= дію IV захворювання. Тривалість лікування (медіана =3D 17 тижнів) і тривалість спостереження (медіана =3D 40 місяців) були порівнянними в обох групах ліку= вання. Пацієнти отримали в середньому шість циклів в обох курсах лікування, 14&nbs= p;% пацієнтів у групі BzR-CAP і 17 % пацієнтів у групі R-CHOP отримали два додаткові цикли. Більшість пацієнтів в обох групах завершили лікування: 80&= nbsp;% у групі BzR-CAP і 82 % у групі R-CHOP. Результати ефективності представлені в таблиці 6.

      =                                                                            =                                                            Таблиця 6

Результати ефективності дослідження LYM-3002

Кінцева точка ефективності<= /b>

BzR-CAP

R-CHOP

n: ITT пацієнтів

243

244

Виживання без прогресування (IRC)^a

Події n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

HR^b (95 % ДI) =3D 0,63 (0,50; 0,79)

p-значення^d< 0,001

Медіана^c (95 % ДI)

(місяці)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

Швидкість відповіді

n: пацієнти з оцінкою відповіді

229

228

Загалом повна відповідь

(CR + CRu)^f n (%)

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

OR^e (95 % ДІ) =3D 1,688 (1,148; 2,481)<= /p>
p-значення^g=3D = 0,007

Загальна відповідь

(CR + CRu + PR)^h n (%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

OR^e (95 % ДI) =3D 1,428 (0,749; 2,722)<= /span>

p-значення^g=3D 0,275

^{a На основі оцінки Незалежного оглядового комітету (IRC) (лише радіолог=
ічні
дані).}

^{b Оцінка коефіцієнта ризику базується на моделі Кокса, стратифікованій =
за
ризиком IPI та стадією захворювання. Коефіцієнт ризику < 1 вказує на
перевагу BzR-CAP.}

^{c На основі оцінок обмеження продукту Каплана – Мейєра.}

^{d На основі логарифмічного рангового тесту, стратифікованого за ризиком=
IPI
та стадією захворювання.}

^{e Використовується оцінка загального співвідношення шансів Мантел=
я – Гензеля
для стратифікованих таблиць із ризиком IPI та стадією захворювання як факто=
рами
стратифікації. Співвідношення шансів (OR) > 1 вказує на перевагу BzR-CAP=
.}

^{f Включити всі CR + CRu за IRC, кістковий мозок і LDH.}

^{g P-значення за критерієм хі-квадрат Кохрена-Мантеля-Гензеля з IPI та
стадією захворювання як факторами стратифікації.}

^{h Включаючи всі радіологічні CR + CRu + PR за IRC незалежно від верифік=
ації
кісткового мозку та LDH.}

CR =3D повна відповідь; CRu = =3D повна відповідь не підтверджена; PR =3D часткова відповідь; ДІ =3D довірчий інтер= вал;

HR =3D коефіцієнт ризику; OR = =3D співвідношення шансів; ITT =3D запланована кількість населення для лікування.

Середня ВБП за оцінкою дослідника становила 30,7 місяця в групі BzR-CA= P і 16,1 місяця в групі R-CHOP (коефіцієнт ризику [HR] =3D 0,51; p < 0,001). Статистично значуща користь (p < 0,001) на користь групи лікув= ання BzR-CAP порівняно з групою R-CHOP спостерігали для часу без прогресування (медіана 30,5 проти 16,1 місяця), TNT (медіана 44,5 проти 24,8 місяця) і TFI (медіана 40,6 проти 20,5 місяця). Середня тривалість повної відповіді стано= вила 42,1 місяця в групі BzR-CAP порівняно з 18 місяцями в групі R-CHOP. Тривалі= сть загальної відповіді була на 21,4 місяця довшою в групі BzR-CAP (медіана 36,5 місяця проти 15,1 місяця в групі R-CHOP). Остаточний аналіз загальної вижив= аності проводили після середнього періоду спостереження 82 місяці. Середня = OS<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 1.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'> становила 90,7 місяця для гру= пи BzR-CAP порівняно з 55,7 місяця для групи R-CHOP (HR =3D 0,66; p =3D 0,001). Спостережувана кінцева медіана різниці в OS між двома групами лікування становила 35 місяців.

Пацієнти з раніше лікованим амілоїдозом легких ланцюгів імуноглобулінів (AL)

Було проведено відкрите нерандомізоване дослідження фази I/II для визначення безпеки та ефективності бортезомібу у пацієнтів з раніше лікован= им амілоїдозом легких ланцюгів (AL). Під час дослідження не було виявлено нових проблем з безпекою, зокрема, бортезоміб не посилював ураження органів-мішен= ей (серця, нирок і печінки). У дослідницькому аналізі ефективності було повідомлено про частоту відповіді 67,3 % (включаючи частоту CR 28,6&nb= sp;%), виміряну за гематологічною відповіддю (М-протеїн) у 49 пацієнтів, які підля= гали оцінці, які отримували максимально дозволені дози 1,6 мг/м² щоти= жня та 1,3 мг/м² двічі на тиждень. Для них загальна однорічна виживаність становила 88,1 %.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання подавати результати досліджень бортезомібу в усіх підгрупах педіатричної популяції при множинній мієломі та мантійно-клітинній лімфомі (див. розділ = «Спосіб застосування та дози», інформацію щодо застосування у дітей).

Дослідження активності, безпеки та фармакокінетики фази ІІ, проведене Дитячою онкологічною групою, оцінювало ефективність додавання бортезомібу до повторної індукційної хіміотерапії у дітей та молодих пацієнтів із лімфоїдн= ими злоякісними пухлинами (пре-В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз [ALL], Т-клітинний лімфобластний лейкоз і Т-клітинна лімфобластна лімфома [LL]). Ефективну реіндукційну мультиагентну схему хіміотерапії проводили у 3 блоки= . Лікарський засіб БОРТЕКСА САН вводили лише в блоках 1 і 2, щ= об уникнути потенційної токсичності, що накладається разом із препаратами, які вводяться одночасно в блоці 3.

Повну відповідь (CR) оцінювали наприкінці блоку 1. У пацієнтів B-ALL з рецидивом протягом 18 місяців після встановлення діагнозу (n =3D 27) частот= а CR становила 67 % (95 % ДІ 46; 84); 4-місячна виживаність без подій становила = 44 % (95 % ДІ 26; 62). У пацієнтів з B-ALL із рецидивом через 18–36 місяців після встановлення діагнозу (n =3D 33) частота повного рецидиву становила 7= 9 % (95 % ДІ 61; 91), а 4-місячна виживаність без подій становила 73 % (95 % ДІ= 54; 85). Частота CR у пацієнтів з першим рецидивом Т-клітинної AЛЛ (n =3D 22) становила 68 % (95 % ДІ 45; 86), а 4-місячна виживаність без подій становил= а 67 % (95 % ДІ 42; 83). Повідомлені да= ні щодо ефективності вважаються непереконливими (див. розділ «Спосіб застосува= ння та дози»).

Було зареєстровано 140 пацієнтів з ALL або LL, які були оцінені щодо безпеки; середній вік становив 10 років (діапазон від 1 до 26). Жодних нових проблем з безпекою не спостерігалося, коли лікарський засіб БОРТЕКСА САН було додано до стандартної педіатричної пре-В-клітинної хіміотерапії ALL. Наступні побічні реакції (ступінь ≥ 3) спостерігали= ся з вищою частотою при лікуванні режимом, що включав лікарський засіб БОРТЕКСА САН, п= орівняно з історичним контрольним дослідженням, у якому основну схему використовували окремо: у блоці 1 периферична сенсорна нейропатія (3 % проти 0 %); кишкова непрохідність (2,1 % проти 0 %); гіпоксія (8 % проти= 2 %). У цьому дослідженні не було інформації про можливі наслідки або швидкість зникнення периферичної нейропатії. Перші випадки також були зафіксовані для інфекцій із нейтропенією ≥ 3 ступеня (24 % проти 19 % у бло= ці 1 та 22 % проти 11 % у блоці 2), підвищеним рівнем АЛТ (17 % п= роти 8 % у блоці 2), гіпокаліємією (18 % проти 11 % у блоці 2, 6&= nbsp;% у блоці 1 та 21 % проти 12 % у блоці 2) та гіпонатріємією (12&nbs= p;% проти 5 % у блоці 1 та 4 % проти 0 у блоці 2).<= /span>

Ф= армакокінетика

Абсорбція=

Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 і 1,3 мг/м² в 11 пацієнтів з множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середня максимальна концент= рація першої дози бортезомібу у плазмі крові становила 57 і 112 нг/мл відповідно.= При наступних дозах середня максимальна концентрація бортезомібу в плазмі крові спостерігалася у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м² та= від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м².

Піс= ля внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м^{2<=
/sup>
пацієнтам із множинною мієломою загальний системний вплив після введення
повторних доз (AUC_last) був еквівалентним при підшкірному}= і внутрішньовенному введенні.= C_max після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення = AUC_last становило 0,99, а 90 % ДІ становив                   80,18–122,80 %.

Розподіл

Середній об’єм розподілу (Vd) бортезомібу був у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багатора= зовому введенні 1,0 або 1,3 мг/м² пацієнтам із множинною мієломою. Це свідчить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01–1,0 мкг/мкл in vitro зв’язування препарату з білками крові становить 83 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від кон= центрації.

Метаболізм

В умовах in vitro бортезоміб метаболізувався в основному ферментами цито= хрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Деб= оровані бортезомібом метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення

Середній період напіввиведення= (Т_1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 та 1,3 мг/м² відповідно і знаходився у меж= ах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год – після наступних доз 1,0 та = 1,3 мг/м² відповідно.

Особливі гру= пи пацієнтів

Порушення функції печінки. Вплив поруше= ння функції печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у процесі фази І = досліджень упродовж першого циклу лікування з участю 61 пацієнтів, переважно із солідн= ими пухлинами та різним ступенем порушення функції печінки; дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м².

Легкий ступінь порушення функц= ії печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у= пацієнтів із порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня. Для цих паціє= нтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у процесі лікування (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення фу= нкції нирок. Фармакокінетичні дослідження проводили з участю пацієн= тів з різною функцією нирок, які були поділені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м², n =3D= 12), легкі порушення (CrCL =3D 40–59 мл/хв/1,73 м², n =3D 1= 0), порушення функцій середнього ступеня тяжкості (CrCL =3D 20–39 мл/хв/1,= 73 м², n =3D 9) та тяжкі (CrCL < 20 мл/хв/1,73 м², n =3D 3). Пацієнт= и, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені= у дослідження (n =3D 8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0= ,7–1,3 мг/м² двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AU= C та C_max) була порівнянною в усіх групах (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вік. Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу = 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 = мг/м² 104 пацієнтам дитячого віку (2–16 років) із гострим лімфобластним лейкозом або гострою мієлоїдною лейкемією. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного анал= ізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні ті= ла. Середнє геометричне (%CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м^{2,
об’єм розподілу у рівноважному стані становив         834 (39 %) л/м², t½
– 100 (44 %) годин. Після поправки на площу поверхні тіла, інші
демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать, не мали клінічно
значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу
бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з
такими у дорослих.}

Доклінічні дані з безпеки

Бортезоміб виявив кластогенну активність (структурні хромосомні аберац= ії) в аналізі хромосомних аберацій in vitro з використанням клітин яєчни= ків китайського хом’яка (CHO) у низьких концентраціях, 3,125 мкг/мл, що бу= ло найнижчою оціненою концентрацією. Бортезоміб не виявляв генотоксичності під= час тестування in vitro на мутагенність (тест Еймса) та in vivo мікроядерного аналізу на мишах.

Дослідження розвитку токсичності на щурах і кроликах продемонстрували ембріофетальну летальність при дозах, токсичних для матері, але не показали прямої ембріофетальної токсичності, нижчої від доз, токсичних для матері. Дослідження фертильності не проводилося, але оцінка репродуктивних тканин б= ула проведена в дослідженнях загальної токсичності. У    6-місячному дослідженні на щурах спостерігалися дегенеративні ефекти як у яєчках, так і в яєчниках. Таким чи= ном, вірогідно, що бортезоміб може мати потенційний вплив на чоловічу або жіночу фертильність. Дослідження пери- та постнатального розвитку не проводились.<= o:p>

У багатоциклових дослідженнях загальної токсичності, проведених на щур= ах і мавпах, основними органами-мішенями були шлунково-кишковий тракт, що призво= дить до блювання та/або діареї; кровотворних і лімфатичних тканин, що призводить= до цитопенії периферичної крові, атрофії лімфоїдної тканини та гіпоцелюлярності гемопоетичного кісткового мозку; периферична нейропатія (спостерігається у мавп, мишей і собак), що залучає аксони чутливих нервів; і легкі зміни в нирках. Усі ці органи-мішені продемонстрували часткове або повне відновлення після припинення лікування.

Виходячи з досліджень на тваринах, проникнення бортезомібу крізь гематоенцефалічний бар’єр є обмеженим, якщо таке є, і його застосування для людей невідомо.

Дослідження фармакологічної безпеки для серцево-судинної системи на ма= впах і собаках показують, що внутрішньовенні дози, які приблизно в два-три рази перевищують рекомендовану клінічну дозу на основі дозування у мг/м^{2,
асоціюються з прискоренням серцевого ритму, зниженням скорочувальної здатно=
сті,
артеріальною гіпотензією та летальним наслідком. У собак зниження серцевої
скоротливості та артеріальна гіпотензія реагували на гостре втручання
позитивними інотропними або пресорними агентами. Крім того, у дослідженнях =
на
собаках спостерігалося незначне збільшення скоригованого інтервалу QT.=}

<= /o:p>

Клінічні характеристики

Показання

Лікування прогресуючої множинн= ої мієломи як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном, у дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації.<= /span>

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном у дорослих пацієнті= в, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомі= дом у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидата= ми для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія). <= /span>

Лікування мантійноклітинної лімфоми у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичн= их стовбурових клітин.

Протипоказання

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.=

У разі застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН у комбінації з іншими лікарськими засоба= ми див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

Особливі заходи безпеки

= Загальні запобіжні заходи

БОРТЕКСА САН= — цитотоксичний препарат, том= у слід дотримуватися обережності при = його розчиненні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички = та захисний одяг для запобігання контакту зі шкірою.<= /p>
Слід суворо дотримуватися відп= овідних методів асептики при маніпуляціях з лікарським засобом БОРТЕКСА САН, оскільки в= ін не містить консервантів.

Повідомляли = про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. БОРТЕКСА САН призначений = для підшкірного, а після розведення також для внутрішньовенного введення. БОРТЕ= ЗОМІБ НЕ СЛІД ВВОДИТИ ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Інструкція з приготування та застосування

Приготування розчину БОРТЕКСА САН має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Внутрішньове= нне введення

Кожен флакон БОРТЕКСА САН необхідно обережно розвести розчином натрію хлориду 0,9 % для ін’єкцій для внутрішньовенної ін’єкції за допомогою шприца відповідного розміру, не знімаючи пробку з флакона. Після розведення кожен мілілітр розчину містить 1 мг бортезомібу.

Кожен флакон містить додатковий надлишок 0,1 мл. Таким чином, кожен флакон об’ємом      1,4 мл містить 3,75 мг бортезом= ібу.

Кожен флакон об’ємом 1,4 = мл необхідно розвести 2,2 мл розчину натрію хлориду 0,9 % для ін’єкц= ій.

Розведений розчин прозорий безбарвний. Розведений розчин необхідно візуально перевірити на наявність частинок у розчині та зміну кольору до введення. Якщо є зміна кольору або наявність частинок, розведений розчин необхідно утилізувати.

Підшкірна ін’єкція

Кожен флакон лікарського засоб= у БОРТЕКСА САН готовий до використання для підшкірної ін’єкції. Кожен мілілітр розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Розчин прозорий безбарвний, перед введенням його с= лід візуально перевірити на наявність твердих частинок і зміну кольору. Якщо спостерігаються зміна кольору або тверді частинки, розчин необхідно утилізувати.

Утилізація

Лікарський з= асіб БОРТЕКСА САН призначений лише для одноразового застосування. Будь-я= кий невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 м= ало (7 %) випливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів = цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вп= лив кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільшення AUC бор= тезомібу в середньому на 35 % (90 % ДІ 1,032–1,772) на основі даних, отрим= аних від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4, так= ими як кетоконазол і ритонавір.

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C= 19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного введення) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу у 17 пацієн= тів, які брали участь у дослідженні.

У процесі досліджень впливу рифампіцину, потужного індукт= ора CYP3А4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного введення) з участю 6 пацієнтів бу= ло виявлено зменшення AUC бортезомібу у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (такими як рифампіц= ин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендуєтьс= я, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У процесі дослідження взаємодії між лікарськими засобами,= де оцінювали вплив дексаметазону, слабшого індуктора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (введеного внутрішньовенно), не було виявлено істотного впливу = на фармакокінетику бортезомібу на основі даних 7 пацієнтів.<= /p>
Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфал= ану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного введен= ня) з участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 17 %, що не є клінічно важливи= м.

У процесі клінічних досліджень= у пацієнтів із цукровим діабетом, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Якщо пацієнт застосовує пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування препаратом БОРТЕКСА САН необхідно контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

Особливості застосування

Якщо препарат = БОРТЕКСА САН з= астосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування= слід звернутися до інструкцій для медичного застосування = цих лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід зверн= ути на діагностику вагітності та засоби контрацепції (див. розділ «Застосування= у період вагітності або годування груддю»).

Інтратекальне застосування

Повідомляли про летальні випад= ки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Лікарський засіб БОРТЕКСА САН слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. Бортезоміб НЕ ЗАСТОСОВУ= ВАТИ ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Шлунково-кишкова токсичність

Лікування бортезомібом дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомляли про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечас= то, див. розділ «Побічні реакції»), тому пацієнти із запором мають перебувати п= ід медичним наглядом.

Гематологічна токсичність

Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). У проце= сі досліджень застосування бортезомібу пацієнтам з рецидивною множинною мієломою та його = застосування у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцин= ом та преднізоном (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше нелікованою мантійно-клітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів, як правил= о, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверта= лася до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії = не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів станов= ила приблизно 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезоміб= у як монотерапії пацієнтам із множинною мієломою та 50 % – у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам з мантійно-клітинною лімфомою. У пацієнт= ів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів < 75000/мкл у 90 % із 21 пацієнта кількість тромбоцитів була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 % < 10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів > 75000/мкл лише у 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤ 25000/мкл.

У пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою (дослідження LYM-3002) вища частота (56,7 % проти 5,8 %) тромбоцитопенії Ͱ= 5; ІІІ ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримува= ли бортезоміб (BzR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Дві групи лікування були подібними щодо загальної частоти крово= теч усіх ступенів (6,3 % у групі BzR-CAP та 5,0 % у групі R-CHOP), а також випа= дків кровотечі ІІІ та вищого ступеня (BzR-CAP:   4 пацієнти [1,7 %]; R-CHOP: 3 пацієнти (1,2 %]). У групі BzR-CAP 22,= 5 % пацієнтів отримали переливання тромбоцитів порівняно з 2,9 % пацієнтів у гр= упі R-CHOP.

Повідомляли про випадки шлунково-кишкових та внутрішньомо= зкових крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромбоцитів слід контролювати перед застосуванням кожної дози лікарського засобу БОРТЕКСА САН.

Необхідно призупинити терапію препаратом БОРТЕКСА САН, якщо кількість тромбоцитів знижується до < 25000/мкл при монотерапії або до ≤ 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном (див. розділ «Особливості застосування»). Потрібно оцінити співвідношення користь/ризик від з= астосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН= , особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопені= ї та наявності факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії лікарським засобом БОРТЕКСА САН необхідно часто проводити повн= ий аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
У пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість нейтрофілів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася = до початкового рівня до початку нового циклу лікування. У процесі дослідження застосування бортезомібу пацієнтам з мантійно-клітинною лімфомою (LYM-3002) колонієстим= улювальний фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою = BzR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за сх= емою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекці= й, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувал= ьних заходів. Для лікування гематологічної токсичності потрібно розглянути можливість застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів відпові= дно до стандартних місцевих протоколів лікування. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реактивація вірусу Herpes zoster

Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики для пацієнтів, які лікуються бортезомібом. У процесі фази ІІІ = досліджень пацієнтів із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації ві= русу Herpes zoster (оперізувального = лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфал= ан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбіна= цію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою (дослідження LYM-3002) частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі ліку= вання за схемою BzR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CHOP (див. розділ «Побічні реакції»).

Реактивація та інфікування вір= усом гепатиту В (ВГВ)

Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з бортезомібом слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з фактора= ми ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі необхідно ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом і після комбінованого лікування ритуксимабом та бортезомібом. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики. Для отримання більш детальної інформа= ції щодо застосування ритуксимабу див. інструкцію для медичного застосування да= ного лікарського засобу.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Дуже рідко повідомляли про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ діагностували протягом перших 12 місяців після початку лікуван= ня бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення наявних неврологічних симптомів, що можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Я= кщо виникає підозра на ПМЛ, потрібно направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування ПМЛ та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування бортезомібом слід відмінити.

Периферична нейропатія

Лікування бортезомібом дуже часто асоціюється з периферич= ною нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомляли про випадки тяжкої рухо= вої нейропатії, із сенсорною периферичною нейропатією або без такої. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування бортезомібом.

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.=

При появі нових симптомів або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шляху введення на підшкірний (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Нейропатію лікували підтримувальними заходами та іншими методами лікування.=

Необхідний ранній та регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, = яким застосовують бортезоміб у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження до= зи або відміни лікування.

Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гост= рий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та = її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми

Повідомляли про рідкісні випадки виникнення судом у паціє= нтів, в анамнезі у яких були відсутні судоми або епілепсія. При лікуванні пацієнт= ів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.<= o:p>

Артеріальна гіпотензія

Терапія бортезомібом часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впродовж усього = періоду лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу (внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостеріга= лися випадки втрати свідомості. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія = може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т. ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуват= ися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості= та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодне= нні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії може знадобитись корекція доз антигіпертензивних лікарських засобів, рекомендуєт= ься регідратація, введення мінералокортикостероїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів потрібно проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES)=

Повідомляли про випадки захворювання на PRES пацієнтів, я= кі застосовували бортезоміб. PRES є рідкісним, часто оборотним неврологічним порушенням, яке може швидко розвиватися. Симптомами можуть бути судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота, порушення з боку органів зору та інші неврологічні порушення. Для підтвердження діагнозу необхідно провести сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES лікуван= ня бортезомібом слід відмінити.

Серцева недостатність

При застосуванні бортезомібу повідомляли про випадки розв= итку або погіршення перебігу наявної застійної серцевої недостатності (ЗСН) та/а= бо зменшення об’єму викиду лівого шлуночк= а. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рі= дини в організмі. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами з факторами ризику серцевих захворювань або наявними захворюванн= ями.

Дослідження ЕКГ

Спостерігались окремі випадки подовж= ення інтервалу QT у процесі клінічних досліджень; причинно-наслідковий зв’язок не встановлений.

Порушення функції легень

У пацієнтів,= які застосовували бортезоміб, = рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) (див. розділ «Побічні реакції»).= Деякі з цих випадків мали летальний наслідок. Перед початком лікування рекомендує= ться проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про початковий стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи нових або погіршення наявних легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. = Необхідно зважити переваги/ризик подальшого лікування бортезомібом.

У клінічному дослідженні два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії= з даунорубіцином та бортезомібом при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від ГРДС на початку курсу лікування, а дослідження було закрито. Тому цей специфічний режим одночасно= го застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функції нирок

У пацієнт= ів з множинною мієломою часто спостерігаються порушення функції нирок. Рекомендований ретельний моніторинг стану таких пацієнтів (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Бортезоміб метаболізується печінкови= ми ферментами. У пацієнтів із середнім та тяжким ступенем порушення функції печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід проводити лікування зниженими дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосува= ння та дози»).

Реакції з бо= ку печінки

Рідко повідомляли про випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими препаратами, та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомляли про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що можуть бути оборотними після відміни бортезомібу (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини та клітини мантійно-клітин= ної лімфоми, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лі= зису пухлини. До групи ризику насамперед входять пацієнти з високим ступенем поширення пухлини (пухлинним навантаженням) до початку лікування. Рекомендо= вано ретельний моніторинг таких пацієнтів та вжиття необхідних заходів.

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів

Пацієнти мають знаходитися під ретельним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібітор= ами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу із субстратами CYP3A4 або CYP2С19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перед початк= ом застосування лікарського засобу слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережності при застосуванні у пацієнтів, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції

Імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

<= /o:p>

Застосування у період вагітності або годування груддю<= o:p>

Контрацепц= ія у жінок та чоловіків

Через генотоксичний потенціал бортезомібу, жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції та уникати вагітності під час= застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН і протягом 8 місяців після завершення лікування. Пацієнти чоловічої ст= аті повинні використовувати ефективні засоби контрацепції, лікар повинен рекомендувати їм не планувати народження дитини під час прийому лікарського засобу = БОРТЕКСА САН та протягом 5 місяців після завершення лікування.

Вагітніст= ь

Клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У процесі доклінічних досліджень бортезоміб у максимально переносимих дозах не вплива= в на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Досліджень пр= е- та постнатального розвитку у тварин не проводили (див. розділ «Фармакологіч= ні властивості»). Бортезоміб не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, к= оли клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовув= ати у період вагітності або якщо вагітність настає у процесі застосування цього лікарського засобу, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід – лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяж= кі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосува= ння у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосов= ують бортезоміб у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись вимог щодо запобігання вагітності. Для отримання додаткової інформації = необхідно звернутися до інструкції для медичного застосування талідоміду.

Період год= ування груддю

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але, щоб запобігти розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини, жінкам не рекомендується годува= ти груддю під час застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'>Фертильність<= /o:p>

Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводили (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом = або іншими механізмами

Борт= езоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто мож= е бути пов’язане із втомою, часто – із запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто – з непритомністю. Тому пацієнтам = слід бути уважними при керуванні автотранспортом або роботі з інши= ми механізмами, а також уникати керування автотранспорту або роботи з іншими механізмами при виникненні цих симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).<= /span>

Спосіб застосування та дози

Лікування бортезомібом слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями, хоча лікарський засіб БОРТЕКСА САН може застосовувати фахівець галузі охорони здоров’я з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише к= валіфікований медичний персонал (див. розділ «Особливості застосування»).

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія<= /span>

Рекомендована доза лікарського засобу БОРТЕКСА САНдля дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів     (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) у циклі лікування тривалістю 21 день. Цей тритижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення двох додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але неповною ремісією рекомендується продовження терапії лікарським засобом БОРТЕКСА САН, але не біл= ьше восьми циклів. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування бортезомібу як монотерапії~~<= o:p>~~

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсично= сті ІV ступеня, за винятком нейропатій, як описано нижче (див. також розділ «Особливості застосування»), застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН необхідно призупинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування лікарським зас= обом БОРТЕКСА САН можна відновити в дозі, зменшеній на 25 % (дозу 1,3 мг/м^{2 зменшити
до 1 мг/м², дозу 1 мг/м² зменшити до 0,7&nb=
sp;мг/м²).
Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуван=
ні
зниженої дози, варто розглянути можливість відміни лікарського засобу БОРТЕКСА САН, якщо тільки
користь від його застосування не перевищує ризик.}

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія=

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити згідно з таблице= ю 7 (див. також розділ «Особливості застосування»). Пацієнтам із тяжкою нейропа= тією в анамнезі лікарський засіб = БОРТЕКСА САН варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

                         =                                                                            =                                           Таблиця 7
Рекомендован= а* зміна дози при розвитку спричиненої бортезомібом нейропатії

Тяжкість нейропатії

Зміна дози

І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожил= ьних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій

Доза та режим введення не потребують корекції

І ступінь з болем або

ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження повсякденної продуктивної активності)**

Зменшити дозу до 1 мг/м^=
2

або

змінити режим застосування лікарського засобу= до 1,3 мг/м² 1 раз на тиждень

ІІ ступінь з болем або

ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження здатності повсякденного догля= ду за собою)***

Призупинити застосування лікарського засобу <= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'>БОРТЕКСА САН до зникнен= ня симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м²; 1 раз на тиждень.

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія<= /p>

Відмінити застосування лікар= ського засобу БОРТЕКСА САН

* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи і в постмаркетинговий період. Класифікація на основі загальних критеріїв токсичності NCI CTCAE v 4.0.<= /o:p>

** Повсякден= на продуктивна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном.<= /o:p>

*** Повсякде= нний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, вживання їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим.<= /o:p>

<= /o:p>

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином
Лікарський з= асіб БОРТЕКСА САН потрібно вводити шляхом внутрішньовенної або підшкірної ін’єкції в рекомендованій дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів у дні 1, 4, 8 = і 11 21-денного циклу лікування. Цей трити= жневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз л= ікарського засобу БОРТЕКСА САН має проходити не менше 72 годин.=

Пег= ільований ліпосомальний доксорубіцин застосовувати у дозі 30 мг/м² на 4-й = день циклу лікування препаратом = БОРТЕКСА САН шляхом одногодинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції лікарського засобу БОРТЕКСА САН.

Про= ведення такої комбінованої терапії можливе до восьми циклів у разі, якщо захворюван= ня не прогресує і пацієнти= добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної клінічної відповіді на лікування, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше двох циклів пі= сля досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше восьми циклів лікування. Пацієнти, у яких рівень парапротеїну продовжує знижуватися після восьми циклів, також можуть продовжувати лікування, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування. Щодо застосування пе= гільованого ліпосомального доксорубіцину див. також інструкцію для медичного застосуван= ня цього лікарського засобу.

Комбінована терапія з дексаметазоном

Лікарський з= асіб БОРТЕКСА САН вводити шляхом внутрішньовенної або підшкірної ін’єкції в рекомендован= ій дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів у дні 1, 4, 8 і 11 21-денного циклу лікування. Цей тритиж= невий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарськ= ого засобу БОРТЕКСА САН має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та             12-й день циклу лікування препаратом БОРТЕКСА САН.

Пац= ієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання= після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування цією комбінацією упродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Див. також інструкцію для медичного застосування дексаметазону.

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою

Див. рекомендації щодо корекції дози лікарського засобу БОРТЕКСА САН при монотерапії, наведені вище.<= /p>
Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном

Лікарський з= асіб БОРТЕКСА САН потрібно вво= дити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном, як показано в таблиці 8. 6-тижневий період вважаєт= ься циклом лікування.

У циклах 1–4 БОРТЕКСА САН вводити 2 ра= зи на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й,        29-й та 32-й день).

У циклах 5–9 БОРТЕКСА САН вводити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й= та 29-й день). Між введеннями послідовних доз лікарського засобу БОРТЕКСА САН має проходити не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон застосов= увати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу. Проводи= ться дев'ять лікувальних циклів цієї комбінованої терапії.

                         =                                                                            =                                           Таблиця 8

Рекомендован= ий режим дозування лікарського засобу БОРТЕКСА САН при комбінованому

застосуванні= з мелфаланом та преднізоном

2 рази на тиждень (1–4 цикли)=

Тиждень

1

2

3

4

5

6

БОРТЕКСА САН

(1,3 мг/м²)

1
день

--

--

4

день

8 день

11 день

Перерва

22 день

25 день

29 день

32 день<= /p>

Перерва

M (9 мг/м²= )

П (60 мг/м²⁾

1 день

2 день

3 день

4

день

--

--

Перерва

--

--

--

--

Перерва

1 раз на тиждень (5–9 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

БОРТЕКСА САН

(1,3 мг/м²)

1

день

--

--

--

8 день

Перерва

22 день

29 день

Перерва

M (9 мг/м²)

П (60мг/м²)

1

день

2

день

3 день

4 день

--

Перерва

--

--

Перерва

M — мелфалан, П — преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном

Перед початком нового циклу лікування:

кількість тромбоцитів м= ає бути ≥ 70×10⁹/л і абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×10⁹/л;

негематологічна токсичн= ість повинна повернутися до І ступеня або до початкового рівня.<= /span>

                                                                                       =                                                        Таблиця 9

Корекція дози під час наступних циклів терапії лікарським засобом = БОРТЕКСА САН

у комбінації з мелфаланом та преднізоном

Токсичність

Зміна дози або призупинення лікування

Гематологі= чна токсичність під час циклу:

-     &nbs= p; якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому цикл= і

Ро= зглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі

-     &nbs= p; якщо кількість тромбоцитів

&#= 8804; 30×10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів =

&#= 8804; 0,75×10⁹/л у день введення лікарського засобу (крім 1-го дня)

Ві= дкласти введення дози лікарського засобу БОРТЕКСА САН=

-     &nbs= p; якщо кілька доз лікарського засобу БОРТЕКСА САН у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення

1 раз на тиждень)

До= зу лікарського засобу БОРТЕКСА САН слід зменшити на 1 рівень

(з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)

Негематологічна токсичність

≥ ІІІ ступеня

За= стосування лікарського засобу БОРТЕКСА С= АН слід відкл= асти до полегшення симптомів до початкового рівня або до І ступеня тяжкості. П= отім БОРТЕКСА САН можна знову вводити зі зменшенням дози на один рівень
(з 1,3 до 1 мг/м² або з 1 до 0,7 мг/м²). У раз= і невропатичного болю, спричиненого бортезомібом, та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу БОРТЕКСА САН, як зазна= чено у таблиці 7.

<= /o:p>

Стосовно мелфалану та преднізону див. також інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантац= ії гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терап= ія)

Комбінована терапія з дексаметазоном

Лікарський з= асіб БОРТЕКСА САН вводять шляхом внутрішньовенної або підшкірної ін’єкці= ї в рекомендованій дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів у дні 1, 4, 8 та 11 у 21-денному циклі лікуван= ня. Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних = доз лікарського засобу БОРТЕКСА САН має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та            11-й день циклу лікування препаратом БОРТЕКСА САН.

Застосовувати чотири цикли лікування цією комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом<= /i>

Лікарський з= асіб БОРТЕКСА САН вводити шляхом внутрішньовенної або підшкірної ін’єкці= ї в рекомендованій дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів у дні 1, 4, 8 і 11 у 28-денному циклі лікуванн= я. Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних д= оз лікарського засобу БОРТЕКСА САН має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та           11-й дні циклу лікування препар= атом БОРТЕКСА САН.=

Талідомід потрібно застосовува= ти перорально у дозі 50 мг на добу у 1–14-й дні циклу, при переносимості препа= рату дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15–28-й дні циклу, надалі дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 10).

Застосовувати чотири цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати два додаткових цикли терапії.

          = Таблиця 10

Рекомендован= ий режим дозування лікарського засобу БОРТЕКСА САН при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

+ Dx

Цикли 1–4<= o:p>

Тиждень

1

2

3

БОРТЕКСА САН (1,3 мг/м²)

День 1, 4<= /p>

День 8, 11=

Перерва

Dx (40 мг)=

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11=

-

+ Dx + Т

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

БОРТЕКСА С= АН (1,3 мг/м²)

День 1, 4<= /p>

День 8, 11=

Перерва

Перерва

Т (50 мг)<= /p>

Щоденно

Щоденно

-

-

Т (100 мг)^а<= /o:p>

-

-

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)=

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11=

-

-

Цикли 2–4<= sup>b

БОРТЕКСА С= АН (1,3 мг/м²)

День 1, 4<= /p>

День 8, 11=

Перерва

Перерва

Т (200 мг)^а<= /o:p>

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)=

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11=

-

-

Dx – дексаметазон; Т – талідом= ід.

^{а Дозу талідоміду підвищити до 100 мг з 3-го тижня першого циклу, якщо =
переноситься
доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.<=
/p>}
^{b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після чотирьох
циклів лікування, можна провести щонайбільше шість циклів лікування.}

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для проведення трансплантації

Див. рекомендації щодо коригування дози при застосуван= ні лікарського засобу = БОРТЕКСА САНяк монотерапії.

У разі необхідності застосування лікарського засобу = БОРТЕКСА САНз іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами інформацію щодо коре= кції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях д= ля застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійно-клітинна лімфома

Комбінована терапі= я з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікуван= ня VcR-CAP)<= /p>
Рекомендована доза лікарського засобу БОРТЕКСА САН становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та    11-й дні) з подальшою 10-денною перерв= ою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Рекомендується застосовувати шість циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікува= ння була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати два додаткових цикли терапії. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу БОРТЕКСА САН= має проходити не менше 72 годин.

Лікарські засоби, які застосов= ують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-й день кожного тритижневого циклу лікув= ання препаратом БОРТЕКСА САН: ритуксимаб у дозі 375 мг/м², циклофосфамід — 750 мг/= м², доксорубіцин — 50 мг/м².

Преднізон застосовувати перора= льно у дозі 100 мг/м² у 1, 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу лікува= ння препаратом БОРТЕКСА САН.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелі= кованою мантійно-клітинною лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

кількість тромбоцитів м= ає бути ≥ 100000 кл/мкл і абсолютна кількість нейтрофілів = (АКН) має бути ≥ 1500 кл/мкл;

кількість тромбоцитів м= ає бути ≥ 75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку= або секвестрацією селезінки;

рівень гемоглобіну X= 05; 8 г/дл;

негематологічна токсичн= ість повинна повернутися до І ступеня або початкового рівня. <= /o:p>

Слід призупинити лікування бортезомібом при появі будь-якої негематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням бортезомібу, або гематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (див. також розділ «Особливості застосування»). Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці&= nbsp;11.

Для лікуванн= я гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулювальні фактори гранулоцитів відповідно до місцевих стандартних протоколів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. П= отрібно оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

                                                =                                                                                              Таблиця 11

Корекція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою мантійно-клітинною лімфомою

Токсичність<= /p>

Зміна дози= або призупинення лікування

Гематологічна токсичність

·&= nbsp;        Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів         = 06; 10000 кл/мкл.

Слід призупинити застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН на термін до 2 тижнів, доки АКН не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 250= 00 кл/мкл.

·&= nbsp;        Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), = слід відмінити застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН.

·&= nbsp;        Якщо токсичність зменшується (АКН = відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 = ;кл/мкл), лікування препаратом можна відновити зі зменшенням дози на один рівень (з= 1,3 до           1 мг/м² а= бо з 1 до 0,7 мг/м²).

·&= nbsp;        Якщо кількість тромбоцитів станови= ть     ˂ 25000 кл/мкл або АКН ст= ановить ˂ 750 кл/мкл у день застосування лікарського засобу (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування).

Відкласти введення дози лікарського засобу БОРТЕКСА САН.

Негематологічна токсичність

≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням лікарського засобу БОРТЕКСА САН.=

За= стосування лікарського засобу БОРТЕКСА САНслід призупинити до полегшення симптомів до ІІ ступеня тяжкості або краще. Потім лікуванняможна знову вводити зі зменшенням дози на один рівен= ь (з 1,3 до 1 мг/м² або з 1 до 0,7 мг/м²). При нейропати= чному болю, спричиненому бортезомібом, та/або периферичній нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу БОРТЕКСА САН, як зазна= чено у таблиці 7.

Якщо бортезоміб застосовувати з іншими хіміотерапевтич= ними засобами, див. також інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо корекції дози при виникненні токсичності.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 рокі= в.

Досліджень застосування бортезомібу = пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій = щодо корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування бортезомі= бу пацієнтам з нелікованою мантійно-клітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнт= ів становив 65–74 роки, а 10,4 % пацієнтів були віком ≥ 75 рок= ів. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пацієнтам з легкими порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції печінки слід розпочинати лікування препаратом БОРТЕКСА САН з дози 0,7&n= bsp;мг/м² упродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до= 1,0 мг/м² або зменшенням дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату пацієнтом (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

                                                =                                                                            =                   Таблиця 12

Рекомендації щодо зміни початкових доз лікарського засобу БОРТЕКСА САН пацієнтам із порушеннями функції печінки

Ступінь порушення функції печінки*

Рівень білірубіну

Рівень АСТ=

Корекція початкової дози

Легкий

≤ 1,0 × ВМН

> ВМН

Не потрібна

> 1,0–1,5 × ВМН

Будь-який<= o:p>

Не потрібна

Помірний

> 1,5–3 × ВМН

Будь-який<= o:p>

Зменшення дози лікарського засобу БОРТЕКСА САНдо 0,7 мг/м² у першому циклі лікуван= ня. Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м²або зменшення дози = до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату.<= o:p>

Тяжкий

> 3 × ВМН

Будь-який<= o:p>

АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

* На основі класифікації ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий) Національного інституту раку (США).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м^{2<=
/sup>),
тому корекція доз не потрібна для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає
тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліре=
нс
креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити
концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу (ди=
в. розділ
«Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).}

Діти

Безпека та ефективність бортезомібу у дітей віком до 18 років не встановлені (див. роз= діл «Фармакологічні властивості»). Наявні на даний момент дані описані в розділ= і «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.<= /span>

Спосіб застосуванн= я

БОРТЕКСА САН= , розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/мл доступний для підшкірного введення, а після розведе= ння також для внутрішньовенного введення.

БОРТЕКСА САН= не слід вводити іншими шляхами. Інтратекальне введення призвело до летального наслідку.

Внутрішньовенно

БОРТЕКСА САН, розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/мл спо= чатку потрібно розводити до 1 мг/мл    (див. розділ «Особливості застосування»), а після розведення вводити у вигляді 3–5-секун= дної болюсної внутрішньовенної ін’єкції через периферичний або центральний внутрішньовенний катетер. Після цього катетер слід промити розчином 0,9&nbs= p;% натрію хлориду для ін’єкцій. Між послідовними дозами лікарського засобу БОР= ТЕКСА САН має пройти не менше 72 годин.

Підшкірно

БОРТЕКСА САН, розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/мл вво= дити підшкірно в стегно (праве або ліве) або живіт (праворуч або ліворуч). Розчи= н вводити підшкірно під кутом 45–90°. Для послідовних ін’єкцій слід змінювати місця ін’єкцій.

Якщо при підшкірних ін’єкціях виникають небажані реакції у місці введення, можна вводити розчин лікарсько= го засобу БОРТЕКСА САН з меншою концентрацією підшкірно (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або вводити внутрішньовенно.

У разі застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН разом з інши= ми препаратами див. інструкції для медичного застосування цих препаратів.

<= /o:p>

Діти

Без= пека та ефективність застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Передозування

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж у 2 рази супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком. Доклінічні дослідження фармакологічної безпеки щодо серцево-судинної системи див. у розділі «Фармакологічні властивості».

Специфічний антидот до бортезо= мібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показн= ики гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температуру тіла (див. розділи «Особливості застосування» та «= Спосіб застосування та дози»).

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Сер= ед тяжких побічних реакцій упродовж лікування бортезомібом нечасто спостерігал= ися серцева недостатність, синдром лізису пухлини, легенева гіпертензія, синдром оборот= ної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлад= и, рідко —вегетативна нейропатія. Найчастішими побічними реакціями у процесі лікуван= ня бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лиша= й та міалгія.

Табличний перелік побічних реакцій<= /p>
Множинна мієлома

Дослідники вважали побічні реакції, наведені в таблиці 13, принаймні можливим або вірогідним причинним зв’язком із бортезомібом. Дані про побічні реакції отримано від 5476 п= ацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м²,= ці дані включені в таблицю 13. Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи                    3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1 /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000)= , частота невідома (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакц= ії наведені у порядку зменшення серйозності. Також включені побічні реакції, я= кі не спостерігалися у процесі клінічних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговий період. = Таблицю 13 було створено за допомогою версії 14.1 MedDRA.

          Таблиця 13

Побічні реак= ції у пацієнтів з множинною мієломою, які отримували бортезоміб у процесі кліні= чних досліджень, та побічні реакції з постмаркетингових джерел незалежно від показань=

Системи органів

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Ча= сто

Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*

Не= часто

Інфекції*, бактеріальні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, <= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт^#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмі= нь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, інфекції шкіри*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*

Рі= дко

Менінгіт (включаючи бактер= іальний), вірусна інфекція Епштейна – Барр, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми

Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені (включаючи кісти та поліпи)

Рі= дко

Злоякісна пухлина, плазмоц= итарна лейкемія, нирковоклітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*

Система крові та лімфатичн= а система

Ду= же часто

Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*

Ча= сто

Лейкопенія*, лімфопенія*

Не= часто

Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія^#

Рі= дко

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія неуточнена, тромботична мікроангіопатія (включаючи тромбоцитопенічну пурпуру)^#= , інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація<= /span>

Імунна система

Не= часто

Ангіоневротичний набряк^#, гіперчутли= вість*

Рі= дко

Анафілактичний шок, амілої= доз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу

Ендокринна система

Нечасто

Синдром Кушинга*, гіпертиреоз*, неадекватна секр= еція антидіуретичного гормону

Рі= дко

Гіпотиреоз

Метаболічні порушення=

Ду= же часто

Зниження апетиту

Ча= сто

Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня ферментів*

Не= часто

Синдром лізису пухлини, затримка фізичного розвитку<= sup>*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, порушення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затр= имка рідини

Рі= дко

Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлоремія*, гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітаміну В₁₂, подагра, підвищення апетиту, непереносимість алкоголю

Психіка<= /p>

Ча= сто

Розлади настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*

Не= часто

Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*= , сплутаність свідомості*, збудження

Рі= дко

Суїцидальні думки*, розлад адаптації, делірій, зниже= ння лібідо

Нервова система

Ду= же часто

Нейропатія*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Ча= сто

Рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синко= пе), запаморочення*, дисгевзія*, летаргія, головний біль*

Не= часто

Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координації та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*, си= ндром оборотної задньої енцефалопатії^#, нейротоксичність, суд= омні розлади*, постгерпетична невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійн= их ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія<= /o:p>

Рі= дко

Крововилив у мозок*, внутрішньочерепний крововилив (= у т. ч. субарахноїдальний)*, набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, стиснення спинного мозку, інші когнітивні розлади, мотор= ні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотоні= я, синдром Гієна — Барре^#, демієлі= нізуюча полінейропатія^#

Органи зору

Ча= сто

Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*

Не= часто

Очні крововиливи*, інфекції повік*, халязіон^{#,
блефарит^#, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнен=
ня
очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей}

Рі= дко

Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (включаючи хвороби повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва^#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)*

Органи слуху та вестибуляр= ний апарат

Ча= сто

Вертиго*

Не= часто

Дизакузія (у т. ч. тинітус)*, послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*

Рі= дко

Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха

Серце

Не= часто

Тампонада серця^#, кардіопульмональний шок= *, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатність (у т. ч. лів= ого та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, пальпітація, стенокардія, перикардит (у т. ч. перикардіаль= ний ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадикардія =

Рі= дко

Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок), шлуночкова тахікардія типу пірует (torsades de pointes), нестабільна стенокардія, порушення роботи клапанів серця= *, недостатність коронарної артерії, зупинка синусового вузла

Судини

Ча= сто

Артеріальна гіпотензія*, ортостатична гіпотензія, ар= теріальна гіпертензія*

Не= часто

Порушення мозкового кровообігу^#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневий), судинний колапс (у т. ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи*, гематома (у т. ч. паранефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*

Рі= дко

Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, знебарвлення судин, венозна недостатність

Дихальна система

Ча= сто

Диспное*, носова кровотеча, інфекції нижніх/верхніх дихальних шляхів*, кашель*

Не= часто

Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (включаючи гострий), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив^{#,
бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів*, гіпоксемія*,
погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка,
ринорея, дисфонія, свистяче дихання}

Рі= дко

Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, ателектаз легень, легенева гіпертен= зія, кровохаркання, гіпервентиляція легенів, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціальна хвороба легенів, інфільтрація легенів, відчуття стискання= у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів<= /span>

Шлунково-кишковий тракт

Ду= же часто

Нудота та блювання*, діарея*, запор

Ча= сто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболоно= к)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, біль у живот= і (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротов= ої порожнини*, метеоризм

Не= часто

Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність

(у т. ч. непрохідність тонкого кишечнику, ілеус)*, дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile= )*, ішемічний коліт^#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфаг= ія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики*, захворювання слинних залоз*

Рі= дко

Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові виразки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у губах, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення

Гепатобіліарна система

Ча= сто

Порушення рівня печінкових ферментів*

Не= часто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки), гепатит= *, холестаз

Рі= дко

Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадд= а — Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз<= /span>

Шкіра та підшкірні тканини

Ча= сто

Висипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри

Не= часто

Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипи, токсичний епідермальний некроліз^#, синдром Стівенса — Джонсона^#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердін= ня шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні^#, акне*, пухирі*, порушення пігментації шкіри*

Рі= дко

Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітча= сте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів

Опорно-руховий апарат=

Ду= же часто

М’язово-скелетний біль*

Ча= сто

М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість=

Не= часто

Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатія*, відчуття тяжкості

Рі= дко

Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кі= ста

Нирки та сечовидільна сист= ема

Ча= сто

Порушення функції нирок*

Не= часто

Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекції сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія

Рі= дко

Подразнення сечового міхура

Репродуктивна система та молочні залози

Не= часто

Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція

Рі= дко

Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних з= алоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви

Вроджені, сімейні та генетичні розлади

Рі= дко

Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхт= іоз

Загальний стан та стан міс= ця введення

Ду= же часто

Пірексія*, втома, астенія

Ча= сто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, біль*, загальне нездужання*

Не= часто

Порушення загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, захворювання слизових оболонок*, біл= ь у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язані з встановленням катетера*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури тіла*, біль у місці ін’єкції*

Рі= дко

Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорганна недостатність, кровотечі у місці введення*, грижа (у т. ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болючість, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудниною, біль у місці введе= ння катетера, відчуття чужорідного тіла

Лабораторні показники=

Ча= сто

Зниження маси тіла

Не= часто

Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від нор= ми*, збільшення маси тіла, відхилення= показників аналізу крові*, збільшення рівня C-реактивного білка

Рі= дко

Відхилення від норми газів крові*, відхилення на ЕКГ= (у т. ч. пролонгація інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення*, підвищення кислотності шлунка, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях*, відхилення в аналізі сечі*

Процедурні ускладнення

Не= часто

Падіння, сплутаність свідомості

Рі= дко

Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодж= ення обличчя, пошкодження суглобів*, опіки, розрив шкіри, процедурний біль, радіаційні ураження*

Хірургічні та медичні процедури

Рі= дко

Активація макрофагів

* Уз= агальнення кількох термінів MedDRA.

^#Дані з постмаркетингових джерел незалежно від показань.

Мантійно-клітинна лімфома

Профіль безпеки застосування б= ортезомібу 240 пацієнтам з мантійно-клітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у до= зі 1,3 мг/м² у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (= BzR-CAP), і 242 пацієнтам, які отримували вінкристин, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів з множинною мієломою; головні відмінності навед= ені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні = бортезомібу у складі комбінованої терапії (= BzR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (˂ 1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу паціє= нтам з мантійно-клітинною лімфомою супроводжувалося більшою (≥ 5 %) частот= ою гематологічних побічних реакцій (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випа= дків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пнев= монії, стоматиту та хвороб волосся порівняно із застосуванням пацієнтам з множинною мієломою.

Побічні реакції з частотою = 805; 1 %, схожою або вищою частотою у групі лікування за схемою BzR-CAP, що мож= ливо або вірогідно були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою = BzR -CAP, наведені у таблиці 14. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою BzR-CAP та, за оцінкою дослідників, можливо або вірогідно були пов’язані з бортезомібом, с= пираючись на досвід застосування під час досліджень у пацієнтів з множинною мієломою.=

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000)= , частота невідома (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакц= ії наведені у порядку зменшення серйозності.

Таблицю 14 було складено за допомогою версії 16 MedDRA.

Таблиця 14

Побічні реак= ції, що виникали у пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою, які отримували лікув= ання за схемою VcR-CAP у клінічних дослідженнях

Системи органів

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Ду= же часто

Пневмонія*

Ча= сто

Сепсис (включаючи септичний шок)*, оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з оч= ними ускладненнями), герпесвірусна інфекція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*, = грибкова інфекція*, простий герпес*=

Не= часто

Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія

Система крові та лімфатична система

Ду= же часто

Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія= *, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*

Не= часто

Панцитопенія*

Імунна система

Ча= сто

Гіперчутливість*

Не= часто

Анафілактична реакція=

Метаболічні порушення=

Ду= же часто

Зниження апетиту

Ча= сто

Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затримка рідини

Не= часто

Синдром лізису пухлини

Психіка<= /p>

Ча= сто

Розлади сну*

Нервова система

Ду= же часто

Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, неврал= гія*

Ча= сто

Нейропатія*, рухова нейропатія*, втрата свідомості (= в т. ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна нейропатія

Не= часто

Порушення вегетативної нервової системи

Органи зору

Ча= сто

Порушення зору*

Органи слуху та вестибуляр= ний апарат

Ча= сто

Дизакузія (в т. ч. тинітус)*

Не= часто

Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)<= /span>

Серце

Ча= сто

Фібриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія*, сер= цева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*

Не= часто

Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок)

Судини

Ча= сто

Артеріальна гіпертензія*, артеріальна гіпотензія*, ортостатична гіпотензія

Дихальна система

Ча= сто

Диспное*, кашель*, гикавка

Не= часто

Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева ембо= лія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий)<= /o:p>

Шлунково-кишковий тракт

Ду= же часто

Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор<= /o:p>

Ча= сто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболоно= к)*, здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль*, гастрит*, виразки у рот= овій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*

Не= часто

Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*

Гепатобіліарна система

Ча= сто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)

Не= часто

Печінкова недостатність

Шкіра та підшкірні тканини

Ду= же часто

Хвороби волосся*

Ча= сто

Свербіж*, дерматит*, висипання*

Опорно-руховий апарат=

Ча= сто

М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у кінцівках

Нирки та сечовидільна сист= ема

Ча= сто

Інфекції сечовивідних шляхів*

Загальний стан та стан міс= ця введення

Ду= же часто

Пірексія*, втома, астенія

Ча= сто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції*, загальне нездужання*

Лабораторні показники=

Ча= сто

Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від нор= ми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

* Уз= агальнення кількох термінів MedDRA.

Опис окремих побічних реакцій

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна міє= лома

Прот= ивірусну профілактику проводили 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію = бортезоміб з мелфаланом та преднізоном. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 17 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противіру= сні засоби.

Мантійно-клі= тинна лімфома

Прот= ивірусну профілактику проводили 137 із 240 пацієнтів (57 %), які застосовували = бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою BzR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7&= nbsp;% пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійно-клі= тинна лімфома

Повідомляли про випадки інфекц= ії гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n =3D 2) у групі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубі= цин, вінкристин та преднізон), та у 0,4 % пацієнтів (n =3D 1), які отримували бо= ртезоміб у складі комбінованого лікування за схемою BzR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була схожою в обох групах лікування (0,8 % у групі BzR-CAP проти 1= ,2 % у групі R-CHOP).

Периферична нейропатія під час комбінованого лікування

Множинна міє= лома

Під час досліджень, у яких бор= тезоміб застосовували як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IFM-2005-01) та дексаметазоном-талідомідом (дослідження MMY-30= 10), спостерігалася периферична нейропатія (див. таблицю 15).

        =                                                                            =                                                           Таблиця 15

Частота виникнення периферичної нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування

за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Показники периферичної нейропатії<= o:p>

IFM-2005-01<= /p>

MMY-3010

VDDx

(N =3D 239)

Dx

(N =3D 239)

TDx

(N =3D 126)

TDx

(N =3D 130)

Частота ПН (%)

Всі ступені ПН

≥ ІІ ступі= нь ПН

≥ ІІІ ступ= інь ПН

3

1

˂1

15

10

5

12

2

0

45

31

5

Переривання лікування через ПН (%)

˂1

2

1

5

VDDx – вінкристин, доксорубіци= н, дексаметазон; BzDx – бортезоміб, дексаметазон; TDx – талідомід, дексаметазо= н; VcTDx – бортезоміб, талідомід, дексаметазон.

Примітка. Периферична нейропат= ія включає периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

<= /o:p>

Мантійно-клі= тинна лімфома

У дослідженні LYM-3002, у якому бортезоміб застосовували з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином і преднізоном (R-CAP), частота периферичної нейропатії в комбінаційній схемі представлена в таблиці 16.

<= /o:p>

<= /o:p>

<= /o:p>

<= /o:p>

Таблиця 16

Частота випа= дків периферичної нейропатії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу пацієнт= ам з мантійно-клітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Показники периферичної нейропатії

BzR-CAP

(N =3D 240= )

R-CHOP

(N =3D 242= )

Частота ПН (%)

Всі ступені ПН

30

29

≥ ІІ ступінь ПН

18

9

≥ ІІІ ступінь ПН

8

4

Переривання лікування через ПН (%)=

2

˂1

BzR-CAP – бортезоміб, ритуксим= аб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамі= д, доксорубіцин, вінкристин та преднізон.

Периферична нейропатія включає: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.

Пацієнти літнього віку з мантійно-клітинною лімфомою=

У групі лікування за схемою BzR-CAP вік 42,9 % пацієнтів стано= вив 65–74 роки, а 10,4 % — ≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від = 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, частота серйозних побічних реакцій становила 68 % у групі BzR-CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP.

Відомі відмінності профілю безпеки бортезомібу у вигляді монотерапії при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно<= /p>
У процесі дослідження фази ІІІ у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, часто= та виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили бортезоміб внутрішньовенно, а також на 5 % = нижчою була частота переривання лікування бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, шлунково-кишкового та абдомін= ального болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичної нейропатії була на 12–15 % нижчою у групі підшкірного введення порівня= но з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферичної нейропатії ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 %, а частота перерив= ання терапії через периферичну нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6= % пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам. У двох пацієнтів (1 %) були серйозні реакці= ї: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Час= тота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності від прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18&nb= sp;% та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи<= /span>

У процесі дослідження застосув= ання бортезомібу як повторного лікування з участю 130 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь= на лікування, яке включало бортезоміб, побічні реакції всіх ступенів тяжкості,= що виникали щонайменше у 25 % пацієнтів, переважно включали тромбоцитопен= ію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %)= та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та перифер= ична нейропатія ≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

= Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення= про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: <= /span>https://aisf.dec= .gov.ua.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захис= ту від дії світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.=

Несумісність=

Не слід змішувати = цей лікарський засіб з іншими лікарськими засобами, окрім наведених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка

1 флакон з порошком у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник.

Сан Фармасьют= икал Індастріз Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Барода Хайвей= , Халол, Гуджарат, 389350, Індія.

	Фаза ІІІ	Фаза ІІІ	Фаза ІІІ	Фаза ІІ
	усі пацієн= ти	одна попер= едня лінія терапії	більше одн= ієї попередньої лінії терапії	≥ 2 попередніх лінії=
Пов'язані з часом події=	Bz n =3D 333^a	Dex n =3D 336^a	Bz n =3D 132^a	Dex n =3D 119^a	Bz n =3D 200^a	Dex n =3D 217^a	Bz n =3D 202a
TTP, днів= [95 % ДI]	189^b<= /span> [148; 211]	106^b<= /span> [86; 128]	212^d<= /span> [188; 267]	169^d<= /span> [105; 191]	148^b<= /span> [129; 192]	87^b [84; 107]	210 [154; 281]
1 рік виживання, % [95 % ДI]	80^d [74,85]	66^d [59,72]	89^d [82,95]	72^d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
Найкраща відповід= ь (%)	Bz n <= /span>=3D 315^c	Dex n <= /span>=3D 312^c	Bz n <= /span>=3D 128	Dex n =3D 110	Bz n =3D 187	Dex n <= /span>=3D 202	Bz n <= /span>=3D 193
CR	20 (6)^b	2 (< 1)^b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13)^b<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>	5 (2)^b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR + nCR + PR	121 (38)^b=	56 (18)^b<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>	57 (45)^d<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>	29 (26)^d<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>	64 (34)^b<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>	27 (13)^b<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-no-proof:yes'>	(27)**
CR + nCR += PR + MR	242 (8,0)<= o:p>	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Медіана тривалості= Дні (місяц= і)	242 (8,0)<= o:p>	169 (5,6)<= o:p>	246 (8,1)<= o:p>	189 (6,2)<= o:p>	238 (7,8)<= o:p>	126 (4,1)<= o:p>	385*<= /o:p>
Час до відповіді CR + PR (д= нів)	43	43	44	46	41	27	38*

	Бортезоміб для внутрішньовенного введення	Бортезоміб, введений підшкірно
Оцінювана популяція відповіді	n <= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-pro= of: yes'>=3D 73	n <= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-pro= of: yes'>=3D 145
Частота відповіді на 4 цикли n (%)
ORR (CR + PR)	31 (42)	61 (42)
p-значення^a	0,00201
CR n (%)	6 (8)	9 (6)
PR n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR n (%)	4 (5)	9 (6)
Рівень відповіді на 8 циклах n (%)
ORR (CR + PR)	38 (52)	76 (52)
p-значення^a	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Запланована кількість населення для лікування^b	n <= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-pro= of: yes'>=3D 74	n=3D 148
TTP, місяці	9,4	10,4
(95 % ДI)	(7,6; 10,6)	(8,5; 11,7)
Коефіцієнт ризику (95 % ДI)^c p-значення^a	0,839 (0,564; 1,249) 0,38657
Виживаність без прогресування, місяці	8,0	10,2
(95 % ДI)	(6,7; 9,8)	(8,1; 10,8)
Коефіцієнт ризику (95 % ДI)^c p-значення^d	0,824 (0,574; 1,183) 0,295
Загальна однорічна виживаність (%)^e<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-pro= of: yes'>	76,7	72,6
(95 % ДI)	(64,1; 85,4)	(63,1; 80,0)

Кінцева точка ефективності<= /b>	BzR-CAP	R-CHOP
n: ITT пацієнтів	243	244
Виживання без прогресування (IRC)^a
Події n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HR^b (95 % ДI) =3D 0,63 (0,50; 0,79) p-значення^d< 0,001
Медіана^c (95 % ДI) (місяці)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Швидкість відповіді
n: пацієнти з оцінкою відповіді	229	228
Загалом повна відповідь (CR + CRu)^f n (%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	OR^e (95 % ДІ) =3D 1,688 (1,148; 2,481)<= /p> p-значення^g=3D = 0,007
Загальна відповідь (CR + CRu + PR)^h n (%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	OR^e (95 % ДI) =3D 1,428 (0,749; 2,722)<= /span> p-значення^g=3D 0,275

Тяжкість нейропатії	Зміна дози
І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожил= ьних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження повсякденної продуктивної активності)**	Зменшити дозу до 1 мг/м^= 2 або змінити режим застосування лікарського засобу= до 1,3 мг/м² 1 раз на тиждень
ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження здатності повсякденного догля= ду за собою)***	Призупинити застосування лікарського засобу <= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'>БОРТЕКСА САН до зникнен= ня симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м²; 1 раз на тиждень.
ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія<= /p>	Відмінити застосування лікар= ського засобу БОРТЕКСА САН

2 рази на тиждень (1–4 цикли)=
Тиждень	1	2	3	4	5	6
БОРТЕКСА САН (1,3 мг/м²)	1 день	--	--	4 день	8 день	11 день	Перерва	22 день	25 день	29 день	32 день<= /p>	Перерва
M (9 мг/м²= ) П (60 мг/м²⁾	1 день	2 день	3 день	4 день	--	--	Перерва	--	--	--	--	Перерва
1 раз на тиждень (5–9 цикли)
Тиждень	1	2	3	4	5	6
БОРТЕКСА САН (1,3 мг/м²)	1 день	--	--	--	8 день	Перерва	22 день	29 день	Перерва
M (9 мг/м²) П (60мг/м²)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	Перерва	--	--	Перерва

+ Dx	Цикли 1–4<= o:p>
Тиждень	1	2	3
БОРТЕКСА САН (1,3 мг/м²)	День 1, 4<= /p>	День 8, 11=	Перерва
Dx (40 мг)=	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11=	-
+ Dx + Т	Цикл 1
Тиждень	1	2	3	4
БОРТЕКСА С= АН (1,3 мг/м²)	День 1, 4<= /p>	День 8, 11=	Перерва	Перерва
Т (50 мг)<= /p>	Щоденно	Щоденно	-	-
Т (100 мг)^а<= /o:p>	-	-	Щоденно	Щоденно
Dx (40 мг)=	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11=	-	-
Цикли 2–4<= sup>b
БОРТЕКСА С= АН (1,3 мг/м²)	День 1, 4<= /p>	День 8, 11=	Перерва	Перерва
Т (200 мг)^а<= /o:p>	Щоденно	Щоденно	Щоденно	Щоденно
Dx (40 мг)=	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11=	-	-

Токсичність<= /p>	Зміна дози= або призупинення лікування
Гематологічна токсичність
·&= nbsp; Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів = 06; 10000 кл/мкл.	Слід призупинити застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН на термін до 2 тижнів, доки АКН не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 250= 00 кл/мкл. ·&= nbsp; Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), = слід відмінити застосування лікарського засобу БОРТЕКСА САН. ·&= nbsp; Якщо токсичність зменшується (АКН = відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 = ;кл/мкл), лікування препаратом можна відновити зі зменшенням дози на один рівень (з= 1,3 до 1 мг/м² а= бо з 1 до 0,7 мг/м²).
·&= nbsp; Якщо кількість тромбоцитів станови= ть ˂ 25000 кл/мкл або АКН ст= ановить ˂ 750 кл/мкл у день застосування лікарського засобу (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування).	Відкласти введення дози лікарського засобу БОРТЕКСА САН.
Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням лікарського засобу БОРТЕКСА САН.=	За= стосування лікарського засобу БОРТЕКСА САНслід призупинити до полегшення симптомів до ІІ ступеня тяжкості або краще. Потім лікуванняможна знову вводити зі зменшенням дози на один рівен= ь (з 1,3 до 1 мг/м² або з 1 до 0,7 мг/м²). При нейропати= чному болю, спричиненому бортезомібом, та/або периферичній нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу БОРТЕКСА САН, як зазна= чено у таблиці 7.

Ступінь порушення функції печінки*	Рівень білірубіну	Рівень АСТ=	Корекція початкової дози
Легкий	≤ 1,0 × ВМН	> ВМН	Не потрібна
> 1,0–1,5 × ВМН	Будь-який<= o:p>	Не потрібна
Помірний	> 1,5–3 × ВМН	Будь-який<= o:p>	Зменшення дози лікарського засобу БОРТЕКСА САНдо 0,7 мг/м² у першому циклі лікуван= ня. Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м²або зменшення дози = до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату.<= o:p>
Тяжкий	> 3 × ВМН	Будь-який<= o:p>

Системи органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Ду= же часто	Пневмонія*
Ча= сто	Сепсис (включаючи септичний шок), оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з оч= ними ускладненнями), герпесвірусна інфекція, бактеріальні інфекції, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів, = грибкова інфекція, простий герпес=
Не= часто	Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія
Система крові та лімфатична система	Ду= же часто	Тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, нейтропенія= , лейкопенія, анемія, лімфопенія*
Не= часто	Панцитопенія*
Імунна система	Ча= сто	Гіперчутливість*
Не= часто	Анафілактична реакція=
Метаболічні порушення=	Ду= же часто	Зниження апетиту
Ча= сто	Гіпокаліємія, порушення рівня глюкози у крові, гіпонатріємія, цукровий діабет, затримка рідини
Не= часто	Синдром лізису пухлини
Психіка<= /p>	Ча= сто	Розлади сну*
Нервова система	Ду= же часто	Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія, неврал= гія
Ча= сто	Нейропатія, рухова нейропатія, втрата свідомості (= в т. ч. синкопе), енцефалопатія, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення, дисгевзія*, вегетативна нейропатія
Не= часто	Порушення вегетативної нервової системи
Органи зору	Ча= сто	Порушення зору*
Органи слуху та вестибуляр= ний апарат	Ча= сто	Дизакузія (в т. ч. тинітус)*
Не= часто	Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)<= /span>
Серце	Ча= сто	Фібриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія, сер= цева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків), ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*
Не= часто	Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок)
Судини	Ча= сто	Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія
Дихальна система	Ча= сто	Диспное, кашель, гикавка
Не= часто	Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева ембо= лія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий)<= /o:p>
Шлунково-кишковий тракт	Ду= же часто	Нудота та блювання, діарея, стоматит*, запор<= /o:p>
Ча= сто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболоно= к), здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль, гастрит, виразки у рот= овій порожнині, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки), захворювання ротової порожнини*
Не= часто	Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*
Гепатобіліарна система	Ча= сто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)
Не= часто	Печінкова недостатність
Шкіра та підшкірні тканини	Ду= же часто	Хвороби волосся*
Ча= сто	Свербіж, дерматит, висипання*
Опорно-руховий апарат=	Ча= сто	М’язові спазми, м’язово-скелетний біль, біль у кінцівках
Нирки та сечовидільна сист= ема	Ча= сто	Інфекції сечовивідних шляхів*
Загальний стан та стан міс= ця введення	Ду= же часто	Пірексія*, втома, астенія
Ча= сто	Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції, загальне нездужання
Лабораторні показники=	Ча= сто	Гіпербілірубінемія, відхилення рівня білків від нор= ми, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

Показники периферичної нейропатії<= o:p>	IFM-2005-01<= /p>	MMY-3010
VDDx (N =3D 239)	Dx (N =3D 239)	TDx (N =3D 126)	TDx (N =3D 130)
Частота ПН (%)
Всі ступені ПН ≥ ІІ ступі= нь ПН ≥ ІІІ ступ= інь ПН	3 1 ˂1	15 10 5	12 2 0	45 31 5
Переривання лікування через ПН (%)	˂1	2	1	5

Показники периферичної нейропатії	BzR-CAP (N =3D 240= )	R-CHOP (N =3D 242= )
Частота ПН (%)
Всі ступені ПН	30	29
≥ ІІ ступінь ПН	18	9
≥ ІІІ ступінь ПН	8	4
Переривання лікування через ПН (%)=	2	˂1