ІНСТРУКЦІЯ

= для медичного застосування лікарського засобу

ЕФЕРВЕН

(EFFERVEN)<= o:p>

Склад:

діюча речовина: efavirenz;

1 таблетка містить ефавіренцу= 600 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; на= трію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; натрію лаурилсульфат; лактоза, моногідрат; магнію стеарат;

оболонка: Опадрай жовтий 03B52874: (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таб= летки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: персикового кольору, капсулоподібні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з тисненням «RC68» з одного боку.

= =

= Фармакотера= певтична група.

= Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05А G03.

= =

Фармако= логічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.=

Ефавіренц являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Він діє як неконкурентний інгібітор зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ-1 і не інгібує істотно зворотну транскрипт= азу ВІЛ-2 або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).=

Електрофізі= ологія серця.

Вплив ефавіренцу на інтервал = QTc оцінювали у відкритому, позитивно- та плацебоконтрольованому фіксованому одноразовому, перехресному 3-періодному, потрійно сліпому дослідженні інтер= валу QT у 58 здорових добровольців із поліморфізмом CYP2B6. Середнє значення Cmax ефавіренцу у пацієнтів із генотипом CYP2B6 *6/*6 після застосування добової дози 600 мг протягом 14 днів було в 2,25 раза більшим від середнього значення C_max, яке спостерігалося в осіб із генотипом CYP2B6 *1/*1. Було виявлено прямий зв’яз= ок між концентрацією ефавіренцу і подовженням інтервалу QTc. На основі співвідношення «концентрація — QTc» середня величина інтервалу QTc і її вер= хня межа 90 %-го довірчого інтервалу становить 8,7 мс і 11,3 мс відповідно у пацієнтів із генотипом CYP2B6 *6/*6 після прийому добової дози 600 мг протя= гом 14 днів (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Противірусна дія.

Вільна концентрація ефавіренц= у, необхідна для 90–95 % інгібування дикого типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває в межах діапаз= ону від 0,46 до 6,8 нм у лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові й культурах макрофагів/моноцитів.

Резистентні= сть.

Ефективність ефавіренцу в клітинній культурі проти різновидів вірусу із заміщенням амінокислот у ЗТ на позиціях 48, 108, 179, 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними заміщеннями, які призвели до появи найвищої стійкості до ефавіренцу в клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин= на позиції 100 (L100I, з 17-кратної до 22-кратної стійкості) і лізину на аспар= агін на позиції 103 (ДО103N, з 18-кратної до 33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100-кратну, спостерігалася проти різновидів В= ІЛ, що експресують К103N на додаток до інших заміщень амінокислот у ЗТ.

К103N є найбільш часто спостережуваним заміщенням у зворотній транскриптазі у вірусних ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна зміна вірусного навантаження під час клінічного дослідження ефавіренцу в комбінації з індинавіром або зидовудином і ламівудином. Ця мутація виникала в 90 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, без вираженої вірусологічної відповіді. Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 10= 0, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою й часто тільк= и в комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі, пов’язана зі стійкістю до ефавіренцу, не залежала від інших противірусних препаратів, що застосовувалися у комбінації з ефавіренцом.

Перехресна резистентність.

Профілі перехресної резистентності до ефавіренцу, невірапіну та делавірдину, досліджені на клітинних культурах, показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ННІЗТ. Два із трьох досліджуваних клінічних ізолятів, стійких до делавірдину, мали перехресну резистентність до ефавіре= нцу та містили заміщення К103N. Третій ізолят — із заміщенням у зворотній транскриптазі на позиції 236 — не мав перехресної резистентності до ефавіре= нцу.

Вірусні ізоляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, що брали участь у клінічному дослідженні ефавіренцу і в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії (стрибок вірусного навантаження), були досліджені щодо чутливості до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Тринадцять ізолятів, які попередньо характеризувалися стійкістю до ефавіренцу, виявилися також стійк= ими до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п’ять із цих стійких до ННІЗТ ізолятів містили заміщення K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотній транскриптазі. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавіренцом три ізоляти залишилися чутливими до ефавір= енцу в умовах клітинної культури, а також мали чутливість до невірапіну й делавірдину.

Ймовірність перехресної резистентності між ефавіренцом і інгібіторами протеази є низькою через те, = що вони діють на різні ферменти-мішені. Перехресна резистентність між ефавірен= цом і нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) також малоймовірн= а через різні ділянки зв’язування на мішені та різний механізм дії.

Клінічна ефективність.

Контрольованих досліджень застосування ефавіренцу хворим із вираженою стадією ВІЛ-інфекції, а саме пацієнтам із числом CD4-клітин <50 в 1 мм³, а також пацієнтам, які отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали ненуклеози= дні інгібітори зворотної транскриптази, не проводили. Досвід клінічного застосування в процесі контрольованих досліджень комбінацій, що включають диданозин або зальцитабін, обмежений.

Два контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) тривалістю приблизно 1 рік, під час яких ефавіренц застосовували в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскрип= тази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниження вірусного навантаже= ння нижче межі кількісного аналізу та збільшення числа CD4-лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії й у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які ран= іше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у пацієн= тів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих дослідженнях доза ефавіренцу становила 600 мг 1 раз на добу; доза індинавіру становил= а 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні в комбінації з ефавіренцом і 800 мг кожні= 8 годин при застосуванні без ефавіренцу. Доза нелфінавіру становила 750 мг 3 = рази на добу. У кожному із цих досліджень застосовували стандартні дози нуклеози= дних інгібіторів зворотної транскриптази кожні 12 годин.

У рандомізованому відкритому дослідженні 006 порівнювали ефективність схем ефавіренц + зидовудин + ламів= удин (EFV + ZDV + 3TC ) або ефавіренц + індинавір (EFV + IDV), або індинавір + зидовудин + ламівудин (IDV = + ZDV + 3TC) у 1266 пацієнтів, які раніше не отримували ефавіренц, ламівудин, ННІ= ЗТ та інгібітори зворотної транскриптази. Середня початкова кількість клітин C= D4 становила 341 кл/мм³, а середній вихідний рівень РНК ВІЛ становив 60250 копій/мл. Результати ефективності дослідження 006 у підгрупі з 614 пацієнтів, які брали участь щонайменше 48 тижнів, наведено в таблиці.<= /o:p>

Під час аналізу показників відповіді (неповний аналіз прирівнювався до аналізу невдач [НП =3D Н]) у пацієнтів, які припинили участь у дослідженні достроково з будь-якої причини або у яких не було вимірювання РНК ВІЛ, що передувало або слідувало за вимірюванням верхньої межі кількісного визначення, вважали, що у них РНК ВІЛ перевищує 50 або 400 копій/мл у відсутні моменти часу.

&nbs= p;	&nbs= p;	Відсоток відповідей (НП =3D Н^a) РНК ВІЛ у плазмі	Середня з= міна від вихідного рівня — кількість клітин CD4/мм³ (СПС^c)
< 400 копій/мл (95 % ДІ^b)	< 50 копій/мл (95 % ДІ<= sup>b)
Схема лікування^d	Кількість пацієнтів	48 тижнів=	48 тижнів=	48 тижнів=
EFV + ZDV= + 3TC	202	67 %= (60 %, 73= %)	62 %= (55 %, 69= %)	187<= /o:p> (11,8)
EFV + IDV=	206<= /o:p>	54 %= (47 %, 61= %)	48 %= (41 %, 55= %)	177<= /o:p> (11 ,3)
IDV + ZDV= + 3TC	206<= /o:p>	45 %= (38 %, 52= %)	40 %= (34 %, 47= %)	153<= /o:p> (12,3)

^a НП =3D Н, неповний аналіз =3D невдача.

^b ДІ — довірчий інтервал.

^c СПС — стандартна похибка середнього.

^d EFV — ефавіренц, ZDV — зидовудин, 3TC — ламівудин, IDV — індинавір.

Довгострокові результати за 1= 68 тижнів дослідження 006 (160 пацієнтів завершили лікування за схемою EFV + I= DV, 196 пацієнтів — за схемою EFV + ZDV + 3TC і 127 пацієнтів — за схемою IDV += ZDV + 3TC) показують тривалість відповіді з точки зору пропорції пацієнтів із рівнем РНК ВІЛ < 400 копій/мл, РНК ВІЛ < 50 копій/мл і з точки зору середньої зміни базової кількості клітин CD4.

Результати ефективності досліджень ACTG 364 і 020 наведено в таблиці. У дослідженні ACTG 364 брали участь 196 пацієнтів, які отримува= ли лікування НІЗТ, але не отримували інгібітори протеази (ІП) або ННІЗТ. У дослідженні 020 брали участь 327 пацієнтів, які отримували лікування ННІЗТ,= але не отримували ІП або ННІЗТ. Лікарям було дозволено змінити режим прийому НН= ІЗТ для своїх пацієнтів після початку дослідження. Частота відповідей була найв= ищою у пацієнтів, які змінили ННІЗТ.

&nbs= p;	Відсоток відповідей (НП =3D Н^a) РНК ВІЛ у плазмі	Середня з= міна від вихідного рівня — кількість клітин CD4/мм³
Номер дослідження / Схема лікування^b	Кількість пацієнтів	%	(95 % ДІ<= sup>c)	%	(95 % ДІ<= sup>c)	Клітин /м= м³	(СПС^= d)
ACTG 364 48 тижнів	< 500 копій/мл	< 50 копій/мл	&nbs= p;
EFV + NFV= + НІЗТ	65	70	(59, 82)<= o:p>	-	-	107<= /o:p>	(17,9)
EFV + НІЗ= Т	65	58	(46, 70)<= o:p>	-	-	114<= /o:p>	(21,0)
NFV + НІЗ= Т	66	30	(19, 42)<= o:p>	-	-	94	(13,6)
020 24 тижнів	< 400 копій/мл	< 50 копій/мл	&nbs= p;
EFV + IDV= + НІЗТ	157<= /o:p>	60	(52, 68)<= o:p>	49	(41, 58)<= o:p>	104<= /o:p>	(9,1)
IDV + НІЗ= Т	170 =	51	(43, 59)<= o:p>	38	(30, 45)<= o:p>	77	(9,9)

^a НП =3D Н, неповний аналіз =3D невдача.

^b EFV — ефавіренц, ZDV — зидовудин, 3TC — ламівудин, IDV — індинавір, = НІЗТ — нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, NFV — нелфінавір.

^c ДІ — довірчий інтервал.=

^d СПС — стандартна похибка середнього.

«-» — не визначено.

Діти.<= /o:p>

Відкрите дослідження AI266922 проводили для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносності та противірусної активності ефавіренцу у комбінації з диданозином і емтрицитабіном у педіатричних пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, = та у педіатричних пацієнтів, які вже отримували її раніше. Тридцять сім пацієнтів віком від 3 місяців до 6 років (медіана 0,7 року) отримували ефавіренц. На початковому рівні медіана РНК ВІЛ-1 у плазмі становила 5,88 log₁₀ копій/мл, середня кількість клітин CD4+ становила 1144 клітини/мм^{3,
а середній відсоток CD4+ становив 25 %. Середній час прийому дослідної тера=
пії
становив 132 тижні; 27 % пацієнтів припинили прийом до 48-го тижня. За
результатами ITT-аналізу, загальна частка пацієнтів із РНК ВІЛ <400 копі=
й/мл
і <50 копій/мл на 48-му тижні становила 57 % (21/37) і 46 % (17/ 37)
відповідно. Медіана збільшення кількості CD4+ на 48 тижні становила
215 клітин/мм³, а середнє збільшення відсотка CD4+ становил=
о 6
%.}

Відкрите дослідження PACTG 10= 21 проводили для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносності та противірусної активності ефавіренцу у комбінації з диданозином та емтрицитабіном у педіатричних пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію. Сорок три пацієнти віком від 3 місяців до 21 року (медіана 9,6 року) отриму= вали ефавіренц. На початковому рівні медіана= РНК ВІЛ-1 у плазмі становила 4,8 log₁₀ копій/мл, середня кількість клітин CD4+ становила 367 клітин/мм³, а середній відсоток CD4+ становив 18 %. Середній час прийому дослідної терапії становив 181 тиждень;= 16 % пацієнтів припинили прийом до 48-го тижня. За результатами ITT-аналізу, загальна частка пацієнтів із РНК ВІЛ <400 копій/мл і <50 копій/м= л на 48-му тижні становила 77 % (33/43) і 70 % (30/ 43) відповідно. Середнє збільшення від вихідного рівня кількості CD4+ через 48 тижнів терапії стано= вило 238 клітин/мм³, а середнє збільшення відсотка CD4+ становило 13 = %.

Відкрите дослідження PACTG 382 проводили для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносності та противірусної активності ефавіренцу у поєднанні з нелфінавіром і ННІЗТ у педіатричних пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію та вже отримув= али ННІЗТ. Сто два пацієнти віком від 3 місяців до 16 років (медіана 5,7 року) отримували ефавіренц. Вісімдесят сім відсотків пацієнтів раніше отримували антиретровірусну терапію. На початковому рівні медіана РНК ВІЛ-1 у плазмі становила 4,57 log₁₀ копій/мл, середня кількість клітин CD4+ становила 755 клітин/мм³, а середній відсоток CD4+ становив 30 %. Середній час прийому дослідної терапії становив 118 тижнів; 25 % пацієнтів припинили прийом до 48-го тижня. За результатами ITT-аналізу, загальна част= ка пацієнтів із РНК ВІЛ <400 копій/мл і <50 копій/мл на 48-му тижні становила 57 % (58/102) і 43 % (44/ 102) відповідно. Середнє збільшення від= вихідного рівня кількості CD4+ через 48 тижнів терапії становило 128 клітин/мм^{3<=
/sup>,
а середнє збільшення відсотка CD4+ становило 5 %.}

Фармакокінетика. <= /span>

= Абсорбція.

= Максимальна концентрація ефавіренцу на рівні l,6-1,9 µМ в сироватці крові досягається приблизно через 5 годин після внутрішнього прий= ому препарату в одноразовій дозі від 100 до 1600 мг. Підвищення С_mах= та AUC, пов’язане з підвищенням дози, спостерігається до 1600 мг; підвищення не є пропорційни= м, що означає зниження рівня поглинання при більш високих дозах.

= Час досягне= ння С_mахв плазмі крові (3–5 годин) не змінюється при багаторазовому прийомі, а стабільні концентрації в плазмі спостерігаються протягом 6–7 дні= в.

= У ВІЛ-інфікованих пацієнтів при рівноважному стані середня C_{max<=
/sub>,
середня C_min і середня AUC були лінійними для добових доз 200 мг,
400 мг і 600 мг. У 35 пацієнтів, які отримували ефавіренц у дозі 600 мг один
раз на день, C_max при рівноважному стані становила 12,9 ± 3,7
μM (29 %) [середнє значення ± стандартне відхилення (% коефіцієнта
варіації)], рівноважна C_min становила 5,6 ± 3,2 мкМ (57 %), а AUC
становила 184 ± 73 μM/год (40 %).}

Вплив їжі.

AUC і Cmax після разового прийому ефавіренцу в дозі 600 мг у таблетках, вкритих плівко= вою оболонкою, збільшувалися в неінфікованих добровольців на 28 % (90 % ДІ: 22–= 33 %) і 79 % (90 % ДІ: 58–102 %) відповідно, коли таблетки приймалися раз= ом з їжею з високим вмістом жирів порівняно із прийомом таблеток натще (див. «Особливості застосування»).

= Розподіл.

= Ефавіренц м= ає високу здатність зв’язуватися з білками плазми крові, особливо з альбуміном (приблизно 99,5–99,75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів (N =3D 9), які одержу= вали ефавіренц у дозі від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації в спинномозковій рідині мали значення від 0,= 26 до 1,19 % (у середньому 0,69 %) відповідної концентрації в плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв’язаних з білками (вільних) фракцій ефавіренцу в плазмі крові.

Біотрансформація.

У досліджен= нях за участю пацієнтів та дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини зафіксовано, що ефавіренц перетворюється в гідроксильовані похідні, що утворилися з гідроксильованих метаболітів, переважно за участю системи цитохрому Р450, з подальшою глюкуронізацією. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблено припущення про те, що CYP= 3А4 і CYP2В6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавіренц= у, і що він інгібує ізоферменти 2С9, = 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У процесі досліджень in vitro ефавіренц не інгібував CYP2Е1 та інгібув= ав СYР206 і CYP1А2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах.

= Рівень ефавіренцу в плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за варіантом G516Т ізоферменту CYP2В6. Клінічне значення цього ефекту невідоме; не виклю= чено потенційне збільшення частоти й тяжкості небажаних явищ, пов’язаних із прий= омом ефавіренцу.

= Було виявле= но, що ефавіренц індукує ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного метаболізму. У неінфікованих добровольців при багаторазовому прийомі 200–400 мг на добу протягом 10 днів спостерігався ме= нший ступінь кумуляції препарату, ніж передбачалося (на 22–42 %), і більш коротк= ий граничний період напіввиведення — 40–55 годин (період напіввиведення одноразової дози становить 52–76 годин).

= Виведення.

= У ефавіренцу порівняно довгий час напіввиведення – 52-76 годин після прийому одноразової дози та 40-50 годин після багаторазового прийому. Приблизно 14-34 % виводит= ься із сечею у вигляді метаболітів (1 % – у незміненому вигляді) та 16-34 % – із калом.

= Порушення функції печінки.

= У досліджен= ні одноразової дози період напіввиведення був подвоєний у одного пацієнта з тя= жкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом — П’ю), що вказує на можливість значно більшого ступеня накопичення. Дослідження багаторазових доз не вияви= ло значного впливу на фармакокінетику ефавіренцу у пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності (клас А за Чайлдом — П’ю) порівняно з контрольною групою. Було недостатньо даних, щоб визначити, чи впливає помірне або тяжке порушення функції печінки (клас B або C за Чайлдом — П’ю) на фармакокінетику ефавіренцу.

= Стать, раса, похилий вік.

= Хоча обмеже= ні дані свідчать про те, що жінки, а також пацієнти азійського і тихоокеансько= го походження можуть мати підвищену сприйнятливість до ефавіренцу, вони не виявляли меншої толерантності до ефавіренцу. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів літнього віку не проводились.

= Діти.<= /o:p>

= Фармакокіне= тичні параметри ефавіренцу в рівноважному стані у педіатричних пацієнтів були передбачені за популяційною фармакокінетичною моделлю, і вони підтвердили відповідність рекомендованих доз.

Клінічні характеристики.<= /p>

Показання.

= ЕФЕРВЕН застосовувати для комбінованого противірусного лікування дорослих, підліткі= в і дітей з масою тіла ≥ 40 кг (у цій лікарській формі), інфікованих віру= сом імунодефіциту людини 1 (ВІЛ-1).

= Вплив лікарського засобу ЕФЕРВЕН недостатньо досліджений у пацієнтів із прогресую= чою ВІЛ‑інфекцією, а саме у пацієнтів із кількістю CD4 < 50 клітин/мм<= sup>3, або у разі неефективності схем, що містять інгібітори протеази (ІП).

= Хоча перехр= есна резистентність до ефавіренцу та ІП не була задокументована, наразі недостат= ньо даних про ефективність подальшого застосування комбінованої терапії на осно= ві ІП після неефективності схем, що містять ЕФЕРВЕН.

= =

Протипоказання.=

= – Підвищена індивідуальна чутливість до активної речовини або інших компонентів, що вхо= дять до складу препарату.

= – Тяжкі порушення функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда — П’ю) (див. розділ «Ф= армакологічні властивості»).

= – Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), — оскільки конкурування ефавіренцу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препарат= ів і появи передумов для виникнення тяжких і/або загрозливих для життя небажаних явищ (наприклад серцевих аритмій, тривалого седативного ефекту або пригніче= ння дихання) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= – Одночасне застосування з елбасвіром і гразопревіром — через можливість значного зниже= ння плазмових концентрацій елбасвіру і гразопревіру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= – Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hyperic= um perforatum), — через можливе зниження концентрацій у плазмі крові і зменшення клінічної ефективності ефавіренцу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарський засіб протипоказан= ий пацієнтам із:

- випадками раптової смерті в сімейному анамнезі або із вродженим подовженням інтервалу QTc на електрокардіограмах, або з будь-яким іншим клінічним станом, що спричиняє подовження інтервалу QTc;<= /p>

- наявністю в анамнезі симптоматичних серцевих аритмій або клінічно значущої брадикардії, або застійної серцевої недостатності, що супроводжуєт= ься зниженням фракції викиду лівого шлуночка;

- тяжкими порушеннями електролітного балансу, наприклад із гіпокаліємією або гіпомагніємією.

Лікарський засіб також протипоказаний пацієнта= м, які приймають препарати, що подовжують інтервал QTc (проаритмічні засоби), зокрема:

- антиаритмічні засоби класів IA і III;

- нейролептики, антидепресивні засоби;

- певні антибіотики, включаючи деякі засоби таких класів: макроліди, фторхінолони, імідазол і триазольні протигрибкові засоби;

- деякі неседативні антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол);

- цизаприд;=

- флекаїнід;

- деякі протималярійні засоби= ;

- метадон.

Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефавіренц є індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1 in vivo. При одночасному застосуванні ефавіренцу з іншими препарат= ами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові. Ефавіренц in vitro є також інгібітором CYP3A4.

Дія ефавіре= нцу також може зростати при його застосуванні одночасно з лікарськими засобами = або продуктами харчування, які впливають на активність CYP3A4, тому слід контролювати рівень субстратів із вузьким терапевтичним індексом у крові (д= ив. розділ «Протипоказання»). Ефавіренц може бути індуктор= ом CYP2С19 та CYP2С9, однак інгібування спостерігалося in vitro і загал= ьний ефект сумісного застосування із субстратами цих ензимів не визначений.=

Дія ефавіре= нцу може посилитися у разі одночасного вживання препаратів (наприклад, ритонаві= ру) або харчових продуктів (наприклад, грейпфрутового соку), які інгібують активність CYP3A4 чи CYP2B6. Речовини або рослинні препарати (наприклад, екстракт гінкго дволопатевого та звіробій звичайний), що індукують ці ензим= и, можуть зменшити концентрації ефавіренцу в плазмі крові. Одночасне застосува= ння ефавіренцу зі звіробоєм звичайним протипоказане (див. розділ «Протипоказанн= я»). Одночасне застосування ефавіренцу з екстрактом гінкго дволопатевого не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>
Протипоказа= ні комбінації

= Препарати, що подовжують інте= рвал QT. Ефавіренц протипоказано застосовувати одночасно з препаратами, що можуть викликати подовження інтервалу QTc і torsade de pointes: антиаритміч= ні засоби класів IA і III, нейролептики й антидепресанти, деякі антибіотики, зокрема: макроліди, фторхінолони, імідазолові і тріазольні протигрибкові засоби, деякі неседативні антигістамінні засоби (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід, деякі протималярійні засоби та метадон (див. розділ «Протипоказання»).

Ефавіренц не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, з ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків (див. розділ «Протипоказання»).

= Елбасвір/гразопревір. = Одночасне застосування ефавіренцу з елбасвіром/гразопревіром протипоказане, оскільки = воно може призвести до втрати вірусологічної відповіді на елбасвір/гразопревір. = Це пояснюється значним зниженням концентрації елбасвіру і гразопревіру у плазмі крові, спричиненим індукцією CYP3A4 (див. розділ «Протипоказання»).

= Звіробій (Hypericum perforatu= m). Cупутнє застосування ефавіренцу і препаратів, які містять звіробій, протипоказане, оскільки можливе зменшення концентрації ефавіренцу у плазмі крові, що пов’я= зано з індукуванням метаболічних ензимів препарату та/або впливом звіробою на транспортування протеїнів. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, його прийом с= лід припинити, перевірити рівень вірусу та, якщо можливо, рівень ефавіренцу. Рі= вень ефавіренцу може збільшитися після припинення застосування звіробою, тому мо= же бути потрібна корекція дози ефавіренцу. Індукуючий ефект звіробою може трив= ати щонайменше 2 тижні після припинення його застосування (див. розділ «Протипоказання»).

= Інші взаємо= дії

= Взаємодії ефавіренцу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними препара= тами наведено у таблиці нижче. Збільшен= ня показника позначено «», зменшенн= я — «¯», без змін= — «= «». У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо в= они були визначені. Якщо не вказано інше, дослідження проводились за участю здорових добровольців.

~~= ;~~

Лікарський засіб у межах терапевтичної групи (доза)

Вплив на концентрацію препарату.

Середня відносна зміна AUC, C_maх, C_min з довірчими інтервал= ами, якщо такі дані є^а (механізм)

Рекоменда= ція щодо одночасного застосування з ефавіренцом

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ

= Антивірусні засоби проти ВІЛ

= Інгібітори протеази

Атазанавір/ритонавір/ ефавіренц

(400 мг 1 раз на добу/ 100 мг 1 раз на добу/ 600 мг 1 = раз на добу, усі препарати вводились під час їди)

Атазанавір (після їди):

AUC: « (від ¯9 до 10)

C_maх: 17 %* (від 8 до 27)

C_min: ¯42 %= * (від ¯31 до ¯51)

Ефавіренц не рекомендується застосовувати разом з атазанавіром/ритонавіром. Якщо атазанавір потрібно застосовувати разом із ННЗІТ, то в комбінації з ефавіренцом рекомендується збільшити дозу як атазанавіру, так і ритонавіру відповідно до 400 мг і 200 мг, і = при цьому потрібно забезпечити ретельний клінічний контроль.

Атазанавір/ритонавір/ ефавіренц

(400 мг 1 раз на добу/ 200 мг 1 раз на добу/ 600 мг 1 = раз на добу, усі препарати вводились під час їди)

Атазанавір (після їди):

AUC: « */** (від ¯10 до 26)

C_maх: « */** (ві= д ¯5 до 26)

C_min: 12 %= */** (від ¯16 до ¯49)

(індукція CYP3A4)

* При порівнянні з атазанавіром 300 мг / ритонавіром 100 мг= 1 раз на добу ввечері без ефавіренцу. Це зменшення C_min атазанав= іру може негативно впливати на ефективність атазанавіру.

** На підставі результатів попереднього порівняння.

Дарунавір/ритонавір/ ефавіренц

(300 мг 2 рази на добу*/ 100 мг 2 рази на добу/ 600 мг= 1 раз на добу)

* Менше, ніж рекомендовані дози; схожі результати очікуються при рекомендованих дозах.

Дарунавір:

AUC: ¯13 %

C_maх: ¯31 %=

C_min: ¯15 %=

(індукція CYP3A4)

Ефавіренц:

AUC: 21 %

C_maх: 17 %=

C_min: 15 %=

(інгібування CYP3A4)

Ефавіренц у комбінації з дарунавіром/ритонавіром

800/100 мг 1 раз на добу може спричиняти субоптимальну C_{min дарунавіру.
Якщо ефавіренц потрібно застосовувати в комбінації з дарунавіром/ритонаві=
ром,
то слід використовувати схему дарунавір/ритонавір 600/100 мг 2 рази на до=
бу
щодня. Таку комбінацію потрібно застосовувати з обережністю. Див. також
інформацію щодо ритонавіру нижче.}

Фосампренавір/ ритонавір/ефавіренц (700 мг 2 рази на добу/ 100 мг 2 рази на добу/ 600 мг 1 раз на добу)

Клінічно незначуща фармакокінетична взаємодія

Корекція дози не потрібна

Фосампренавір/ нелфінавір/ефавіренц

Взаємодію не вивчали

Корекція дози не потрібна

Фосампренавір/ саквінавір/

ефавіренц

Взаємодію не вивчали

Застосування не рекомендується, оскільки системна дія обох інгібіторів протеази значно зменшується.

Індинавір/ефавіренц

(800 мг через кожні 8 годин / 200 мг 1 раз на добу)

Індинавір:

AUC: ¯31 % (від ¯8 до 47)

C_min: ¯40 %= .

Схоже зменшення системної дії індинавіру спостерігалося при введенні індинавіру в дозі 1000 мг через кожні 8 годин разом з ефавіренцом по 600 мг щодня

(індукція CYP3A4).

Ефавіренц:

відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Клінічно значуще зниження концентрації індинавіру не спостерігалося, проте потрібно враховувати ступінь спостережуваної фармакокінетичної взаємодії при виборі схеми, до складу якої входить як ефавіренц, так і індинавір.

У разі введення ефавіренцу разом із індинавіром або індинавіром/ ритонавіром корекція дози не потрібна.

Індинавір/ритонавір/ ефавіренц

(800 мг 2 рази на добу /

100 мг 2 рази на добу /

600 мг 1 раз на добу)

Індинавір:

AUC: ¯25 % (від ¯16 до 32)^b=

C_maх: ¯17 % (від ¯6 до 26)^b=

C_min: ¯50 % (від ¯40 до ¯59)^b=

Ефавіренц:

відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Середнє геометричне C_min індинавіру (0,33 мг/л) при введенні разом із ритонавіром та ефавіренцом було вище, ніж середня попер= едня величина C_min (0,15 мг/л) при введенні самого індинавіру в дозі 800 мг через кожні 8 годин. У пацієнтів з інфекцією ВІЛ-1 (n = =3D 6) фармакокінетика індинавіру та ефавіренцу загалом не відрізнялася від тако= ї у неінфікованих добровольців.

Див. також нижче дані щодо ритонавіру.

Лопінавір/ритонавір у вигляді капсул або перорального розчину / ефавіренц.

Лопінавір/ритонавір у вигляді таблеток / ефавіренц

(400/100 мг 2 рази на добу / 600 мг 1 раз на добу)

(500/125 мг 2 рази на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Значне зниження системної дії лопінавіру

Концентрація лопінавіру:

¯30–40 %

Концентрація лопінавіру: подібна до концентрації лопінавіру/ритонавіру при дозі 400/100 мг 2 рази на добу без ефавіренцу.

У разі сумісного застосування ефавіренцу потрібно збільшувати дози лопінавіру/ритонавіру у вигляді капсул або перорального розчину на 33&nbs= p;% (4 капсули / ~6,5 мл 2 рази на добу замість 3 капсул / 5 мл 2 р= ази на добу). Таке лікування потрібно проводити з обережністю, оскільки вказа= на корекція дози може бути недостатньою для деяких пацієнтів.

При введенні разом з ефавіренцом у дозі 600 мг 1 раз на добу дозу лопінавіру/ритонавіру у вигляді таблеток потрібно збільшити до 500/125 мг 2 рази на добу.

Див. також нижче дані щодо ритонавіру.

Нелфінавір/ефавіренц

(750 мг через кожні 8 годин / 600 мг 1 раз на добу)

Нелфінавір:

AUC: 20 % (від 8 до 34)

C_maх: 21 % (від 10 до 33)

Така комбінація загалом добре переносилась.

Корекція дози не потрібна

Ритонавір/ефавіренц

(500 мг 2 рази на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Ритонавір:

AUC вранці: 18 % (від 6 до 33)

AUC ввечері: «

C_maх вранці: 24 % (від 12 до 38)

C_maх ввечері: «

C_min вранці: 42 % (від 9 до 86)^b=

C_min ввечері: 24 % (від 3 до 50)^b=.

Ефавіренц:

AUC: 21 % (від 10 до 34)

C_maх: 14 % (від 4 до 26)

C_min: 25 % (від ¯7 до ¯46)^b=

(гальмування CYP-опосередкованого окиснювального метаболізму).

Комбінація ефавіренцу з ритонавіром у дозі 500 мг = або 600 мг 2 рази на добу погано переносилась (наприклад, виникали запаморочення, нудота, парестезія та збільшення рівнів ферментів печінки)= .

Даних про переносність ефавіренцу у комбінації з ритонавіром у низькій дозі (100 мг 1–2 рази на добу) бракує.

При застосуванні ефавіренцу разом із ритонавіром у низькій дозі потрі= бно враховувати можливість збільшення частоти побічних явищ, пов’язаних з ефавіренцом, через фармакодинамічну взаємодію

Саквінавір/ритонавір/

ефавіренц

Взаємодію не вивчали

Отриманих даних недостатньо, щоб розробити рекомендації щодо дози. Застосовувати ефавіренц у комбінації зі саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендується.

Антагоніст хемокінового рецептора CCR5

Маравірок/ефавіренц (100 мг 2 рази на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Маравірок:

AUC₁₂: ¯45 % (від ¯38 до ¯51)

C_maх: ¯51 % (від ¯37 до ¯62).

Концентрацію ефавіренцу не визначали, жодного ефекту не очікується.

Див. інформацію щодо лікарських засобів, в яких міститься маравірок

Інгібітор перенесення ланцюга інтегразою

Ралтегравір/ефавіренц (400 мг 1 раз на д= обу/ - )

Ралтегравір:

AUC: ¯36 %

C₁₂: ¯21 %=

C_max: ¯36 % (індукція UGT1A1)

Корекція дози ралтегравіру не потрібна

Нуклео= зидні інгібітори зворотної транскриптази та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази / ефавіренц

Спеціальні дослідження застосування ефавіренц= у у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводились, за винятком ламівудину, зидовудину та тенофовіру, дизопрокси= лу фумарату. Клінічно значущі взаємодії не очікуються, оскільки нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази метаболізуються іншим шляхом, ніж ефавіренц, і навряд чи будуть конкурувати за однакові метаболічні фермент= и та шляхи виведення з організму.

Корекція дози не потрібна

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази / ефавіренц

Взаємодію не вивчали

Оскільки застосування двох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази виявилося некорисним з огляду на ефективність та безпеку, т= о не рекомендується вводити ефавіренц разом з іншим ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази

Противірусні препарати для = лікування гепатиту С

Боцепревір/ефавіренц

(800 мг 3 рази на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Боцепревір:

AUC: «19 %*

C_maх: «8 % =

C_min: ¯44 %= .

Ефавіренц:

AUC: «20 %

C_maх: «11 %=

(індукція CYP3A — ефект щодо боцепревіру)

* 0–8 годин.

Відсутність ефекту («) дорівнює зменшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤20 % або збільшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤25 %.

Концентрація боцепревіру в плазмі зменшилася після застосування з ефавіренцом. Однак клінічні наслідки цього зниження не були безпосередньо оцінені.

Телапревір/ефавіренц

(1,125 мг через кожні 8 годин / 600 = ;мг 1 раз на добу)

Телапревір (у дозі до 750 мг через кожні 8 годин):

AUC: ¯18% (¯8 – ¯27)

C_maх: ¯14 %= (¯3 – ¯24)

C_min: ¯25 %= (¯14 – ¯34) %

Ефавіренц:

AUC: ¯18 % (¯10 – ¯26)

C_maх: ¯24 %= (¯15 – ¯32)

C_min: ¯10% (¯1 – ¯19)

(CYP3A індукція ефавіренцом)

Якщо ефавіренц та телапревір застосовують разом, телапревір застосову= вати в дозі по 1,125 мг через кожні 8 годин

Симепревір/ефавіренц

(150 мг 1 раз на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Симепревір

AUC: ↓71 % (↓67 – ↓74)

C_max: ↓51 % (↓46 – ↓56)

C_min: ↓91 % (↓88 – ↓92)

Ефавіренц:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Відсутніс= ть ефекту («) дорівнює зменшенню середньої оцінки відноше= ння приблизно на ≤ 20 % або збільшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤ 25 %

(індукція ензиму CYP3A4).

Одночасне введення симепревіру з ефавіренцом призводить до значного підвищення концентрації симепревіру в плазмі крові, у зв’язку з чим відбувається індукція CYP3A ефавіренцом, яка може призвести до втрати тер= апевтичного ефекту симепревіру. Одночасне введення симепревіру з ефавіренцом не рекомендується.

Софосбувір/велпатасвір

↔ софосбувір

↓ велпатасвір

↔ ефавіренц

Одночасне введення софосбувіру/ велпатасвіру з ефавіренцом призвело до зниження (приблизно на 50 %) системного впливу велпатасвіру. Механізм впливу на велпатасвір — це індукція CYP3A і CYP2B6 ефавіренцом. Не рекомендується одночасне застосування софосбувіру/ велпатасвіру з ефавіренцом. Також див. інформацію про застосування софосбувіру/велпатасв= іру.

Велпатасвір/софосбувір/ воксилапревір

↓ велпатасвір

↓ воксилапревір

Одночасне застосування велпатасвіру/софосбувіру/ воксилапревіру з ефавіренцом не рекомендується, оскільки воно може знижувати концентрації велпатасвіру та воксилапревіру. Також див. інформацію про застосування для велпатасвіру/софосбувіру/ воксилапревіру.

Інгібітори протеази:

елбасвір/гразопревір

↓ елбасвір

↓ гразопревір

↔ ефавіренц

Одночасне застосування ефавіренцу з елбасвіром/гразопревіром протипоказане, оскільки це може призвести до втр= ати вірусологічної відповіді на елбасвір/гразопревір. Ця втрата пояснюється значним зниженням концентрації елбасвіру і гразопревіру у плазмі крові, спричиненим індукцією CYP3A4. Також див. інформацію про застосування елбасвіру/гразопревіру.

Глекапревір/пібрентасвір

↓ глекапревір

↓ пібрентасвір

Супутнє застосування глекапревіру/ пібрентасв= іру з ефавіренцом може значно зменшити плазмові концентрації глекапревіру і пібрентасвіру, що призводить до зниження терапевтичного ефекту. Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з ефавіренцом. Також див. інформацію про застосування комбінації глекапревір/пібрентасвір.

Антибіоти= ки

Азитроміцин/ефавіренц (600 мг 1 раз на добу / 400 мг 1 раз = на добу)

Немає клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії

Корекція дози не потрібна

Кларитроміцин/ ефавіренц

(500 мг через ко= жні 12 годин / 400 мг 1 раз на добу)

Кларитроміцин:

AUC: ¯39 % (від ¯30 до ¯46)

C_maх: ¯26 % (від ¯15 до ¯35)

14-гідроксиметаболіт кларитроміцину:

AUC: 34 % (від 18 до 53)

C_maх: 49 % (від 32 до 69)

Ефавіренц:

AUC: «

C_maх: 11 % (від 3 до 19)

(індукція CYP3A4)

Висипання виникали у 46 % неінфікованих добровольців, які отриму= вали ефавіренц і кларитроміцин.

Клінічне значення цих змін концентрації кларитроміцину в плазмі крові невідоме. Замість кларитроміцину можна застосовувати інший препарат (наприклад, азитроміцин). Коректувати дозу ефавіренцу не потрібно.=

Інші макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин) / ефавіренц

Взаємодію не вивчали

Через відсутність даних не можна надати рекомендації щодо дози=

Антимікобактеріальні засоби=

Рифабутин/ефавіренц

(300 мг 1 раз на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Рифабутин:

AUC: ¯38 % (від ¯28 до ¯47)

C_maх: ¯32 % (від ¯15 до ¯46)

C_min: ¯45 % (від ¯31 до ¯56).

Ефавіренц:

AUC: «

C_maх: «

C_min: ¯12 % (від ¯24 до ¯1)=

(індукція CYP3A4)

Добову дозу рифабутину у разі введення разом з ефавіренцом потрібно збільшити на 50 %.

При введенні рифабутину 2–3 рази на тиждень у комбінації з ефавіренцом можна подвоїти дозу рифабутину у схемі лікування. <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Клінічний ефект від цієї корекції дози

не було належним чином оцінено. Під час коригування дози слід врахову= вати індивідуальну переносність та вірусологічну відповідь (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Рифампіцин/ефавіренц (600 мг 1 раз на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Ефавіренц:

AUC: ¯26 % (від ¯15 до ¯36)

C_max: ¯20 % (від ¯11 до ¯28)

C_min: ¯32 % (від ¯15 до ¯46)

(індукція CYP3A4 і CYP2B6)

У пацієнтів з масою тіла від 50 кг збільшення добової дози ефавіренцу до 800 мг при його застосуванні разом із рифампіцином може забезпечувати таку саму системну дію, як і добова доза 600 мг без супутнього введення рифампіцину. Клінічний ефект такої корекції дози дета= льно не оцінювали. При корекції дози потрібно враховувати індивідуальну перено= сність та вірусологічну реакцію. Коректувати дозу рифампіцину не потрібно.

Протигрибкові засоби=

Ітраконазол/ефавіренц (200 мг через кожні 12 годин / 600 мг 1 раз на добу)

Ітраконазол:

AUC: ¯39 % (від ¯21 до ¯53)

C_max: ¯37 % (від ¯20 до ¯51)

C_min: ¯44 % (від ¯27 до ¯58)

(зменшення концентрації ітраконазолу: індукція CYP3A4)

Гідроксиітраконазол:

AUC: ¯37 % (від ¯14 до ¯55)

C_max: ¯35 % (від ¯12 до ¯52)

C_min: ¯43 % (від ¯18 до ¯60)

Ефавіренц:

немає клінічно значущої фармакокінетичної зміни

Оскільки не можна надати рекомендацій щодо дози ітраконазолу, то потрібно розглянути можливість застосув= ання іншого протигрибкового засобу

Посаконазол/ефавіренц

( - /400 мг 1 раз на добу)

Посаконазол:

AUC: ¯50 %

C_max: ¯45 %=

(індукція UDP-g)

Потрібно уникати супутнього застосування посаконазолу й ефавіренцу, я= кщо тільки переваги для пацієнта не переважують ризик

Вориконазол/ефавіренц (200 мг 2 рази на добу / 400 мг 1 раз= на добу)

Вориконазол/ефавіренц

(400 мг 2 рази на добу / 300 мг 1 раз на добу)

Вориконазол:

AUC: ¯77 %

C_max: ¯61 %=

Ефавіренц:

AUC: 44 %

C_max: 38 %=

Вориконазол:

AUC: ¯7 % (від ¯23 до 13)*

C_max: 23 % (від ¯1 до 53)*

Ефавіренц:

AUC: 17% (від 6 до 29)**

C_max: «**

* Порівняно із застосуванням самого ефавіренцу в дозі 200 мг 2 р= ази на добу.

** Порівняно із застосуванням самого ефавіренцу в дозі 600 мг 2 = рази на добу

(конкурентне гальмування окиснювального метаболізму).

Коли ефавіренц застосовують разом із вориконазолом, підтримувальну до= зу вориконазолу потрібно збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірен= цу зменшити на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після припинен= ня лікування вориконазолом потрібно відновити початкову дозу ефавіренцу.

Флуконазол/ефавіренц

(200 мг 1 раз на добу / 400 мг 1 раз на добу)

Немає клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії

Корекція дози не потрібна

Кетоконазол та інший імідазоловий протигрибковий засіб

Взаємодію не вивчали

Через відсутність даних не можна надати рекомендації щодо дози=

Протималярійні засоби

Артеметер/лумефантрин/ ефавіренц

(таблетки по 20/120 мг, 6 разів по 4 таблетки кожні 3 дні /=

600 мг 1 раз на добу)

Артеметер:

AUC: ¯51 %

C_max: ¯21 %=

Дигідроартемізинін:

AUC: ¯46 %

C_max: ¯38 %=

Лумефантрин:

AUC: ¯21 %

C_max: «

Ефавіренц:

AUC: 17 %

C_max: «

(індукція CYP3A4)

Зниження концентрації артеметеру, дигідроартемізиніну, лумефантрину може призвести до зменшення антималярійної ефективнос= ті. Рекомендується контролювати ефективність лікування у разі одночасного застосування ефавіренцу та артеметеру/лумефантрину у таблетках.

Атоваквон і прогуанілу гідрохлорид / ефавіренц

(250/100 мг одноразово / 600 мг 1 раз на добу)

Атоваквон:

AUC: ¯75 % (від ¯ 62 до ¯84)

С_max: ¯44 % (від ¯ 20 до ¯61)<= /o:p>

Прогуаніл:

AUC: ¯43 % (від ¯7 до ¯65)

С_max: «

Варто уникати супутнього застосування атоваквону та прогуанілу разом = з ефавіренцом

Протиблювотні засоби=

Празиквантел/ефавіренц (одноразово)

Празиквантел:

AUC: ↓ 77 %

Одночасне застосування з ефавіренцом не рекомендовано через значне зниження концентрації празиквантелу в плазмі к= рові з ризиком неефективності лікування внаслідок посилення метаболізму ефавір= енцу в печінці. У разі необхідності застосування такої комбінації можна розгля= нути можливість збільшення дози празиквантелу.

АНТАЦИДНІ ЗАСОБИ

Антацид гідроокис алюмінію — гідроокис магнію — симетикон / ефавіренц=

(30 мл одноразово / 400 мг одноразово).

Фамотидин/ефавіренц (40 мг одноразово / 400 мг однораз= ово)

Ані гідроокис алюмінію / гідроокис магнію, ані фамотидин не змінює абсорбцію ефавіренцу.

Супутнє введення ефавіренцу з лікарськими засобами, які змінюють рН у шлунку, не повинно впливати на абсорбцію ефавіренцу

протитривожні засоби= <= /p>

Лоразепам/ефавіренц

(2 мг одноразово /

600 мг 1 раз на добу)

Лоразепам:

AUC: 7 % (від 1 до 14)

C_max: 16 % (від 2 до 32)

Ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Для жодного лікарського засобу корекція дози не потрібна.

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Варфарин/ефавіренц

Аценокумарол/ефавіренц

Взаємодію не вивчали. Ефавіренц може збільшувати або зменшувати концентрацію у плазмі крові та ефекти варфарину або аценокоумаролу.

Може бути потрібна корекція дози варфарину або аценокоумаролу<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family= :"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU'>

Пр= отисудомні засоби

Карбамазепін/ефавіренц

(400 мг 1 раз на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Карбамазепін:

AUC: ¯27 % (від ¯20 до ¯33)

С_max: ¯20 % (від ¯15 до ¯ 24)

C_min: ¯35 % (від ¯24 до ¯ 44)

Ефавіренц:

AUC: ¯36 % (від ¯32 до ¯40)

С_max: ¯21 % (від ¯15 до ¯ 26)

C_min: ¯47 % (від ¯41 до ¯ 53)

(зменшення концентрації карбамазепіну: індукц= ія CYP3A4; зменшення концентрації ефавіренцу: індукція CYP3A4 і CYP2B6).

Величини AUC, C_max і C_{min
для активного епоксидного метаболіту карбамазепіну при рівноважному стані
залишалися незмінними. Ефекти при супутньому введенні вищих доз ефавіренцу
або карбамазепіну не вивчали.}

Не можна надати рекомендації щодо дози. Слід розглянути можливість застосування іншого протисудомного засобу.

Потрібно періодично визначати концентрацію карбамазепіну в плазмі кро= ві.

Фенітоїн, фенобарбітал та інші протисудомні засоби, які є субстратами= для ізоферментів системи CYP450

Взаємодію не вивчали. При супутньому застосув= анні ефавіренцу може зменшуватись або збільшуватись концентрація в плазмі крові фенітоїну, фенобарбіталу та інших протисудомних засобів, які є субстратами для ізоферментів системи CYP450.

У разі супутнього введення ефавіренцу з протисудомним засобом, який є субстратом для ізоферментів системи CYP450, потрібно періодично визначати концентрацію протисудомного засобу

Вальпроєва кислота / ефавіренц

(250 мг 2 рази на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Немає клінічно значущого впливу на фармакокінетику ефавіренцу. Деякі = дані свідчать про відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику вальпроєвої кислоти.

Корекція дози ефавіренцу не потрібна. У пацієнтів слід проводити спостереження для контролю нападів.

Вігабатрин/ефавіренц

Габапентин/ефавіренц

Взаємодію не вивчали. Клінічно значуща взаємо= дія є малоймовірною, оскільки вігабатрин і габапентин виводяться із сечею виключно у незміненій формі і навряд чи вони будуть конкурувати з ефавіре= нцом за метаболічні ферменти і шляхи виведення.

Корекція дози не потрібна.

АНТИДЕПРЕСАНТИ

= Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну=

Сертралін/ефавіренц (50 мг 1 раз на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Сертралін:

AUC: ¯39 % (від ¯27 до ¯50)

С_max: ¯29 % (від ¯15 до ¯40)

C_min: ¯46 % (від ¯31 до ¯58).

Ефавіренц:

AUC: «

С_max: 11 % (від ¯6 до ¯16)

C_min: «

(індукція CYP3A4)

Збільшувати дозу сертраліну потрібно залежно від клінічної реакції. Для ефавіренцу корекція дози не потрібна.

Пароксетин/ефавіренц (20 мг 1 раз на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Немає клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії

Корекція дози не потрібна

Флуоксетин/ефавіренц

Взаємодію не вивчали. Оскільки флуоксетин має такий самий метаболічний профіль, як і пароксетин, тобто чинить сильний інгібіторний вплив на CYP2= D6, то можна також не очікувати взаємодії із флуоксетином.

Корекція дози не потрібна

Норепінефрин та інгібітори = зворотного захоплення дофамін= у

Бупропіон/ефавіренц [150 мг одноразово (затримане вивільнення) / 600 мг 1 раз на добу]

Бупропіон:

AUC: ¯55 % (від ¯48 до ¯62)

С_max: ¯34 % (від ¯21 до ¯47).

Гідроксибупропіон:

AUC: «

С_max: 50 % (від 20 до 80)

(індукція CYP2B6)

Збільшувати дози бупропіону потрібно залежно від клінічної реакції, а= ле не потрібно перевищувати максимальну рекомендовану дозу бупропіону. Корек= ція дози ефавіренцу не потрібна.

АНТИГІСТАМІННІ ЗАСОБИ

Цетиризин/ефавіренц (10 мг одноразово / 600 мг 1 раз на добу)

Цетиризин:

AUC: «

C_max: ¯24 % (від ¯18 до ¯30).

Ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Ефавіренц:

немає клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Корекція дози не потрібна

СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЗАСОБИ

= Блокатори кальцієвих каналів

Дилтіазем/ефавіренц

(240 мг 1 раз на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Дилтіазем:

AUC: ¯69 % (від ¯55 до ¯79)

С_max: ¯60 % (від ¯50 до ¯68)

C_min: ¯63 % (від ¯44 до ¯75).

Дезацетилдилтіазем:

AUC: ¯75 % (від ¯59 до ¯84)

С_max: ¯64 % (від ¯57 до ¯69)

C_min: ¯62 % (від ¯44 до ¯75).

N-монодезметилдилтіазем:

AUC: ¯37 % (від ¯17 до ¯52)

С_max: ¯28 % (від ¯7 до ¯44)

C_min: ¯37 % (від ¯17 до ¯52).

Ефавіренц:

AUC: 11 % (від 5 до 18)

С_max: 16 % (від 6 до 26)

C_min: 13 % (від 1 до 26)

(індукція CYP3A4)

Збільшення фармакокінетичних параметрів ефавіренцу не вважається клін= ічно значущим.

Корекцію дози дилтіазему потрібно проводити залежно від клінічної реакції.

Корекція дози ~~ефавіренцу не потрібна.~~

Верапаміл, фелодипін, ніфедипін і нікардипін

Взаємодію не вивчали. У разі супутнього введення ефавіренцу з блокато= ром кальцієвих каналів, який є субстратом для ферменту CYP3A4, може зменшуват= ись концентрація блокатора кальцієвих каналів у плазмі крові.

Корекцію дози блокатора кальцієвих каналів потрібно проводити на підс= таві клінічної реакції

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ РІВЕНЬ ЛІПІДІВ

Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент-А-редуктази=

Аторвастатин/ефавіренц

(10 мг 1 раз на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Аторвастатин:

AUC: ¯43 % (від ¯34 до ¯50)

С_max: ¯12 % (від ¯1 до ¯26).

2-гідроксіаторвастатин:

AUC: ¯35 % (від ¯13 до ¯40)

С_max: ¯13 % (від ¯0 до ¯23).

4-гідроксіаторвастатин:

AUC: ¯4 % (від ¯0 до ¯31)

С_max: ¯47 % (від ¯9 до ¯51).

Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент= -А-редуктази з повною активністю:

AUC: ¯34 % (від ¯21 до ¯41)

С_max: ¯20 % (від ¯2 до ¯26).

Слід періодично контролювати рівень холестерину. Може бути потрібна корекція дози (див. інформацію про застосування аторвастатину).

Корекція дози ефавіренцу не потрібна.

Правастатин/ефавіренц

(40 мг 1 раз на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Правастатин:

AUC: ¯40 % (від ¯26 до ¯57)

С_max: ¯18 % (від ¯59 до ¯12).

Слід періодично контролювати рівень холестерину. Може бути потрібна корекція дози правастатину(див. інформацію про застосування правастатину). Корекція дози ефавіренцу не потрібна.

Симвастатин/ефавіренц

(40 мг 1 раз на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Симвастатин:

AUC: ¯69 % (від ¯62 до ¯73)

С_max: ¯76 % (від ¯63 до ¯79).

Симвастатинова кислота:

AUC: ¯ 58 % (від ¯39 до ¯68)

С_max: ¯ 51 % (ві= д ¯32 до ¯ 58).

Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент-А-редуктази з повною активністю:

AUC: ¯60 % (від ¯52 до ¯68)

С_max: ¯62 % (від ¯55 до ¯78)

(індукція CYP3A4)

Сумісне введення ефавіренцу й аторвастатину, правастатину або симвастатину не впливає на величини AUC або С_maxефавіренцу.

Слід періодично контролювати рівень холестерину. Може бути потрібна корекція дози симвастатину (див. інформацію про застосування симвастатину= ).

Корекція дози ефавіренцу не потрібна.

Розувастатин/ефавіренц

Взаємодію не вивчали. Розувастатин значною мірою виділяється з калом у незміненій формі, тому взаємодія з ефавіренцом є малоймовірна.

Корекція дози не потрібна

ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Для перорального застосування:

етинілестрадіол + норгестимат / ефавіренц (0,035 мг + 0,25 = мг 1 раз на добу /

600 мг 1 раз на добу)

Етинілестрадіол:

AUC: «

С_max: «

С_min:¯8 % = (від 14 до ¯25)

Норелгестромін (активний метаболіт):

AUC: ¯64 % (від ¯62 до ¯67)

С_max: ¯46 % (від ¯39 до ¯52)

С_min: ¯82 % (від ¯79 до ¯85)

Левоноргестрел (активний метаболіт):

AUC: ¯83 % (від ¯79 до ¯87)

С_max: ¯80 % (від ¯77 до ¯83)

С_min: ¯86 % (від ¯80 до ¯90)

(індукція метаболізму)

Ефавіренц: немає клінічно значущої взаємодії. Клінічне значення виявл= ених ефектів невідоме.

Додатково до гормональних контрацептивів потрібно застосовувати надій= ний бар’єрний протизаплідний засіб (див. розділ «Застосування під час вагітно= сті та годування груддю»)

Інʼєкція: депо-медроксипрогестерон-ацетат (DMPA) / ефавіренц

(DMPA у дозі 150 мг одноразово внутрішньом’язово)

У 3-місячному дослідженні для оцінки лікарської взаємодії не відзнача= лися значні розбіжності фармакокінетичних параметрів медроксипрогестерон-ацета= ту між пацієнтками, яким проводили антиретровірусну терапію, до складу якої входив ефавіренц, і пацієнтками, яким не проводили антиретровірусну терап= ію. Схожі результати були отримані іншими дослідниками, хоча у другому дослідженні відмічали більш варіабельні величини концентрації медроксипрогестеронацетату у плазмі крові. В обох дослідженнях концентрац= ія прогестерону в плазмі крові у пацієнток, які застосовували ефавіренц і DM= PA, залишалася низькою, що вказує на пригнічення овуляції.

Через брак інформації потрібно додатково до гормональних контрацептив= ів застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>(див. роз= діл «Застосування під час вагітності та годування груддю»)

Імплантат:

етоногестрел/ефавіренц

Взаємодію не вивчали. Може зменшуватися системна дія етоногестрелу (індукція CYP3A4).

Були отримані поодинокі постмаркетингові повідомлення про неефективні= сть контрацепції при застосуванні етоногестрелу пацієнтками, яким проводили лікування ефавіренцом

Додатково до гормональних контрацептивів потрібно застосовувати надій= ний бар’єрний протизаплідний засіб (див. розділ «Застосування під час вагітно= сті та годування груддю»)

ІМУНОДЕПРЕСАНТИ<= /b>

Імунодепресанти, метаболічний розпад яких відбувається за допомогою CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, сиролімус) / ефавіренц=

Взаємодію не вивчали. Може зменшуватися системна дія імунодепресанту (індукція CYP3A4). Такі імунодепресанти не повинні впливати на системну д= ію ефавіренцу.

Може бути потрібна корекція дози імунодепресанту. На початку або після припинення лікування ефавіренцом рекомендується ретельно контролювати кон= центрації імунодепресанту протягом мінімум 2 тижнів (до досягнення стабілізації концентрації).

НЕОПІОЇДНІ ЗАСОБИ

Метамізол/ефавіренц

Одночасне застосування ефавіренцу з метамізолом, який є індуктором метаболічних ферментів, зокрема CYP2B6 і CYP3A4, може призвести до знижен= ня концентрації ефавіренцу в плазмі з потенційним зниженням клінічної ефективності

Рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні метамізолу= й ефавіренцу; слід контролювати клінічну відповідь та/або рівні препарату

ОПІОЇДНІ ЗАСОБИ<= /b>

Метадон/ефавіренц

(стабільна підтримувальна доза 35–100 мг= 1 раз на добу / 600 мг 1 раз на добу)

Метадон:

AUC: ¯52 % (від ¯33 до ¯66)

С_max: ¯45 % (від ¯25 до ¯59)

(індукція CYP3A4)

У дослідженні за участю пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, яким проводили внутрішньовенне введення препараті= в, сумісне введення ефавіренцу разом із метадоном призводило до зниження концентрації метадону у плазмі крові та появи ознак синдрому скасування опіатів. Для зменшення виразності ознак синдрому скасування дозу метадону= збільшували у середньому на 22 %.

Слід уникати одночасного застосування з ефавіренцом через ризик подовження інтервалу QTc (див. розділ «Протипоказання»)

Бупренорфін/налоксон/ ефавіренц

Бупренорфін:

AUC: ¯50 %

Норбупренорфін:

AUC: ¯71 %

Ефавіренц:

немає клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії

Незважаючи на зменшення системної дії бупренорфіну, у пацієнтів не відзначались ознаки синдрому скасування. При сумісному введенні корекція = дози бупренорфіну або ефавіренцу не потрібна.

^а 90 % довірчі інтервали, якщо не зазначено інше= .

^b 95% довірчі інтервали.

=

Ефавіренц не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. Повідомлялося про хибнопозитивні результати тесту на канабіноїди в сечі під час деяких скринінгових аналізів= у неінфікованих та ВІЛ-інфікованих суб’єктів, які отримували ефавіренц. У так= их випадках рекомендується підтверджувати результати більш специфічним методом, таким як газова хроматографія/мас-спектрометрія.

=

Особливості застосування.=

= Резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренц застосовується як монотерапі= я. При виборі нового антиретровірусного засобу, що має застосовуватися в комбінації з ефавіренцом, потрібно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.

Одночасне застосування ефавіренцу з фіксованою комбінацією ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендоване, окрім випадків необхідності коригування дози (наприклад, із рифампіцином).

Одночасне застосування ефавіренцу зі софосбувіром/велпатасвіром не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування ефавіренцу з велпатасвіром/софосбувіром/воксилапревіром не рекомендоване (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з ефавіренцом може зн= ачно знизити концентрацію глекапревіру та пібрентасвіру в плазмі крові, що призв= еде до зниження терапевтичного ефекту. Одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з ефавіренцом не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Одночасне застосування екстракту гінкго дволопатевого не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= При признач= енні препаратів одночасно з Ефервеном лікарі повинні звернутися до інструкції для застосування цих препаратів.

= У випадку, = коли прийом будь-якого іншого антиретровірусного препарату у складі комбінованої терапії відміняється у зв’язку з підозрою на непереносимість, необхідно рет= ельно зважити можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Пр= ийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів повинен бути відновлений відра= зу після зникнення симптомів непереносимості. Переривчаста монотерапія з наступними повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендуєт= ься через підвищену ймовірність виникнення резистентних вірусів, стійких до терапії.

Висипання=

Під час клінічних досліджень ефавіренцу повідомлялося про випадки лег= ких або помірних висипань, які зазвичай минали при продовженні лікування. Відпо= відні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість= і прискорити лікування висипань. У менше ніж 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, зафіксовано випадки тяжких висипань з утворенням пухирів, вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки мультиформної еритеми або синдро= му Стівенса — Джонсона спостерігалися приблизно у 0,1 % пацієнтів. У разі виникнення тяжких висипів з утворенням пухирів, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки застосування ефавіренцу треба припин= ити. Якщо лікування ефавіренцом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування іншими антиретровірусними препаратам= и, щоб запобігти виникненню стійкості вірусів до терапії.
Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, які припинили лікування іншими ННІЗТ, обмежений. Прийом ефавіренцу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад, синдром Стівенса — Джонсона), під час лікуван= ня іншими ННІЗТ.

Симптоми з = боку психіки

= Можливі серйозні побічні ефекти з боку психіки у пацієнтів, які отримували лікування ефавіренцом. Пацієнти із психічни= ми розладами в анамнезі, найімовірніше, мають більший ризик розвитку цих серйо= зних психічних побічних явищ. Зокрема, тяжка депресія виникала частіше в пацієнт= ів із депресією в анамнезі. Також існують окремі повідомлення на етапі постреєстраційного застосування про тяжу депресію, суїцид, марення, психозоподібну поведінку та катат= онію. Пацієнтів потрібно попереджати про те, що у разі виникненні тяжкої депресії, психозу = або суїцидальних думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки ймовір= ного зв’язку цих симптомів із застосуванням ефавіренцу. Якщо такий зв’язок підтверджено, слід визначити, чи ризик продовження терапії переважує користь від лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Симптоми з = боку нервової системи

У процесі клінічних досліджень повідомлялося про симптоми з боку центральної нервової системи, серед яких запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації уваги, патологі= чні сновидіння, що виникали у пацієнт= ів, які отримували ефавіренц у дозі 60= 0 мг на добу. Ці симптоми зазвич= ай починаються в перший або другий день лікування і повністю минають після пер= ших 2–4 тижнів терапії. Пацієнтів потрібно проінформувати, що ці загальні симпт= оми зазвичай слабшають при продовженні терапії і не є провісниками подальшого розвитку рідкісніших симптомів з боку психіки.

= Судоми=

= У пацієнтів, які отримували терапію ефавіренцом, спостерігалися судоми вкрай рідко, причому у більшості випадків при наявності судом в анамнезі. Пацієнтам, які застосовують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснюва= ти періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. У ході досліджень лікарсь= кої взаємодії концентрації карбамазепіну в плазмі крові знижувалися при одночас= ному призначенні з ефавіренцом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, які мають судоми в анамнезі.

Печінкові я= вища

Отримано невелику кількість повідомлень на етапі постреєстраційного застосування препарату про випадки печінкової недостатності у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі чи інших ідентифікованих факторів ризику (д= ив. розділ «Побічні реакції»). Може бу= ти потрібен контроль рівнів ферментів печінки також у пацієнтів без порушення функції печінки в анамнезі чи інших факторів ризику.

= Подовження інтервалу QTс

= Під час застосування ефавіренцу спостерігалося подовження інтервалу QTc (див. розді= ли «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакологічні властивості»).

= Якщо пацієнт приймає препарат, що може спричиняти torsade de pointes, або пацієнт= має підвищений ризик виникнення двонаправленої шлуночкової тахікардії, слід розглянути альтернативи ефавіренцу.

= Вживання їж= і

= Застосування ефавіренцу під час вживання їжі мо= же подовжити виведення препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»), щ= о, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано приймати препарат натще, переважно перед сном.

Синдром реактивації імунітету

= У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжкою імунною недостатністю на момент признач= ення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) можуть виникати запальна реак= ція на хронічні чи залишкові опортуністичні патогени та серйозні клінічні стани= чи загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших декількох тижнів або місяців проведення КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена P= neumocystis jiroveci (відома як Pneumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у разі потреби призначають лікування. Також повідомляли про автоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та автоімунний гепатит), які виникали в умовах імунної реактивації; однак час появи таких розладів нестабільний, і вони можуть з’являтися через багато місяців після початку лікування.<= /p>
Вага та порушення метаболізму

Під час антиретровірусної тер= апії може збільшуватися маса тіла та підвищуватися рівень ліпідів і глюкози в кр= ові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем за хворобою та стилем життя. Існують деякі докази того, що терапія може впливати на рівень ліпіді= в, але для збільшення маси тіла немає сильних доказів, які б пов’язували це з якоюсь конкретною терапією. Рішення щодо лікування потрібно приймати на осн= ові результатів вимірювання рівнів ліпідів у сироватці крові та рівня глюкози в крові. Ліпідні порушення слід усунути відповідним клінічним способом.<= /o:p>

Остеонекроз=

Хоча етіологія вважається багатофакторною (у тому числі застосування кортикостероїдів, вживання алког= олю, тяжкий імунодефіцит, високий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу повідомляли найчастіше у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-захворювання та/а= бо при тривалій експозиції комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Паці= єнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають біль у суглобах, скутість суглобів або труднощі з рухом.

= Особливі популяції

Захворювання печінки. Ефавіренц протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (= див. розділ «Протипоказання») і не рекомендується пацієнтам із помірною печінков= ою недостатністю через недостатність даних для визначення потреби у коригуванні дози. Оскільки метаболізм ефавіренцу відбувається переважно з участю системи цитохрому Р450, а також у зв’язку з тим, що є тільки обмежений клінічний до= свід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережністю призначати ефавіренц пацієнтам із захворюваннями печінки легкого ступеня. За пацієнтами слід ретельно спостерігати для виявлення небажаних я= вищ, пов’язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необх= ідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки. =

= Безпека та ефективність застосування ефавіренцу пацієнтам із серйозними порушеннями функції печінки не встановлена. Пацієнти із хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, належать до групи підвищеного ризику серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ з боку печінки. У пацієнтів, які мають в анамнезі порушення функції печінки, зокрема хронічний активний гепатит, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується, тому потрібне спостереження відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми більш ніж у 5 разів, необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавіренцом і потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів потрібно розгля= нути доцільність переривання або припинення лікування.

У пацієнтів, які одержують інші препарати, що мають токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У випад= ку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернут= ися до відповідної інформації про ці препарати.

= Ниркова недостатність:= фармакокінетика ефавіренцу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалас= я, однак у зв’язку з тим, що в незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % кількості ефавіренцу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу. Досвід застосування препарату пацієнтам із тя= жкою нирковою недостатністю відсутній, тому таким пацієнтам рекомендується прово= дити ретельну оцінку безпеки.

= Пацієнти літнього віку: Визначити відмінності реакції пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів неможливо, оскільки досліджень із достатньою кількістю пацієнтів відповідного віку не проводилося.

= Педіатрична популяція. Лікарський засіб у формі таблеток не підходить для дітей з масою тіла м= енше 40 кг.

= Серед 182 дітей, які отримували ефавіренц, у 59 дітей (32 %) спостерігався висип, який був тяжким у 6 пацієнтів. Перед початком терапії ефавіренцом для дітей можна розглянути доцільність профілактики за допомогою відповідних антигістамінних препаратів.

= Лактоза

Ефавіренц у таблетках, вкритих оболонкою, не застосовується в пацієнтів з рідкими спадковими захворюванням= и: галактоземією або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози. Пацієнти з так= ими захворюваннями можуть приймати розчин ефавіренцу для перорального застосува= ння, що не містить лактозу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Контрацепція

Ефавіренц не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування. Перед початком лікування ефавіренцом жі= нки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність. Під час терапії вони повинні завжди застосовувати бар’єрну контрацепцію разом з іншими методами = контрацепції (наприклад, із пероральними або іншими гормональними контрацептивами, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У зв’язку з тривалим періодом напіввиведення ефавіренцу рекомендується застосовувати адекватні засоби кон= трацепції протягом 12 тижнів після припинення прийому ефавіренцу.=

Вагітність

Надійшло 7 ретроспективних зв= ітів про дефекти нервової трубки у плода, зокрема менінгоміелоцеле — всі звіти стосуються жінок, що отриму= вали ефавіренц (за винятком комбінованих таблеток із фіксованою дозою ефавіренцу) у І триместрі. Також повідомляли про 2 випадки дефектів нервової трубки (1 перспективний і 1 ретроспективний) при застосув= анні комбінованих таблеток з фіксованою дозою, що містили ефавіренц, емтрицитабі= н і тенофовіру дизопроксилу фумарат. Причинно-наслідковий зв’язок цих порушень = із застосуванням ефавіренцу не встановлено, а розмір досліджуваної популяції невідомий. Оскільки дефекти нервової трубки виникають протягом перших 4 тиж= нів розвитку плода (в цей період нервові трубки закриті), такий потенційний риз= ик буде стосуватися жінок, які приймають ефавіренц протягом І триместру вагітності.

Станом на липень 2013 року у Реєстр застосування антиретровірусних препаратів під час вагітності (APR) б= ули надані перспективні звіти про 904 вагітності із застосуванням ефавіренцу з І триместру вагітності, в результаті яких 766 дітей народилися живими. Повідомлялося, що в однієї дитини був дефект нервової трубки, а частота і характер інших вроджених дефектів були подібні до таких у дітей, що зазнали впливу режимів лікування, до яких не входить ефавіренц. Частота виникнення дефектів нервової трубки у загальній популяції становить 0,5–1 випадок на 1= 000 живонароджених.

У дослідженнях дії ефавіренцу= на тваринах спостерігалися вади розвитку плода (у мавп).

Грудне годування

Виявлено, що ефавіренц потрап= ляє у молоко матері. Проте немає достатньої інформації про вплив ефавіренцу на новонароджених/немовлят. Не можна виключати ризик впливу на немовлят. Під ч= ас лікування препаратом слід припинити грудне годування. Так чи інакше для уникнення передачі ВІЛ‑інфекції рекомендується, щоб за будь-яких обст= авин ВІЛ-інфіковані жінки не годували грудьми немовлят.

Фертильність

У дослідженнях на тваринах оцінювали вплив ефавіренцу на фертильність щурів чоловічої та жіночої статі= при системній експозиції препарату, еквівалентній або нижчій від тієї, що досягається в організмі людини при прийомі рекомендованих доз ефавіренцу. У= цих дослідженнях ефавіренц не погіршував спаровування або плодючість самців і с= амок щурів (дози до 100 мг/кг 2 рази на добу) та не впливав на сперматозоїди або потомство щурів чоловічої статі (дози до 200 мг 2 рази на добу). Репродукти= вний потенціал потомства самок щурів, які отримували ефавіренц, не був порушений= .=

<= /b>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з ін= шими механізмами.

Спеціальні дослідження з оцін= ки можливого впливу ефавіренцу на здатність до керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводилися. Ефавіренц може спричиняти запаморочення, зниження концентрації уваги та/або сонливість. Якщо з’являют= ься такі симптоми, пацієнти повинні утримуватися від керування автотранспортом = або роботи з іншими механізмами.

=

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

= Лікування проводить тільки лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

= Супутня антиретровірусна тера= пія. Ефервен застосовується в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

= Для поліпше= ння переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

= Дорослі. Рекомендов= ана доза Ефервену в комбінації з нуклеозидами – інгібіторами зворотної транскриптази та інгібітором протеази або без нього становить 600 мг перора= льно 1 раз на добу.

Корекція дозування

Якщо препар= ат призначають разом із вориконазолом, підтримуючу дозу останнього потрібно збільшувати до 400 мг кожні 12 годин; дозу препарату потрібно зменшити на 50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу= . При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування препарату слід віднови= ти.

При супутнь= ому введенні препарату з рифампіцином пацієнтам з масою тіла від 50 кг рекомендується підвищення дози преперату до 800 мг 1 раз на добу.

= =

= Діти. Ефервен у таблетках по 600 мг призначають тільки дітям з масою тіла ≥ 40 кг.

= Рекомендова= на доза ефавіренцу дітям з масою тіла ≥ 40 кг становить 600 м= г 1 раз на добу.

= Дітям з мас= ою тіла менше 40 кг призначають інші лікарські форми ефавіренцу.

= =

Маса тіла

Доза ефавіренцу

3.5 to < 5

100

5 to < 7.5

150

7.5 to < 15

200

15 to < 20

250

20 to < 25

300

25 to < 32.5

350

32.5 to < 40

400

≥ 40

600

= =

= Особливі популяції=

= Ниркова недостатність:= фармакокінетика ефавіренцу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалас= я, однак у зв’язку з тим, що в незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % кількості ефавіренцу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу.

= Захворювання печінки:<= /i> пацієнти із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості можуть одержув= ати стандартну рекомендовану дозу ефавіренцу. Пацієнти повинні ретельно обстежи= тися на предмет виявлення небажаних явищ, пов’язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

= =

= Спосіб застосування

= Рекомендова= но приймати Ефервен натщесерце. Встановлено зростання концентрації Ефервену в<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> плазмі крові при призначенні Ефервену з= їжею, що може призвести до зростання частоти виникнення побічних ефектів.

= =

= Діти

= Препарат у даній лікарській формі призначають дітям з масою тіла ≥ 40 кг.

Передозуван= ня.

У деяких пацієнтів, які випадково прийняли препарат у дозі 600 мг 2 рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного паціє= нта спостерігалися мимовільні м’язові скорочення.

Лікування. = У разі передозування ефавіренцу лікування повинно складатися із загальних підтриму= ючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організм= у й спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту нем= ає. Оскільки ефавіренц активно зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз м= оже видалити із крові істотну кількість препарату.

Побічні реакції.

= Були проведені дослідження серед 9000 пацієнт= ів, які приймали ефавіренц. У підгрупі з 1008 дорослих пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу на добу у поєднанні з інгібіторами протеа= зи та/або нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази в контрольованих клінічних дослідженнях, найчастішими побічними реакціями, принаймні середнь= ого ступеня тяжкості (щонайменше у 5 % пацієнтів), були висипання (11,6&nb= sp;%), запаморочення (8,5 %), нудота (8,0 %), головний біль (5,7 %)= і втома (5,5 %). Найбільш помітними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням ефавіренцу, були висипання та симптоми з боку центральної нервової системи (ЦНС). Симптоми з боку ЦНС зазвичай виникають незабаром пі= сля початку терапії і в цілому зникають після перших 2–4 тижнів лікування. Під = час застосування ефавіренцу у пацієнтів також виникали серйозні побічні реакції= з боку шкіри, такі як синдром Стівенса — Джонсона та мультиформна еритема, по= бічні реакції з боку психіки, зокрема тяжка депресія, самогубство, психоз та судо= ми. Прийом ефавіренцу з їжею може збільшити експозицію препарату і призвести до підвищення частоти виникнення побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

= Ефективність при тривалому застосуванні препаратів, що містять ефавіренц, оцінювали у контрольованому дослідженні, де пацієнти отримували ефавіренц + зидовудин + ламівудин (n =3D 412, середня тривалість 180 тижнів), ефавіренц + індинавір (n =3D 415, середня тривалість 102 тижні) або інди= навір + зидовудин + ламівудин (n =3D 401, середня тривалість 76 тижнів). Тривале застосування ефавіренцу в цьому дослідженні не було пов’язано з жод= ними новими загрозами безпеці.

= Нижче зазначені побічні реакції середнього або тяжкого ступеня, які могли бути пов’язані з режимом терапії і які спостерігалися в клінічних дослідженнях при застосуванні ефавіренцу в рекомендованій дозі у складі комбінов= аної терапії. Також курсивом вказані побічні реакції, виявлені у постмаркетингов= ий період і пов’язані з антиретровірусною схемою лікування, що містить ефавіре= нц. Частота реакцій визначається як: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1 000); дуже рідко= (< 1/10000).

=

З боку імунної системи

нечасто

підвищена чутливість

Мет= аболічні порушення

часто

гіпертригліцеридемія*

нечасто

гіперхолестеринемія*

З боку психіки

часто

патологічні сновидіння, занепокоєння, депресія, безсоння*

нечасто

схильність до стану афекту, агресія, збентеженість, ейфорійний настрій, галюцинації, манія, параноя, психоз= ^†, спроби самогубства, суїцида= льне мислення, кататонія*

рідко

марення^‡<= /i>, неврози^‡, самогубство^‡*

З боку нервової системи

часто

порушення мозочкової координації та рівноваги^†<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>, розлад уваги (3,6 %), запаморочення (8,5 %), головний біль (5,7 %), сонливість (2,0 %)*

нечасто

відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, судоми, патологічне мислення*, тремор^†

З боку органів зору

нечасто

розпливчасте бачення (зір)<= /p>

З боку органів слуху і лабіринту

нечасто

шум у вухах^†, запаморочення

З боку судин

нечасто

припливи^†=

З боку шлунково-кишкового тракту

часто

біль у животі, діаре= я, нудота, блювання

нечасто

панкреатит

Гепатобіліарні порушення

часто

підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)*, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ)*, підвищення рівня гамма‑глутамілтранс= ферази (ГГТ)*

нечасто

гострий гепатит

рідко

печінкова недостатність‡*

З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини

дуже часто

висипання (11,6 %)*

часто

свербіж

нечасто

ексудативна мультифо= рмна еритема, синдром Стівенса — Джонсона*

рідко

фотоалергічний дерматит†

З боку репродуктивної системи і молочних зало= з

нечасто

гінекомастія<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

Загальні порушення

часто

підвищена втомлюваність

* Більш докладно див. у підрозділі «Опис окремих побічних реакцій» нижче.=

= † Побічні реакції були виявлені під час постмаркетингового спостереження, однак для визначення частоти були викорис= тані дані з 16 клінічних досліджень (n =3D 3969).

= ‡ Побічні реакції були виявлені під час п= остмаркетингового спостереження, але вони не спостерігалися у 16 клінічних дослідженнях. Категорія частоти «рідко» була визначена, базуючись на визначеній верхній м= ежі 95 % довірчого інтервалу при 0 випадків у пацієнтів, які проходили лікування ефавіренцом у цих клінічних дослідженнях (n =3D 3969).<= o:p>

=

= Опис окремих побічних реакцій

= Вис= ипання

У клінічних дослідженнях висипання на шкірі спостерігалося у 26 % пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу, порівняно з 17 % пацієнтів, які отримували лікува= ння в контрольних групах. Вважається, що у 18 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, висипання були пов’язані з лікуванням. Тяжкі випадки висипання б= ули у менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 1,7 % паціє= нтів припинили лікування через висипання. Частота випадків мультиформної еритеми= або синдрому Стівенса — Джонсона становила приблизно 0,1 %.

= Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипи легкого і середнього ступеня тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавіренцом. У більшості пацієнтів висипи зникають при продовженні прийому ефавіренцу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавіренцу пацієнтам, які припинили його прийом через висипання. У разі повторного призначення ефавіренцу рекомендується також призначати і відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

= Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, які припинили приймати інші антиретровір= усні препарати класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), обмежений.

= Від 13 до 1= 8 % пацієнтів, які перейшли з невірапіну на ефавіренц, мали повторні висипання,= що можна порівняти з частотою висипань у пацієнтів, які приймали ефавіренц у клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).=

= Розлади з б= оку психіки

= У пацієнтів, які отримували ефавіренц, спостерігалися серйозні психічні побічні реакції.= У контрольованих дослідженнях частота конкретних серйозних психічних розладів становила:

= <= /span>=

Курс лікування ефавіренцом

Контрольний курс лікування

(n =3D 1.008)

(n =3D 635)

Тяжка депресія

1,6 %

0,6 %

Думки про самогубство

0,6 %

0,3 %

Спроби суїциду

0,4 %

0 %

Агресивна поведінка

0,4 %

0,3 %

Параноїдальні реакції

0,4 %

0,3 %

Маніакальні реакції

0,1 %

0 %

= =

= Пацієнти, я= кі мають в анамнезі психічні розлади, належать до групи підвищеного ризику розвитку вищевказаних серйозних побічних реакцій з боку психіки із частотою виникнення від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2 % для тяжкої депресії і суїцидального мислення. Були також постмаркетингові повідомлення про леталь= ні випадки внаслідок самогубства, марення, психозоподібної поведінки та катато= нії.

= Розлади з боку нервової системи

= У клінічно контрольованих випробуваннях часто повідомляли про побічні реакції з боку нервової системи, серед яких запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації та патологічні сновидіння. Симптоми з боку нервової системи середнього і тяжкого ступеня спостерігались у 19 % пацієнтів (тяжкі випадки= 2 %) порівняно з 9 % пацієнтів (тяжкі випадки 1 %), які отримували контрольний курс лікування. У клінічних дослідженнях 2 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, припинили терапію у зв’язку з появою таких реакцій. <= o:p>

= Симптоми з = боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії і у більшості випадків зникають після перших 2–4 тижнів. У дослідже= ннях за участю неінфікованих добровольців типові симптоми з боку нервової систем= и у середньому з’являлися через 1 годину після введення дози і тривали приблизн= о 3 години. Реакції з боку нервової системи можуть виникати частіше, коли ефаві= ренц приймати разом з їжею, можливо через підвищені концентрації ефавіренцу у пл= азмі крові. Для того, щоб поліпшити переносність симптомів з боку нервової систе= ми, протягом перших тижнів терапії потрібно приймати лікарський засіб перед сно= м. Такий режим прийому рекомендується і тим пацієнтам, у яких продовжують спостеріга= тися ці симптоми. Зниження дози або розподілення добової дози на кілька прийомів зазвичай не дають сприятливого ефекту.

= Аналіз багаторічних даних показав, що за 24 тижні терапії випадки вперше виявлених симптомів з боку нервової системи серед пацієнтів, які приймали ефавіренц, загалом були подібні до тих, які спостерігалися в контрольній групі пацієнт= ів.

= Печінкова недостатність<= /o:p>

= Деякі з постмаркетингових повідомлень про печінкову недостатність, у тому числі у пацієнтів, які раніше не мали печінкових захворювань або інших визначених факторів ризику, описували випадки раптового початку та швидкого прогресува= ння хвороби, що іноді вимагало трансплантації печінки або призводило до летальн= ого наслідку.

= Синдром реактивації імунної системи

= У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникнути запальні реакції на безсимптомні= або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про автоімунні розла= ди (такі як хвороба Грейвса та автоімунний гепатит), однак час появи таких розладів нестабільний, і вони можуть з’являтися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

= Остеонекроз=

= У клінічних дослідженнях спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, вираженою стадією ВІЛ-інфекції або у тих, хто тривалий час приймав КАРТ. Частота виникнення остеонекрозу невідома (ди= в. розділ «Особливості застосування»).

= Відхилення лабораторних показників

= Печінкові ферменти: підвищення рівня АСТ і АЛТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) спостерігалося у 3 % з 1008 пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу (5–8 % після тривалого лікування у клінічному дослідженні). Поді= бні підвищення спостерігалися у пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (5 % після тривалого лікування). Підвищення рівня ГГТ більш ніж у= 5 разів вище ВМН спостерігалося у 4 % всіх пацієнтів, які отримували 600 мг е= фавіренцу і в 1,5–2 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (7 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 3 % пацієнтів, які отримували контрольний курс після тривалого лікування). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які отримують ефавіренц, може бути ознакою індукції ферментів. П= ід час довготривалого дослідження 1 % пацієнтів у кожній групі лікування терап= ію припиняли через розлади печінки або жовчовивідної системи.

= Амілаза: у підгрупі з 1008 пацієнтів клінічного дослідження безсимптомне підвищення концентрації амілази у сироватці крові більше ніж в 1,5 раза вище ВМН спостерігалося у 10 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, і в 6 % пацієнті= в, які отримували контрольний курс лікування. Клінічне значення асимптоматично= го підвищення концентрації амілази у сироватці крові невідоме.

= Ліподистрофія та порушення метаболізму

= Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися маса тіла та підвищуватися рів= ень ліпідів і глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

= Діти

= Побічні реа= кції у дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. У дітей висипання виникає частіше (59 пацієнтів зі 182 (32 %), які проходили лікування ефавіренцом), ніж у дорослих, і частіше буває більш тяжким [тяжкі випадки висипань спостерігались у 6 дітей зі 182 (3,3 %)]. Для профілактики висипань може бути доцільним призначення дітям відповідних антигістамінних препараті= в до початку терапії ефавіренцом.

= Інші особливі групи

= Ферменти печінки у пацієнтів, коінфікованих гепатитом В або С: у довготривалому дослідженні 137 пацієнтів, для лікування яких застосовували ефавіренц (сере= дня тривалість терапії 68 тижнів), і 84 пацієнти, які отримували контрольний ку= рс лікування (середня тривалість 56 тижнів), мали позитивний результат скринін= гу на гепатит В (поверхневий антиген позитивний) та/або гепатит C (антитіла гепатиту С позитивні). Серед коінфікованих пацієнтів у цьому дослідженні виявили підвищення рівня АСТ більш ніж у 5 разів вище ВМН у 13 % пацієнтів,= які приймали ефавіренц, та у 7 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування, а підвищення рівня AЛТ більш ніж у 5 разів вище ВМН — у 20 % і 7= % відповідно. Серед коінфікованих пацієнтів 3 % з групи пацієнтів, які отриму= вали ефавіренц, і 2 % з контрольної групи припинили лікування через порушення функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).=

= =

Термін придатності. 36 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місц= і, при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі.

Категорія відпуску. За рецеп= том.=

Виробник.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Місцезнаход= ження.

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.

Маса тіла	Доза ефавіренцу
3.5 to < 5	100
5 to < 7.5	150
7.5 to < 15	200
15 to < 20	250
20 to < 25	300
25 to < 32.5	350
32.5 to < 40	400
≥ 40	600

З боку імунної системи
нечасто	підвищена чутливість
Мет= аболічні порушення
часто	гіпертригліцеридемія*
нечасто	гіперхолестеринемія*
З боку психіки
часто	патологічні сновидіння, занепокоєння, депресія, безсоння*
нечасто	схильність до стану афекту, агресія, збентеженість, ейфорійний настрій, галюцинації, манія, параноя, психоз= ^†, спроби самогубства, суїцида= льне мислення, кататонія*
рідко	марення^‡<= /i>, неврози^‡, самогубство^‡*
З боку нервової системи
часто	порушення мозочкової координації та рівноваги^†<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>, розлад уваги (3,6 %), запаморочення (8,5 %), головний біль (5,7 %), сонливість (2,0 %)*
нечасто	відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, судоми, патологічне мислення, тремор^†*
З боку органів зору
нечасто	розпливчасте бачення (зір)<= /p>
З боку органів слуху і лабіринту
нечасто	шум у вухах^†, запаморочення
З боку судин
нечасто	припливи^†=
З боку шлунково-кишкового тракту
часто	біль у животі, діаре= я, нудота, блювання
нечасто	панкреатит
Гепатобіліарні порушення
часто	підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня гамма‑глутамілтранс= ферази (ГГТ)*
нечасто	гострий гепатит
рідко	печінкова недостатність‡*
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини
дуже часто	висипання (11,6 %)*
часто	свербіж
нечасто	ексудативна мультифо= рмна еритема, синдром Стівенса — Джонсона*
рідко	фотоалергічний дерматит†
З боку репродуктивної системи і молочних зало= з
нечасто	гінекомастія<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>
Загальні порушення
часто	підвищена втомлюваність

	Курс лікування ефавіренцом	Контрольний курс лікування
(n =3D 1.008)	(n =3D 635)
Тяжка депресія	1,6 %	0,6 %
Думки про самогубство	0,6 %	0,3 %
Спроби суїциду	0,4 %	0 %
Агресивна поведінка	0,4 %	0,3 %
Параноїдальні реакції	0,4 %	0,3 %
Маніакальні реакції	0,1 %	0 %