ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

БОЗЕНТАН ЗЕ= НТІВА

(BOSENTAN ZENTIVA)

i= 7;клад:

д&= #1110;юча речовина: bosentan;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, м= 110;стить бозентану (у вигляді моногідратm= 1;) 62,5 мг або 125 мг;<= /p>
допоміжні речовини: кр= 086;хмаль кукурудзянl= 0;й прежелатинo= 0;зований 1500, повідон К-30,        =             &nb= sp;          натрію крохмалю гліколят ти = 87; А, магнію стеарат, вод= 072; очищена;        =             &nb= sp;            =           плів= кова оболонка: Опадрай пом = 72;ранчевий 03К93638, що містить: гід= 088;оксипропіл метилцелюлl= 6;зу, титану діоксид (Е 171), тріацетин, заліза окси = 76; жовтий (Е 172), заліза окси = 76; червоний (Е 172).

=

Л&= #1110;карська форма. Таблет= 082;и, вкриті плівковою оболонкою.=

О&= #1089;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

для таблеток 62,5 мг= ;: по= 084;аранчево-бі= лі, круглі, таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою з тисненням "B&quo= t; з одного бок= 091; і "62,5" = 79; іншого боку;

для таблеток 125 мг= : помаl= 8;анчево-білі, овальні, таблетки, вкриті плівковою оболонкою з тисненням "B&quo= t; з одного бок= 091; і "125" k= 9; іншого боку.

&nb= sp;

Ф&= #1072;рмакотерап= ;евтична група.

Антигіперт= ;ензивні засоби для л= 110;кування легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;. Бозентан.

Код АТХ C02K X01.

=

j= 0;армакологі= 095;ні властивостo= 0;.

Фармако = 76;инаміка.=

Механі&#= 1079;м дії

Бозентk= 2;н – антагоніс = 90; рецептора подвійного ендотеліну, за структурою близький до рецепторів ендотеліну = 40; і В (ET_A і ET_B). Бо = 79;ентан знижує як легеневий, так і системний судинний опір, що призводить до збільшен = 85;я серцевого викиду без збільшення частоти серцевих скорочень.=

Нейрогl= 6;рмон ендотелін-1 (ЕТ-1) є одним іk= 9; найпотужніm= 6;их вазоконстрl= 0;кторів, має здатніс = 90;ь індукувати фіброз, кліт= 080;нну проліферацo= 0;ю, гіпертрофіn= 2; і ремоделюваl= 5;ня міокарда, а т&#= 1072;кож виявляє протизапалn= 0;ну активність. Ці ефекти опосередкоk= 4;ані зв’язуваннn= 3;м ендотеліну = 79; рецепторамl= 0; ET_A і ET_B, розташованl= 0;ми в ендотелії = 110; клітинах гл = 72;дких м’язів суди = 85;. Концентрацo= 0;я ET-1 у тканинах o= 0; плазмі кров= 10; підвищуєтьl= 9;я при деяких серцево-суд = 80;нних захворюванl= 5;ях і патології сполучної тканини, у тому числі легеневій артеріальнo= 0;й гіпертензіo= 1; (ЛАГ), склеродермo= 0;ї, гострій і хронічній серцевій недостатноl= 9;ті, ішемії міокарда, си= 089;темній гіпертензіo= 1; та атеросклерl= 6;зі, що дозволяє передбачитl= 0; участь ЕТ-1 у патогенезі = 10; розвитку ци = 93; захворюванn= 0;. При = 51;АГ та серцевій недостатноl= 9;ті, за відсутностo= 0; антагонізмm= 1; рецепторів до ендотелі = 85;у (ЕТ), підвищен&= #1085;я концентрацo= 0;ї ET-1 сильно корелює з тяжкістю і прогнозом в = 82;азаних захворюванn= 0;.

Бозентk= 2;н перешкоджаn= 8; зв’язуваннn= 2; ET-1 та інших пептидів ET до = рецепторів ET_A і ET_B, з дещо= вищою спорідненіl= 9;тю до рецепторів ETA (К_і становить 4,1-43 нМ), ніж до рец= епторів ET_B (K_і становить 38-730 нМ). Бозентан c= пецифічно блокує реце = 87;тори ET і не зв’язує= ться з іншими рецепторамl= 0;.

Ефекти&#= 1074;ність

Моделі на тваринах

У твари = 85; із легеневою гіпертензіn= 8;ю тривале пероральне застосуванl= 5;я бозентану з = 84;еншувало легеневий судинний опір і оборо= 090;ну дію на легеневу гіпертрофіn= 2; і гіпертроф= 10;ю правого шлуночка. У тваринній моделі легеневого фіброзу боз = 77;нтан зменшував відкладаннn= 3; колагену в легенях.=

Ефектиk= 4;ність у дорослих пацієнтів і = 79; ЛАГ

Було проведено два рандомізовk= 2;ні, подвійні сліпі, багат= 086;центрові плацебо-кон = 90;рольовані дослідженнn= 3; за участю 32 (до= ;слідження AC-052-351) і 213 (дослідженн= 03; AC-052-352 [BREATHE-1]) дорослих пацієнтів і = 79; ЛАГ III-IV класу за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ (первинна аб= 086; вторинна легенева гіпертензіn= 3;, головним чином склер = 86;дермія). Черk= 7;з 4 тижні прийому боз = 77;нтану у дозуванні 62,5 мг 2 рази на до= бу підтримуючo= 0; дози, що вивчалися у цих дослідженнn= 3;х, становили 125 мг 2 рази на до= бу у дослідженнo= 0; AC-052-351 та 125 мг 2 рази на добу і 250 мг 2 рази на добу &#= 1091; дослідженнo= 0; AC-052-352.

Бозентk= 2;н почали додатково застосовувk= 2;ти до поточної терапії пацієнтів, я= 082;а включала комбінацію антикоагулn= 3;нтів, вазодилатаm= 0;орів (наприклад, блокатори кальцієвих каналів), діуретиків, кисню і дигоксину, але не епопростенl= 6;л. Контроль здійснювавl= 9;я завдяки зас = 90;осуванню плацебо та поточної терапії.=

Первинl= 5;ою кінцевою точкою в кожному з досліджень була зміна д= 080;станції тесту з 6 хвилинною ходьбою на 12-м= у тижні (в першому дослідженнo= 0;) і на 16-му тижні= ; – в другому дослідженнo= 0;. В обох дослідженнn= 3;х лікування б = 86;зентаном призводило до значного збільшення здатності переносити фізичне навантаженl= 5;я. При застосуванl= 5;і плацебо відбувалосn= 3; збільшення відстані ходьби, порівняно з вихідним рівнем, на 76 м (р=3D0,02; т-тест) і 44 м (р=3D0,0002; тест Манна-Уїтні U) від первинн = 86;ї кінцевої точки кожного дослідженнn= 3; відповідно. Відмінностo= 0; між цими двома групами (125 мг 2 рази на добу і 250 мг 2 рази на добу) не були статистичнl= 6; значущими, але існує те= 085;денція до поліпшення толерантноl= 9;ті до фізичног = 86; навантаженl= 5;я у групі пацієнтів, які отримув = 72;ли бозен= ;тан у дозі 250 мг 2 рази на добу.

Поліпшk= 7;ння переносимоl= 9;ті фізичних навантаженn= 0; (дистанції ходьби) було очевидним після 4 тижнів лікування, чітко прослідковm= 1;валося після 8 тижнів лікування і = 079;берігалася протягом пе = 88;іоду 28 тижнів подвійного сліпого лікування у вибраній групі пацієнтів.

У ретроспектl= 0;вному аналізі відповіді н = 72; основі змін = 80; у хвилинах ходьби, за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ, і задишки у 95 пацієнтів, які рандомі = 79;овано приймали бо = 79;ентан 125 мг 2 рази на д= 086;бу в плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х, було встановленl= 6;, що на 8 тижні стан 66 хворих покращився, = 089;тан 22 був стабільним = 10; стан 7 погіршився. = 047; 22 пацієнтів, с= тан яких був стабільним на 8 тижні, стан 6 покращився на 12 – 16 тижні і &#= 1089;тан 4 погіршився порівняно з вихідним рівнем. У 7 пацієнтів, чий стан погіршився = 85;а 8 тижні, стан 3 покращився на 12 – 16 тижні і &#= 1089;тан 4 погіршився порівняно з вихідним рівнем.

З = 72;фіксовано, що у пацієнт= 110;в з ЛАГ застос= 091;вання бозентану с = 91;проводжува&#= 1083;ося збільшенняl= 4; серцевого і = 85;дексу і поєднувал = 86;ся зі значним з= 085;иженням тиску в леге= 085;евій артерії, лег= 077;невого судинного опору (ЛСО) та середнього = 90;иску у правому пе= 088;едсерді.

При зас = 90;осуванні бозентану спостерігаl= 3;ося зменшення симптомів Л = 40;Г. Вимірюваннn= 3; задишки під час ходьби продемонстl= 8;увало поліпшення = 91; хворих, які приймали бо = 79;ентан. Лікування препаратом = 87;ризводило до поліпшення стану за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ у 42,4 % пацієнтів (плацебо – 30,4 %). Загальна зміна класу за функціон = 72;льною класифікацo= 0;єю ВООЗ у ході обох досліджень була значно кращою у пац= 110;єнтів, які приймал = 80; бозентан, порівняно з плацебо. При лікуванні б = 86;зентаном прослідковm= 1;валося значне зниження шв = 80;дкості клінічного погіршення, порівняно з плацебо, через 28 тижні&= #1074;.

У рандомізовk= 2;ному, подвійному сліпому, багатоцентl= 8;овому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; (AC-052-364 [EARLY]) пацієнтl= 0; з ЛАГ, які належать до II = класу за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ (середн= 108; вихідне значення – 6 х&= #1074;илин на відстань ходьби 435 м), застосовувk= 2;ли бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на до= бу протягом 4 тижнів, а потім – у дозуванні 125 мг 2 рази на до= бу або плацебо протягом 6 місяців.

У дослі = 76;ження були включе = 85;і пацієнти, що не проходил = 80; лікування Л = 40;Г або ті, які пр&= #1086;тягом тривалого часу застосовувk= 2;ли силденафіл = 74; однаковій дозі. Супутн= 100;ою первинній кінцевій то = 95;ці виступала в= 10;дсоткова зміна порів = 85;яно з вихідним ЛСО та зміна від базової лінії в 6 хвилинах ходьби протягом 6 місяців, пор= 110;вняно з плацебо.

Лікування б= озентаном пов’язано з= 10; зниженням швидкості клінічного погіршення, яка визнача= 08;ться як комбінація симптоматиm= 5;ної прогресії, госпіталізk= 2;ції з приводу ЛА= 043; і летальног = 86; наслідку, порівняно з плацебо (про= 087;орційне зниження ризику 77 %, 95 %         =          ДІ 20 – 94 %, р=3D0,0114). Лікувальниl= 1; ефект було обумовлено поліпшенняl= 4; у компонент= 10; симптоматиm= 5;ної прогресії. З= 072;фіксовано 1 випадок госпіталізk= 2;ції, пов’язаний = 10;з погіршенняl= 4; ЛАГ у групі прийому боз = 77;нтану і 3 випадки госпіталізk= 2;ції у групі прийому плацебо. Тільки 1 лета&#= 1083;ьний випадок спо = 89;терігався у кожній групі лікування протягом 6-місячного подвійного сліпого дослідженнn= 3;, тому неможл = 80;во зробити вис = 85;овок про виживання.=

Отримаl= 5;о довгострокl= 6;ві дані від пац= 110;єнтів, яких лікували бозентаном<= /span> у контрольовk= 2;ній фазі та/або я&#= 1082;і були переведені = 79; плацебо на бозентан у фазі розширення без контрол= 02; плацебо у до= 089;лідженні EARLY. = Середня тривалість впливу ліку = 74;ання бозентаном стан = 86;вила        =             &nb= sp; 3,6±1,8 року (до 6,1 = 88;оку), причому 73 % пацієнтів з = 72;стосовувал&#= 1080; препарат протягом принаймні 3 років і 62 % – протягом пр = 80;наймні 4 років. Пацієнти можуть отримувати додаткове лікування Л = 40;Г, яке передба = 95;ено відкритим розширеним дослідженнn= 3;м. У більшості пацієнтів було діагностовk= 2;но ідіопатичнm= 1; або спадков = 91; ЛАГ (61 %). Загалом 78 % пацієнтів в= 10;днесено до класу II за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ. Вижива= 085;ня за шкалою Каплана-Мей = 77;ра становило 90 % і= ; 85 % через 3 і 4 рок = 80; відповідно після початку лікування. Протягом такого ж періоду час = 91; у 88 % і 79 % пацієнт= ів не зафіксов = 72;но погіршення = 51;АГ (що визначаєтьl= 9;я як летальни = 81; наслідок з усіх причин, трансплантk= 2;ція легень, миго= 090;лива септостоміn= 3; або початок внутрішньоk= 4;енного або підшкірногl= 6; лікування простаноїдk= 2;ми). Відносні внески попе = 88;еднього лікування плацебо у подвійній с = 83;іпій фазі та інши= 084;и лікарськимl= 0; засобами, що розпочалисn= 3; протягом відкритого розширеногl= 6; дослідженнn= 3;, невідомі.=

У проспективl= 5;ому багатоцентl= 8;овому, рандомізовk= 2;ному, подвійному сліпому, пла= 094;ебо-контрол= ьованому дослідженнo= 0; (AC-052-405 [BREATHE-5]) пацієнт&= #1110;в з ЛАГ класу III за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ і фізіологічl= 5;им комплексом Ейзенменгеl= 8;а, пов’язаногl= 6; із вродженою вадою серця, &#= 1074;они приймали Бозентан у дозуванні 62,5 мг         =             &nb= sp;2 рази на добу протягом 4 тижнів, поті= 084; – у дозуванн= 110; 125 мг 2 рази на д= 086;бу протягом наступних 12 тижнів. Основною метою було продемонстl= 8;увати, що боз= 077;нтан не погіршить гіпоксемію. Через 16 тижнів середнє нас = 80;чення крові кисне = 84; було збільшено у = 075;рупі застосуванl= 5;я бозентан = 91; на 1 % (95 % ДІ –= ; 0,7-2,8 %) порівняно з групою плацебо, що свідчить пр = 86; те, що бозентан не погіршує гіпоксемію. Середній ЛС = 54; було значно знижено у гр= 091;пі бозентан = 91; (переважний ефект продемонстl= 8;овано у підгрупі пацієнтів з двонаправлk= 7;ним внутрішньоl= 9;ерцевим шунтом). Черk= 7;з 16 тижнів середнє плацебо-ско = 88;ектоване збільшення 6-хвилинної дистанції ходьби було 53 м (р=3D0,0079), що відображає поліпшення здатності переносити фізичне навантаженl= 5;я. 26 пацієнтів продовжуваl= 3;и отримувати бозентан у фазі 24-тижневого відl= 2;ритого розширеногl= 6; дослідженн&#= 1103; (АС-052-409) BREATHE-5 (середня тривалість лікування становила 24,4±= ;2 тижні), ефективнісm= 0;ь загалом під = 90;римувалася.<= o:p>

Відкриm= 0;е розширене, непорівнялn= 0;не дослідженнn= 3; (АС-052-362 [BREATHE ОН-4]) включаl= 3;о 16 пацієнтів класу III за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ, із ЛАГ, пов’язаною = 79; ВІЛ-інфекці= 08;ю. Пацієнти отримували бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на до= бу протягом         =             4 тижнів, післ= 103; чого – у дозу&#= 1074;анні 125 мг 2 рази на д= 086;бу протягом наступних 12 тижнів. Післ= 103; 16 тижнів прийому препарату зафіксованl= 6; значне поліпшення початкових даних щодо здатності переносити фізичне навантаженl= 5;я: середнє збільшення відстані 6 хвилин ходьби було 91,4 м від 332,6 м у середньому від початкових даних (р<0,001). Неl= 4;ожливо зробити висновок пр = 86; вплив бозентану<= span class=3DFontStyle24> на антиретровo= 0;русну ефективнісm= 0;ь лікарськогl= 6; засобу.

Не існу= 08; жодних досліджень, які б продемонстl= 8;ували позитивні ефекти заст = 86;сування бозентану н = 72; виживання. Однак трива = 83;і роки життя були зафіксованo= 0; для всіх пацієнтів, які застосо = 74;ували бозентан у двох ключових плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х (AC-052-351 і AC-052-352) і/або двох неконтрольl= 6;ваних відкритих розширених дослідженнn= 3;х. Серk= 7;дня тривалість впливу бозе = 85;тану становила 1,9±= 0,7 року (мініму= 084; – 0,1 ро= 082;у, максимум – 3,3 року) і спостерігаl= 3;ася у пацієнтів протягом у середньому 2 ± 0,6 року. У більшості пацієнтів було діагностовk= 2;но первинну ЛА = 43; (72 %), від = 85;есену до класу III за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ (84 %). У ці = 81; загальній к= 10;лькості населення оцінка виживання з = 72; шкалою Каплана-Мей = 77;ра була 93 % і 84 % (1 і 2 роки після початку зас = 90;осування бозентану) в= 110;дповідно. В= иживання було нижчим = 091; підгрупі пацієнтів і = 79; вторинною ЛАГ порівня = 85;о із системни = 84; склерозом. Н= 072; це могло вплинути лікування епопростенl= 6;лом.

Дослідk= 8;ення, проведене у дітей з ЛАГ

BREATHE= -3 (AC-052-356)

Бозентk= 2;н у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою був оцінени = 81; у відкритому неконтрольl= 6;ваному дослідженнo= 0; без контрол= 02; плацебо у ді= 090;ей віком від 3 до = 15 років з ЛАГ. Це дослідженнn= 3; було розроблено = 85;асамперед як фармакокінk= 7;тичне (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Пацієнти страждали н = 72; первинну ЛА = 43; або ЛАГ, пов’&#= 1103;зану із вродженими захворюванl= 5;ями серця, і належали до класу II за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ або до класу III перед початком дослідженнn= 3;. Пацієнти були розділені н = 72; 3 групи відповідно = 76;о маси тіла, їм вводили боз = 77;нтан у дозі приблизно 2 мг/кг 2 рази на добу протягом 12 тижнів. Половині пацієнтів у кожній груп= 10; вже вводили лікування внутрішньоk= 4;енно епопростенl= 6;лом, і доза епопростенl= 6;лу залишалася незміненою протягом всього терміну дослідженнn= 3;.

Середнn= 8; збільшення від вихідни = 93; даних у серцевому індексі ста = 85;овило 0,5 л/хв/м², середнє зменшення середнього = 51;АТ було 8 мм рт. ст= ;., а середнє зн= 080;ження ЛСО – 389 дин. с. см ^-5. Гемодинаміm= 5;не поліпшення від вихідни = 93; даних було схожим як у хворих, які додатково отримували епопростенl= 6;л, так і у хворих, які його не отримували. Параметри тесту на фізичну витривалісm= 0;ь на 12 тижні порівняно з вихідними д = 72;ними дуже різнилися і не були значними.=

FU= TURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)<= /span>

FU= TURE 1 – неконтрольl= 6;ване дослідженнn= 3; без контрол= 02; плацебо, що проводилосn= 3; з препарато = 84; бозентан у формі таблеток, що диспергуютn= 0;ся у ротовій порожнині, у підтримуючo= 0;й дозі 4 мг/кг 2 нk= 2; добу за участю пацієнтів віком від 2 до = 11 років. Це дос&#= 1083;ідження було насамперед розроблено = 03;к фармакокінk= 7;тичне дослідженнn= 3; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). На початку дослі= дження пацієнти мали ідіопатичнm= 1; або сімейну = 051;АГ і належали д= 086; класу II або III з= 072; функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ. У дослідженнo= 0; FU= TURE 1 середнє значення експозиції для вивченн= 03; лікування с = 90;ановило 13,1 тижня (діапазон: 8,4 – 21,1= ). Пацієнти були забезпеченo= 0; подовженим прийомом бо = 79;ентану у формі дисп= 077;ргованих таблеток у дозі 4 мг/кг 2 рази на добу у ході проведення неконтрольl= 6;ваної розширеної фази дослідженнn= 3; FU= TURE 2, в якому середнє значення тривалості лікування становило 2,3 року (діапазон: 0,2-5 років). Вихo= 0;дними даними дослідженнn= 3; FU= TURE 1 було те, що пацієнти приймали еп = 86;простенол. Пацієнти не = 97;одавно розпочали з = 72;стосовуват&#= 1080; спеціальні = 87;репарати для лікування Л = 40;Г під час дослідженнn= 3;. Погіршення ЛАГ за шкало= 102; Каплана – Ме= 081;ера (летальний наслідок, трансплантk= 2;ція легенів або госпіталізk= 2;ція з приводу погіршення = 51;АГ) за 2 роки становило 78,9 %. Вижиk= 4;ання за шкалою Каплана – Ме= 081;ера протягом 2 років стано = 74;ило 91,2 %.

FU= TURE 3 (AC-052-373)

У цьому рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; без контрол= 02; плацебо при застосуванl= 5;і бозентану у формі таблеток, що диспергуютn= 0;ся у ротовій порожнині, у дозуванні 32 мг 64 дітей зі стабільною ЛАГ віком від 3 місяців до 11 років були рандомізовk= 2;ні на 24 тижні лікування б = 86;зентаном у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу або 2 мг/кг 3 рази на добу. Дослід= 078;ення було насамп = 77;ред розроблено як фармакокінk= 7;тичне (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»), тому кінцев= 10; точки ефективносm= 0;і тільки досл= 10;джувались. Етіологія Л = 40;Г, згідно з кла= 089;ифікацією Дани Пойнт, включала ідіопатичнm= 1; і спадкову Л= 040;Г та асоційованm= 1; з коригувальl= 5;ою операцією н = 72; серці і з ішемічною хворобою серця, пов’я= 079;аною із системно-ле = 75;еневими шунтами, у тому числі синдром Ейзенменгеl= 8;а. Пацієнти належали до класу I за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ, класу II або III перед початком лікування у ході проведення дослідженнn= 3;. На початку дослідженнn= 3; пацієнти отримували = 87;репарати для лікування Л = 40;Г (найчастіше тільки інгібітор ФДЕ-5 [силденафіл] [3= 5,9 %], тільки бозентан [10,9 %] а&#= 1073;о поєднання б = 86;зентану, ілопросту і силденафілm= 1; в 10,9 % хворих) і продовжуваl= 3;и лікування Л = 40;Г у ході дослідженнn= 3;.

На початку дослідженнn= 3; менше полов = 80;ни включених пацієнтів з = 72;стосовувал&#= 1080; тільки бозентан бе = 79; поєднання з іншими преп = 72;ратами для лікування Л = 40;Г. 40,6 % пацієнтів застосовувk= 2;ли бонзентан я = 82; монотерапіn= 2; протягом 24 тижнів дослідженнn= 3;, не відчуваю = 95;и погіршення = 51;АГ. Анаl= 3;із загальної к= 10;лькості добровольцo= 0;в показав, що с&#= 1090;ан більшості з них залишався принаймні с = 90;абільним (тобто без погіршення), приймаючи з = 72; основу непедіатриm= 5;ні конкретні функціоналn= 0;ні оцінки клас = 91; ВООЗ (97 % – 2 рази &= #1085;а добу, 100 %         = – 3 рази на добу) і глобальни = 81; задовільниl= 1; клінічний стан (94 % – 2 рази &= #1085;а добу, 93 % –        =         3 рази на доб&= #1091;) протягом усього періоду лікування. Оцінl= 2;а функції виживання з = 72; шкалою Каплана – Ме= 081;ера для погіршення = 51;АГ (летальний наслідок, трансплантk= 2;ція легень або госпіталізk= 2;ція через погір = 96;ення ЛАГ) протяго= 084; 24 тижнів становила 96,9 % = 10; 96,7 % у групах пр= 080;йому бонзентану 2 рази на добу і 3 рази на добу відповідно. Не було отримано ніяких доказів щод = 86; переваг клінічного ефекту дозування 2 мг/кг 3 рази на добу порівняно з 2 мг/кг 2 рази на добу.

Проведk= 7;ння дослідженнn= 3; у новонароджk= 7;них із персистуючl= 6;ю легеневою гіпертензіn= 8;ю у новонарод = 78;ених (ПЛГН):

FU= TURE 4 (AC-052-391)

Було проведено подвійне сліпе, плацебо-кон = 90;рольоване рандомізовk= 2;не дослідженнn= 3; новонародж&#= 1077;них, у тому числі &#= 1085;едоношених (гестаційни = 81; вік 36 – 42 тижні) &#= 1110;з ПЛГН. Пацієнти із субоптималn= 0;ною відповіддю на інгаляці = 81;ний оксид азоту (IN= O), незважаючи на принаймн= 10; 4 години безперервнl= 6;го лікування, з= 072;стосовувал&= #1080; бозентан у формі таблеток, що диспергуютn= 0;ся у ротовій порожнині, у дозі 2 мг/кг 2 рази на добу або плацебо через назогастраl= 3;ьний зонд додатково д = 86; терапії стандартноk= 5;о лікування INO до повного відлучення INO або до невда= 083;ого лікування (яка визнача= 108;ться як потреба в екстратілеl= 9;ній мембранній оксигенаціo= 1; [ЕКМО] або в ін= іціюванні альтернатиk= 4;ного легеневого вазодилатаm= 0;ора) і протягом більше 14 днів.=

Середнn= 8; значення дл= 03; вивчення лікування с = 90;ановило 4,5 (діапазон: 0,5 – = 10,0) днів у групі &#= 1073;озентану і 4,0 (діапазон: 2,5 = – 6,5) дні – у груп= 10; плацебо.=

Резульm= 0;ати не вказують на додатков= 10; переваги бо = 79;ентану в цій групі пацієнтів.=

Середнo= 0;й термін завершення дії INO станови= ть 3,7 дня (95 % КН 1,17; 6,95) у групі бозен = 90;ану і 2,9 дня (95 % КН 1,26; 4,23) – = у групі плацебо (р=3D0,34).

Середнo= 0;й термін завершення відключеннn= 3; від штучног = 86; дихання ста = 85;овив 10,8 дня (95 %      К = 53; 3,21; 12,21 дня) при прийомі боз = 77;нтану і 8,6 дня (95 % КН 3,71; 9,66 дня) у групі плацебо (р=3D0,24).

У одног = 86; пацієнта із групи бозен = 90;ану спостерігаl= 3;ося неефективнk= 7; лікування (п= 086;треба в ЕКМО за визначенняl= 4; протоколу), на основі зр= 086;стаючих значень індексу оксигенаціo= 1; протягом 8 годин після першої дози досліджуваl= 5;ого препарату. С= 090;ан цього пацієнта відновився протягом 60-де&= #1085;ного періоду спостережеl= 5;ня.

Комбінk= 2;ція з епопростенl= 6;лом

Комбінm= 1;вання бозентану т = 72; епопростен&= #1086;лу було досліджено = 91; двох дослідженнn= 3;х: AC-052-355 (BREATHE-2) і AC-052-356 (BREATHE-3). Дослідженнn= 3; AC-052-355 було багатоцентl= 8;овим, рандомізовk= 2;ним, подвійним сліпим, у паралельниm= 3; групах бозе = 85;тану порівняно з плацебо у пацієнтів з тяжкою ЛАГ, які отримув = 72;ли супутню терапію епопростенl= 6;лом. Дослідженнn= 3; AC-052-356 було відкритим без контрол= 02; плацебо, нек= 086;нтрольован&= #1080;м дослідженнn= 3;м; у якому 10 із 19 пацієнтів дитячого віку отримували комбінованm= 1; терапію боз = 77;нтаном і епопростенl= 6;лом протягом 12-тижнів. Проф= іль безпеки комбінації = 85;е відрізнявсn= 3; від того, яки&#= 1081; очікувався від кожного компонента = 10; комбінованk= 2; терапія добре переносилаl= 9;я дітьми і дорослими. Клінічний ефект засто = 89;ування такої комбі = 85;ації не продемонстl= 8;овано.

= Системний склероз із прогресуючl= 0;м виразковим ураженням кінцівок (пальців рук та ніг)

= 044;ва рандомізовk= 2;ні, подвійні сліпі, багат= 086; центрові плацебо-кон = 90;рольовані дослідженнn= 3; були проведені з = 72; участю 122 (дослідженн= 03; AC-052-401 [RAPIDS-1]) і 190 (дослідженн= 03; AC-052-331 [RAPIDS-2]) доросли= 093; пацієнтів і = 79; системним склерозом і виразковим = 91;раженням кінцівок (з ак= 090;ивним виразковим ураженням пальців &#= 1074; анамнезі– п= ;ротягом попередньоk= 5;о року).

= 059; дослідженнo= 0; AC-052-331 зафіксованl= 6;, що пацієнти = 089;траждали принаймні п = 86; одній вираз = 94;і пальців, яка нещодавно з’явилася, і 85= % пацієнтів с = 90;раждали на постійне = 074;иразкове ураження кінцівок на початковомm= 1; рівні. Через 4 тижні прийому препарату бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу досліджуваl= 3;и підтримуючm= 1; дозу 125 мг 2 раз = 80; на добу в обох цих дослідженнn= 3;х. Тривалість подвійного сліпого лік = 91;вання становила 16 тижнів у дослідженнo= 0; AC-052-401 і 24 тижні – = ;у дослідженнo= 0; AC-052-331.

= 041;уло дозволено застосовувk= 2;ти фонову тера = 87;ію системного склерозу і виразки пальців, якщ= 086; вони залишалися незміненимl= 0; протягом принаймні 1 місяця до початку лікування і протягом періоду подвійного сліпого дос = 83;ідження.

= 050;ількість нових виразок від базового (по= 095;аткового) значення дослідженнn= 3; до кінцевог = 86; значення дослідженнn= 3; було первинною к= 10;нцевою точкою в обо= 093; дослідженнn= 3;х. Лікування бозентаном призвело до зменшення к= 10;лькості нових виразок протягом усього терм= 10;ну терапії порівняно з плацебо. У дослідженнo= 0; АС-052-401, протягом 16 тижнів подвійної сліпої терапії, у пацієнтів у групі бозентану з = 72;фіксовано у середньом = 91; 1,4 нових виразок пор= 10;вняно із 2,7 нових виразок у групі плаце = 73;о. У дослідженнo= 0; AC-052-331 протягом 24 тижнів подв= 10;йного сліпого лікування відповідні показники становили 1,9 порівняно і = 79; 2,7 нових виразок пальців відповідно. = 042; обох дослід = 78;еннях пацієнти, як= 110; приймали бозентан, бу= 083;и менш схильн= 10; до розвитку нових виразок під час дослідженнn= 3; (їм потрібно&nb= sp; було більше часу для утворення кожної наст = 91;пної нової виразки), ніж ті, хто приймав пла = 94;ебо. Ефект бозентану щодо скорочення = 82;ількості нових виразок пальців був більш вираж = 77;ний у хворих із множинними виразками.

В обох випадках не спостерігаl= 3;ося впливу бозе = 85;тану на тривалість загоєння виразок пал= 00;ців.

Фа= 088;макокінети&= #1082;а.

Фармакl= 6;кінетика бозентану в основному була досліджена = 91; здорових добровольцo= 0;в. Обмежені дані у пацієнтів показують, щ= 086; вплив бозен = 90;ану на дорослих пацієнтів з = 051;АГ приблизно у 2 рази більши = 81;, ніж на здорових дорослих добровольцo= 0;в.

У здорових добровольцo= 0;в фармакокінk= 7;тика бозентану залежить ві = 76; дози і часу. Кліренс і обсяг розпо = 76;ілу знижуються зі збільшенняl= 4; внутрішньоk= 4;енної дози і з збільшенняl= 4; часу.

Після пероральноk= 5;о прийому системний вплив пропо = 88;ційний у дозі до 500 мг. П = 88;и прийомі внутрішньо = 91; більш висок= 10;й дозі збільш = 77;ння максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (C_max) і площі під кривою «= 082;онцентраці&= #1103;-час» (AUC) бозентану m= 7;одо до прийнято= 11; дози непропорціl= 1;ні та досягают= 00;ся з меншою шви= 076;кістю.

= Всмоктуванl= 5;я

У здорових до = 73;ровольців абсолютна біодоступнo= 0;сть бозентану становить приблизно 50 % і не залежить від вживанн= 03; їжі. C_max досяга= 08;ться протягом 3-5 годин.

= Розподіл<= /u>

З = 74;’язування бозе&= #1085;тану з білка= ми плаз&= #1084;и кров&= #1110;, головним чином з альбуміном, становить 98 %. h= 1;озентан не проникає = 074; еритроцити.

Об= ’єм розподілу, близько 18 л, визначаєтьl= 9;я після внутрішньоk= 4;енного введення дози 250 мг. <= /p>
Метаб= олізм і виведення

Пі= сля одноразовоk= 5;о внутрішньоk= 4;енного введення пр = 77;парату в дозі 250 мг клo= 0;ренс становить 8,2 л/год, період &= #1085;апіввиведе= ;ння (t_½) = – 5,4 години.

Після багаторазоk= 4;ого дозування плазмова концентрацo= 0;я бозентану поступово зменшуєтьсn= 3; до 50-65 % порівня= 085;о з тією, що спостерігаl= 3;ася після одноразовоk= 5;о введення дози. Це зниження по = 74;'язано, ймовірно, з автоіндукцo= 0;єю метаболізуn= 2;чих ферментів печінки. Статичні умови досягаютьсn= 3; протягом 3-5 днів.

Бозентk= 2;н виводиться = 79; організму через жовч, метаболізуn= 8;ться в печінці за участю CYP ізоф= ерментів CYP2C9 та CYP3A4, виводиться = 79; жовчю, менше 3% введеної пероральноo= 1; дози виявляєтьсn= 3; у сечі.

Бозентk= 2;н утворює три метаболіти, = 110; тільки один = 110;з них є фармакологo= 0;чно активним. Це= 081; метаболіт в основному виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді з жовчю. У дорослих пацієнтів вплив активного метаболіту більший, ніж у здорових д= 086;рослих добровольцo= 0;в. У пацієнтів = 079; ознаками наявності холестазу вплив активного метаболіту може бути зб= 110;льшено.

Бозентан є індуктором CYP2= C9 і CYP3A4, можливо, і CYP2C19 та Р-глікопрот = 77;їну. У ході досліджень = 91; лабораторнl= 0;х умовах бозентаl= 5; гальмує експорт солей жовчних кислот на ку= 083;ьтурах гепатоцитіk= 4; in vitro.

Зафіксован&= #1086;, що бозентан не чинить відповідноo= 1; інгібуючої дії на CYP ізоферментo= 0;в (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Отже, малойм= 086;вірно що бозентан збільшує плазмову концентрацo= 0;ю лікарських засобів, що метаболізуn= 2;ться цими ізоферментk= 2;ми.

Фармак&#= 1086;кінетика в особливих групах паці= 08;нтів

На підставі досліджень = 85;е очікується, що фармакокінk= 7;тика бозентан = 91; може залежати ві = 76; статі, маси тіла, раси або віку дорослого населення.=

Діти<= /span>

Фармакl= 6;кінетика у хворих діт= 077;й вивчалася у 4 клінічних дослідженнn= 3;х         =             &nb= sp;        (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 і FUTURE 4). Фарма= ;кокінетичн= 10; дані щодо дітей віком до 2 років обмежені. У ході дослід = 78;ення АС-052-356 [BREATHE 3] оцінювали фармакокінk= 7;тику одноразовиm= 3; і багаторазоk= 4;их пероральниm= 3; доз препара = 90;у бозентан у д= 110;тей віком від 3 до = 15 років з ЛАГ. З&= #1072;стосовувал= ;и препарат з п= 086;чатку 2 мг/кг 2 рази нk= 2; добу. У цьому &= #1076;ослідженні вплив бозен = 90;ану згодом зменшуєтьсn= 3; відповідно до відомих автоіндукцo= 0;йних властивостk= 7;й бозентану. Середнє значення AUC бо= зентану у дітей, які отримували препарат у д= 086;зуванні 31,25, 62,5 або 125 мг 2 рази на добу, становило         =             &nb= sp;  3,496 (49) нг-год/мл, 5,428 (79) н= ;г-год/мл і 6,124 (27) нг-год/мл відповідно, = 110; було нижче, ніж значенн= 03; 8,149 (47) нг-год/мл, щ = 86; спостерігаl= 3;ося у дорослих п= 072;цієнтів з ЛАГ при дозуванні препарату 125 м= г 2 рази на добу. У стійкому стані системний вплив= у пацієнтів дитяч= ого віку = з масо&= #1102; тіла = 10-20 кг, 20-10 кг і > 40 кг стан&= #1086;вив 43 %, 67 % і 75 % відповідно порівняно з= 10; системним впливом у до= 088;ослих.

У дослі = 76;женні АС-052-365 [FUTURE 1] дисперговаl= 5;і таблетки приймали ді = 90;и з ЛАГ віком від 2 до 11 рокіk= 4;. Пропорційн&= #1110;сть дози не була встановленk= 2; у стаціонарнl= 0;х концентрацo= 0;ях бозентану в плазмі кров= 10;, в той же час AUC була аналог= 10;чною до оральних = 076;оз 2 і 4 мг/кг (AUC_ɽ: 3,577 нг-год × годину/мл і 3,371 нг-год × годину/мл у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу і в дозуванні 4 мг/кг 2 рази на добу відповідно). Серk= 7;дній вплив бозен = 90;ану у дітей стан= 086;вив близько половини експозиції = 91; дорослих пацієнтів при застосу = 74;анні підтримуючl= 6;ї дози = 125 мг 2 рази на до= бу, але показав достатній збіг з експозицієn= 2; у дорослих.=

У дослідженнo= 0; АС-052-373 [FUTURE 3] із засm= 0;осуванням диспергуючl= 0;х таблеток вплив бозен = 90;ану на пацієнті = 74;, які отримували 2 мг/кг 2 рази на добу був порівнянниl= 4; з таким же у ході проведення дослідженнn= 3; FUTURE 1. У загальній г = 88;упі пацієнтів застосуванl= 5;я дози 2 мг/кг 2 рази на добу призвело до добової експозиції 8,535 нг-год/мл; AUCстан= овила         =             &nb= sp;     4,268 нг-год/мл (CV – 61 %). = 59; пацієнтів в= 10;ком від 3 місяців до 2 років добова експозиція = 89;тановила 7,879 нг-год/мл; AUC – 3,939 нг-год/мл (CV – 72 %). У пацієнтів в= 10;ком від         =             &nb= sp;    3 місяців до 1 року, AUCстан&#= 1086;вила 5,914 нг-год/мл (CV – 85%), у хворих від 1 до 2 років         =           – 3,507 нг-год/мл (CV – 70 %)= . У пацієнтів в= 10;ком від 2 років де&= #1085;на експозиція становила         =             &nb= sp;    8,820 нг-год/мл, AUC–= 4,410 нг-год/мл (CV – 58 %). Дозування б = 86;зентану 2 мг/кг 3 рази нk= 2; добу не збільшило експозицію, щоденний вплив становив 7,275 нг-год/мл (CV – 83 %).=

Отримаl= 5;і дані досліджень BREA= THE 3, FUTURE 1, і FUTURE 3 свідчат= ;ь, що вплив боз= 077;нтану досягає фаз = 80; плато при застосуванl= 5;і більш низьких доз = 091; дітей ніж у дорослих, а п&#= 1088;ийом препарату у дозі вище 2 мг/кг 2 рази на добу (4 мг/кг 2 рази на добу &#= 1072;бо 2 мг/кг 3 рази нk= 2; добу), не призводить до збільшення впливу бозе = 85;тану на дітей.

У дослідженнo= 0; АС-052-391 [FUTURE 4], що проводилосn= 3; у новонароджk= 7;них, повільно і безперервнl= 6; збільшувалl= 0; концентрацo= 0;ю бозентану протягом першого інт = 77;рвалу дозування, щ= 086; призвело до низької експозиції (AUC= у цільній крові: 164 нг-год/мл). У стаціонарнl= 6;му стані AUCста= 085;овила 6,165 нг-год/мл (CV – 133 %= ), що аналогічно експозиції, яка спостер= 10;гається у хворих на ЛАГ доросли = 93;, які застосо = 74;ували препарат у дозі 125 мг 2 раз = 80; на добу, і вра&= #1093;овуючи співвідношk= 7;ння розподілу крові/плазм = 80;, що дорівнює 0,6= .

Наслідl= 2;и відповідниm= 3; висновків щодо гепатотоксl= 0;чності невідомі. Стать і супутнє вну = 90;рішньовенн&#= 1077; введення епопростенl= 6;лу суттєво не впливали на фармакокінk= 7;тику бозентану.=

Печінкl= 6;ва недостатніl= 9;ть

У хвори = 93; із помірними п = 86;рушеннями функції печінки (кла= 089; А за шкалою Чайлда - П’ю) не було виявлено ніяких значимих зм= 10;н фармакокінk= 7;тики. Стаціонарнk= 2; AUC бозентану була на 9 % вище= ;, а AUC активного метаболіту (Ro = 48-5033) у пацієнтів = 079; легкою печінковою недостатніl= 9;тю на 33 % вище, ніж = 091; здорових до = 88;ослих добровольцo= 0;в.

Вплив помірного порушення функції печінки (кла= 089; B за шкалою Чайлда - П’ю) на фармакокінk= 7;тику бозентану і його первинного метаболіту (Ro 48-5033 вивчався в дослідженнo= 0;, яке включал = 86; 5 пацієнтів з ЛАГ, пов’яза= 085;ою з портально= 02; гіпертензіn= 8;ю і печінково= 02; недостатніl= 9;тю (клас В за шкалою Чайл = 76;а - П’ю) і 3 пацієнтів з інших причи = 85; і нормально= 02; функцією печінки. У хворих діте = 81; з ураженням = 80; печінки (кла= 089; B за шкалою Ча&= #1081;лда-П’ю, середнє (95 % ДІ) стаціонарнk= 7; AUC бозентану с= тановило        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;     360 (212-613) нг.год/мл, тобто в 4,7 рази вище, ніж середнє (95% > ДІ)= AUC активного метаболіту (Ro 48-5033), яке становило 106 (58,4-1= 92) нг.год/мл, тобто в 12,4 разl= 0; вище, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки (боз= 077;нтан: середнє [95 % ДІ] AUC= :         =             &nb= sp;      76,1[9,07-638] нг.год/мл; Ro 48-5033: середнє [95 % ДІ] AUC 8,57 [1,28-57,2] нг.год/мл). Хоча кількість включених пацієнтів була обмеженою і = 079; високою мінливістю, ці дані вказують на помітне збільшення експозиції = 73;озентану і його первинного метаболіту Ro 48-5033 у пацієнті= 074; з помірними = 087;орушеннями функції печ= 10;нки (клас B за шкал= ою Чайлда - П’ю). <= /o:p>

Фармакl= 6;кінетика бозентану н = 77; досліджуваl= 3;ась у хворих із печінковою недостатніl= 9;тю (клас C за шкал= ою Чайлда - П’ю). Б= ;озентан протипоказk= 2;но застосовувk= 2;ти хворим з печ= 110;нковою недостатніl= 9;тю від помірно= 11; до тяжкої (клас В або С за шкалою Чайлда - П’ю). <= /o:p>

Нирковk= 2; недостатніl= 9;ть

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну 15-30 мл/хв), концентрацo= 0;я бозентану в плазмі кров= 10; знизилася приблизно н = 72; 10 %. = Концентрацo= 0;я в плазмі метаболітіk= 4; бозентану у цих пацієн= 090;ів збільшиласn= 3; приблизно у 2 рази порівняно з нормальною функцією нирок. Не потрібно зд= 10;йснювати коригуваннn= 3; дози у пацієнтів з порушеннямl= 0; функції нирок. Відl= 9;утній клінічний досвід у хворих, які п&#= 1077;ребувають на діалізі.

Враховm= 1;ючи фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0; і приймаючи до уваги високий ступінь зв’= 03;зування з білками плазми кров= 10;, не очікується, що бозентан буде видалений і = 79; кровотоку шляхом діалізу зна = 95;ною мірою.

Дані доклінічниm= 3; досліджень = 79; безпеки

2-річне дослідженнn= 3; канцерогенl= 5;ості на тваринах показало підвищену частоту комбінованl= 6;ї гепатоцелюl= 3;ярної аденоми і карциноми у чоловіків п = 88;и концентрацo= 0;ї в плазмі крові приблизно у 2 &= #8211; 4 рази порівн&#= 1103;но з плазмовою концентрацo= 0;єю, досягнутою = 74; терапевтичl= 5;ій дозі в організмі людини. У тва&#= 1088;ин пероральне введення бо = 79;ентану протягом 2 років призвело до = 085;езначного збільшення комбінованl= 6;ї захворюванl= 6;сті щитовидної фолікулярнl= 6;ї аденоми клітин і карцином у чоловіків п = 88;и концентрацo= 0;ї в плазмі кро= 074;і приблизно 9 – 14 разів більш = 77; порівняно з досягнуто= 02; при терапевтичl= 5;ій дозі в організмі людини. Бозентан бу = 74; негативним = 91; тестах на генотоксичl= 5;ість. У ході досліджень, проведених на тваринах, &#= 1079;афіксовано легкий щитовидний гормональнl= 0;й дисбаланс, с= 087;ричинений прийомом бозентану. Однак не отр= 080;мано ніяких доказів впливу бозе = 85;тану на функції щитовидної залози (тироксин, ТТГ) в органі&#= 1079;мі людини.

Вплив б = 86;зентану на мітохондріk= 2;льну функцію нев= 10;домий.

У ході досліджень, проведених на тваринах, зафіксованl= 6; тератогеннo= 0;сть бозентану при концентрацo= 0;ї в плазмі кро= 074;і вище, ніж в 1,5 раза, порівн= 103;но з концентрацo= 0;єю в плазмі крові, що досягаєтьсn= 3; в терапевти = 95;ній дозі в організмі людини. Тератогеннo= 0; ефекти, включаючи вади розвитку голови і обл= 080;ччя та магістральl= 5;их судин, проявилися залежно від дозування. Подібність картини вад розвитку, як= 110; спостерігаn= 2;ться з іншими антагоністk= 2;ми ET-рецепторів і демонструюm= 0;ь класовий ефект у твар= 080;н, у яких штучн= 086; заблокованo= 0; (нокаутован= 10;) будь-які окремі гени заради дослідженнn= 3; їх функцій для симулюваннn= 3; людських захворюванn= 0;.

Жінкам = 88;епродуктив&#= 1085;ого віку необхідно застосуватl= 0; відповідні запобіжні заходи.

Розвитl= 6;к тестикулярl= 5;ої трубчастої атрофії і порушення фертильносm= 0;і був пов’яза = 85;ий із хронічни = 84; введенням антагоністo= 0;в рецепторів ендотеліну = 91; тварин.

У дослідженнn= 3;х фертильносm= 0;і самців і сам= 086;к тварин не спостерігаl= 3;ося впливу на кількість сперматозоo= 1;дів, їх рухливіс = 90;ь і життєздатнo= 0;сть або на продуктивнo= 0;сть спарювання чи фертильносm= 0;і при експозиції, що становил = 80; відповідно 21 і 43 рази більше, ніж очікуваний терапевтичl= 5;ий рівень у людей; також не було ніякого нес = 87;риятливого впливу на розвиток ембріону до імплантаціo= 1; або імплантоваl= 5;ого.

Незначl= 5;е збільшення кількості випадків те = 89;тикулярної трубчастої атрофії спостерігаl= 3;ося у тварин, які отримували бозентан перорально = 91; дозах до 125 мг/кг/добу (приблизно в 4 рази вище максимальнl= 6;ї рекомендовk= 2;ної дози людини [&#= 1052;РДЛ] і найнижча протестоваl= 5;а доза) протягом 2 років, але в дозах не вищ= 077;, ніж 1500 мг/кг/до = 73;у (приблизно у 50 разів вище MР&#= 1044;Л) протягом 6 місяців. У дослідженнo= 0; ювенільної токсичностo= 0; тварин, де вони були оброблені з 4-го дня після пологів до зрілого вік = 91;, спостерігаl= 3;ося зниження абсолютної ваги сім’ян = 80;ків і придатків, а також зниження кількості сперматозоo= 1;дів у придатках після прикорму. Ма= 082;симальна нетоксична доза була у 21 разів (на 21-й дl= 6;бу після пологів) і в 2,3 раза (69 добу після пологів) більшою, порівняно з терапевтичl= 5;им впливом на здоров’я людини відповідно.

Однак н = 77; було виявлено ніякого впливу на за= 075;альний розвиток, зростання, сенсорні, ко= 075;нітивні і репродуктиk= 4;ні функції при терапевтичl= 5;ому застосуванl= 5;і у людини на 21 добу після пологів у 7 випадках (ч= 086;ловіки) і 19 випадках у жінок. У більш дорослому віці (69-й день після пологів) не було виявлено жодного впл = 80;ву босентану при збільшенні лікувальноo= 1; дії під час застосуванl= 5;я у дітей з ЛАГ:<= /span> у 1,3 рази (для чоловічої статі) та у 2,6 разів (у жіно&#= 1095;ої).

К&= #1083;інічні характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

Лікуваl= 5;ня легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; для поліпшення толе&= #1088;антності до фізичног = 86; навантаженl= 5;я і кліні= 095;них симптомів у пацієнтів І = 30;I класу за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ. Продемонстl= 8;овано ефективнісm= 0;ь при таких станах:

– п&#= 1077;рвинна (ідіопатичн = 72; і спадкова) легенева ар = 90;еріальна гіпертензіn= 3;;

– в&#= 1090;оринна легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; щодо склеродермo= 0;ї без суттєвого інтерстиціk= 2;льного легеневого захворюванl= 5;я;

– л&#= 1077;генева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, пов’язана із вродженими системними = 10; легеневими шунтами і фізіологієn= 2; Ейзенменгеl= 8;а.

Пе= 074;не поліпшення також було продемонстl= 8;овано у пацієнтів = 079; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю ІI класу за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ.

Зм= 077;ншення кількості нових дигітальниm= 3; виразок у дорослих із системним склерозом і при пр= 086;гресуючому виразковомm= 1; ураженні кі = 85;цівок (пальців рук та ніг).

Пр= 086;типоказанн&= #1103;.

Піk= 6;вищена чутливість = 76;о бозентану або до будь-я&#= 1082;ої з допоміжни = 93; речовин препарату.=

Печінкl= 6;ва недостатніl= 9;ть від помірно= 11; до тяжкої форми (клас В або С за шкалою Чайлда-П’ю).

Вихідне пі = 76;вищення активності печінкових = 90;рансфераз (аспартатам= 10;нотрансфер&#= 1072;зи (АСТ) та алані&= #1085;амінотранс= ;ферази (AЛТ)), більш ніk= 8; у 3 рази вище верхньої межі норми.

Одночасне застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у A.

Вагітністn= 0;.

Жінки = 88;епродуктив&#= 1085;ого віку, які не використовm= 1;ють надійні мет = 86;ди контрацепцo= 0;ї.

Вз= 072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Дослідk= 8;ення взаємодії проводилисn= 3; тільки у дорослих.=

Бозентk= 2;н є індукторо = 84; цитохрому P450 (CYP) ізоферментo= 0;в CYP2C9 та CYP3A4.

Дані лабораторнl= 0;х досліджень &#= 1090;акож свідчать пр = 86; індукцію CYP2C19. Отже, концентрацo= 0;я в плазмі речовин, що метаболізуn= 2;ться цими ізоферментk= 2;ми, буде знижен = 72; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з препарато = 84; бозентан. Необхідно в = 88;аховувати можливість змінення ефективносm= 0;і лікарських = 79;асобів, що метаболізуn= 2;ться цими ізоферментk= 2;ми. Необхідно провести корегуваннn= 3; доз цих ліка= 088;ських засобів на п= 086;чатку лікування, зміни дози або припине = 85;ня супутньої терапії боз = 77;нтаном.

Бозентk= 2;н метаболізуn= 8;ться CYP2C9 і CYP3A4. Пригніченнn= 3; цих ізоферментo= 0;в може збільшити концентрацo= 0;ю в плазмі бозентану (див. кетокон&#= 1072;зол). Вплив інгібіторіk= 4; CYP2C9 на концентрацo= 0;ю бозентану н = 77; вивчений, то= 084;у слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти таку комбінацію.

Флуконk= 2;зол та інші інгібітори, такі як CYP2C9 і CYP3A4. Однl= 6;часне застосуванl= 5;я з флуконазолl= 6;м, який пригні = 95;ує головним чином CYP2C9, але деякою міро= 02; також CYP3A4, може призвести д = 86; значного збільшення концентрацo= 0;ї в плазмі боз= 077;нтану. Тому не рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти таку комбінацію. = 047; тієї ж причи= 085;и не рекомендуєm= 0;ься супутнє зас = 90;осування потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4 (таких як кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3; або ритонавір) і інгібіторіk= 4; CYP2C9 (такого, як вориконазоl= 3;) з боз= ентаном.=

Циклосl= 7;орин A. Однl= 6;часне застосуванl= 5;я бозентану і = 094;иклоспорин&= #1091; А (інгібітор кальциневрl= 0;н) протипоказk= 2;но. При комбіно = 74;аному застосуванl= 5;і початкова к = 86;нцентрація бозентану була приблизно у 30 разів вищою, ніж при моно= 090;ерапії бозентаном. При стійком = 91; стані концентрацo= 0;я бозентану в плазмі кров= 10; була у 3 – 4 разl= 0; вищою, ніж при застосуванl= 5;і одного бозе = 85;тану. Механізм цієї взаємодії є найбільш імовірним, зважаючи на інгібуваннn= 3; транспорту опосередкоk= 4;аного поглинання білка бозен = 90;аном у гепатоцитаm= 3; через використанl= 5;я циклоспориl= 5;у. Концентрацo= 0;я в крові циклоспориl= 5;у А (CYP3A4 субстрату) знизилася приблизно н = 72; 50 %. Це відбуваn= 8;ться найімовірнo= 0;ше через індукцію CYP3A4 б = 86;зентаном.

Такролo= 0;мус, сиролімус. &#= 1053;емає даних щодо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я такролімусm= 1; або сиролімусу = 79; бозентаном. = 057;пільне застосуванl= 5;я такролімусm= 1; або сиролімусу = 10; бозентану може призве = 89;ти до підвищен = 85;я концентрацo= 0;ї в плазмі боз= 077;нтану за аналогіє= 02; до застосуванl= 5;я із циклоспориl= 5;ом А. Одночасне застосуванl= 5;я бозентану може призве = 89;ти до зниження плазмової концентрацo= 0;ї такролімусm= 1; і сиролімус = 91;, тому = не рекомендуєm= 0;ься їх спільне застосуванl= 5;я. Необхідно здійснюватl= 0; ретельний нагляд за пацієнтами, які потребують комбінації = 73;озентану з такролімусl= 6;м і сиролімус = 86;м, зважаючи на концентрацo= 0;ю у крові цих препаратів.

Глібенl= 2;ламід. О= дночасне застосуванl= 5;я з бозентано = 84; у дозуванні 125 мг 2 рази на до= бу протягом 5 днів зменшу= 08; плазмову концентрацo= 0;ю глібенкламo= 0;ду (CYP3A4 субстрату) на 40 % з потенціалоl= 4; значного зниження гіпоглікемo= 0;чного ефекту. Концентрацo= 0;я в плазмі боз= 077;нтану також знизилася н = 72; 29 %. Крім того, було відзначено збільшення випадків підвищеної амінотрансm= 2;ерази у пацієнтів, які отримували супутню терапію. Оби= 076;ва препарати, глібенкламo= 0;д і бозентан, інгібують о = 73;мін жовчних кислот, що можна пояснити підвищенняl= 4; амінотрансm= 2;ерази. Не слід застосовувk= 2;ти таку комбінацію. Відсутні дані щодо вз= 072;ємодії з іншими сульфонілсk= 7;човинами.

Рифампo= 0;цин. Однl= 6;часне застосуванl= 5;я бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на добу з рифампіцинl= 6;м, потужним індуктором CYP2= C9 і CYP3A49 9 здоровим&= #1080; добровольцn= 3;ми протягом 7 днів, призво= 076;ило до зниження плазмової концентрацo= 0;ї бозентану н = 72; 58 %. Таке зниження може досягати майже 90 % у кожному конкретномm= 1; випадку. В результаті значно знижується очікуваний ефект бозен = 90;ану при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з рифампіци = 85;ом. Одночасне застосуванl= 5;я бозентану і рифампіцинm= 1; не рекомендовk= 2;но. Недостатньl= 6; даних щодо інших індукторів CYP3= A4 (наприклад, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн і звіробій), але очікується, що їх одночасне застосуванl= 5;я призведе до зниження системного впливу бозе = 85;тану. Не можна виключати клінічно значущого зниження ефективносm= 0;і.

Лопінаk= 4;ір+ритонаві&#= 1088; (та інші інгібітори ритонавір протеази). Одноча = 89;не застосуванl= 5;я бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на до= бу з лопінавіроl= 4;+ритонавір 400+100 мг 2 рази на д= ;обу протягом 9,5 днів у здоро= 074;их добровольцo= 0;в призвело до збільшення плазмової концентрацo= 0;ї бозентану у 48 разів, порів= 085;яно із застосуванl= 5;ям самого бозе = 85;тану. На 9 добу плазмова концентрацo= 0;я бозентану була приблизно у 5 разів вищою, ніж при заст= 086;суванні тільки бозе = 85;тану. Найімовірнo= 0;ше, ця взаємоді= 03; призводить до інгібуваннn= 3; ритонавіру опосередкоk= 4;аним поглинанняl= 4; транспортнl= 6;го білка в гепатоцити = 10; CYP3A4, зменшуючи тим самим виведення б = 86;зентану. Слід здійснюватl= 0; контроль переносимоl= 9;ті пацієнтом б = 86;зентану при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і препарату з лопінавіроl= 4;+ритонавіро&#= 1084; або іншими інгібітораl= 4;и ритонавіроl= 4; протеази.=

Після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з бозентано = 84; протягом 9,5 днів плазмова схильність лопінавіру = 10; ритонавіру знизилася н = 77;значною мірою до клінічної (п= 088;иблизно на 14 % і 1= 7 % відповідно). Проте повна індукція бо = 79;ентану, можливо, не була досягнута, і не можна виключати подальше зниження інгібіторіk= 4; протеази. Необхідно здійснюватl= 0; відповідниl= 1; моніторинг терапії ВІЛ-інфекці= 11;. Аналогічні ефекти можн = 72; очікувати з іншими інгібітораl= 4;и ритонавір протеази.=

Інші антиретровo= 0;русні препарати. Через відсутністn= 0; даних неможливо надати жодн = 80;х конкретних рекомендацo= 0;й щодо інших антиретровo= 0;русних агентів. У зв&#= 8217;язку з вираженою гепатотоксl= 0;чністю невірапіну, що може збільшити токсичністn= 0; печінки боз = 77;нтаном, ця комбінація не рекомендуєm= 0;ься.

Гормонk= 2;льні контрацептl= 0;ви. Однl= 6;часне застосуванl= 5;я препарату б = 86;зентан у дозі         =            125 мг 2 рази на до= бу протягом 7 днів з одноразовоn= 2; дозою перор = 72;льного контрацептl= 0;ву, що містить норетистерl= 6;н 1 мг + етинілес= традіол 35 мкг, призвело до зниження AUC норетистерl= 6;ну і етинілестрk= 2;діолу на 14% і 31% відповідно. Проте зменшення захищеностo= 0; у окремих пац= 10;єнтів становило 56 % і= ; 66 % відповідно. Таким чином, використанl= 5;я тільки контрацептl= 0;вів на основі гормону, нез= 072;лежно від способу введення (оральний, ін’єкційниl= 1;, трансдермаl= 3;ьний або імплантоваl= 5;ий), не вважається надійним методом контрацепцo= 0;ї.

Варфарl= 0;н. Однl= 6;часне застосуванl= 5;я варфарину з = 073;озентаном у дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 6 днів зменши = 83;о плазмову ко = 85;центрацію S-варфарину (CYP2C9 субстрату) і R-варфарину (CYP3A4 субстрат) на 29= % і 38 % відповідно. Клінічний досвід щодо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я бозентану з варфарином = 91; пацієнтів з = 051;АГ не призводить до клінічно значущих змін відпов= 10;дно до міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ) або дози варфарину (базовий рівень порівняно і = 79; закінченняl= 4; клінічних досліджень). Кріl= 4; того, частот= 072; змін до дози варфарину в = 093;оді досліджень, через зміни = 074; МНВ або щодо побічних ефектів, бул= 072; подібною у пацієнтів, я= 082;і приймали бо = 79;ентан і плацебо. При застосуванl= 5;я варфарину т = 72; аналогічниm= 3; пероральниm= 3; антикоагулn= 3;нтів не потрібно регулюваннn= 3; дози на початку зас = 90;осування препарату б = 86;зентан, але слід проводити м = 86;ніторинг МНВ, особлив= 086; на початку з= 072;стосування препарату б = 86;зентан і на період до титрування.

Симвасm= 0;атин. Однl= 6;часне застосуванl= 5;я з бозентано = 84; у дозі 125 мг 2 рази на добу протягом 5 днів зменшу= 08; плазмову концентрацo= 0;ю симвастатиl= 5;у (CYP3A4 субстрату) і його актив= 085;ого метаболіту бета-гідрок = 89;и-кислоти на 34 % і 46 %, відповідно. Концентрацo= 0;я бозентану у плазмі кров= 10; не була порушена пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і зі симваста = 90;ином. Слід враховуватl= 0; моніторинг рівня холестеринm= 1; і проводити = 087;одальшу корекцію дози.

Кетокоl= 5;азол. Однl= 6;часне застосуванl= 5;я препарату б = 86;зентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на до= бу з кетоконазоl= 3;ом, потужним інгібітороl= 4; CYP3A4, збільшує плазмову концентрацo= 0;ю бозентану приблизно у 2 рази. Коригу= 074;ання дози бозент = 72;ну не потрібне = 110; не продемонстl= 8;овано дослідженнn= 3;ми в природних умовах, анал= 086;гічне збільшення концентрацo= 0;ї бозентану в плазмі кров= 10; очікується при застосуванl= 5;і з іншими сил= 100;ними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (ітраконаз = 86;л, ритонавір). Однак при поєднанні з інгібітороl= 4; CYP3A4 пацієнти з незадовільl= 5;им метаболізмl= 6;м CYP2C9 піддаютьсn= 3; ризику збільшення концентрацo= 0;ї бозентану в плазмі кров= 10; з більш високою величиною, щ= 086; призводить = 76;о потенційно небезпечниm= 3; побічних ефектів.=

Епопроl= 9;тенол. Обмk= 7;жені дані, отримані з д= 086;слідження (АС-052-356 [BREATHE 3]), коли        =      10 діm= 0;ей отримували комбінацію бозентану т = 72; епопростенl= 6;лу, свідчать, що після введення як одної, так і декількох доз, значенн= 103; C_max і співвідношk= 7;ння AUC від моменту введення препарату д = 86; визначення останньої, щ= 086; піддається кількісномm= 1; вимірюваннn= 2; концентрацo= 0;ї бозентану, було однаковим у пацієнтів з або без безп= 077;рервної інфузії епопростенl= 6;лу.

Силденk= 2;філ. Однl= 6;часне застосуванl= 5;я бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на до= бу (стійкий стан) із силденафілl= 6;м у дозуванні 80 мг 3 рази на д= ;обу (стійкий стан) протягом 6 днів у здорових добровольцo= 0;в призвело до = 079;меншення на 63 % і співвідношk= 7;ння AUC від моменту введення препарату д = 86; визначення останньої, щ= 086; піддається кількісномm= 1; вимірюваннn= 2; концентрацo= 0;ї силденафілm= 1; і збільшення на 50 % співвідношk= 7;ння AUC від моменту введення препарату д = 86; визначення останньої, щ= 086; піддається кількісномm= 1; вимірюваннn= 2; концентрацo= 0;ї бозентану. Т= 086;му таку комбінацію слід застос = 86;вувати з обережністn= 2;.

= Тадалафіл:= бозент = 72;н (125 мг двічі на день) з= 085;ижував системну експозицію тадалафілу (40 мг один раз на добу) на 42% і C_max на 27% після кількох доз одночасногl= 6; введення. Тадалафіл н = 77; впливав на експозицію (AUC і Cmax) босентанm= 1; або його метаболітіk= 4;.

Дигоксl= 0;н. При = одночасномm= 1; застосуванl= 5;і протягом 7 днів препарату бозентk= 2;ну <= /span>у дозуванні 500 мг 2 рази на до= бу з дигоксино = 84; AUC, C_max і C_min змен&#= 1096;увалися на 12 %, 9 % і 23 % відl= 7;овідно. Механізмом цієї взаємодії м = 86;же бути індукція Р-глікопрот = 77;їну. Ця взаємоді= 03; не має клінічн = 86;го значення.=

Па= 094;ієнти дитячого віку

До= 089;лідження з вивченням взаємодії були провед = 77;ні тільки сере = 76; дорослих пацієнтів.=

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Ефектиk= 4;ність бозентану н = 77; була встановленk= 2; у хворих з тяжкою ЛАГ. Перехід до терапії, рекомендовk= 2;ної на тяжкій стадії захворюванl= 5;я (наприклад, епопростенl= 6;л), слід розглядати, якщо клінічний стан погірш = 91;ється.

Співвіk= 6;ношення користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я бозентану н = 77; було встановленl= 6; у пацієнтів = 079; функціоналn= 0;ним станом ЛАГ I класу за функціоналn= 0;ною класифікацo= 0;єю ВООЗ.

Застосm= 1;вання препарату Бl= 6;зентан ЗЕНТІВА нео= бхідно розпочинатl= 0; тільки тоді, коли загаль = 85;ий систолічниl= 1; артеріальнl= 0;й тиск вище 85 мм рт. ст.

Н = 77; встановленl= 0;й вплив бозентану н = 72; загоєння іс = 85;уючих дигітальниm= 3; виразок.

= Функція печінки=

Ас= 086;ційоване з бозентано = 84; підвищення рівнів печінкових амінотрансm= 2;ераз, тобто АСТ і/або АЛТ, є дозозалежнl= 0;м. Зміни рівні = 74; печінкових ферментів виникають зазвичай вп = 88;одовж перших 26 тижнів лікування препаратом, але можуть виникати і пізніше (див. розділ «Побічні реакції»). Таке підвищення рівнів печінкових ферментів частково може бути пов’язане з конкурентнl= 0;м інгібуваннn= 3;м виведення солей жовчних кислот із гепатоцитіk= 4;, проте в розв= 080;тку порушення функції печінки ймо = 74;ірно залучені також інші механізми, які ще до кінця не з’ясовані. Н= 077; виключаєтьl= 9;я також можливість накопиченнn= 3; бозентану в гепатоцитаm= 3;, що призводить до цитолізу = 079; потенційниl= 4; тяжким ураженням печінки, або наявність і = 84;унологічно&#= 1075;о механізму. Ризик порушення функції печінки також може підвищуватl= 0;сь у випадку одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з бозентано = 84; лікарських засобів, які є інгібітор = 72;ми експортної помпи солей жовчних кис = 83;от, наприклад, рифампіцинm= 1;, глібенкламo= 0;ду та циклоспо = 88;ину А (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), проте дані щодо цього є обмеженими.

=

Рівн= ;і печінкових амінотрансm= 2;ераз необхідно визначати перед початком лікування т = 72; в подальшом = 91; кожного місяця впро = 76;овж всього періоду лікування препаратом. Крім цього, рівні печінкових амінотрансm= 2;ераз повинні визначатисn= 3; через 2 тижні після будь-якого підвищення дози препар = 72;ту.

Ре= 082;омендації у випадку підвищення рівнів АЛТ/АСТ

Рівн= ;і АЛТ/АСТ     Реком&#= 1077;ндації з лікування та моніторингm= 1;

> 3 та Ͱ= 4; 5 × ВМН  &n= bsp;   Результ&#= 1072;т повинен бут = 80; підтверджеl= 5;ий повторним тестом на визначення печінкових = 92;ерментів; у випадку підтверджеl= 5;ня потрібно приймати індивідуалn= 0;не рішення щод = 86; того, чи продовжуваm= 0;и застосуванl= 5;я препарату, можливо в нижчій дозі, чи припинит = 80; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Моніторинг рівнів амінотрансm= 2;ераз повинен продовжуваm= 0;ися принаймні к = 86;жні 2 тижні. Якщо рівні амінотрансm= 2;ераз повертаютьl= 9;я до показників, які були перед лікув = 72;нням, тоді потрібно розглянути можливість продовжити або відновити лікування препаратом відповідно до умов, описаних нижче.

> 5 та Ͱ= 4; 8 × ВМН  &n= bsp;   Результ&#= 1072;т повинен бут = 80; підтверджеl= 5;ий повторним тестом на визначення печінкових = 92;ерментів; у випадку підтверджеl= 5;ня потрібно припинити лікування препаратом та здійснюв = 72;ти моніторинг рівнів амінотрансm= 2;ераз принаймні кожні 2 тижні. Якщо рівні а= 084;інотрансфе&= #1088;аз повертаютьl= 9;я до показник= 10;в, які були перед лікуванням, тоді потріб = 85;о розглянути можливість відновити лікування препаратом відповідно до умов, описаних нижче.

> 8 × ВМН   &nbs= p;             = Лікування препаратом потрібно припинити без розгляд = 91; можливості його відновленнn= 3;.

У випадку появи клінічних симптомів, асоційованl= 0;х з ураженням печінки, а саме: нудоти, блювання, підвищення температурl= 0; тіла, болю в животі, жовтяниці, патологічнl= 6;ї сонливості чи підвищеної втомлюваноl= 9;ті, грипоподібl= 5;их симптомів (артралгія, міалгія, під= 074;ищення температурl= 0; тіла), = 083;ікування препаратом потрібно припинити без розгляд = 91; можливості його відновленнn= 3;.

Ві= 076;новлення лікування препаратом=

Відновленн&= #1103; лікування препаратом потрібно розглядати тільки у випадку, якщ= 086; потенційна користь від лікування препаратом = 87;ереважає потенційні ризики і якщ= 086; рівні печін = 82;ових амінотрансm= 2;ераз знаходятьсn= 3; в межах, які були перед лікуванням. Рекомендовk= 2;на консультацo= 0;я гепатолога. Відновленнn= 3; лікування потрібно здійснюватl= 0; згідно інструкцій, наведених у розді= ;лі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози». Контроль рівнів амінотрансm= 2;ераз потрібно виконати через 3 дні після відновленнn= 3; лікування препаратом, після цього = 211; через наступні 2 тижні і в подальшому R= 11; відповідно до рекомендацo= 0;й, наведених в = 80;ще.

Конц= ;ентрація гемоглобінm= 1;

Виявлеl= 5;о вплив дози б= 086;зентану на зменшенн= 03; рівня концентрацo= 0;ї гемоглобінm= 1; в цільній крові. У плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х, пов’язаних із застосуванl= 5;ям бозентану, з= 085;иження рівня гемоглобінm= 1; не було прогресуючl= 0;м, гемоглобін стабілізувk= 2;вся післ&= #1103; перших 4-12 тижнів тера = 87;ії. Рекомендуєm= 0;ься контроль цього показника щ = 86;місячно перед почат = 82;ом терапії протягом перших 4 місяців, а потім – 1 раз н= а 3 місяці. Якщо спостерігаn= 8;ться клінічно значуще зни = 78;ення гемоглобінm= 1;, слід провести подальше обстеження пацієнта дл= 03; встановленl= 5;я причин і необхідносm= 0;і проведення відповідноo= 1; терапії. У період постмаркетl= 0;нгового дослідженнn= 3; зафіксован&#= 1086; випадки анемії, що вимагали переливаннn= 3; еритроцитіk= 4;.

= Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Враховm= 1;ючи, що бозентан може знизит = 80; ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів і зважаючи н= 072; ризик погіршення = 51;АГ у зв’язку з вагітністю, = 072; також врахо = 74;уючи тератогеннo= 0; ефекти, які с&#= 1087;остерігают= ься у тварин:

• не слід розпочинатl= 0; лікування бозентk= 2;ном жінок репро = 76;уктивного віку, якщо вони не вико= 088;истовують надійні мет = 86;ди контрацепцo= 0;ї і у разі негативногl= 6; тесту на вагітність перед початком лікування;=

• гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви не можуть виступати єдиним методом контрацепцo= 0;ї під час лікування бозентk= 2;ном;

• рекоменду= ється здійснюватl= 0; щомісячне тестування на вагітність під час лікування з метою раннього виявлення вагітності.

= Легенева венооклюзіl= 1;на хвороба=

У пацієнтів з легеневою венооклюзіl= 1;ною хворобою зареєстровk= 2;но випадки наб = 88;яку легень при одночасномm= 1; прийомі вазодилатаm= 0;орів (в основному &#= 1087;ростациклі= нів). Необхідно розглянути можливість асоційованl= 6;го облітеруючl= 6;го захворюванl= 5;я при виникненні ознак набряку легень під час прийому = 073;озентану у пацієнтів = 079; ЛАГ. Відомо про рідкісн= 10; випадки набряку лег = 77;нь у пацієнтів, які раніше приймали бо = 79;ентан, та мали підозрюванl= 0;й діагноз лег = 77;невої венооклюзіl= 1;ної хвороби.=

= ЛАГ у пацієнтів і = 79; супутньою лівошлуночl= 2;овою недостатніl= 9;тю

Не проводилосn= 3; жодних конкретних досліджень = 91; пацієнтів з = 051;АГ та супутньо= 02; дисфункцієn= 2; лівого шлуночка. Проте 1611 пацієнтів (804 з них приймал = 80; бозентан і         =         807 – плацебо) із тяжкою хронічною серцевою недостатніl= 9;тю (ХСН) лікувалися = 91; середньому = 87;ротягом 1,5 року в плаце= ;бо-контроль= 086;ваному дослідженнo= 0; (дослідженн= 03;         =         АС-052-3= 01/302 [ВКЛЮЧЕННЯ 1 і = 2]). Вказане дослідженнn= 3; продемонстl= 8;увало збільшення = 82;ількості випадків госпіталізk= 2;ції у зв’язку з ХСН протяго = 84; перших 4-8 тижнів лікування б = 86;зентаном, що могло б бути результатоl= 4; утримання рідини. У цьому дослідженнo= 0; затримка рідини супроводжуk= 4;алася початковим збільшенняl= 4; маси тіла, зниженням концентрацo= 0;ї гемоглобінm= 1; і збільшенн= 03;м кількості випадків набряку ніг. Наприкінці цього дослі = 76;ження не виявлено різниці ні щодо загальної госпіталізk= 2;ції, спричиненоo= 1; серцевою недостатніl= 9;тю, ні щодо лета= 083;ьності серед пацієнтів, які отримували = 90;ерапію бозентаном та приймали плацебо. Рек= 086;мендується здійснюватl= 0; обстеження пацієнтів н = 72; наявність ознак затримки рі = 76;ини (наприклад, збільшення = 84;аси тіла), особливо, якщо вони одночасно страждають = 74;ід тяжкої систолічноo= 1; дисфункції. При виявлен = 85;і вказаних ознак рекомендуєm= 0;ься розпочати лікування діуретикамl= 0; або збільшити дозу існуючих діуретиків. = 044;о початку тер = 72;пії бозентаном необхідно враховуватl= 0; лікування діуретикамl= 0; у пацієнтів = 079; ознаками затримки рідини.

= ЛАГ, пов’язана з ВІЛ-інфекці= 08;ю

Існує обмежений клінічний досвід дослідженнn= 3; застосуван&#= 1085;я бозентану паціє= нтам із ЛАГ, пов’я&#= 1079;аною з ВІЛ-інфекці= 08;ю, які приймають антиретровo= 0;русні лікарські з = 72;соби. Дослідженнn= 3; взаємодії між бозента = 85;ом і лопінавір+р = 80;тонавір у здорових д= 086;бровольців показали збільшення плазмової концентрацo= 0;ї бозентану з максимальнl= 0;м рівнем прот= 03;гом перших 4 днів лікування. При признач = 77;нні бозентану пацієнтам, я= 082;і застосовуюm= 0;ь інгібітори протеази росту ритонавіру, необхідно ретельно контролюваm= 0;и з особливою увагою переносиміl= 9;ть пацієнтом б = 86;зентану, особливо на початку фаз = 80; ініціації, в= 088;аховуючи ризик артеріальнl= 6;ї гіпотензії = 10; здійснюватl= 0; перевірку функції печінки. Не може виключатисn= 3; підвищений довготриваl= 3;ий ризик печінкової токсичностo= 0; і гематолог= 10;чних побічних ефектів при застосуванl= 5;і бозентану в комбінації = 79; антиретровo= 0;русними лікарськимl= 0; засобами. Необхідно здійснюватl= 0; моніторинг пацієнтів з ВІЛ-інфекці= 02;, оскільки пр = 80; взаємодії п = 88;епаратів для її лікування з = 073;озентаном може виникнути ефект індукуваннn= 3; бозентану на CYP450, що може вплинути на ефективнісm= 0;ь антиретровo= 0;русної терапії.

= Вторинна ЛАГ щодо хронічного обструктивl= 5;ого захворюванl= 5;я легень (ХОЗЛ)

Безпекm= 1; і переносиміl= 9;ть бозентану досліджено = 74; розвідувалn= 0;ному, неконтрольl= 6;ваному         =         12-ти= 078;невому дослідженнo= 0; у пацієнтів = 110;з вторинною Л = 40;Г щодо тяжког = 86; ХОЗЛ (стадія II= I за класифікацo= 0;єю GOLD). Спостерігаl= 3;ося збільшення хвилинної в = 77;нтиляції і зниження насичення киснем. Найч= 072;стішим побічним ефектом бул = 72; задишка, яка зникала після припинення = 90;ерапії бозентаном.

= Застосуванl= 5;я з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /u>

Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я бозентану з циклоспориl= 5;ом А протипоказk= 2;но. Одночасне застосуванl= 5;я бозентану з глібенкламo= 0;дом, флуконазолl= 6;м і рифампіцинl= 6;м не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Необхіk= 6;но уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я бозентану з інгібітороl= 4; CYP3A4 і інгібітороl= 4; CYP2C9.

Застосуван&= #1085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітністn= 0;

Дослідженl= 5;я, проведені н = 72; тваринах, свідчать пр = 86; репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; (тератогенн = 91;, ембріотоксl= 0;чну). Відсутні достовірні дані щодо за= 089;тосування бозентану вагітним. По= 090;енційний ризик для людей дотепер не встановленl= 6;. Бозентан пр = 86;типоказани&#= 1081; у період вагітності.

Застос&#= 1091;вання жінкам репродуктиk= 4;ного віку

Перед початком терапії препаратом = 41;озентk= 2;н ЗЕНТІВА у жінок репродуктиk= 4;ного віку необхідно п = 77;ревірити відсутністn= 0; вагітності, забезпечитl= 0; відповідні рекомендацo= 0;ї щодо надійн = 80;х методів контрацепцo= 0;ї і розпочати використанl= 5;я надійної контрацепцo= 0;ї. Пацієнтки, яким призна = 95;ають препарат, повинні знати, що чер&#= 1077;з можливі фар = 84;акокінетич&#= 1085;і взаємодії бозентан може призвести д = 86; неефективнl= 6;сті гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів. Таким чином, жінки репро = 76;уктивного віку не повинні застосовувk= 2;ти гормональнo= 0; протизапліk= 6;ні засоби (у том&#= 1091; числі пероральні, = 091; вигляді ін’єкцій, у ф&#= 1086;рмі імплантів або через шкіру) як єдиний мето = 76; контрацепцo= 0;ї, а також використовm= 1;вати додатковий або альтернатиk= 4;ний надійний ме = 90;од контрацепцo= 0;ї. При виникненні будь-яких су= 084;нівів щодо індивідуалn= 0;ного використанl= 5;я контрацептl= 0;вів для кожної пацієнтки рекомендуєm= 0;ься консультацo= 0;я гінеколога. Зважаючи на можливість неефективнl= 6;сті гормональнl= 6;ї контрацепцo= 0;ї під час ліку= 074;ання бозентаном, = 072; також врахо = 74;уючи ризик того, що ЛАГ сильн= 086; погіршуєтьl= 9;я у період вагітності, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; щомісячно тестування на вагітність протягом лікування б = 86;зентаном для забезпеченl= 5;я раннього виявлення вагітності.

Період годування г = 88;уддю

Немає інформації = 97;одо потрапляннn= 3; бозентану у грудне молоко, тому під час терапії пре = 87;аратом не рекоменд = 91;ється годування груддю.

Фертильніl= 9;ть

Дослідженl= 5;я на тваринах продемонстl= 8;ували тестикулярl= 5;ий ефект. У дослідженнo= 0; вивчення впливу бозе = 85;тану на тестикулярl= 5;у функцію у па= 094;ієнтів-чоло= віків з ЛАГ, 8 із 24 пацієнтів показали знижену концентрацo= 0;ю сперматозоo= 1;дів, порівняно з початковим рівнем, щонайменше 42 % після 3 або 6 місяців лікування б = 86;зентаном. На підставі цих висновків і доклінічниm= 3; даних не мож= 077; бути виключено, щ= 086; бозентан може здійснити негативний вплив на спе= 088;матогенез у чоловіків. У дітей чоловічої статі не мож= 077; бути виключено довгострокl= 6;вий вплив на фертильнісm= 0;ь після лікув = 72;ння бозентаном.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Будь-яких конкретних досліджень не було пров= 077;дено для оцінки прямого впливу преп = 72;рату Бозен= ;тан ЗЕНТІВА на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;. Проте прийо = 84; бозентану може спричиняти артеріальнm= 1; гіпотензію із симптома = 84;и запаморочеl= 5;ня або непритомноl= 9;ті, що можуть вплинути на здатність керувати ав = 90;отранспорт&#= 1086;м або іншими механізмамl= 0;.

Сп= 086;сіб застосуванl= 5;я та дози.

= Дозування<= /span>

ЛАГ<= /span>

Терапіn= 2; повинен призначати = 10; контролюваm= 0;и тільки ліка = 88;, який має досвід лікування Л = 40;Г.

Доросл&#= 1110;

У дорослих пацієнтів лікування б = 86;зентаном розпочинаюm= 0;ь із дози 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім збільшують дозу до підтримуючl= 6;ї – 125 мг 2 рази на добу. Ті ж рекомендацo= 0;ї можна застосуватl= 0; при відновл = 77;нні застосуванl= 5;я бозентану після перер = 80;вання лікування.=

Дії в разі клінічного погіршення ЛАГ

У разі клінічного погіршення (наприклад , зменш = 77;ння при 6-хвилинн&#= 1086;му тесті ходьб = 80;, щонайменше на 10 % порівнян= ;о з попереднімl= 0; результатаl= 4;и досліджень), незважаючи на застосуванl= 5;я бозентану протягом пр = 80;наймні 8 тижнів (цільової дози щонайменше протягом 4 тижнів), повинні бут = 80; розглянуті альтернатиk= 4;ні методи лікування. О= 076;нак деякі пацієнти, як= 110; не показуют= 00; жодної реак = 94;ії після 8 тижнів лікування б = 86;зентаном, можуть позитивно реагувати після додат = 82;ових від 4 до 8 тижнів лікування.=

У разі пізнього клінічного погіршення, незважаючи на лікуванн= 03; бозентаном (після декількох місяців лікування) необхідно здійснити повторну оцінку лікування. Деякі пацієнти не реагують добре на доз= 091;вання 125 мг бозентан= у 2 рази на добу, проте можут= 00; трохи поліпшити їхню здатні = 89;ть до фізичног = 86; навантаженl= 5;я, коли доза зб= 110;льшується до 250 мг 2 рази н= 072; добу. Необхідно провести ретельну оцінку спів = 74;ідношення користі/ ризику такого застосуванl= 5;я препарату, в= 088;аховуючи, що дозуванн= 03; впливає на гепатотоксl= 0;чність.

Припинk= 7;ння лікування<= /span>

Існує обмежений досвід щодо = 088;аптового припинення = 79;астосуванн&#= 1103; бозентану пацієнтам = 10;з ЛАГ. Ніяких ознак гострої обо = 88;отної дії не спостерігаl= 3;ося. Однак, щоб ун&#= 1080;кнути можливого виникнення шкідливого клінічного погіршення через потенційниl= 1; ефект оборо = 90;ної дії, слід застосовувk= 2;ти зниження до = 79;и поступово (зменшити дозу вдвічі протягом ві = 76; 3 до 7 днів). Рекомендуєm= 0;ься здійснення посиленого моніторингm= 1; протягом пе = 88;іоду припинення прийому.=

Припинk= 7;ння прийому боз = 77;нтану необхідно здійснюватl= 0; поступово при одночасномm= 1; введенні альтернатиk= 4;ної терапії.=

= Системний склероз із прогресуючl= 0;м виразковим ураженням кінцівок (пальців рук та ніг)

Лікуваl= 5;ня призначає і контролює тільки ліка = 88;, який має досвід лікування системного склерозу.=

Дорослo= 0;

Лікуваl= 5;ня бозентаном потрібно розпочинатl= 0; з дози 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім збільшуватl= 0; дозу до підтримуючl= 6;ї – 125 мг 2 рази на добу. Ті ж рекомендацo= 0;ї можна застосуватl= 0; для повторн = 86;го введення бо = 79;ентану після перериваннn= 3; лікування.=

Контроl= 3;ьований клінічний досвід дослідженнn= 3; з цими симптомами обмежений 6 місяцями.=

Потl= 8;ібно постійно оцінювати реакцію пацієнта на = 083;ікування та необхіднісm= 0;ь продовженнn= 3; терапії, про= 074;ести ретельну оцінку співвідношk= 7;ння користі/риз = 80;ку застосуванl= 5;я препарату, в= 088;аховуючи вплив дозування н = 72; гепатотоксl= 0;чність.

Особли&#= 1074;і групи пацієнтів<= /span>

Пацієнm= 0;и із порушеннямl= 0; функції печінки<= /p>
Застосm= 1;вання бозентану протипоказk= 2;но хворим на дисфункцію печінки від помірного д = 86; тяжкого ступеня. Не потрібно здійснюватl= 0; регулюваннn= 3; дози у пацієнтів з помірною печінковою недостатніl= 9;тю (клас A за шкал= ою Чайлда - П’ю).

Пацієнm= 0;и з нирковою недостатніl= 9;тю

Не потрібно здійснюватl= 0; регулюваннn= 3; дози у пацієнтів з порушеннямl= 0; функції нирок.

Не потрібно здійснюватl= 0; регулюваннn= 3; дози у паціє= 085;тів, які перебуваютn= 0; на діалізі.

Пацієнm= 0;и літнього віку

Не потрібно здійснюватl= 0; регулюваннn= 3; дози у пацієнтів в= 10;ком від 65 років.

Спосіб застосуванl= 5;я

Таблетl= 2;и приймають внутрішньо вранці і вве= 095;ері, незалежно від вживанн= 03; їжі, запиваю= 095;и водою.

Діти.

Ле= 075;енева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;

По= 082;азники фармакокінk= 7;тики у пацієнтів = 076;итячого віку свідчать пр = 86; те, що концентрацo= 0;ї бозентану в плазмі кров= 10; у дітей з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю віком 1-15 років в середньом = 91; були нижчим = 80;, ніж у доросл= 080;х пацієнтів, т= 072; не підвищувалl= 0;ся зі збільшенняl= 4; дози босент = 72;ну понад 2 мг/кг маси тіла аб= 086; зі збільшен = 85;ям частоти прийому препарату з двох до 3 разів на доб= 091; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Вважається, що збільшення дозування або частоти прийому препарату н = 77; призведе до додаткової клінічної користі.

Вр= 072;ховуючи дані результати дослідженнn= 3; фармакокін&#= 1077;тики при застосуванl= 5;і препарату у дітей віком від 1 року, рекомендовk= 2;ною початковою та підтримуючl= 6;ю дозою є по 2 мг= /кг зранку та ввечері.

У новонароджk= 7;них із персистуючl= 6;ю легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю новонароджk= 7;них переваги застосуванl= 5;я бозентану н = 77; спостерігаl= 3;ося на тлі стандартноk= 5;о лікування. Жодних рекомендацo= 0;й щодо дозува = 85;ня дати не можн= 072; (див. розділи «Фармакодиl= 5;аміка» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Сис= 090;емний склероз з активним виразковим ураженням пальців

Дан= 110; щодо безпек = 80; та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату пацієнтам віком до 18 років відсутні. Фармакокінk= 7;тичні дані для боз= 077;нтану у дітей раннього віку відсутні.

=

Пе= 088;едозування.=

Бозентk= 2;н призначаютn= 0; у вигляді разової доз = 80; до 2400 мг для здорових добровольцo= 0;в і до 2000 мг на добу протягом 2 місяців – па= 094;ієнтам із іншими захворюванl= 5;ями, ніж легенев = 72; гіпертензіn= 3;. Найпошl= 0;ренішою несприятлиk= 4;ою реакцією бу = 74; головний бі = 83;ь від легкого до помірног = 86; ступеня.=

Сильне передозуваl= 5;ня може призвести д = 86; вираженої артеріальнl= 6;ї гіпотензії, що вимагає активної підтримки серцево-суд = 80;нної системи. У період пост = 84;аркетингов&#= 1086;го дослідженнn= 3; повідомлялl= 6;ся про передозуваl= 5;ня 10000 мг бозентаl= 5;ом у пацієнта-пі = 76;літка чоловічої статі. Зафіксова&#= 1085;о таки симптоми: нудота, блювання, запаморочеl= 5;ня, підвищена пітливість = 10; затуманениl= 1; зір. Він повністю одужав за 24 го= дини завдяки підтримці артеріальнl= 6;го тиску. Бозентан не видаляєтьсn= 3; за допомого= 02; діалізу.=

Побічні реакції.

У дослідженнn= 3;х, проведених щодо різних терапевтичl= 5;их показань, у цілому 2486 пацієнтів отримували = 73;озентан у добових дозах в діапазоні від 100 мг до 2000 мг і 1838 пацієнтів отримували плацебо. Середня тривалість = 83;ікування становила 45 тижнів. Побі= 095;ні реакції проявлялисn= 3; щонайменше = 91; 1 % пацієнтів, я= ;кі приймали бо = 79;ентан, із частотою щонайменше на 0,5 % більше, ніж у групі плацебо. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями б = 91;ли головний біль (11,5 %), набряк/затр = 80;мка рідини (13,2 %), тест на порушення функції печінки (10,9 %) і анемія/зниж = 77;ння гемоглобінm= 1; (9,9 %).

Лікуваl= 5;ня бозентаном було пов’яз = 72;но з дозозалежнl= 0;м збільшенняl= 4; в амінотрансm= 2;еразі печінки і зниженням концентрацo= 0;ї гемоглобінm= 1;.

Побічнo= 0; реакції, що спостерігаl= 3;ися в досліджен = 85;ях і після припинення = 79;астосуванн&#= 1103; бозентану, в= 082;азані відповідно до такої класифікацo= 0;ї частоти їх виникнення: дуже часто         =           (> 1/10); часто (> 1/100 до <1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); рідко (> 1/10 = 000 до <1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (не може бути оцінено на основі наяв = 85;их даних).

У межах кожного частотного угрупованнn= 3; побічні реакції нав = 77;дені в порядку зменшення т= 03;жкості. Немає клінічно значущих відмінностk= 7;й побічних реакцій між загальним набором дан = 80;х і затвердженl= 0;ми вказівками.

Си&= #1089;тема-Орган- = 50;лас

Ча&= #1089;тота

Небажан&#= 1110; реакції

З боку крові та лімфатично= 111; системи

ча&= #1089;то

Ан&= #1077;мія, зниження рівня гемоглобін= 091; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

ча&= #1089;тота невідома

Ан&= #1077;мія або зниження рівня гемоглобін= 091;, що вимагає трансфузії еритроцита= 088;ної маси¹

не&= #1095;асто

Тр&= #1086;мбоцитопен= ;ія¹, нейтропені= 103;, лейкопенія1

З боку імунної системи

ча&= #1089;то

Ре&= #1072;кції гіперчутли= 074;ості (включаючи дерматит, свербіж та висипання)²

рі&= #1076;ко

Ан&= #1072;філаксія і/або ангіоневро= 090;ичний набряк¹<= /p>

З боку нервової системи

дуже часто=

Го&= #1083;овний біль³

часто

Си&= #1085;копе^1,4

З боку серця

часто

По&= #1089;илене серцебиття1,4

З боку органа зору

ча&= #1089;тота невідома

Не&= #1095;іткість зору

З боку судин
часто
Гі&= #1087;еремія, артеріальн= 072; гіпотензія1,4

З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я
часто
За&= #1082;ладеність носа¹

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

часто

Га&= #1089;троезофаге= ;альна рефлюксна хвороба, діарея

З боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

ду&= #1078;е часто

Ві&= #1076;хилення від норми результаті= 074; печінкових функціонал= 100;них тестів (див. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»)

не&= #1095;асто

Пі&= #1076;вищення рівнів амінотранс= 092;ераз, асоційован= 077; з гепатитом (включаючи можливе загостренн= 103; перебігу фонового гепатиту) і/або жовтян&= #1080;ця¹ (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

рі&= #1076;ко

Ци&= #1088;оз печінки, печінкова недостатні= 089;ть¹

Ро&= #1079;лади з боку шкіри та підшкірної клітковини

ча&= #1089;то

Ер&= #1080;тема

За&= #1075;альні розлади та реакції в місці введення препарату

Дуже часто=

На&= #1073;ряки, затримка рідини в організмі⁵

¹ Данo= 0; отримані після закінчення прийому препарату, частота базується н = 72; підставі статистичнl= 6;го моделюваннn= 3; даних плаце = 73;о-контрольо&= #1074;аних клінічних випробуванn= 0;.

² Реакції під = 74;ищеної чутливості були зареєстровk= 2;ні в 9,9 % хворих, як= 110; отримували = 73;озентан і у 9,1 % пацієнтів, які отримували плацебо.=

³ Про головни = 81; біль повідомлялl= 0; 11,5 % хворих, які отримували = 73;озентан, і 9,8 % пацієнтіk= 4;, які отримували плацебо.=

^=
4 Ці типи реакцій також можут= 00; бути пов’яз = 72;ними з основним захворюванl= 5;ям.

⁵ Про набряк або затримк = 91; рідини повідомлялl= 0; 13,2 % хворих, які отримували = 73;озентан, і 10,9 % хворих, які отримували плацебо.=

Протягl= 6;м періоду пос = 90;маркетинго&#= 1074;ого дослідженнn= 3; були зареєс = 90;ровані поодинокі випадки незR= 17;ясованого цирозу печінки після тривалої терапії боз = 77;нтаном у хворих із множинними супутніми захворюванl= 5;ями і терапією лікарськимl= 0; засобами. Також були рідкісні випадки печінкової недостатноl= 9;ті. Тому необхідно строго дотримуватl= 0;ся місячного графіка для моніторингm= 1; функції печ= 10;нки на час лікування б = 86;зентаном.

Дитячи&#= 1081; вік

Неконт&#= 1088;ольовані клінічні дослідженнn= 3; хворих дитячого віку

Резульm= 0;ати дослідженнn= 3; безпеки препарату в першому дитячому неконтрольl= 6;ваному дослідженнo= 0;, проведеномm= 1; із застосуванl= 5;ям таблеток, вкритих плівковою о = 73;олонкою (BREATHE 3: вік 10 років [діапазон 3-15 років], без контролю пл = 72;цебо, застосуванl= 5;я бозентану 2 мг/кг 2 рази на добу, тривалість лікування 12 тижнів) були аналогічні тим, які спостерігаn= 2;ться в основних дослідженнn= 3;х дорослих пацієнтів з ЛАГ. Під час дослідженнn= 3; BREATHE 3, найчастіш&= #1080;ми побічними реакціями були гіперемія (21 %), головний біль, і порушення функції печінки (біохімічни = 81; показник) (кожні 16 %).

&#= 1054;б’єднаний аналіз неконтрольl= 6;ваних педіатричнl= 0;х досліджень, проведений при ЛАГ із застосуванl= 5;ям бозk= 7;нтану 32 мг подрібнена таблетка (FUTURE 1/2, FUTURE 3/продовженн= 103;) включав у цілому 100 дітей, які приймали бозентаl= 5; у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу, 2 мг/кг 3 рази на добу &#= 1072;бо 4 мг/кг 2 рази нk= 2; добу. На початку дослідженнn= 3; 6 пацієнтів були віком від 3 місяців до 1 року, 15 дітей були в= 110;ком від 1 до 2 років= ;, і 79 = – віком від 2 до = 12 років. &#= 1057;ередня тривалість = 83;ікування становила 71,8 тижня (0,4-258 тижнів).=

Резульm= 0;ати дослідженнn= 3; безпеки препарату в цьому об’єд = 85;аному аналізі неконтрольl= 6;ваних педіатричнl= 0;х досліджень були подібними д = 86; тих, які отри&#= 1084;ані в основних дослідженнn= 3;х у дорослих пацієнтів з ЛАГ, за винятком інфекцій, якими часті = 96;е хворіють діти, ніж дорослі (69,0 % проти 41,3 %). = Така різниця в частоті інфекції може бути частково зумовлена д = 86;вшою середньою тривалістю лікування дітей (медіа= 085;а – 71,8 тижня) порівняно з лікуванням дорослих (у середньому 17,4 тижня). = Найчастішиl= 4;и побічними ефектами були інфекції ве = 88;хніх дихальних шляхів (25 %), легенева (артеріальн = 72;) гіпертензіn= 3; (20 %), ринофарингo= 0;т (17 %), пірексія (15 %), блювання (13 %), бронхіт (10 %), біль у черевній порожнині (10 %) = 10; діарея (10 %). Не виявлено жодної значимої відмінностo= 0; в несприятлиk= 4;ій частоті подій між пацієнтами старшими і молодше 2 років, однак такий висновок грунтуєтьсn= 3; тільки на дослідженнo= 0; 21 дитини віко&= #1084; до 2 років, у тому числі 6 пацієнтів в= 10;ком від 3 місяців до 1 року. Побічні ефекти аном = 72;лій печінки і анемії зниження гемоглобінm= 1; зафіксован&#= 1086; у 9 % і 5 % пацієнтів відповідно.

У рандо = 84;ізованому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0;, проведеномm= 1; у пацієнтів = 079;і стійкою легеневою гіпертензіn= 8;ю новонароджk= 7;них (FUTURE = 4), в цілому 13 новонароджk= 7;них застосовувk= 2;ли дисперговаl= 5;ий бозентан у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу (8 пацієнтів отримували плацебо). Середнє значення тривалості лікування б = 86;зентаном і плацебо становило відповідно 4,5 днів (діапаз= 086;н 0,5-10,0 днів) і 4,0 дні (діапазон 2,5-6,5 днів). Найчастішиl= 4;и побічними ефектами пр = 80; застосуванl= 5;і бозентану і плацебо у пацієнтів були анемія (&#= 1079;меншення гемоглобінm= 1;) (7 і 2 пацієнти), генералізоk= 4;аний набряк (3 і 0 пацієнтів) і блювання (2 і 0 пацієнтів) відповідно.

Відхил&#= 1077;ння лабораторнl= 0;х показників від норми=

Відхилk= 7;ння печінкової проби

У клінічній програмі до = 79;озалежне підвищення = 87;ечінкових трансамінаk= 9; зазвичай відбувалосn= 3; протягом перших 26 тижнів лікування, я= 082; правило роз = 74;ивалося поступово і проходило в основному б = 77;зсимптомно. Після закінчення прийому препарату з = 72;фіксовано рідкісні випадки цирозу печінки і печінкової недостатноl= 9;ті.

Механіk= 9;м цього несприятлиk= 4;ого ефекту не ви= 103;влений. Ці підвищення можуть мина = 90;и мимовільно при продовженнo= 0; лікування п= 10;дтримуючою дозою бозен = 90;ану або після зниження дози, але можливе виникнення необхідносm= 0;і перериваннn= 3; або припине = 85;ня прийому препарату.

У 20 інтег&= #1088;ованих плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х спостерігаl= 3;ося підвищення = 87;ечнікових трансамінаk= 9; > 3 рази ВМН (верхня межа норми) у 11,2 % хворих, які лікувалися = 73;озентаном, порівняно з 2,4= % пацієнтів, які отримували плацебо. Підвищення до 8 х = 42;МН були помічені у 3,6 % пацієнтів, які отримували лікування б = 86;зентаном, і в 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Підвищення = 87;ечінкових трансамінаk= 9; було пов’язано з підвищенняl= 4; білірубіну (>= ;2 х ВМН) без ознак біліарної обструкції = 74; 0,2 % (5 пацієнтів), які приймал = 80; бозентан, і 0,3 % (6 пацієнтів), які приймал = 80; плацебо.=

В узагальненl= 6;му аналізі 100 пацієнтів з ЛАГ із неконтрольl= 6;ваних педіатричнl= 0;х досліджень FU= TURE 1/2 і FU= TURE= 3/<= /span>&#= 1087;родовження= , підвищення печінкових трансамінаk= 9; >3 х ВМН спост = 77;рігалося у 2 % хворих.

У дослідженнo= 0; FU= TURE 4, що включає 13 новонароджk= 7;них з ПЛГА приймали бо = 79;ентан у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу протягом менше 10 днів (діапазон: 0,5-10,0 днів), не було випадків амінотрансm= 2;ерази печінки >3 х В = 52;Н під час лікування, але зафіксо = 74;ано 1 випадок гепатиту че = 88;ез 3 дні після закінчення лікування б = 86;зентаном.

Гемоглl= 6;бін

У плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х дорослих повідомлялl= 6;ся про зниженн= 03; концентрацo= 0;ї гемоглобінm= 1; нижче 10 г/дл порівняно з вихідними значеннями = 91; 8,0 % пацієнтів,я = 82;і приймали бо = 79;ентан, і в 3,9 % пацієнтів, які приймал = 80; плацебо.=

В узагальненl= 6;му аналізі 100 дітей з ЛАГ з неконтрольl= 6;ваних педіатричнl= 0;х досліджень FU= TURE= 1/2 і FUTURE= 3/<= /span>&#= 1087;родовження= , у 10,0 % хворих повідомлялl= 6;ся про зменшення концентрацo= 0;ї гемоглобінm= 1; від вихідного рівня до рівня нижче 10 г/дл.

У дослідженнo= 0; FU= TURE 4 у 6 із 13 новонароджk= 7;них з ПЛГА спостерігаl= 3;ося зниження рівня гемоглобінm= 1; всередині опорного діапазону н = 72; вихідному рівні нижче нижньої меж= 10; норми під ча= 089; лікування.=

П&= #1086;відомлення про побічні явища

Повідом = 83;ення про підозрю = 74;ані побічні реакції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу є важливими. Вони дозвол= 03;ють проводити безперервнl= 0;й моніторинг = 89;піввідноше&#= 1085;ня користь/риз = 80;к щодо препар = 72;ту. Медичні працівники повинні повідомлятl= 0; про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції.

i= 8;ермін придатностo= 0;. 3 роки.

=

Ум= 086;ви зберігання.

Не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання.

Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковка. По 14 таблеток у б= 083;істері. По 4 блістери у картонній пачці.

К&= #1072;тегорія відпуску. За рецептом.=

=

Ви= 088;обник.

Фармасайн&#= 1089; Інтернешенl= 3; Лімітед.

Місце= знаходженнn= 3; виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Адре= ;са місця провадженнn= 3; діяльності: 81-83 Гріва Діген= 10; Авеню, 1ий поверх Яковідес Та = 91;ер, НІКОСІЯ, 1090, Кіпр.

Си&= #1089;тема-Орган- = 50;лас	Ча&= #1089;тота	Небажан&#= 1110; реакції
З боку крові та лімфатично= 111; системи	ча&= #1089;то	Ан&= #1077;мія, зниження рівня гемоглобін= 091; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)
ча&= #1089;тота невідома	Ан&= #1077;мія або зниження рівня гемоглобін= 091;, що вимагає трансфузії еритроцита= 088;ної маси¹
	не&= #1095;асто	Тр&= #1086;мбоцитопен= ;ія¹, нейтропені= 103;, лейкопенія1
З боку імунної системи	ча&= #1089;то	Ре&= #1072;кції гіперчутли= 074;ості (включаючи дерматит, свербіж та висипання)²
рі&= #1076;ко	Ан&= #1072;філаксія і/або ангіоневро= 090;ичний набряк¹<= /p>
З боку нервової системи	дуже часто=	Го&= #1083;овний біль³
часто	Си&= #1085;копе^1,4
З боку серця	часто	По&= #1089;илене серцебиття1,4
З боку органа зору	ча&= #1089;тота невідома	Не&= #1095;іткість зору
З боку судин	часто	Гі&= #1087;еремія, артеріальн= 072; гіпотензія1,4
З боку дихальної системи, органів грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я	часто	За&= #1082;ладеність носа¹
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	часто	Га&= #1089;троезофаге= ;альна рефлюксна хвороба, діарея
З боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів	ду&= #1078;е часто	Ві&= #1076;хилення від норми результаті= 074; печінкових функціонал= 100;них тестів (див. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»)
не&= #1095;асто	Пі&= #1076;вищення рівнів амінотранс= 092;ераз, асоційован= 077; з гепатитом (включаючи можливе загостренн= 103; перебігу фонового гепатиту) і/або жовтян&= #1080;ця¹ (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)
рі&= #1076;ко	Ци&= #1088;оз печінки, печінкова недостатні= 089;ть¹
Ро&= #1079;лади з боку шкіри та підшкірної клітковини	ча&= #1089;то	Ер&= #1080;тема
За&= #1075;альні розлади та реакції в місці введення препарату	Дуже часто=	На&= #1073;ряки, затримка рідини в організмі⁵