ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

ЛЕВІЦИТАМ

(LEVICITAM)

Склад:

діюча речовина: levetiracetam;

1 мл розчину містить леветирацетаму 100 мг;

допоміжні речовини: = гліцерол, пропілпарагідроксибензоат (Е 216), метилпарагідроксибензоат (Е 218), амонію гліциризат, кислоти лимонної моногідрат, натрію цитрат дигідрат, калію ацесульфам (Е 950), мальтит (Е 965), ароматизатор грейпфрут, вода очищена.

Лікарська форма. Розчин ора= льний.

Основні фізико-хіміч= ні властивості: проз= орий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні за= соби. Леветирацетам.

Код ATХ N03A Х14.

Фармакологічні властивості. <= /o:p>

Фармакодинаміка.

Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняєт= ься від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Механізм дії

Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветираце= там не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, = що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са²⁺ шляхом часткового пригнічення току через Са²⁺ канали N-типу та зниження вивільненн= я Ca²⁺ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого току, зумовлене дією цинку та β-карболінами. Крім того, у процесі досліджень in vitro= леветирацетам звя’зувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризун= ів. Місцем зв’язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість леветирацетаму та відповідних аналогів до білка синаптичних везикул 2А корелювала із потужніс= тю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у тварин. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптич= них везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарат= у.

Фармакодинамічні ефекти

Леветирацетам перешкоджає виникненню судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинногенералізованих нападів у тварин, не= спричиняючи просудомного ефекту.

Основний його метаболіт - неактивний.<= /p>
У людини активніс= ть препарату підтверджена щодо парціальних і генералізованих епілептичних напа= дів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція), що свідчить про широкий спектр фармакологічного профілю леветирацетаму.

Фармакок= інетика.

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика має лінійний характер та характеризується низь= кою між- та інтрасуб’єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси або циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівні препарат= у у плазмі можна передбачити, виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у = міліграмах на кілограм маси тіла. Тому контролювати плазмові рівні леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині та плазмі (співвідношення концентрацій у сл= ині/плазмі коливалося від 1 до 1,7 для таблеток та через 4 години після прийому оральн= ого розчину).

Дорослі та підлітки

Всмо= ктування. Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100 %. Пікові концентрації у плазмі (C_{max)
досягаються через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан
досягається через два дні застосування препарату 2 рази на добу. C_{max<=
/sub>
зазвичай становить 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної =
дози
1000 мг 2 рази на день відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від доз=
и та
не змінюється під дією їжі.}}

Розп= оділ. Даних щодо розподілу препа= рату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значн= им чином не зв’язуються з білками плазми крові (< 10 %). Об’єм розподілу леветирацетаму приблизно становить від 0,5 до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному о= б’єму води в організмі.=

Мета= болізм. Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24 % дози) є ферментний гідр= оліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту – ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великої кількості тканин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6 % від дози= ), другий – внаслідок розімкнення піролідонового кільця (0,9 % від дози). Інші невизначені компоненти становили лише 0,6 % від дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму або й= ого основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У процесі досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E= 1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявляв слабкий вплив або ж зовсі= м не впливав на CYP1A1/2, SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4. Дані in vitro= та in vivo щодо взаємодії з пероральн= ими контрацептивами, дигоксином і варфарином вказують на те, що в умовах in vivo значущої індукції ферменті= в не очікується. Тому взаємодія леветирацетаму з іншими речовинами малоймовірна<= /span>.

Виве= дення. Період напіввиведення препарату з плазми у дорослих становив 7±1 = ;годину і не залежав від до= зи, шляху введення або повторного застосування. Середній загальний кліренс стан= овив 0,96 мл/хв/кг.

Основна кількість препарату, в середньому 95 % дози, виводилася нирками (приблизно 93 % дози виводилося протягом 48 годин). З ка= лом виводиться лише 0,3 % дози.

Кумулятивне виведення із сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66 % та 24 % від дози відповідно в перш= і 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом гломерулярної фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції на додачу до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креа= тиніну.

Пацієнти літнього ві= ку.

У пацієнтів літнього віку період напіввиведення зростає приблизно на 40= % (10-11 годин). Це пов’язано з погіршенням функції нирок у цієї популяції (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції ни= рок.

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримуючу добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

В пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом фракційного 4-годинно= го сеансу діалізу виводився 51 % леветирацетаму.

Порушення функції пе= чінки.

У пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки відповідних змін кліренсу леветирацетаму не спостерігалося. У більшості пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму знижувався більш= ніж на 50 % через супутнє порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосув= ання та дози»).

Педіатрична попул= яція

Діти віком 4-12 рокі= в.

Після застосування разової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію (від 6 до 12 років), період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс, відкоригований з урахуванням маси тіла, був приблизно на 3= 0 % вищим, ніж у дорослих пацієнтів з епілепсією. Після повторного перорального застосування (20-60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (4-12 років) леветирацетам всмоктувався швидко. Пікові концентрації у плазмі крові досягалися через 0,5-1 годину після прийому дози. Пікові концентрації та пл= оща зони під кривою залежності концентрації від часу зростали лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин, видимий загальн= ий кліренс – 1,1 мл/хв/кг.

Немовлята та діти (віком від 1 місяця до 4 р= оків).

Після разової дози (20 мг/кг) орального розчину 100 мг/мл у хворих на епілепсію дітей (віком від 1 місяця до 4 років) леветирацетам всмоктувався швидко, пікові концентрації в плазмі спостерігалися приблизно через 1 годину після прийому дози препарату. Фармакокінетичні показники свідчили, що період напіврозпаду був коротшим (5,3 години), ніж у дорослих (7,2 години), а види= мий кліренс швидшим (1,5 мл/хв/кг), ніж у дорослих (0,96 мл/хв/кг).<= /span>

Результати іншого популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного у пацієнтів віком від 1 місяця до 16 років, свідчили про значну кореляцію маси тіла з видимим кліренсом (кліренс зростав при збільшенні маси тіла) та види= мим об’ємом розподілу. Вік також впливав на обидва параметри. Цей ефект був біл= ьш виражений у немовлят, з віком зменшувався та був незначним у дітей віком пр= иблизно 4 років.

Дані обох популяційних фармакокінетичних аналізів свідчили про зростання видимого кліренсу леветирацетаму приблизно на 20 % при супутньому застосува= нні фермент-індукуючих протиепілептичних препаратів.

Клінічні характеристики.

Показання<= /span>.

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:

- парціаль= них нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків ві= ком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додатко= ва терапія при лікуванні:

- парціаль= них нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком = від 1 місяця, хворих на епілепсію;

- міоклонічних судом= у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;

- первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказ= ання.

Підвищена чутливість до леветирацетаму або до і= нших похідних піролідону, а також до будь-яких компонентів препарату.=

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій.=

Протиепілептичні препарати.

Передреєстраційні дані, отримані у ході клін= ічних досліджень, проведених за участі дорослих пацієнтів, вказують на те, = що леветирацетам не чинить впливу на сироваткові концентрації інших протиепілептичних препаратів (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон), а вони, в свою чергу, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Відсутні дані щодо клінічно значущої взаємодії лікарського засобу у пацієнтів дитячого віку, я= к і у дорослих, які отримували до 60 мг/кг/добу леветирацетаму.

Ретроспективна оц= інка фармакокінетичної взаємодії у дітей і підлітків з епілепсією (віком від 4 д= о 17 років) підтвердила, що додаткова терапія з пероральним застосуванням леветирацетаму не впливала на рівноважні сироваткові концентрації одночасно застосованих карбамазепіну та вальпроату. Однак дані свідчать, що кліренс леветирацетаму на 20 % вищий у дітей, які приймають ферментіндукуючі протиепілептичні засоби. Корекція дози не потріб= на.

Пробенецид.<= /o:p>

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) – препарат, що блокує секрецію нирко= вих канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими. <= o:p>

Метотрексат.=

Повідомлялося, що одночасне застосування леветирацетаму і метотрекса= ту знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/подовження концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату і леветирацетаму в крові слід ретельно контролювати у пацієнті= в, які отримують лікування двома препаратами одночасно.

Пероральні контрацептиви та фармакокінетичні взаємодії з іншими препаратами.

Леветирацетам у д= обовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (= етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у д= обовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину та варфарину; значення протромбінового часу залишалися незміненими. Дигок= син, пероральні протизаплідні засоби і варфарин, у свою чергу, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Проносні засоби.<= o:p>

В окремих випадках повідомляли про зниження ефективності леветирацет= аму при одночасному застосуванні осмотичного проносного засобу макроголу з пероральним леветирацетамом. Тому не слід приймати макрогол перорально прот= ягом однієї години до та протягом однієї години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алкоголь.<= o:p>

Ступінь всмоктування леветирацетаму не залежить від вживання їжі, але швидкість всмоктування дещо знижена у разі прийому разом з їжею. Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

Особливості застосування.

Ниркова недостатність.

Пацієнти із нирко= вою недостатністю можуть потребувати корекції дози леветирацетаму. У пацієнтів = із тяжкими порушеннями печінкової функції рекомендується провести оцінку функц= ії нирок перед тим, як призначати дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосув= ання та дози»).

Гостре ураження нирок.

Застосування леветирацетаму дуже рідко супроводжувалося гострим ураженням нирок, час до виникнення якого коливався від декількох днів до декількох місяців.

Загальний аналіз = крові.

Були описані рідкі випадки зниження кількості клітин крові (нейтропе= нія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія і панцитопенія) у зв’язку із застосуванням леветирацетаму, зазвичай на початку лікування. Рекомендується проводити повний аналіз крові пацієнтам, у яких спостерігається значна слабкість, гарячка, рецидивні інфекції або порушення згортання крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид.

Випадки суїциду, спроб суїциду, суїцидальних думок та поведінки відміча= лися у пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними препаратами (у т. ч. леветирацетамом). Мета-аналіз результатів рандомізованих, плацебоконтрольованих досліджень показав незначне збільшення ризику виникне= ння суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризику не вивче= ний. У зв’язку з наявністю такого ризику, пацієнтів слід контролювати щодо ознак= депресії та/або суїцидальних думок та при необхідності проводити коригування лікуван= ня. Пацієнтів (або їх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії та/а= бо суїцидальних думок своєму лікарю.

Незвичайна та агресивна поведінка

Леветираце= там може викликати психотичні симптоми та порушення поведінки, включаючи дратівливіс= ть та агресивність. Пацієнтів, які отримують лікування леветирацетамом, слід контролювати на предмет розвитку психічних ознак, що свідчать про важливі з= міни настрою та/або особистості. Якщо така поведінка помічена, слід розглянути можливість коригування лікування або поступову відміну лікування. Якщо розглядають питання про припинення, дивіться розділ «Спосіб застосування та дози».

Загострення нападів
Як= і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, леветирацетам може призво= дити до посилення частоти і тяжкості судом. Про цей парадоксальний ефект здебіль= шого повідомлялося протягом першого місяця після початку застосування леветираце= таму або збільшення дози, та він був оборотним після відміни препарату або зменш= ення дози. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом.

Подовження інтерв= алу QT на ЕКГ

Відомо, що під час постмаркетингового спостереження повідомлялось пр= о рідкісні випадки подовження інтервалу QT на ЕКГ. Леветирацетам слід застосовувати з обережністю пацієнтам з подовженням інтервалу QTc, пацієнтам, які одночасно отримували ліки, що впливають на інтервал QTc, або пацієнтам із вже наявними серцевими захворюваннями або електролітними порушеннями.<= /p>
Діти.

Наявні дані щодо пацієнтів дитячого віку не вказують на наявність впливу на рі= ст, статеве дозрівання. Але віддалені наслідки щодо можливостей навчання, інтелекту, росту, ендокринних функцій, статевого дозрівання, репродуктивного потенціалу у дітей не вивчені.=

Допоміжні речовини.

Препарат містить пропілпарагідроксибензоат (E 216) та метилпарагідроксибензоат (E 218), що можуть спричиняти алергічні реакції (можливо, уповільнені). Препарат також містить мальтит (Е 965), тому пацієнтам, у яких встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктив= ного віку.

Спеціальні рекомендації слід надати жінкам репродуктивного віку. Лікува= ння леветирацетамом слід переглянути, якщо жінка планує вагітність. Як і при застосуванні всіх протиепілептичних засобів слід уникати раптової відміни леветирацетаму, оскільки це може призвести до нападу судом, що може мати серйозні наслідки для жінки та ненародженої дитини. За можливості слід віддавати перевагу монотерапії, оскільки лікування декількома протиепілептичними засобами може бути пов’язане з вищим ризиком вроджених в= ад, ніж при застосуванні монотерапії, залежно від комбінації препаратів.

Вагітність.

Відомо, що велика кількість постмаркетингових даних, отриманих від вагітних жінок, = які застосовували леветирацетам (більше 1800 жінок, серед яких 1500 жінок застосовували препарат протягом I-го триместру), не свідчить про підвищений ризик виникнення значних вроджених вад. Існує тільки обмежена кількість даних про розвиток нервової системи дітей, які зазнали впливу монотерапії леветирацетаму^{in utero. Однак, існуючі епідеміологічні дослідження (близ=
ько
100 дітей) не свідчать про підвищений ризик розладів або затримки розвитку
нервової системи. Леветирацетам можна застосовувати протягом вагітності, як=
що
після ретельної оцінки це вважається клінічно необхідним. У такому разі
рекомендується застосовувати найнижчу ефективну дозу.}

Фізіологічні зміни в період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності спостерігалося зниження плазмової концентрації леветирацетаму в плазмі крові. Зниження концентрації леветирацетаму найбільш виражене у ІІІ триместрі вагітності (до 60 % від початкової концентрації до вагітності). Слід забезпечити належний клінічний нагляд за вагітними жінками, які отримують леветирацетам.

Період = годування груддю.

Леветирацетам проникає у грудне молоко. Тому годування груддю не рекомендоване. Однак, якщо леветирацетам необхідно застосовувати в період годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування, а також важливі= сть годування груддю.

Вплив на дітородну функцію.

Не виявлено впливу на дітородну функцію у дослідженнях на тваринах. Потенційний ризик для людини невідомий, тому що немає доступних клінічних даних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Леветирацетам незначно або помірно впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливіст= ь і інші симптоми, пов’язані із впливом на центральну нервову систему, особливо= на початку лікування або в процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід утримуватися від діяльності, що потребує швидкості психомоторних реакцій, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з механізмами. Пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортними засобами та роб= оти з іншими механізмами до тих пір, доки не буде встановлено, що їхня здатність займатися такою діяльністю не порушена.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують внутрішньо, незалежно від вживання їжі. Розчин оральний можна приймати після розведення у склянці води аб= о пляшці для годування. =

Парціальні напади

Рекомендована доза для монотерапії (пацієнти віком від 16 років) та додаткової терапії є однаковою та зазначена нижче.

Усі показання

Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (12–17 рок= ів) з масою тіла від 50 кг

Початкова терапевтична доза становить по 500 мг 2 рази на добу. З цієї дози можна почи= нати у перший день лікування. Однак нижча початкова доза 250 мг 2 рази на добу м= оже бути застосована лікарем на основі оцінки зменшення частоти судом порівняно= з потенційними побічними ефектами. Ця доза може бути збільшена до 500 мг 2 ра= зи на добу через 2 тижні.

Залежно від клінічної відповіді та переносимості добову дозу можна збільшити до 1500 мг 2 рази на добу. Дозу можна збільшувати чи зменшувати на 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні.

Підлітки (від 12 до 17 років) із масою тіла менше 50 кг та діти віком від 1 місяця

Лікар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозування та форму випуску залежно від маси тіла, віку та дози. Інформацію щодо корекції дозув= ання залежно від маси тіла див. у розділі «Діти».

Припинення лікування

У разі необхідності відміни лікування припинення прийому леветирацетаму рекомендується проводити поступово (наприклад, дорослим та підліткам з масою тіла від 50 кг зменшувати дозу на 500 мг двічі на добу кожні 2-4 тижні; немовлятам віком від 6 місяців, дітям та підліткам з масою тіла менше 50 кг слід зменшувати дозу не більше = ніж на 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні; немовлятам віком до 6 місяців дозу слід зменшувати не більше ніж на 7 мг/кг двічі на добу кожні д= ва тижні).

Особливі групи пацієнтів<= /p>
Пацієнти літнього віку (≥65 років)

Корекція дози пацієнтам літнього віку необхідна тільки у разі порушень функції нирок (див. розділ «Пацієнти з порушеннями функції нирок»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Добову дозу леветирацетаму необхідно підбирати індивідуально.

Дорослим пацієнтам дозу препарату слід коригувати, як показано у таблиці 1. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>Для кор= игування дози необхідно визначити кліренс креатиніну (КК) пацієнта у мл/хв.

У дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг та більше КК в мл/хв можна розраху= вати за рівнем креатиніну у сироватці крові (мг/дл) за такою формулою:

[140 ─ вік (у роках)] × маса тіла (кг)

КК (мл/хв) =3D -------------------------------------------------------------- × 0,85 (для жінок).

                                    72 &t= imes; креатинін сироватки крові (мг/дл)

Потім КК відкоригувати відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:

            КК (мл/хв)

КК (мл/хв/1,73м^=
2) =3D --------------------------- × 1,73.

                                    ППТ пацієнта (м²)

Таблиця 1

Рекомендації щодо корекції дози для дорослих пацієнтів та підлітків з масою тіла 50 кг та більше із порушеннями функції ни= рок.

Ступінь тяжкості ниркової недостатності

Кліренс креатиніну, (мл/хв/1,73 м²)

Режим дозування

Нормальна функція = нирок

≥= 80<= /o:p>

від 500 до 1500 мг= 2 рази на добу

Легкий ступінь

50-79

від 500 до 1000 мг= 2 рази на добу

Середній ступінь

30-49

від 250 до 750 мг = 2 рази на добу

Тяжкий ступінь

<30

від 250 до 500 мг = 2 рази на добу

Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі⁽¹⁾)

-

від 500 до 1000 мг= 1 раз на добу⁽²⁾

⁽¹⁾У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 750 мг.

^=
(2)Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 250-500 мг.

Для дітей з нирковою недостатністю дозу леветирацетаму необхідно коригувати відповідно до ниркової функції, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний із нирковою функцією. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні= за участю дорослих пацієнтів із порушеннями ниркової функції.

Для підлітків, дітей та немовлят КК у мл/хв/1,73 м²можна розрахувати за рівнем креатиніну у сироватці (мг/дл), застосовуючи таку фор= мулу (формула Шварца):

             Зріст (см) ×= ks

КК (мл/хв/1,73 м2) =3D ------------------------------------= ------ .

                                   креати= нін сироватки крові (мг/дл)

= ;

У доношених немовлят віком до 1 року ks =3D 0,45; у дітей віком до 13 років та підліткі= в-дівчаток ks =3D 0,55; у підлітків-хлопців ks =3D 0,7.

Таблиця 2<= o:p>

Рекомендації щодо корекції дози для немовлят, дітей та підлітків з масою тіла менше 50 кг із порушеннями функції нирок.=

Ступінь = тяжкості ниркової недостатності

Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²)

Доза та частота застосування⁽¹⁾

Немовлят= а віком від 1 до < 6 місяців

Немовлят= а віком від 6 до 23 місяців, діти та підлітки з масою тіла менше 50 кг

Нормальна функція = нирок

≥ 80

7-21 мг/= кг

(0,07-0,= 21 мл/кг) 2 рази на добу

10-30 мг= /кг (0,1-0,3 мл/кг) 2 рази на добу

Легкий ступінь

50-79

7-14 мг/= кг

(0,07-0,= 14 мл/кг) 2 рази на добу

10-20 мг= /кг (0,1-0,2 мл/кг) 2 рази на добу

Середній ступінь

30-49

3,5-10,5= мг/кг

(0,035-0= ,105 мл/кг) 2 рази на добу

5-15 мг/= кг (0,05-0,15 мл/кг) 2 рази на добу

Тяжкий ступінь

< 30

3,5-7 мг/кг

(0,035- 0,07 мл/кг) 2 рази на добу

5-10 мг/= кг (0,05-0,1 мл/кг) 2 рази на добу

Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі)

-

7-14 мг/= кг

(0,07- 0= ,14 мл/кг) 1 раз на добу ^{(2) (4)<=
/sup>}

10-20 мг= /кг (0,1-0,2 мл/кг) 1 раз на добу ^{(3) (5)}

⁽¹⁾Для дозування до 250 мг, для доз, не кратних 250 мг, коли рекомендоване дозуван= ня неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для пацієнтів, які = не можуть проковтнути таблетки, слід застосовувати леветирацетам, розчин ораль= ний.

⁽²⁾У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

⁽³⁾У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁽⁴⁾= Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг).

⁽⁵⁾= Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/к= г).

Пацієнти з порушеннями функції печінки<= /span>

Корекція дози не потрібна для пацієнтів зі слабким та помірним порушенням функції печінки. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатин= іну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому паціє= нтам із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв/1,73м² добову підтрим= уючу дозу рекомендовано зменшити на 50 %.

Діти

Лікар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозува= ння і форму випуску залежно від віку, маси тіла і дози.

Немовлятам та діт= ям віком до 6 років бажано застосовувати леветирацетам у формі розчину орально= го. Крім того, наявні дозування таблеток не підходять для початкового лікування дітей з масою тіла до 25 кг, для пацієнтів, які не можуть проковтнути табле= тки, або для застосування доз до 250 мг. У цих випадках слід застосовувати леветирацетам у формі розчину орального.
Монотерапія

Безпека та ефективність застосування леветирацетаму як монотерапії дітя= м і підліткам до 16 років не встановлені.

Дані відсутні.

Підлітки (віком 16–17 років) із масою тіла від 50 кг із парціальними нападами з вторинною генералізацією або без такої, у яких вперше діагностовано епілепс= ію

Див. вище розділ «Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (12–17 років) з масою тіла в= ід 50 кг».

Додаткова терапія для немовлят віком 6-23 місяці, = дітей (2-11 років) та підлітків (12-17 років) з масою тіла менше 50 кг

Початкова терапевтична доза становить 10 мг/кг 2 рази на добу.

Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг= 2 рази на добу. Дозу не можна збільшувати або зменшувати більше ніж на 10 мг/= кг 2 рази на добу кожні 2 тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу при = усіх показаннях.

Дітям з масою тіла <= st1:metricconverter ProductID=3D"50 кг" w:st=3D"on">50 кг та більше засто= совувати ті самі дози, що і дорослим, для усіх показань.

Інформацію щодо застосування при усіх показа= ннях див. вище у розділі «Дорослі (Ͱ= 5; 18 років) та підлітки (12–17 років) з масою тіла від 50 кг».

Таблиця 3

Рекомендовані дози для немовлят віком від 6 місяців, дітей та підлітків:

Маса тіла

Початкова доза – 10 мг/кг 2 рази на добу

Максимальна доза – 30 мг/кг

2 рази на добу

6 кг(1)

60 мг (0= ,6 мл) двічі на добу=

180 мг (= 1,8 мл) двічі на добу=

10 кг⁽¹⁾⁼

100 мг (1 мл) 2 ра= зи на добу

300 мг (3 мл) 2 ра= зи на добу

15 кг⁽¹⁾⁼

150 мг (1,5 мл) 2 = рази на добу

450 мг (4,5 мл) 2 = рази на добу

20 кг⁽¹⁾⁼

200 мг (2 мл) 2 ра= зи на добу

600 мг (6 мл) 2 ра= зи на добу

25 кг

250 мг 2 рази на д= обу

750 мг 2 рази на д= обу

Від 50 кг^(2)<=
/o:p>

500 мг 2 рази на д= обу

1500 мг 2 рази на = добу

^=
(1)Дітям з масою тіла 25 кг або менше лікування слід розпочати леветирацетамом,100 мг/мл,^{розчин
оральний.}

^=
(2)Дітям з масою тіла 50 кг та більше засто= совувати ті самі дози, що і дорослим.

Немовлята віком від 1 до < 6 місяців

Початкова терапевтична доза становить 7 мг/кг 2 рази на добу.

Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 21 мг/кг= 2 рази на добу. Дозу не можна збільшувати або зменшувати більше ніж на 7 м= г/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу.

Немовлятам лікування слід розпочати препаратом Левіцитам, 100мг/мл, розчин оральний.

Таблиця 4

Дози, рекомендовані для немовлят віком від 1 до= 6 місяців:

Маса тіла

Початкова доза – 7= мг/кг

2 рази на добу

Максимальна доза – 21 мг/кг

2 рази на добу

4 кг=

28 мг (0,3 мл) дві= чі на добу

84 мг (0,85 мл) двічі на добу

5 кг=

35 мг (0,35 мл) дв= ічі на добу

105 мг (1,05 мл) двічі на добу

7 кг=

49 мг (0,5 мл) 2 р= ази на добу

147 мг (1,5 мл) 2 рази на добу

Спосіб застосування розчину орального

Дозування здійснюють за допомогою мірного шприц= а , що додається в упаковці.

Шприц номінальної ємкості 10 мл (відповідає 1000 мг леветирацетаму) з поділкою 0,25 мл (відповідає 25 мг). Відміряну дозу розводять у стакані води (200 мл) або в пляшечці для годування.=

Інструкція з дозування розчину за допомогою мірного шприца:

- Відкрити флакон, натиснувши на ковпачок і повернувши його проти годинникової стрілки (рис. 1).

- Вставити перехідник для шприца у шийку флакона. Переконатися в тому,= що він надійно закріплений, після чого вставити шприц у перехідник (рис. 2).

- Перевернути флакон дном догори (рис. 3).

- Набрати у шприц невелику кількість розчину, потягнувши поршень вниз (рис. 4), потім натиснути на поршень, щоб видалити бульбашки повітря (рис. = 5).

- Наповнити шприц розчином, потягнувши поршень до поділки, що відповід= ає необхідній кількості розчину, призначений лікарем (рис. 6).

- Перевернути флакон дном донизу. Вийняти шприц з перехідника.

- Ввести вміст шприца у стакан з водою або пляшку для годування, натиснувши на поршень до упору (рис. 7).

- Випити повністю вміст стакана.

- Закрити флакон пластиковим ковпачком.

- Промити шприц водою (рис. 8).

=

&n= bsp;

Діти.

У цій лікарській формі препарат призначений для застосування дітям віком від 1 мі= сяця. Лікар проводить підбір оптимальної лікарської форми, сили дії залежно від в= іку, маси тіла та дози. Препарат не рекомендований для застосування дітям віком до 1 місяця у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки та ефективності такого застосуванн= я. Необхід= но мати на увазі, що не можна застосовувати препарат у формі таблеток для початково= го лікування дітей з масою тіла нижче 25 кг у випадках призначення високих доз= ; у пацієнтів, які = не можуть ковтати таблетки; для застосування у дозах, нижче 250 мг; у так= их випадках необхідно застосовувати у формі розчину для перорального застосува= ння.

Безпека= та ефективність застосування препарату як монотерапія для дітей віком до 16 ро= ків не вивчалися.

&n= bsp;

Передозування.<= /span>

Симптоми. При передозуванні леветирацетамом спостерігалися сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, сплутан= ість свідомості, кома.

Лікування= . У випадку гострого передозування необхідно промити шлунок або викликати блювання. Специфічного антидоту нема= є. При необхідності проводять симптоматичне лікування в умовах стаціонару з використанням гемодіалізу (виводиться до 60 % леветирацетаму та 74 % основн= ого метаболіту).

&n= bsp;

Побічні реакції.

До найчастіших побічних реакцій при заст= осуванні леветирацетаму належать назофарингіт, сонливість, головний біль, підв= ищена втомлюваність та запаморочення.= Профіль побічних явищ, що наводиться, ґрунтується на узагальнюючому аналізі даних плацебо-контрольованих клінічних випробувань, у яких загалом взяли участь 3= 416 пацієнтів, які отримували леветирацетам. Ці дані доповнюються використанням леветирацетаму у відповідних розширених відкритих дослідженнях, а також постмаркетинговим досвідом. Профіль безпеки леветирацетаму зазвичай схожий за віковими групами (дорослі та діти) щодо встановлених по= казань епілепсії.

Побічні реак= ції, про які повідомлялось у клінічних дослідженнях (стосовно дорослих, підлітків, дітей і немовлят віком від 1 місяця) і протягом постмаркетингово= го періоду, зазначені нижче за класифікацією органів та систем із зазначенням їх частоти: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до &= lt; 1/100); рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000).

Інфекції та інвазії: дуже = часто – назофарингіт; рідко – інфекції.

З боку системи крові= : нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко – нейтропенія, панцитопенія, агранулоцитоз.

З боку імунної систе= ми: рідко – реакція на лікарський зас= іб з еозинофілією та системними сиптомами (DRESS-синдром), гіперчутливість (вклю= чаючи ангіоневротичний набряк і анафілаксію).

Розлади харчування т= а обміну речовин: часто – анорексія; нечасто – збільшення маси тіла, зменшення маси тіла; рідко – гіпонатріємія.

З боку психіки: часто – депресія, ворожість, агре= сія, тривожність, безсоння, дратівливість, нервозність; нечасто – спроби суїциду= та суїцидальні думки, психотичні розлади, aномальна поведінка, галюцинації, гн= ів, сплутаність свідомості, панічні атаки, емоційна лабільність/зміни настрою, збудження; рідко – суїцид, розлади особистості, аномальні думки, делірій.

З боку нервової сист= еми: дуже часто – сонливість, головний = біль; часто – судоми, порушення рівноваги, запаморочення, летаргія, тремор; нечас= то – амнезія, порушення пам’яті, атаксія, порушення координації, парестезія, розла= ди уваги; рідко – гіперкінезія, хореоатетоз, дискінезія, порушення ходи, енцефалопаті= я, посилення судом, злоякісний нейролептичний синдром.

З боку органів зору:= нечасто – диплопія, розмитість зо= ру.

З боку органів слуху= та рівноваги: часто – вертиго.

З боку серця: рідко = – подовження інтервалу QT на ЕКГ.

З боку органів дихан= ня, грудної клітки та середостіння: часто – кашель.

З боку травної систе= ми: часто – біль у животі, діарея, ди= спепсія, нудота, блювання; рідко – панкреатит.

З боку гепатобіліарн= ої системи: нечасто – <= /span>відхилення від норми результатів печінкових проб; рідко – гепатит, печінкова недостатність.

З боку нирок і сечов= идільної системи: рідко – = гостре ураження нирок.

З боку шкіри та підш= кірної клітковини: часто= – висипання; нечасто – екзема, свербіж, алопеція; рідко – токсичний епідермал= ьний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.

З боку скелетної мус= кулатури та сполучної тканини: нечасто – міалгія, м’язова слабкість; рідко – <= /span>рабдоміоліз і підвищення рівня креатинфосфокінази в крові*.

Загальні розлади: часто – астенія, втома.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: нечасто – травми.

* Поширеність значу= що вища у японців порівняно з пацієнтами не японського походження.<= /span>

Опис окремих побічних реакцій.

Ризик анорексії зростає при одночасному застосуванні леветирацетаму з топіраматом.
При проявах алопеції у деяких випадках відзначалося відновлення волосяного покриву після припинення застосування леветирацетаму.

При проявах панцитопенії у деяких випадках спостерігалося пригнічення кісткового мозку.=

Випадки енцефалоп= атії звичайно виникали на початку лікування (від декількох днів до кількох місяц= ів) і були оборотними після припинення лікування.

Діти.

Відомо, що загалом 190 пацієнтів віком від 1 місяця до 4 років отримува= ли лікування леветирацетамом у ході плацебо-контрольованих та відкритих додатк= ових досліджень. 60 із цих пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у ході плацебо-контрольованих досліджень. Загалом 645 пацієнтів віком 4–16 років отримували лікування леветирацетамом у ході плацебо-контрольованих і відкри= тих додаткових досліджень. 233 з цих пацієнтів отримували лікування леветирацет= амом у ході плацебо-контрольованих досліджень. В обох зазначених вікових групах = ці дані доповнені даними щодо застосування леветирацетаму у післяреєстраційний період.

Відомо, що у процесі післяреєстраційного дослідження безпеки лікуван= ня препаратом отримували немовлята віком до 12 місяців. Нових даних з безпеки = щодо застосування леветирацетаму немовлятам з епілепсією віком до 12 місяців отримано не було.

Профіль побічних реакцій леветирацетаму зага= лом схожий у різних вікових групах та при всіх затверджених показаннях епілепсі= ї. Результати щодо безпеки застосування препарату дітям, отримані у процесі плацебо-контрольованих клінічних досліджень, відповідали профілю безпеки леветирацетаму у дорослих, окрім побічних реакцій з боку поведінки та психі= ки, які у дітей були більш частими, ніж у дорослих. У дітей та підлітків віком від 4 до 16 років блювання (дуже часто, 11,2 %), збудженість (часто, 3,4 %), зміна настрою (часто, 2,1 %), афективна лабільність (часто, 1,7 %), агресія (часто, 8,2 %= ), аномальна поведінка (часто, 5,6 %) і летаргія (часто, 3,9 %) спостерігалися= з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або у загальному профілі з безпеки. У немовлят і дітей віком від 1 місяця до 4 років дратівливість (ду= же часто, 11,7 %) та порушення координації (часто, 3,3 %) спостерігалися з біл= ьшою частотою, ніж в інших вікових групах або у загальному профілі безпеки.=

Повідомлялося, що у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з безпеки для дітей, яке проводилося з метою довести не нижчу ефективність препарату порівняно з активним контролем, оцінювали вплив леветирацетаму на когнітивні та нейропсихологічні показники у дітей віком в= ід 4 до 16 років з парціальними нападами. Леветирацетам не відрізнявся (не був м= енш ефективним) від плацебо щодо зміни від вихідного рівня уваги і пам’яті. Результати, пов’язані з поведінковими та емоційними функціями, вказували на= погіршення у пацієнтів, яких лікували леветирацетамом, агресивної поведінки, що визначалася стандартизовано і систематично, з використанням валідизованих засобів (СВСL – Achen= bach Child Behavior Checklist – Контрольний список дитячої поведінки Ахенбаха). Однак= у пацієнтів, які отримували леветирацетам у процесі довгострокового відкритого дослідження подальшого спостереження, у середньому не спостерігалося погірш= ення поведінкових та емоційних функцій; зокрема показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідний рівень.

Термін придатності. 3 роки.

Термін придатності після першого відкриття флакона – 7 місяців.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці= , у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 °С.

Упаковка. По 300 мл у флаконі №1, у комплект= і з мірним пластиковим шприцом в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Блуфарма - Індустріа Фармасьютіка,= С.А.

Місцезнаходження вир= обника та адреса місця провадження його діяльності.

С. Мартінью ду Бішпу, Коімбра, 3045-016, Португалія.

Заявник. ТОВ «Асіно Україна».

&nb= sp;

Місцезнаходження зая= вника. Україна, 03124, м. Київ, бульвар В= ацлава Гавела, 8.

У разі виникнення побічних ефектів та запитань щ= одо безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «АСІНО УКРАЇНА» за адресою: бульвар Вацлава Гаве= ла, 8, м. Київ, 03124, тел/факс: +38<= /i> 044 281 2333.

Ступінь тяжкості ниркової недостатності	Кліренс креатиніну, (мл/хв/1,73 м²)	Режим дозування
Нормальна функція = нирок	≥= 80<= /o:p>	від 500 до 1500 мг= 2 рази на добу
Легкий ступінь	50-79	від 500 до 1000 мг= 2 рази на добу
Середній ступінь	30-49	від 250 до 750 мг = 2 рази на добу
Тяжкий ступінь	<30	від 250 до 500 мг = 2 рази на добу
Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі⁽¹⁾)	-	від 500 до 1000 мг= 1 раз на добу⁽²⁾

Ступінь = тяжкості ниркової недостатності	Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²)	Доза та частота застосування⁽¹⁾
Немовлят= а віком від 1 до < 6 місяців	Немовлят= а віком від 6 до 23 місяців, діти та підлітки з масою тіла менше 50 кг
Нормальна функція = нирок	≥ 80	7-21 мг/= кг (0,07-0,= 21 мл/кг) 2 рази на добу	10-30 мг= /кг (0,1-0,3 мл/кг) 2 рази на добу
Легкий ступінь	50-79	7-14 мг/= кг (0,07-0,= 14 мл/кг) 2 рази на добу	10-20 мг= /кг (0,1-0,2 мл/кг) 2 рази на добу
Середній ступінь	30-49	3,5-10,5= мг/кг (0,035-0= ,105 мл/кг) 2 рази на добу	5-15 мг/= кг (0,05-0,15 мл/кг) 2 рази на добу
Тяжкий ступінь	< 30	3,5-7 мг/кг (0,035- 0,07 мл/кг) 2 рази на добу	5-10 мг/= кг (0,05-0,1 мл/кг) 2 рази на добу
Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі)	-	7-14 мг/= кг (0,07- 0= ,14 мл/кг) 1 раз на добу ^{(2) (4)<= /sup>}	10-20 мг= /кг (0,1-0,2 мл/кг) 1 раз на добу ^{(3) (5)}

Маса тіла	Початкова доза – 10 мг/кг 2 рази на добу	Максимальна доза – 30 мг/кг 2 рази на добу
6 кг(1)	60 мг (0= ,6 мл) двічі на добу=	180 мг (= 1,8 мл) двічі на добу=
10 кг⁽¹⁾⁼	100 мг (1 мл) 2 ра= зи на добу	300 мг (3 мл) 2 ра= зи на добу
15 кг⁽¹⁾⁼	150 мг (1,5 мл) 2 = рази на добу	450 мг (4,5 мл) 2 = рази на добу
20 кг⁽¹⁾⁼	200 мг (2 мл) 2 ра= зи на добу	600 мг (6 мл) 2 ра= зи на добу
25 кг	250 мг 2 рази на д= обу	750 мг 2 рази на д= обу
Від 50 кг^(2)<= /o:p>	500 мг 2 рази на д= обу	1500 мг 2 рази на = добу

Маса тіла	Початкова доза – 7= мг/кг 2 рази на добу	Максимальна доза – 21 мг/кг 2 рази на добу
4 кг=	28 мг (0,3 мл) дві= чі на добу	84 мг (0,85 мл) двічі на добу
5 кг=	35 мг (0,35 мл) дв= ічі на добу	105 мг (1,05 мл) двічі на добу
7 кг=	49 мг (0,5 мл) 2 р= ази на добу	147 мг (1,5 мл) 2 рази на добу