ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Рибавірин-Астрафарм

(RIBAVIRIN-ASTRAPHARM)

Склад:

діюча речовина: ribavirin;

1 капсула містить рибавірину у перерахуванні на 100 % речовину 200 мг;

допоміжні речовини:<= /span> целюлоза мікрокристалічна, крохма= ль картопляний, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

склад оболонки капсу= ли: желатин, титану діоксид (Е 171), = індигокармін блакитний (Е 132), хіноліновий жовтий (Е 104).

= ;

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості= : тверді желатинові капсули № 0 циліндричної форми з напівсферичними кінцями: корпус білого кольору, кришечка зеленого кольору; вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична = група.

Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозиди і нуклеотиди, за винятком інгібіторів зворотної транскриптази. Код АТХ J05А B04.

Фар= макологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Рибавірин – синтетичний аналог нуклеозидів, активний in vitro відносно деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b впливає на вірус гепатиту С, невідомий. Монотерапія рибавірином хр= онічного гепатиту С не призводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6-12 місяців терапії та прот= ягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у ході клінічних дослідж= ень призвела до підвищення рівня відповіді на лікування порівняно з монотерапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Фармакокінетика.

Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози (Тmax=3D1,5 години) і швидко розподіляється по організму. Фаза виведення з організму до= сить тривала. Напівперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05; 3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенс= ивно; лише близько 10 % міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65 %, що, можливо, пов’язано з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUC_tf) при прийомі разових доз рибаві= рину у кількості від 200 мг до 1200 мг. Об’єм розподілу становить приблизно 5000 л. Рибавірин не= зв’язується з білками плазми крові.

Перенесення рибавірину неплазмовим шляхом було досліджено особливо дета= льно щодо еритроцитів; було показано, що загалом транспортування відбувається за участю зрівноважувального нуклеозидного переносника типу е_s. Цей= вид переносника наявний практично в усіх типах клітин і може бути фактором, який зумовлює великий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров/плазма становить приблизно 60:1; надлишок рибавірину= у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, ізольованих в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: оборотним фосфорилюванням та деградаційним перетворенням, в яке входять дерибозилювання та амідний гідро= ліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Сам рибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота – виводяться з організму із сечею.

Була продемонстрована висока фармакокінетична мінливість рибавірину після його одноразового перорального застосування як у одн= ого пацієнта, так і між різними пацієнтами (варіабельність величин площі під кр= ивою «концентрація-час» (AUC) і максимальної концентрації (С_max) в од= ного пацієнта становить приблизно 30 %), що може пояснюватися інтенсивним метаболізмом першого проходження і значним перенесенням у кровоносному русл= і та за його межами.

При багаторазовому застосуванні рибавірин екстенсивно кумулюється у пла= змі крові; співвідношення показників біодоступності (AUC_12h) при багаторазовому та одноразовому прийомі дорівнює 6. При пероральному прийомі (600 мг 2 рази на добу) стаціонарна концентрація рибавірину у плазмі крові досягалася до кінця 4-го тижня; при цьому вона становила приблизно 2,2 нг/м= л. Після припинення прийому період напіввиведення становив приблизно 298 годин, що, можливо, говорить про його повільне виведення із позаплазмових структур= .

Здатність проникати у сім’яну рідину. В= ивчалася здатність рибавірину проникати у сім’яну рідину. Концентрація рибавірину у = сім’яній рідині приблизно в 2 рази вища, ніж в сироватці крові. Проте системна експозиція рибавірину у жінки після статевого контакту із чоловіком, який отримує лікування, залишається надзвичайно обмеженою порівняно з терапевтич= ними концентраціями рибавірину у плазмі крові.

Вплив їжі. Біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів (обидва показники AUC_tf і С_max збільшуються на 70 %). Можливо, підвищення біодоступності відбувалося за рахунок повільного транзи= ту або зміненій рН. У клінічному дослідженні ефективності для досягнення максимальної плазмової концентрації рибавірину пацієнтам було запропоновано приймати рибавірин разом із їжею.

Функції нирок. У хворих із нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники A= UC_tf і С_max збільшуються) порівняно з контролем (КК = > 90 мл/хв). Ця зміна передусім зум= овлена зниженням дійсного кліренсу у таких хворих. Концентрації рибавірину не зазн= ають суттєвих змін при гемодіалізі.

Функції печінки. Фармакокінетика застосування одноразової дози рибавірину пацієнтам з порушенням функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня (клас A,= B або C за класифікацією Чайлда-П’ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових добровольців контрольної = групи.

Пацієнти літнього ві= ку (від 65 років). Спеціа= льного фармакокін= етичного аналізу для пацієнтів літнього віку не проводили. Проте у популяційному фармакокінетичному <= /span>дослідженні вік не був одним з осн= овних факторів, які впливають на кінетику рибавірину; основним таким фактором є функція нирок.

Популяційний фармакокінетичний аналіз проводили з використанням даних досліджень щодо рівнів концентрації у сироватці крові (при періодичному заб= орі зразків). Розроблена модель кліренсу показала, що основними коваріатами є м= аса тіла, стать, вік і рівень креатиніну у сироватці крові. У чоловіків кліренс виявився приблизно на 20 % вищим, ніж у жінок. Кліренс збільшувався залежно від маси тіла та зменшувався у пацієнтів віком від 40 років. Через існування значної варіабельності величи= н, яка не враховувалася у цій моделі, вплив цих коваріатів на кліренс <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>рибавірину= має невелике клінічне зна= чення.

&n= bsp;

Діти

Рибавірин-Астрафарм = у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b

Фармакокін= етичні властивості рибавірину і пегінтерф= ерону альфа-2b при багаторазовому застосуванні оцінювали протягом клінічного дослідже= ння у дітей із хронічним гепатитом С. За розрахунками, у дітей, яким вводили пегінтерферон альфа-2b у дозі 60 мкг/м² на тиждень, коригованій за площею поверхні тіла, логарифмічно трансформоване співвіднош= ення системної дії протягом інтервалу між введеннями на 58 % (90-% довірчий інтервал: 141-177 %) пер= евищує величину, яка спостерігалась у дорослих пацієнтів при дозі 1,5 мкг/кг на тиждень. У цьому дослідженні фармакокінетика рибавірину (нормалізована за дозою) не відрізнялася від даних, отриманих у попередньому дослідженні при застосуванні рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2b як для дітей, так і для дорослих пацієнтів.

Рибавірин-Астрафарм у комбінації з інтерфероном альфа-2b=

Фармакокінетика Рибавірину-Астрафарм та інтерферону альфа-2b= (нормалізована за дозою) не відріз= нялася у дорослих та дітей віком від 5 до = 16 років.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікуван= ня хронічного гепатиту С (ХГС) у комбінації з іншими лікарськими засобами.

&n= bsp;

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до рибавірину або до будь-якої з допоміжних речовин.=

– Тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані фо= рми, що спостерігаються протягом 6 місяців до початку лікування.

– Тяжкі виснажливі захворювання.

– Хронічна ниркова недостатність або кліренс креатиніну < 50 мл/хв та/або стани, що потребують проведення гемодіалізу.

– Тяжкі порушення функції печінки (ступінь В або С за класифікацією Чайлда-П’ю) або декомпенсований цироз печінки.

– Призначення пегінтерферону альфа-2b протипоказано пацієнтам, ко-інфік= ованим вірусом гепатиту С/ВІЛ, із цирозом печінки та порушенням функції печінки > 6 балів за класифікацією Чайлда-П’ю.

– Наявність анамнестичних або клінічних даних про тяжкий психічний розл= ад, зокрема про тяжку депресію, суїцидальні думки або спробу самогубства у діте= й.

– Аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання в анамнезі (у зв= ’язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

– Гемоглобінопатії (наприклад таласемія, серповидноклітинна анемія).

– Період вагітності. Лікування препаратом Рибавірин-Астрафарм можна починати лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування.=

– Період годування груддю.

– Чоловіки, жінки яких є вагітними.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються у комбінації з риб= авірином.

Дослідження в= заємодій проводили з участю тільки дорослих пацієнтів.

Проводили дослідження щодо взаємодії рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-= 2а, інтерфероном альфа-2b= і антацидами. Концентрації рибавірину є порівнянними при монотерапії та у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2b= .

Після закінчення лікування препаратом Рибавірин-Астрафарм період потенційної взаємодії триває до 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) у зв’я= зку з тривалим періодом напіввиведення.

Результати досліджень in vitrо при застосуванні препаратів мікросом печінки люди= ни і печінки тварин свідчать про те, що метаболізм рибавірину не опосередкований ферментом системи цитохрому Р450. Рибавірин не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450. У токсикологічних дослідженнях не були отримані дані про те= , що рибавірин є індуктором печінкових ферментів. У зв’язку з цим існує мінімаль= ний потенціал взаємодій, пов’язаних із системою ферментів Р450.

Антацидні засоби.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> Біодоступність рибавірину у дозі = 600 мг знижувалася при одночасному прийомі антацидного препарату, що містить сполучення магнію і алюмінію або симетикон, показник AUC зменшився на 14 %. Можливо, зниження біодоступності у цьому дослідженні було спричинено затрим= кою транспортування рибавірину або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.=

Нуклеозидні аналоги. Було показано, що рибавірин invitrо пригнічує фосфорилювання зидовудину і ставудин= у. Клінічне значення цих даних невідоме. Однак ці дані свідчать про можливість того, що одночасне застосування препарату Рибавірин-Астрафарм із зидовудином або ставудином може призвес= ти до збільшення ВІЛ-віремії у плазмі крові. Тому рекомендується ретельний моніторинг рівня РНК вірусу імунодефіциту людини у плазмі крові пацієнтів, = які отримують одночасне лікування препаратом Рибавірин-Астрафарм із будь-яким із цих двох препаратів: зидовудином та/або ставудином. При підвищенні рівня РНК вірусу імунодефіциту людини питання про одночасне застосування препарату Рибавірин-Астрафарм з інгібіторами зворотної транскриптази необхідно переглянути.

Диданозин. Не рекомендується одночасний прийом рибавірину = та диданозину. Експозиція диданозину чи його активного метаболіту (дидеоксіаденозин 5’-трифосфат) in vitro підвищуєть= ся при одночасному застосуванні диданозину і рибавірину. Сумісне застосування = цих препаратів може призвести до печінкової недостатності з летальним наслідком, периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії чи л= актоацидозу.

Азатіоприн. Рибавірин, пригнічуючи інозинмонофосфатдегідрогеназу, може впливати на метаболізм азатіоприну, що = може призводити до кумуляції 6-метилтіоінозин монофосфату, що асоціювалося з мієлотоксичністю у хворих, які отримували азатіоприн. Слід уникати одночасн= ого застосування препарату Рибавірин<= /span>-Астрафарм і пегінтерферону альфа-2а з азатіоприном. В окремих випадках при переважанні користі одночасного застосування рибавірину та азатіоприну над потенційним ризиком рекомендується ретельний моніторинг гематологічних показників з мет= ою виявлення мієлотоксичності, при розвитку якої лікування даними препаратами необхідно припинити.

Хворі з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС.= Не відзначалося виражених ознак взаємодії у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, які завершили 12-тижневе піддослідження фармакокінетики з вивчення впливу рибавірину на внутрішньоклітинне фосфорилювання деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ламівудину та зидовудину або ставудину). Однак через значну варіабельність довірчі інтервали були досить широкими. Супутнє застосування нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази не впливало на експозицію рибавірину у плазмі крові.

Посилення анемії, асоційованої з лікуванням рибавірином, спостерігалося при одночасно= му застосуванні зидовудину у схемі терапії ВІЛ-інфекції, хоча точний механізм цього явища невідомий. Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком анемії. При виникненні анемії протягом одночасного застосування рибавірину та зидовудину необхідно розглянути питання про заміну зидовудину у комбінованій антиретровірусній схемі. Це особливо важливо для пацієнтів із наявністю в анамнезі анемії, спричиненої зидовудином.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Особливості застосування.

Препарат Рибавірин-Астрафарм не можна застосовувати як монотерапію.

Комбінована терапія рибавірином і пегінтерфероном альфа

Зареєстровано декілька серйозних побічних реакцій, асоційованих з комбінованою терапією рибавірином і пегінтерфероном альфа, я= кі включають:

– тяжкі ефе= кти з боку центральної нервової системи (такі як депресія, суїцидальні ідеї та спроби самогубства, агресивна поведінка);

– тяжкі роз= лади з боку органів зору;

– розлади з боку зубів і пародонту;

– пригнічен= ня росту у дітей, що може бути оборотним у деяких пацієнтів.=

До початку = лікування слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування пегінтерферону альфа щодо рекомендацій з моніторингу і лікувальної тактики цих побічних реакцій. <= /p>
Ризик тератогенної дії (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Перед початком лікування рибавіри= ном лікар повинен у повному обсязі проінформувати пацієнтів про тератогенну дію рибавірину, необхідність застосування надійної та тривалої контрацепції, пр= о імовірність неефективності методів контрацепції та можливі наслідки вагітності у разі її виникнення під час терапії рибавірином. Щодо лабораторного моніторингу вагітності див. «Лабораторні показники» у цьому розділі інструкції.

Канцерогенн= ість. У деяких дослідженнях генотоксичності in vivo та = in vitro була виявлена мутагенна дія рибавірину. Потенц= ійна канцерогенна дія рибавірину не може бути виключена.

Гемодіаліз і серцево-судинна система. Зниження р= івня гемоглобіну до < 100 г/л було зареєстровано не більше ніж у 15 % хворих,= які отримували лікування протягом 48 тижнів рибавірином у дозі 1000/1200 мг у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а, та не більше ніж у 19 % хворих – у комбінації з інтерфероном альфа-2а. При комбінованому застосуванні рибавіри= ну у дозі 800 мг та пегінтерферону альфа-2а протягом 24 тижнів у хворих рівень гемоглобіну зменшувався до < 100 г/л. Ризик розвитку анемії вищий у жіно= к. Хоча рибавірин не чинить безпосередньої дії на серцево-судинну систему, ане= мія, асоційована із застосуванням рибавірину, може погіршувати серцеву функцію та/або призводити до загострення ішемічної хвороби серця. Тому препарат Рибавірин-Астрафарм слід з обере= жністю застосовувати пацієнтам із захворюваннями серця. Кардіальний статус необхід= но оцінювати до початку лікування і здійснювати клінічний моніторинг протягом терапії. При погіршенні функції серця лікування рибавірином слід припинити. Хворих із застійною серцевою недостатністю, інфарктом міокарда та/або аритм= іями в анамнезі чи в даний час необхідно ретельно спостерігати. Пацієнтам із захворюваннями серця рекомендується проводити електрокардіографію до і під = час курсу лікування. Серцеві аритмії (переважно надшлуночкові), як правило, відповідають на стандартне лікування, однак може виникнути необхідність припинення лікування.

Є дані про виникнення панцитопенії та пригнічення кісткового мозку протягом 3-7 тижнів після супутнього застосування рибавіри= ну та пегінтерферону з азатіоприном. Указані прояви мієлотоксичності були оборотними протягом 4-6 тижнів після відміни противірусної терапії вірусного гепатиту С і одночасно призначеного азатіоприну і не повторювалися після продовження лікування окремо кожним із препаратів.

Комбіноване лікування препаратом Рибавірин-Астрафарм та пегінтерф= ероном альфа-2а у разі хронічного гепатиту С, коли попередня терапія була неефекти= вна, достатньо не вивчали у хворих, у яких попереднє лікування було припинене че= рез гематологічні побічні явища. При вирішенні питання про повторне лікування лікарю необхідно ретельно оцінити переваги та ризик.

Реакції гіперчутливості негайного типу. При розвит= ку гострої реакції гіперчутливості (такої як кропив’янка, ангіоневротичний наб= ряк, бронхоспазм, анафілаксія) препарат Рибавірин-Астрафарм слід негайно відмінити і призначити відповідне лікування. Скороминучі висип= ання не потребують відміни терапії.

Функція печінки. <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langu= age: UK;mso-fareast-language:RU'>При розвитку декомпенсації функції печінки під = час лікування препаратом Рибавірин-Ас= трафарм у комбінації з іншими лікарськими засобами слід припинити терапію. При прогресуючому та клінічно значущому підвищенні рівня АЛТ, незважаючи на зниження дози, або при одночасному підвищенні рівня прямого білірубіну лікування слід відмінити.

Порушення функції нирок. Фармакокінетика рибавірину змінюється у хворих= із порушенням функції нирок у зв’язку зі зниженням кліренсу рибавірину. Тому п= еред застосуванням препарату Рибавірин= -Астрафарм рекомендується дослідити функцію нирок в усіх хворих, при цьому її бажано оцінювати за кліренсом креатиніну. Спостерігалося значне збільшення концентрації рибавірину у плазмі крові у пацієнтів з рівнем креатиніну в сироватці крові &g= t; 20 мг/л чи кліренсом креатиніну < 50 мл/хв. Тому таким пацієнтам рекомендує= ться корекція дози препарату Рибавірин-Астрафарм.

Рівень гемоглобіну необхідно ретельно контролювати під час лікування та вживати заходів коре= кції у разі необхідності протягом усього періоду лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти пі= сля трансплантації. Безпека та ефективність застосування комбінованої схеми пегінтерферон альфа-2а плюс рибавірин не встановлені для пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. При застосуванні пегінтерферону альфа-2а як монотерапії чи у комбінації з препаратом = Рибавірин-Астрафарм <= /span>повідомлялося про вип= адки відторгнення трансплантата печінки і нирок.

Ко-= інфекція ВІЛ-вірус гепатиту С (ВГС). Слід звернутися до інструкції для медичного застосування противірусн= их лікарських засобів, які можна приймати одночасно при лікуванні хронічного гепатиту С, з метою ознайомлення з тактикою лікування токсичних явищ, характерних для кожного препарату, а також можливої перехресної токсичності= з рибавірином та іншими лікарськими засобами. У дослідженні NR15961 у хворих, які отримували одночасне лікування ставудином та інтерфероном з чи без рибавірину, частота виникнення панкреатиту та/або лактоацидозу становила 3 %.

У хворих з хронічним гепатитом С та ко-інфекцією ВІЛ, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик серйозних побічних ефе= ктів (лактоацидоз, периферична нейропатія, панкреатит).

У хворих з = ко-інфекцією ВІЛ-ВГС та обширним цирозом, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик декомпенсації функцій печінки та, можли= во, летального наслідку при комбінованому застосуванні з препаратом Рибавірин-Астрафарм та інтерферонами. Початковими факторами= у хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС та цирозом, які можуть асоціюватися з декомпенсацією функцій печінки, є: підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня лужної фосфатази або зменшення кількості тромбоцитів, лікування диданозином. Тому слід проявляти обережність при вирішенні питання про одночасне застосування пегінтерферону альфа-2а і препарату Рибавірин-Ас= трафарм з високоефективною антиретровірусною терапією.

Одночасне лікування рибавірином та зидовудином не рекомендується у зв’язку з підвищен= им ризиком анемії.

Під час лікування ко-інфікованих хворих необхідний ретельний моніторинг щодо виявле= ння симптомів печінкової декомпенсації (включаючи асцит, енцефалопатію, кровоте= чу з варикозно розширених вен, порушення синтетичної функції печінки; наприклад, показник за шкалою Чайлда-П’ю ≥ 7). Показник за шкалою Чайлда-П’ю не завжди достовірно відображає наявність печінкової декомпенсації і може змінюватися під впливом таких факторів як, наприклад, непряма гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія внаслідок медикаментозної терапії. При розвитку печінкової декомпенсації терапію препаратом Рибавірин-Астрафарм у комбінації з іншими лікарськими засобами слід негайно відмінити.

Одночасне призначення препарату Рибавірин-А= страфарм та диданозину не рекомендується у зв’язку з ризиком мітохондріальної токсичності. Необхідно уникати одночасного застосування препарату Рибавірин-Астрафарм та ставудину= з метою зниження ризику перехресної мітохондріальної токсичності.<= /span>

Лабораторні показники. Перед початком лікування тре= ба проводити стандартні гематологічні та біохімічні лабораторні дослідження (загальний клінічний аналіз крові з підрахунком формених елементів, кількіс= ть тромбоцитів, аналіз електролітів, рівень глюкози, вміст креатиніну в сирова= тці крові, функціональні проби печінки, рівень сечової кислоти). Рекомендовані норми лабораторних показників до початку лікування препаратом Рибавірин-Астрафарм: гемоглобін: ≥ 120 г/л (у жінок); ≥ 130 г/л (у чоловіків).=

Для пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС з кількістю CD4+ лімфоцитів < 200 клітин/мкл недостатньо даних з ефективності та безпеки комбінованого лікування. Слід проявляти обережність при призначенні комбінованого лікування пацієнтам з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів.

Лабораторні показники слід оцінювати на 2-му і 4-му тижні терапії та періодично потому у разі необхідності.
Рівень сечової кислоти може підвищуватися при застосуванні препарату Рибавірин-= Астрафарм внаслідок гемолізу. Тому у пацієнтів зі схильністю необхідно ретельно прово= дити моніторинг рівня сечової кислоти щодо розвитку подагри. <= /p>
Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності= . Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систе= му збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат Рибавірин-Астра= фарм не слід застосовувати у період вагітності (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Потрібно докласти всіх можливих зусиль для уникнення вагітності у пацієнток. Лікування препаратом Рибавірин-Астрафарм можна розпочинати лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування. Будь-який метод контрацепції може б= ути неефективним, тому дуже важливо, щоб жінки репродуктивного віку та їх стате= ві партнери використовували ефективні контрацептивні засоби під час лікування, а також протягом 4 місяців після завершення лікування; під час лікування слід проводити щомісячні стандартні тести на вагітність. При виникненні вагітності під= час лікування та протягом 4 місяців після його закінчення пацієнток необхідно проінформувати про суттєвий ризик тератогенної дії на плід унаслідок застос= ування рибавірину.

Необхідно зробити все можливе, щоб уникнути вагітності у партнерок чоловіків, які отримують препарат Рибавірин-Астрафарм. Рибавірин накопичуєт= ься внутрішньоклітинно і виводиться з організму дуже повільно. Не встановлено, = чи рибавірин, міститься у спермі, чинить тератогенну дію на запліднення яйцеклітини. Пацієнтів-чоловіків та їх партнерок репродуктивного віку с= лід проінформувати про необхідність застосування ефективної контрацепції у пері= од лікування рибавірином і протягом 7 місяців після його завершення. До початку лікування у жінок повинен бути негативний результат тесту на вагітність. Чоловікам слід користуватися презервативом, щоб мінімізувати передачу рибавірину вагітним партнершам.

Годування груддю. = Невідомо, чи проникає рибавірин у грудне молоко. У зв’язку з потенційними небажаними реакціями у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, перед початком лікуван= ня годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

Препарат Рибавірин-Астрафарм не впливає а= бо має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Однак при застосуванні у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а= або інтерфероном альфа-2а можливий деякий вплив. Додаткову інформацію див. в інструкції для медичного застосування лікарських засобів, які застосовують у комбінації з рибавірином.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування хронічного гепатиту С. Препарат Рибавірин-Астрафарм слід приймати 2 рази на добу (вран= ці та ввечері) під час вживання їжі. У зв’язку з тератогенним потенціалом рибавірину капсули не слід розламувати.

Рибавірин слід застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а. Точна доза і тривалість застосування препарату залеж= ать від інтерферону, що застосовується.

З додатковою інформацією щодо дозування і тривалості застосування можна ознайомитися в інструкціях для медичного застосування пегінтерферону альфа-= 2а або інтерферону альфа-2а у разі застосування рибавірину у комбінації з одним із= цих препаратів.

Лікування у комбінац= ії з пегінтерфероном альфа-2а.

Рекомендовані дози препарату у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а, розчином для ін’єкцій, залежать від маси тіла хворого та генотипу вірусу.

Тривалість комбінованого лікування рибавірином і пегінтерфероном альфа-= 2а залежать від генотипу вірусу. У пацієнтів з 1 генотипом ВГС<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman CYR","serif";mso-ansi-langu= age: UK;mso-fareast-language:UK'>, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК = ВГС незалежно від рівня вірусного навантаження до лікування, тривалість лікуван= ня має становити 48 тижнів.

Тривалість терапії протягом 24 тижнів можна розглядати у пацієнтів:

– з генотипом 1 і початковим низьким вірусним навантаженням (≤ 800 000 МО/мл);

– з генотипом 4, у яких на 4-му тижні результ= ат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним на 24-му тижні.=

У цілому тривалість лікування протягом 24 тижнів може асоціюватися з більш високим ризиком рецидиву порівняно з тривалістю лікування 48 тижнів. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додат= кові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. Зі ще більшою обережністю сл= ід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з геноти= пом 1 і високим початковим вірусним навантаженням (> 800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 24 тижні лікування, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді.

У пацієнтів з 2 та 3 генотипом ВГС, у яких через= 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від початкового рівня вірусного навантаження, тривалість лікування має становити 24 тижні. Можливе скорочен= ня терапії до 16 тижнів в окремих групах пацієнтів з генотипом 2 або 3 з низьк= им початковим вірусним навантаженням (≤ 800 000 МО/мл), у яких через 4 т= ижні терапії результат визначення ВГС негативний і залишається негативним через = 16 тижнів. Загалом у випадку 16-тижневого курсу вірогідність відповіді на лікування може бути меншою, а ризик рецидиву більшим, ніж у випадку 24-тижн= евої терапії. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування, = що відхиляється від стандартного 24-тижневого лікування, необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокре= ма ступінь фіброзу. Зі ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 2 або 3 і високим початковим вірусним навантаженням (> 800 000 МО/мл), у яких чере= з 4 тижні терапії результат визначення ВГС негативний, оскільки скорочення тривалості терапії може дуже негативно впли= нути на стійкість вірусологічної відповіді.

Клінічні дані щодо пацієнтів з генотипом 5 і 6 обмежені, рекомендується комбінована терапія з рибавірином (1000-12= 00 мг) протягом 48 тижнів.

Режим дозування препарату при комбінованому лікуванні з пе= гінтерфероном альфа-2а для пацієнтів з ВГС

Таблиця 1

Г= енотип

Д= обова доза препарату

Т= ривалість

л= ікування

К= ількість капсул по 200 мг

Генотип 1, низьке вірусне навантаження зі ШВВ= *

<75 кг =3D 1000 мг

³75 кг= =3D 1200 мг

24 тижні або

48 тижнів

5 (2 вранці; 3 ввечері)

6 (3 вранці; 3 ввечері)

Генотип 1, високе вірусне навантаження зі ШВВ= *

<75 кг =3D 1000 мг

³75 кг= =3D 1200 мг

48 тижнів

5 (2 вранці; 3 ввечері)

6 (3 вранці; 3 ввечері)

Генотип 4 зі ШВВ*=

<75 кг =3D 1000 мг

³75 кг= =3D 1200 мг

24 тижні або

48 тижнів

5 (2 вранці; 3 ввечері)

6 (3 вранці; 3 ввечері)

Генотип 1 або 4 без ШВВ*=

<75 кг =3D 1000 мг

³75 кг= =3D 1200 мг

48 тижнів

5 (2 вранці; 3 ввечері)

6 (3 вранці; 3 ввечері)

Генотип 2 або 3, низьке вірусне навантаження = зі ШВВ**

800 мг ^(а)=

16 тижнів^(а) або

24 тижні

4 (2 вранці; 2 ввечері)

Генотип 2 або 3, високе вірусне навантаження = зі ШВВ**

800 мг

2= 4 тижні

4 (2 вранці; 2 ввечері)

Генотип 2 або 3, без ШВВ=

800 мг

24 тижні

4 (2 вранці; 2 ввечері)

* Швидка вірусна відповідь (ШВВ) – відсутність РНК ВГС при визначенні через 4 тижні і через 24 тижні лікування.=

** Швидка вірусна відповідь (ШВВ) – негативна= РНК ВГС при визначенні через 4 тижні.

Низьке вірусне навантаження – ≤ 800 000 МО/мл.

Високе   вірусне навантаження – >= 800 000 МО/мл.

^а На даний час невідомо, чи забезпечує вища доза рибавірину (наприклад 1000/1= 200 мг на добу залежно від маси тіла) більшу частоту стійкої вірусологічної відповіді, ніж доза 800 мг на добу, при скороченні тривалості лікування до = 16 тижнів.

Остаточний клінічний ефект скорочення початко= вого курсу лікування до 16 тижнів замість              24 тижнів невідомий, врахов= уючи потребу у повторному лікуванні пацієнтів, які не відповіли на лікування, та пацієнтів із рецидивом.

Хронічний гепатит С – лікування хворих, які вже отримували лікування<= o:p>

Рекомендована доза препарату у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз на тиждень становить = 1000 мг на добу при масі тіла <= 75 кг і 1200 мг/добу = при масі тіла ≥ 75 кг відповідно незалежно від генотипу.

При виявленні вірусу на 12 тижні лікування терапію слід припинити. Рекомендована загальна тривалість лікування станови= ть 48 тижнів. При вирішенні питання про лікування пацієнтів з генотипом 1, які= не відповіли на попереднє лікування пегільованим інтерфероном і рибавірином, рекомендована загальна тривалість терапії повинна становити 72 тижні. =

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС

Ре= комендована доза препарату у комбі= нації з пегінтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз на тиждень протягом 48 тижнів становить: для пацієнтів з генотипом 1 ВГС при масі тіла                                 < 75 = кг – 1000 мг/добу; у пацієнтів з генотипом = 1 ВГС при масі тіла ≥ 75 кг – 1200 мг/добу; для пацієнтів, інфікованих інши= ми генотипами ВГС, – 800 мг/добу. Курс лікування тривалістю менше 48 тижнів належним чином не досліджувався.

Прогнозованість відповіді та її відсутності у пацієнтів, які раніше не отримували лікування=

Визначення ранньої вірусологічної відповіді (зниження вірусного навантаження нижче порога визначення РНК ВГС або не мен= ше 2 log) на 12-му тижні терапії може прогнозувати досягнення стійкої вірусологічної відповіді (таблиця 2).

Прогностична цінність вірусологічної відповід= і на 12 тижні комбінованої терапії препаратом та пегінтерфероном у рекомендованому режимі

Таблиця 2

Генотип

Негативний<= /p>

Позитивний<= /p>

Відсутність відповіді на 12-му тижні

Відсутність стійкої відповіді

Прогностична цінність

Відповідь на 12-му тижні

Стійка відповідь

Прогностична цінність

Генотип 1 (n=3D569)

102<= /p>

97<= /p>

95 %<= /p>
(97/102)<= /p>

467<= /p>

271<= /p>

58 %<= /p>
(271/467)<= /p>

Генотип   2 і 3 (n=3D96)=

3=

3=

100%=

(3/3)=

93=

81=

87%=

(81/93)=

&nb= sp;

Подібне негативне прогностичне значення відзначалося у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, які застосовували пегінтерферон альфа-2а як монотерапію або у комбінаці= ї з рибавірином (100 % (130/130) або 98 % (83/85) відповідно). Позитивні про= гнозні значення 45 % (50/110) та 70 % (59/84) відзначалися у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1 та ²/₃= із супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримували комбіноване лікування.

Прогнозованість відповіді та = її відсутності у пацієнтів, які раніше отримували лікування<= /i>

У хворих, які не відповіли на лікування, при повторному лікуванні протягом 48 або 72 тижнів було показано, що супресія вірусу на 12-му тижні (рівень РНК ВГС неможливо визначити, тобто < 50 МО= /мл) є прогностичним критерієм досягнення стійкої вірусологічної відповіді. Вірогідність недосягнення стійкої вірусологічної відповіді при тривалості лікування 48 або 72 тижнів, у разі відсутності вірусної супресії на 12-му тижні, становила 96 % (363 з 380) та 96 % (324 з 339) відповідно. Вірогідність досягнення стійкої вірологічної відповіді при тривалості лікування 48 або 72 тижнів, у разі вірусної супресії на 12-му ти= жні, становила 35 % (20 з 57) та 57 % (57 зі 100) відповідно.

Комбіноване лікув= ання з інтерфероном альфа-2а.

Рекомендована доза препарату у комбінації з розчином для ін’єкцій інтерферону альфа-2а залежить від маси тіла хворого (таблиця 3).=

Тривалість комбінованої терапії повинна становити щонайменше 6 місяців. Тривалість комбінованого лікування у пацієнтів з 1 генотипом ВГС повинна становити 48 тижнів. У пацієнтів, інфікованих іншими генотипами ВСГ, рішення про подовження лікува= ння до 48 тижнів повинна базуватися на інших прогностичних факторах (високе початкове вірусне навантаження, чоловіча стать, вік від 40 років, поширений фіброз).

Режим дозування препарату при комбінованому лікуванні з інтерфероном альфа-2а

Таблиця 3

Маса тіла

Добова доза препарату

Тривалість лікування

Кількість капсул по

200 мг

<75 кг

1000 мг

24 або 48 тижнів

5 (2 вранці, 3 ввечері)<= /p>

≥ 75 кг

1200 мг

24 або 48 тижнів

6 (3 вранці, 3 ввечері)<= /p>

Корекція дози з огляду на небажані реакції<= /p>
З додатковою інформацією щодо корекції дози і відміни лікування пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а можна ознайомитися в інструкціях для медичного застосування у разі застосування Рибавірину-Астра= фарм у комбінації з одним із цих препаратів.

Якщо під час комбінованого лікування препаратом із пегінтерфероном альф= а-2а чи інтерфероном альфа-2а розвинулися тяжкі небажані реакції або погіршилися лабораторні показники, необхідно змінювати дозу до повного зникнення небажа= них реакцій. Рекомендації щодо корекції дози були розроблені на основі результа= тів клінічних досліджень (таблиця 4).

Якщо виникли ознаки непереносимості після коригування дози, слід розгля= нути питання про припинення лікування рибавірином або рибавірином і пегінтерферо= ном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а.

Таблиця 4

Рекомендації щодо корекції дози при виникненні анемії, пов’язаної з лікуванням

Лабораторні пока= зники

Зменшити тільки = дозу препарату до 600 мг на добу, якщо^*

Припинити застос= ування препарату, якщо^**

Гемоглобін у пацієнтів без серцевих захворювань в анамнезі=

< 100 г/л

< 85 г/л

Гемоглобін у пацієнтів зі стабільними захворюваннями в анамнезі<= /o:p>

Зниження гемоглобіну > 20 г/л

протягом будь-яких 4 тижнів під час лікування (тривале зниження дози)=

= <<= /span> 120 г/л, незважаючи на                  застосування зменшено= ї дози протягом 4 тижнів

  = * По 1 капсулі (200 мг) вранці та по 2 капсули= (200 мг) ввечері (сумарна доза 600 мг).

** Після зникнення небажаних реакцій застосування препарату можна відновити в дозі 600 мг= на добу, яку потім підвищувати до 800 мг на добу за рішенням лікаря. Подальше підвищення дози не рекомендується.

&= nbsp;

Особливі групи хворих=

Застосування при порушенні функції нирок. Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми (залежно від маси тіла) у хворих із порушенням функції нирок супроводжувалося значним підвищенням концентрації препарату у плазмі крові. Недостатньо даних з безпеки, ефективності та фармакокінетики рибавір= ину для здійснення корекції дози у пацієнтів з рівнем креатиніну в сироватці кр= ові > 2 мг/дл або кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, які перебувають або не перебувають на гемодіалізі (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому Рибавірин-Астрафарм можна застосовувати даній категорії хворих лише у разі необхідності. Лікування слід розпочинати (або продовжувати у разі розвитку ниркової недостатності під час лікування) з особливою обережністю. Потрібний ретельний моніторинг рівня гемоглобіну та коригування у разі необхідності протягом усього періоду лікування (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Застосування при порушенні функції печінки. Фу= нкція печінки не впливає на фармакокінетику рибавірину (див. розділ «Фармакокінетика»), тому корекція дози Рибавірину-Астрафарм для пацієнтів з порушеною функцією печінки не потрібна. Застосування пегінтерферону альфа-2а та інтерферону альфа-2а протипоказане хворим із декомпенсованим цирозом та іншими формами тяжкого порушення функц= ії печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку (від 65 років). Значущого вп= ливу віку на фармакокінетику рибавірину не виявлено. Однак, як і для пацієнтів б= ільш молодого віку, перед застосуванням препарату необхід= но дослідити функцію нирок.

Застосування дітям (віком до 18 років). У зв’язку з недостатністю даних щодо безпе= ки та ефективності застосування рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альф= а-2а та інтерфероном альфа-2а дітям лікування препаратом не рекомендується. Дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату Рибавірин-Астрафарм у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а дітям віком від 6 років обмежені.

Діти.

Щодо застосування препарату Рибавірин-Астрафарм дітям необхідна оцінка співвідношення користь-ризик у кожному окремому випадку (див. розділи «Спос= іб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Передозування.

Відомий максимальний рівень передо= зування рибавірином під час проведення клінічних досліджень становив 10 г (50 капсу= л по 200 мг) разом із 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін’єк= цій (13 підшкірних ін’єкцій по 3 млн МО). Таку кількість з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії; за цей час жодних побічних реакцій, пов’язаних з передозуванням, відзначено не було.

Внаслідок великого об’єму розподілу рибавірин= не виводиться значним чином за допомогою гемодіалізу.

Лікування: відміна препарату, симптоматична = терапія.

Побічні реакції

Характерною для профілю безпеки рибавірину є гемолітична анемія, яка виникає протягом перших тижнів терапії. Гемолітична анемія, асоційована із застосуванням рибавірину, може призвести до погіршення серцевої функції та/= або погіршення існуючої патології серця. У деяких пацієнтів також спостерігалося збільшення рівня сечової кислоти і непрямого білірубіну, асоційованих з гемолізом.

Побічні реакції, зазначені у даному розділі, спостерігалися в клінічн= их дослідженнях та/або отримані зі спонтанних повідомлень в основному при застосуванні рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2а або пегінтерфероном альфа-2а.

Побічні реакції у пацієнтів, які отримували рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2а, загалом б= ули однаковими з такими, що відзначалися при застосуванні рибавірину у комбінац= ії з пегінтерфероном альфа-2а.

Див. також інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, з якими рибавірин застосовується у комбінації.

Хро= нічний гепатит С

Най= більш поширені побічні реакції при комбінованому лікуванні рибавірином і пегінтерфероном альфа-2а у дозі 180 мкг були виражені, як правило, легко або помірно і не потребували корекції дози або відміни препарату.

Хро= нічний гепатит С у пацієнтів, які не відповіли на попередню терапію

У ц= ілому профіль безпеки препарату Рибавірин-Астрафарм у комбінаці= ї з пегінтерфероном альфа-2а у пацієнтів, які не відповіли на попереднє лікування, був порівнянним= з таким у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. У клінічному дослідженні, яке включало 48- або 72-тижневе лікування пацієнтів, які не відповіли на попередню терапію пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином, лабораторні відхилення або небажані явища призводили до відміни пегінтерферону альфа-2а= та рибавірину у 6 % та 7 % відповідно, при тривалості лікування 48 тижнів та у= 12 % і 13 % відповідно при тривалості лікування 72 тижні. Аналогічно, у пацієн= тів з цирозом або переходом у цироз частота відміни терапії пегінтерфероном альфа-2а і рибавірином була вищою у групі хворих, які отримували лікування протягом 72 тижнів, ніж у групі хворих, які отримували лікування протягом 48 тижнів. У дослідження не включали пацієнтів, яким було відмінено попереднє лікування (пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином) у зв’язку з гематологічною токсичністю.

В іншому клінічному дослідженні пацієнти, які не відповіли на попередню терапію, з поширеним фіброзом або цирозом (3-6 балів= за шкалою Ishak) та початковим рівнем тромбоцитів не більше 50000/мм^{3
отримували 48-тижневий курс лікування. До гематологічних розладів, відзначе=
них
у перші 20 тижнів дослідження, належала анемія (рівень гемоглобіну становив
< 100 г/л), нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів становила <
750/мм³) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів була <
50000/мм³).}

Ко-інфекція ВІЛ-хронічний гепатит С

Про= філь безпеки пегінтерферону альфа-2а у режимі монотерапії або у комбінації з рибавірином у хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС був порівнюваним з таким у пацієнтів з ВГС. До інших небажаних явищ, які виникали у пацієнтів з ко-інф= екцією ВІЛ-ВГС при комбінованому лікуванні пегінтерфероном альфа-2а і рибавірином, належать: гіперлактацидемія/лактоацидоз, грип, пневмонія, емоційна лабільні= сть, апатія, фаринголарингеальний біль, хейліт, набута ліподистрофія і хроматурі= я. Терапія пегінтерфероном альфа-2а асоціювалася зі зниженням абсолютної кільк= ості CD4+ лімфоцитів у перші 4 тижні лікування без зміни їх відсоткового вмісту. Кількість CD4+ лімфоцитів поверталася до початкового рівня після зниження д= ози або відміни терапії. Призначення пегінтерферону альфа-2а не мало негативного впливу на показник вірусного навантаження ВІЛ під час терапії і в період спостереження після завершення терапії. Дані про застосування пацієнтам із кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл обмежені (див. інструкцію для медичного застосування для пегінтерферону альфа-2а).

Побічні реакції при комбінованій терапії препаратом Риб= авірин-Астрафармі пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а у пацієнтів з вірусним гепатитом С

Інфекції та інвазії: інфекції верхніх дих= альних шляхів, бронхіт, кандидоз порожнини рота, простий герпес, інфекції нижніх дихальних шляхів, пневмонія, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри,ендокардит, зовнішній отит.

З боку системи крові: анемія, нейтропенія,тромбоцитопенія, лімфаденопатія, панцитопенія, апластична анемія, справжня еритроцитар= на аплазія.

З боку імунної системи: саркоїдоз, тиреоїди= т, анафілаксія, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, ідіопатична або тромботична тромбоцитопенічна пурпура, відторгнення трансплантата печінки і нирок, хвороба Фогта-Коянагі-Харада.

З боку ендокринної систе= ми: гіпотиреоз, гіпертиреоз, цукровий діабет.

З боку метаболізму: анорексія, дегідратація.

З боку психіки: депресія, безсоння, зміна настрою, емоційні розлади, тривожність, агресивність, нервозність, зниження лібідо, суїцидальні думки, галюцинації, гнів, суїцид, психічні розлади, манія, біполярні розлади, гоміцидальні ідеї.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, порушення концентрації уваги, порушення пам’яті, синкопальні стани, слабкість, мігрень, гіпестезія, гіперестезія, парестезія, тремор, порушення смакових відчуттів, нічні кошмари, сонливість, периферична нейропатія, кома, судоми, параліч лицьового нерва, церебральна ішемія.

З боку органів зору: порушення зору, біл= ь в очному яблуку, запальні захворювання очей, ксерофтальмія, крововилив у сітківку, оптична нейропатія, набряк диска зорового нерва, ураження судин сітківки, ретинопатія, виразка рогівки, втрата зору, серйозні випадки відшарування сітківки.

З боку органів слуху: вертиго, біль у вус= і, дзвін у вухах, втрата слуху.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, серцебиття, периферичні набряки, інфаркт міокарда, застійна сер= цева недостатність, стенокардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриля= ція передсердь, перикардит, припливи, артеріальна гіпотензія/гіпертензія, крововилив у головний мозок, васкуліти.

З боку дихальної системи= : диспное (задишка), кашель, диспное (задишка) при фізичному навантаженні, носова кровотеча, назофарингіт, набряки пазух, закладеність носа, риніт, біль у горлі, свистя= че дихання, інтерстиційний пневмоніт (включаючи випадки з летальним наслідком), емболія легеневої артерії.

З боку травного тракту= : діа= рея, нудота, біль у животі, блювання, диспепсія, дисфагія, укривання виразками с= лизової оболонки ротової порожнини, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, метеориз= м, запор, сухість слизової оболонки ротової порожнини, шлунково-кишкова кровот= еча, хейліт, гінгівіт, пептична виразка, панкреатит, ішемічний коліт, виразковий коліт, пігментація язика.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, печінкова недостатність, холангіт, жирова дистрофія печінки.<= /o:p>

З боку шкіри<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langu= age: UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>: алопеція, дерматит, свербіж, сухість шкіри, висипання, підвищене потовиділення, псоріаз, кропив= ’янка, екзема, шкірні реакції, реакції фотосенсибілізації, нічна пітливість, токси= чний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема.

З боку кістково-м’язової системи: міалгія, артралгія, біль у спині, артрит, м’язова слабкість, біль у кістках, біль у шиї, кістково-м’язовий біль, м’язові судоми, міозит, рабдоміоліз.

З боку сечовидільної сис= теми: ниркова недостатніс= ть, нефротичний синдром.

З боку репродуктивної системи: імпотенція.

Загальні розлади<= /i>: гарячка, озноб, біл= ь, астенія, втома, подразливість, біль у грудній клітці, грипоподібний синдром, нездужання, загальмованість, припливи, спрага.

Лабораторні показники: зниження маси тіла.<= o:p>

Травми та отруєння: передозування речов= ини.

Лабораторні показники=

У дослідженнях застосування рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а більшість випадків зміни лабораторних показників коригувалися за допомогою зміни дози. При комбінованій терапії рибавірином і пегінтерфероном альфа-2а спостерігалося підвищення активності аланінтрансамінази (АЛТ), що призводило до зменшення дози або припинення лікування.

Гемоліз є специфічним проявом токсичності терапії рибавірином. Знижен= ня рівня гемоглобіну < 100 г/л спостерігалося у хворих, які отримували комбіноване лікування рибавірином у дозі 1000/1200 мг і пегінтерфероном альфа-2а протягом 48 тижнів, і у хворих, які отримували комбіноване лікуван= ня рибавірином та інтерфероном альфа-2а. При комбінованому застосуванні рибаві= рину 800 мг і пегінтерферону альфа-2а протягом 24 тижнів гемоглобін зменшувався = до < 100 г/л. У більшості випадків зниження рівня гемоглобіну реєструвалося= на початку лікування і стабілізувалося одночасно з компенсаторним збільшенням числа ретикулоцитів.

У більшості випадків анемія, лейкопенія і тромбоцитопенія були легкого ступеня (І ступеня відповідно до ВООЗ). Були зареєстровані зміни лабораторн= их показників ІІ ступеня відповідно до В= ООЗ для гемоглобіну, лейкоцитів і тромбоцитів. Помірного ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів 0,749-0,5×10⁹/л) і тяжка (абсолютна кількість нейтрофілів < 0,5×10⁹/л) нейтропенія спостерігалася у пацієнтів, які отримували рибавірин у дозі 1000/1200 мг у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а протягом 48 тижнів.

Збільшення рівня сечової кислоти і непрямого білірубіну, асоційовані з гемолізом, спостерігалося у деяких пацієнтів, які отримували рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2а. При цьому значення цих лабораторних показників повернулися до початкового рівня протя= гом 4 тижнів після завершення лікування. Рідко (у 2 з 755 пацієнтів) це асоціювалося з клінічними проявами (гостра подагра).

Лаб= ораторні показники при коінфекції ВІЛ-ВГС. Незважаючи на те, що явища гематологічної токсичності (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія) у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС виникають часті= ше, більшість з них корегується зміною дози і використанням факторів росту. Пот= реба у передчасній відміні терапії виникає рідко. Зниження абсолютної кількості нейтрофілів нижче 500 клітин/мм³ спостерігалося у пацієнтів, які отримували монотерапію пегінтерфероном альфа-2а і комбіновану терапію рибавірином і пегінтерфероном альфа-2а. Зниження тромбоцитів нижче 50000 клітин/мм³ спостерігалося у пацієнтів при монотерапії пегінтерфероном альфа-2а і комбінованій терапії. У хворих, які отримували монотерапію пегінтерфероном альфа-2а, і у хворих, які отримували комбіновану терапію рибавірином і пегінтерфероном альфа-2а, була зареєстрована анемія (гемоглобін < 100 г/л).

Термін придатност= і. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 капсул у блістері; по 3 або 6 блістерів у коробці.

Категорія відпуску.<= /span> За рецептом.

Виробник.

ТОВ «Астрафарм», Україн= а.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

08132, Київська обл., Києво-Святошинський р-н, м. Вишневе, вул. Київськ= а, 6.

ИНСТРУКЦИЯ

= по медицинскому применению лекарственного средства

РибавИрин-Астрафарм

(RIBAV= IRIN-ASTRAPHARM)

Состав:

действующее вещество: ribavirin;

1 капсула содержит рибавирина в пересчете на 100 % вещество 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кар= тофельный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), индигокарм= ин голубой (Е 132), хинолиновый желтый (Е 104).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:<= /i> твердые желатинов= ые капсулы № 0 цилиндрической формы с полусферическими концами: корпус белого = цвета, крышечка зеленого цвета; содержимое капсул – порошок белого ил почти белого= цвета.

Фармакотерапевтическая группа.=

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, за = исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Код АТХ J05А B04.
<= o:p>

Фармакологиче= ские свойства.

Фармакодинамика.

Рибавирин – синтетический аналог нуклеозидов, активный in vitro относительно некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Механизм, б= лагодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестный. Монотерапия рибавирином х= ронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улуч= шения гистологической картины печени после 6-12 месяцев терапии и в течение 6 мес= яцев периода дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерферо= ном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в ходе клинических исследований привела = к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-= 2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика.

Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы (Т_max==3D1,5 часа) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма дос= таточно длительная. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы = составляют 0,05; 3,73 и 79 часов соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно; тол= ько приблизительно 10 % меченой дозы выводится с фекалиями. Однако абсолютная биодоступность с= оставляет приблизительно 45-65 %, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохо= ждения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (A= UC_tf) при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 мг до 1200 мг. Объем = распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови. =

Перенос рибавирина неплазменным путем было исследовано особенно детальн= о относительно эритроцитов; было показано, что в общем транспортирование происходит при уч= астии уравновешенного нуклеозидного переносчика типа е_s. Этот вид пере= носчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть фактором, обусла= вливающим большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина= цельная кровь/плазма составляет приблизительно 60:1; остаток рибавирина в цельной к= рови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.=

Рибавирин метаболизируется двумя путями: обратимым фосфорилированием и деградационным превращением, в которое входят дерибозилирование и амидный г= идролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты – триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота – выводятся из организма с мочой.

Была продемонстрирована высокая фармакокинетическая проходимость рибавирина после его однократного перорального при= менения как у одного пациента, так и ме= жду разными пациентами (вариабельность величин площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (С_max) у одного пациента соста= вляет приблизительно 30 %), что может объясняться интенсивным метаболизмом первого прохождения и значительным перенесением в кровеносном русле и за его предел= ами.

При многократном применении рибавирин экстенсивно кумулируется в плазме крови; соотношение показателей биодоступности (AUC_12h) при много= кратном и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме (600 мг 2 рази в сутки) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигала до конца 4-го= недели; при этом она составляла приблизительно 2,2 нг/мл. После прекращения приема = период полувыведения составлял приблизительно 298 годин, что, возможно, говорит о = его медленном выведении из внеплазменных структур.

Способность проникать в семенную жидкость. Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, ч= ем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после пол= ового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается очень ограниченной = по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.

Влияние еды. Биодоступн= ость однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употре= блении еды с высоким содержанием жиров (оба показателя AUC_tf и С_ma=
x увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности происходило за с= чет медленного транзита или измененной рН. В клиническом исследовании эффективности для до= стижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было предложено п= ринимать рибавирин вместе с едой.

Функции почек. У больных с почечной недостаточностью фарма= кокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUC_tf и= С_max увеличиваются) по сравнению с контролем (КК > 90 мл/мин). Это изменение прежде всего обус= ловлено снижением существующего клиренса у таких больных. Концентрации рибавирина н= е претерпевают существенных изменений при гемодиализе.

Ф= ункции печени. Фарма= кокинетика применения однократной дозы рибавирина пациентам с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайл= да-Пью) аналогическая фармакокинетика рибавирина у здоровых добровольцев контрольной группы.

Пациенты пожилого возраста (с = 65 лет). Специального фармакокинетического= анализа для пациентов пожилого возраста не проводил= и. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику = рибавирина; <= span style=3D'mso-ansi-language:RU'>основным таким фактором является функция поч= ек.
Популяционный фармакокинетичес= кий анализ проводили с использованием данных исследований относител= ьно уровней концентрации в сыворотке крови (при периодическом заборе образцов). Разрабо= танная модель клиренса показала, что основными ковариатами являются масса тела, по= л, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин кли= ренс проявился приблизительно на 20 % выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался в зависимос= ти от массы тела и уменьшался у пациентов старше 40 лет. Из-за существования з= начительной вариабельности величин, которая не учитывалась в этой модели, влияние этих ковариатов на клиренс рибавирина имеет небольшое = клиническое значение.

&n= bsp;

Дети

Рибавирин-Астрафарм в комбинац= ии с пегинтерфероном альфа-2b=

Фармакокинетические = свойства рибавирина и пегинтерферона альфа-2= b при многократном применении оценивали на протяжении клинического исследования у детей с хрон= ическим гепатитом С.

По расчетами, у детей, которым вводят пегинте= рферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м² в неделю, корректированной по площади поверхности тела, логарифмически трансформированное соотношение системного действия на протяжении интервала между введениями на 58 % (90-% доверительный интервал: 141-177 %) превышает величину, которая наблюдалась у взрослых пациентов при дозе 1,5 мкг/кг в неделю. В этом исследовании фармакокинетика препарата (нормализиро= ванная по дозе) не отличалась от данных, полученных в предварительном исследовании= при применении рибавирина в комбинации с ин= терфероном альфа-2b как для детей, так и для взрослых пациентов.

Рибавирин-Астрафарм в комбинации с интерферо= ном альфа-2b

Фармакокинетика Рибавирина-Астрафарм и интерферона альфа-2b (нормализированная по дозе) не отличалась у в= зрослых и детей от 5 до 16 лет.

Клинические характеристики.

П= оказания.

Лечение хронического гепатита С (ХГС) в комбинации с другими лекарствен= ными средствами.

=

П= ротивопоказания.

– Повышенна= я чувствительность к рибавирину или к любому из вспомогательных веществ.

– Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые ф= ормы, которые наблюдаются в течение 6 месяцев до начала лечения.

– Тяжелые изнурительные заболевания.

– Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина < 50 м= л/мин и/или состояния, требующие проведения гемодиализа.

– Тяжелые нарушения функции печени (степень В или С по классификации Чайлда-Пью) или декомпенсированный цирроз печени.

– Назначение пегинтерферона альфа-2b противопоказано пациентам, ко-инфи= цированным вирусом гепатита С/ВИЧ, с циррозом печени и нарушением функции печени &g= t; 6 баллов по классификации Чайлда-Пью.

– Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом = расстройстве в частности о тяжелой депрессии, суицидальных мыслях или попытке самоубийст= ва у детей.

– Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (= в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

– Гемоглоби= нопатии (например таласемия, серповидноклеточная анемия).

– Период бе= ременности. Лечение препаратом Рибавирин-Астр= афарм можно начинать только после получения отрицательного теста на беременность = непосредственно перед началом лечения.

– Период ко= рмления грудью.

– Мужчины, женщины которых являются беременными.

Взаимодействие с другими лекар= ственными средствами и другие виды взаимодействий.=

Следует озн= акомиться с инструкцией для медицинского применения лекарственных средств, применяемы= х в комбинации с рибавирином.<= o:p>

Исследования взаимодейс= твий проводили при участии только взрослых пациентов.

Проводили и= сследования относительно взаимодействия рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа= -2а, интерфероном альфа-2b и антацидами. Концентрации рибавирина сравнимы при монотерапии и в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.

После оконч= ания лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм период потенциального взаимодействия= длится до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) в связи с длительным пер= иодом полувыведения.

Результаты = исследований in vitrо при применении препара= тов микросом печени человека и печени животных свидетельствуют о том, что метаболизм риб= авирина не опосредован ферментом системы цитохрома Р450. Рибавирин не угнетает ферм= енты системы цитохрома Р450. В токсикологических исследованиях не были получены = данные о том, что рибавирин является индуктором печеночных ферментов. В связи с эт= им существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферме= нтов Р450.

Антацидные средства. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг сни= жалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магн= ия и алюминия или симетикон, показатель AUC уменьшился на 14 %. Возможно, снижен= ие биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортирования рибавирина или= изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.<= /o:p>

Нуклеозидные аналоги. Было показано, что рибавирин in vitrо угнетает фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клин= ическое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные свидетельствуют о возмож= ности того, что одновременное применение препарата Рибавирин-Астрафарм с зидовудином или ставудином может привест= и к увеличению ВИЧ-виремии в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уро= вня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме крови пациентов, получающих одновре= менное лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм с любым из этих двух препаратов: зидовудином и/или ставудином. При повышени= и уровня РНК вируса иммунодефицита человека вопрос об одновременном применении препа= рата Рибавирин-Астрафарм с инги= биторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть.

Диданозин. Не рекоменд= уется одновременный прием рибавирина и диданозина. Экспозиция диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5’-трифосфат) in vitro повышается при одновременном применении диданозина и р= ибавирина. Совместное применение этих препаратов может привести к печеночной недостато= чности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатиту и симптоматичес= кой гиперлактатемии или лактоацидозу.

Азатиоприн. Рибавирин, = угнетая инозинмонофосфатдегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна, что = может приводить к кумуляции 6-метилтиоинозин монофосфата, ассоциированной с миело= токсичностью у больных, получающих азатиоприн. Следует избегать одновременного применения препарата Рибавирин-Астраф= арм и пегинтерферона альфа-2а с азатиоприном. В отдельных случаях при преимуществ= е пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью вы= явления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходи= мо прекратить.

Больные с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС. Не обнаруживалось выраженных приз= наков взаимодействия у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС, кторые завершили 12-неде= льное подисследование фармакокинетики с изучения влияния рибавирина на внутриклет= очное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы = (ламивудина и зидовудина или ставудина). Однако из-за значительной вариабельности довер= ительные интервалы были достаточно широкими. Сопутствующее применение нуклеозидных и= нгибиторов обратной транскриптазы не влияло на экспозицию рибавирина в плазме крови.

Усиление ан= емии, ассоциированной с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном приме= нении зидовудина в схеме терапии ВИЧ-инфекции, хотя точный механизм этого явления= неизвестный. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с= повышенным риском анемии. При возникновении анемии на протяжении одновременного примен= ения рибавирина и зидовудина необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме. Э= то особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной зидовудином.

<= span style=3D'mso-ansi-language:RU'>Особенности применения.

Препарат Рибавирин-Астрафарм нельзя применять в качестве монотерапии.

Комбинирова= нная терапия рибавирином и пегинтерфероном альфа

Зарегистрировано несколько серьезных побочных реак= ций, ассоциированных с комбинированной терапией рибавирином и пегинтерфероном ал= ьфа, включающие:

– тяжелые э= ффекты со стороны центральной нервной системы (такие как депрессия, суицидальные и= деи и попытки самоубийства, агрессивное поведение);

– тяжелые р= асстройства со стороны органов зрения;

– расстройс= тва со стороны зубов и пародонта;

– угнетение роста у детей, которое может быть обратимым у некоторых пациентов.

До начала л= ечения следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения пегинтерферо= на альфа относительно рекомендаций по мониторингу и лечебной тактики этих побо= чных реакций.

Риск тератогенного действия <= /span>(см. раздел «Применение в период беременности или = кормления грудью»). Перед началом лечения рибавирином врач должен в полном объеме про= информировать пациентов о тератогенном действии рибавирина, необходимость применения наде= жной и длительной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепц= ии и возможных последствиях беременности в случае ее возникновения во время тера= пии рибавирином. Относительно лабораторного мониторинга беременности см. «Лабораторные показатели» в этом разделе инструкции.

Канцерогенность. <= span style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:RU; mso-fareast-language:RU'>В некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro было выявлено мутагенное действие рибавирина. Потенциа= льное канцерогенное действие рибавирина не может быть исключено.

Гемодиализ и сердечно-сосудис= тая система. Снижение уровня гемоглобина = до < 100 г/л было зарегистрировано не более чем у 15 % больных, получающих = лечение на протяжении 48 недель рибавирином в дозе 1000/1200 мг в комбинации с пеги= нтерфероном альфа-2а, и не более чем у 19 % больных – в комбинации с интерфероном альфа= -2а. При комбинированном применении рибавирина в дозе 800 мг и пегинтерферона альфа-2а на протяжении 24 недель у больных уровень гемоглобина уменьшался до < 100 г/л. Риск развития анемии выше у женщин. Хотя рибавирин не оказыва= ет непосредственного действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциированная с применен= ием рибавирина, может ухудшать сердечную функцию и/или приводить к обострению ишемической б= олезни сердца. Поэтому препарат Рибавири= н-Астрафарм следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями сердца. Кардиал= ьный статус необходимо оценивать до начала лечения и проводить клинический монит= оринг на протяжении терапии. При ухудшении функции сердца лечение рибавирином сле= дует прекратить. Больных с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миока= рда и/или аритмиями в анамнезе или в данное время необходимо тщательно наблюдать. Пац= иентам с заболеваниями сердца рекомендуется проводить электрокардиографию до и во время курса лечения. Сердечные аритмии (преимущественно наджелудочковые), к= ак правило, отвечают на стандартное лечение, однако может возникнуть необходим= ость прекращения лечения.

Есть данные о возникновении панцитопении и угнетен= ия костного мозга на протяжении 3-7 недель после сопутствующего применения рибавирина и= пегинтерферона с азатиоприном. Указанные проявления миелотоксичности были обратимыми на протяжении 4-6 недель после отмены противовирусной терапии вирусного гепати= та С и одновременно назначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения = лечение отдельно каждым из препаратов.

Комбинированное лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм и пегинтерфе= роном альфа-2а в случае хронического гепатита С, когда предыдущая терапия была не= эффективна, достаточно не изучались у больных, у которых предварительное лечение было п= рекращено из-за гематологических побочных явлений. При решении вопроса о повторном ле= чении врачу необходимо тщательно оценить преимущества и риск.
Реакции гиперчувствительности= немедленного типа. При развитии острой реакции = гиперчувствительности (такой как крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат Рибавирин-Астрафарм следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Быстропроходящие в= ысыпания не требуют отмены терапии.

Функция печени. При развитии декомпенсации функции печени во время лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм в комбинации= с другими лекарственными средствами следует прекратить терапию. При прогрессирующем и= клинически значимом повышении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы, или при одновреме= нном повышении уровня прямого билирубина лечение следует отменить.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика рибавирина меняется у больных с н= арушением функции почек в связи со снижением клиренса рибавирина. Поэтому перед приме= нением препарата Рибавирин-Астрафарм рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, при этом ее желател= ьно оценивать по клиренсу креатинина. Наблюдалось значительное увеличение концентрации рибавирина в плазме крови у пациентов с уровнем креатинина в с= ыворотке крови более 20 мг/л или клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Поэтому таким= пациентам рекомендуется коррекция дозы препарата Рибавирин-Астрафарм.

Уровень гемоглобина необходимо тщательно контролировать во время лечения и использо= вать мер ко= ррекции в случае необходимости на протяжении всего периода лечения (см. раздел «Спо= соб применения и дозы»).

Пациенты после трансплантации= . Безопасность и эффективность применения комбиниров= анной схемы пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин не установлены для пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении пегинтерферона альфа-2а в качестве монотерапии или в к= омбинации с препаратом сь = о случаях отторжения трансплантата печени и почек.

Ко-инфекция ВИЧ-вирус гепатита С (ВГС). Сл= едует обратиться к инструкции для медицинского применения противовирусных лекарст= венных средств, которые можно принимать одновременно при лечении хронического гепа= тита С, с целью ознакомления с тактикой лечения токсических явлений, характерных= для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности с рибавирином= и другими лекарственными средствами. В исследовании NR15961 у больн= ых, получающих одновременное лечение ставудином и интерфероном с или без рибавирина, часто= та возникновения панкреатита и/или лактоацидоза составила 3 %.

У больных с хроническим гепатитом С и ко-инфекцией ВИЧ, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффек= тов (лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).

У больных с= ко-инфекцией ВИЧ-ВГС и обширным циррозом, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск декомпенсации функций печени и, возможно, летального исхода при комбинированном применении с препаратом Рибавирин-Астрафарм и интерферон= ами. Начальными факторами у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и циррозом, которые могут ассоции= роваться с декомпенсацией функций печени, являются: повышение уровня билирубина в сы= воротке крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня щелочной фосфатазы или= уменьшение количества тромбоцитов, лечение диданозином. Поэтому следует проявлять осто= рожность при решении вопроса об одновременном применении пегинтерферона альфа-2а и препарата Рибавирин-Астрафарм с высокоэффективной антиретровирусной терапией.

Одновременн= ое лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анем= ии.

Во время ле= чения ко-инфицированных больных необходим тщательный мониторинг относительно выяв= ления симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотече= ние из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени; например, показатель по шкале Чайлда-Пью ≥ 7). Показатель по шкале Чайлда-Пью н= е всегда достоверно отображает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться п= од влиянием таких факторов как, например, непрямая гипербилирубинемия, гипоаль= буминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации т= ерапию препаратом Рибавирин-Астрафарм в комбинации с другими лекарственными средствами следует немедленно отменить.=

Одновременн= ое назначение препарата Рибавирин-Астрафарм и диданозина не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности. = Необходимо избегать одновременного применения препарата Рибавирин-Астрафарм и ставудина с целью снижения риска перекре= стной митохондриальной токсичности.

Лабораторные показатели. Перед началом лечения нужно проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования (общий клиническ= ий анализ крови с подсчетом форменных элементов, количество тромбоцитов, анали= з электролитов, уровень глюкозы, содержание креатинина в сыворотке крови, функциональные пр= обы печени, уровень мочевой кислоты). Рекомендуемые нормы лабораторных показателей до н= ачала лечения препаратом Рибавирин-Астр= афарм: гемоглобин: ≥ 120 г/л (у женщин); ≥ 130 г/л (у мужчин).

Для= пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4+ лимфоцитов < 200 клеток/мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности комбинированного лечени= я. Следует проявлять осторожность при назначении комбинированного лечения пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.

Лабораторные показатели следует оценивать на 2 и 4= неделе терапии и периодически после нее в случае необходимости.<= /p>
Уровень мочевой кислоты может повышаться при приме= нении препарата Рибавирин-Астрафарм вследствие гемолиза. Поэтому у пациентов со склонностью необходимо тщательно проводить= мониторинг уровня мочевой кислоты относительно развития подагры.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности. Попадание препарата во внешнюю среду необходимо св= ести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему забора отход= ов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления г= рудью.

Препарат Рибавирин-Астра= фарм не следует применять в период беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нужно приложить все возможные усилия для избеган= ия беременности у пациенток. Лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм можно начинать только п= осле получения негативного теста на беременность непосредственно перед началом л= ечения. Любой метод контрацепции может быть неэффективным, поэтому очень важно, что= бы женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры использовали эффективные контрацептивные средства во время лечения, а также на протяжении 4 месяцев = после завершения лечения; во время лечения следует проводить ежемесячные стандарт= ные тесты на беременность. При возникновении беременност= и во время лечения и на протяжении 4 месяцев после его окончания пациенток необх= одимо проинформировать о существенном риске тератогенного действия на плод вследс= твие применения рибавирина.

Необходимо сделать все возможное, чтобы избежать беременности у партн= ерш мужчин, которые получают препарат Рибавирин-Астрафарм. Рибавирин накапливается внут= риклеточно и выводится из организма очень медленно. Не установлено, оказывает ли содер= жащийся в сперме рибавирин тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Паци= ентов-мужчин и их партнерш репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости применени= я эффективной контрацепции в период лечения рибавирином и на протяжении 7 месяцев после е= го окончания. До начала лечения у женщин должен быть отрицате= льный результат теста на беременность. Мужчинам следует пользоваться презервативо= м, чтобы минимизировать передачу рибавирина беременным партнершам.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли рибавирин в грудное молоко. В связи с потенциальными нежелательными реакция= ми у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, перед началом лечения корм= ление грудью следует прекратить.

<= o:p>

Спос= обность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механ= измами.

Препарат Рибавирин-Астрафарм не влияет ил= и имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако при применении в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а = или интерфероном альфа-2а возможное некоторое влияние. Дополнительную информацию см. в инстр= укции по медицинскому применению лекарственных средств, которые применяют в комби= нации с рибавирином.

<= o:p>

С= пособ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения хронического гепати= та С. Препарат Рибавирин-Астрафарм следует принимать 2 раза в сутки (утром и в= ечером) во время употребления пищи. В связи с тератогенным потенциалом рибавирина капсулы не следует разламывать.

Рибавирин следует применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или= интерфероном альфа-2а. Точная доза и длительность применения препарата зависит от примен= яемого интерферона.

С дополнительной информацией относительно дозирования и длительности пр= именения можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а в случае применения рибавирина в комбинац= ии с одним из этих препаратов.

Лечение в комбинации с пегинте= рфероном альфа-2а.

Рекомендуемые дозы препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, р= аствором для инъекций, зависит от массы тела больного и генотипа вируса.<= /span>

Длительность комбинированного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а зависит от генотипа вируса. У= пациентов с 1 генотипом ВГС, у которых через 4 недели терапии проявляется РНК= ВГС независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, длительность лечения дол= жна составлять 48 недель.
Длительность терапии на протяжении 24 недель = можно рассматривать у пациентов:

– с генотипом 1 и начальной низкой вирусной н= агрузкой (≤ 800 000 МЕ/мл);

– с генотипом 4, у которых на 4-й неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24-= й неделе.

В ц= елом длительность лечения на протяжении 24 недель может ассоциироваться с более = высоким риском рецидива по сравнению с длительностью лечения 48 недель. У таких пац= иентов при решении вопроса о длительности лечения необходимо учитывать переносимос= ть комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частнос= ти степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о = сокращении длительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высокой начальной вирусной= нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным через 24 недели лечения, пос= кольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение длительности терапии мо= жет отрицательно повлиять на стойкость вирусологического ответа.

У п= ациентов с 2 м 3 генотипом ВГС, у которых через 4 недели терапии проявляется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, длительность лечения дол= жна составлять 24 недели. Возможное сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах па= циентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой (≤ 800 000 = МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения ВГС отрицательный и = остается отрицательным через 16 недель. В общем в случае 16-недельного курса вероятн= ость ответа на лечение может быть меньше, а риск рецидива больше, чем в случае 2= 4-недельной терапии. У таких пациентов при решении вопроса о длительности лечения, кото= рое отклоняется от стандартного 24-недельного лечения, необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факт= оры, в частности степень фиброза. С еще большей осторожност= ью следует подходить к вопросу о сокращении длительности терапии у пациентов с генотип= ом 2 или 3 и высокой начальной вирусной нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения ВГС отрицательный, так как сок= ращение длительности терапии может очень отрицательно повлиять на стойкость вирусол= огического ответа.

Клинические данные относительно пациентов с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия с<= span style=3D'mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:UK'> рибавирином (1000-12= 00 мг) в течение 48 недель. <= /span>

Режим дозирования препарата <= /span>при комбинированном лечении с пегинтерфероном альфа-2а д= ля пациентов с ВГС

Таблица 1 <= /p>

Генотип=

Суточная доза препарату =

Длительность =

лечения=

Количество капсул по <= /o:p>

200 мг=

Генотип 1, низкая вирусная нагрузка с БВО*=

< 75 кг =3D 1000 мг

³ 75 кг =3D 1200 мг

24 недели или=

48 недель=

5 (2 утром; 3 вечером)

6 (3 утром; 3 вечером)

Генотип 1, высокая вирусная нагрузка с БВО*=

< 75 кг =3D 1000 мг

³ 75 кг =3D 1200 мг

48 недель=

5 (2 утром; 3 вечером)

6 (3 утром; 3 вечером)

Генотип 4 с БВО*

< 75 кг =3D 1000 мг

³ 75 кг =3D 1200 мг

24 недели или=

48 недель=

5 (2 утром; 3 вечером)

6 (3 утром; 3 вечером)

Генотип 1 или 4 без БВО*=

< 75 кг =3D 1000 мг

³ 75 кг =3D 1200 мг

48 недель=

5 (2 утром; 3 вечером)

6 (3 утром; 3 вечером)

Генотип 2 или 3, низкая вирусная нагрузка с БВО*= *=

800 мг ^(а)=

16 недель^(а) или=

24 недели=

4 (2 утром; 2 вечером)

Генотип 2 или 3, высокая вирусная нагрузка с БВО= **=

800 мг

24 недели=

4 (2 утром; 2 вечером)

Генотип 2 или 3, без БВО=

800 мг

24 недели=

4 (2 утром; 2 вечером)

* Быстрый вирусный ответ (БВО) – отсутствие Р= НК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.

** Быстрый вирусный ответ (БВО) – отрицательн= ая РНК ВГС при определении через 4 недели.

Низкая вирусная нагрузка – ≤ 800 000 МЕ= /мл.

Высокая вирусная нагрузка – >800 000 МЕ/мл= .

^а На данное время неиз= вестно, обеспечивает ли высокая доза рибавирина (например 1000/1200 мг в сутки в за= висимости от массы тела) большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза = 800 мг в сутки, при сокращении длительности лечения до 16 недель.

Окончательный клинический эффект сокращения н= ачального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестный, учитывая потребнос= ть в повторном лечении пациентов, которые не ответили на лечение, и пациентов с рецидивом.

Хронический гепатит С – лечение больных, которые уже получали лечение=

Рекомендуемая доза препарата в комбинации с пе= гинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю составляет 1000 мг в сутки = при массе тела < 75 кг и 1200 мг/сутки= при массе тела ≥ 75 кг соответственно независимо от генотипа.

При выявлении вируса на 12 неделе лечения тер= апию следует прекратить. Рекомендуемая общая длительность лечения составляет 48 = недель. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, которые не ответили = на предыдущее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая= общая длительность терапии должна составлять 72 недели.

Ко-инфекция ВИЧ-ВГС

Рекомендуема= я доза препара= та в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 м= кг 1 раз в неделю 75 кг

1000 мг

24 или 48 недель

5 (2 утром, 3 вечером)
≥ 75 кг

1200 мг

24 или 48 недель

6 (3 утром, 3 вечером)

Г= енотип	Д= обова доза препарату	Т= ривалість л= ікування	К= ількість капсул по 200 мг
Генотип 1, низьке вірусне навантаження зі ШВВ= *	<75 кг =3D 1000 мг ³75 кг= =3D 1200 мг	24 тижні або 48 тижнів	5 (2 вранці; 3 ввечері) 6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 1, високе вірусне навантаження зі ШВВ= *	<75 кг =3D 1000 мг ³75 кг= =3D 1200 мг	48 тижнів	5 (2 вранці; 3 ввечері) 6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 4 зі ШВВ*=	<75 кг =3D 1000 мг ³75 кг= =3D 1200 мг	24 тижні або 48 тижнів	5 (2 вранці; 3 ввечері) 6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 1 або 4 без ШВВ*=	<75 кг =3D 1000 мг ³75 кг= =3D 1200 мг	48 тижнів	5 (2 вранці; 3 ввечері) 6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 2 або 3, низьке вірусне навантаження = зі ШВВ**	800 мг ^(а)=	16 тижнів^(а) або 24 тижні	4 (2 вранці; 2 ввечері)
Генотип 2 або 3, високе вірусне навантаження = зі ШВВ**	800 мг	2= 4 тижні	4 (2 вранці; 2 ввечері)
Генотип 2 або 3, без ШВВ=	800 мг	24 тижні	4 (2 вранці; 2 ввечері)

Генотип	Негативний<= /p>	Позитивний<= /p>
Відсутність відповіді на 12-му тижні	Відсутність стійкої відповіді	Прогностична цінність	Відповідь на 12-му тижні	Стійка відповідь	Прогностична цінність
Генотип 1 (n=3D569)	102<= /p>	97<= /p>	95 %<= /p> (97/102)<= /p>	467<= /p>	271<= /p>	58 %<= /p> (271/467)<= /p>
Генотип 2 і 3 (n=3D96)=	3=	3=	100%= (3/3)=	93=	81=	87%= (81/93)=

Генотип=	Суточная доза препарату =	Длительность = лечения=	Количество капсул по <= /o:p> 200 мг=
Генотип 1, низкая вирусная нагрузка с БВО*=	< 75 кг =3D 1000 мг ³ 75 кг =3D 1200 мг	24 недели или= 48 недель=	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 1, высокая вирусная нагрузка с БВО*=	< 75 кг =3D 1000 мг ³ 75 кг =3D 1200 мг	48 недель=	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 4 с БВО*	< 75 кг =3D 1000 мг ³ 75 кг =3D 1200 мг	24 недели или= 48 недель=	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 1 или 4 без БВО*=	< 75 кг =3D 1000 мг ³ 75 кг =3D 1200 мг	48 недель=	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 2 или 3, низкая вирусная нагрузка с БВО= =	800 мг ^(а)=	16 недель^(а) или= 24 недели=	4 (2 утром; 2 вечером)
Генотип 2 или 3, высокая вирусная нагрузка с БВО= **=	800 мг	24 недели=	4 (2 утром; 2 вечером)
Генотип 2 или 3, без БВО=	800 мг	24 недели=	4 (2 утром; 2 вечером)