ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського
засобу

АЛКЕРАН®

(ALKERAN®)

Склад:

діюча
речовина: мелфалан;

1 флакон з порошком містить: мелфалану 50 мг;

допоміжні
речовини: повідон К12, кислота хлористоводнева розведена;

1 флакон з розчинником містить: натрію цитрат,
пропіленгліколь, етанол 96 %, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні
фізико-хімічні властивості: порошок — ліофілізований порошок від білого до
майже білого кольору. Зовнішній вигляд відновленого розчину: прозорий
безбарвний розчин без видимих часток при розчиненні у 10 мл розчинника для
порошку для ін’єкцій. Час відновлення порошку за допомогою розчинника становить
від 2 до 3 хвилин; розчинник — прозорий безбарвний розчин, практично не містить
видимих часток.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Аналоги азотистого іприту.
Мелфалан. Код ATХ L01A A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мелфалан є біфункціональною алкілуючою антинеопластичною
сполукою з деякими імуносупресивними властивостями. Утворення проміжних сполук
вуглецю з кожної із двох біс-2-хлоретильних груп забезпечує алкілування шляхом
ковалентного зв’язування з 7‑азотом гуаніну в ДНК, перехресне зв’язування
двох ланцюгів молекули ДНК, що призводить до порушення реплікації клітин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Всмоктування перорального мелфалану дуже різниться
за часом першої появи препарату у плазмі крові та досягнення його максимальної
плазмової концентрації.

У дослідженнях абсолютної біодоступності мелфалану
середня абсолютна біодоступність становила 56‒85 %.

Для запобігання варіабельності всмоктування,
пов’язаної з мієлоаблативним лікуванням, можна застосовувати мелфалан
внутрішньовенно.

Розподіл

Мелфалан помірно зв’язується з білками плазми
крові, у межах від 69 до 78 %. Зв’язування з білками крові має лінійний
характер у межах плазмових концентрацій препарату при застосуванні стандартних
доз лікування, у разі високодозової терапії рівень зв’язування з білками стає
залежним від концентрації. Головним білком зв’язування є сироватковий альбумін,
що становить близько 55–60 % загальної кількості, 20 % препарату зв’язується з α1‑ацидоглюкопротеїном.
Додатково за даними досліджень було виявлено наявність необоротного компонента,
пов’язаного з реакцією алкілування з білками плазми.

Після проведення двохвилинної інфузії у дозі від 5
до 23 мг/м2 поверхні тіла (приблизно від 0,1 до 0,6 мг/кг маси тіла)
10 пацієнтам з раком яєчників або множинною мієломою середній об’єм розподілу у
рівноважному стані та центральному компартменті становив 29,1 ± 13,6 літрів
і 12,2 ± 6,5 літрів відповідно.

У 28 пацієнтів з різними злоякісними новоутвореннями,
які отримували дози від 70 до 200 мг/м2 поверхні тіла шляхом
2−20-хвилинної інфузії, середні об’єми розподілу у рівноважному стані та
центральному компартменті становили 40,2 ± 18,3 літрів і 18,2 ± 11,7 літрів
відповідно.

Після проведення гіпертермічної (39 °С) перфузії
нижньої кінцівки мелфаланом у дозі 1,75 мг/кг маси тіла 11 пацієнтам зі
злоякісною меланомою на пізній стадії середні об’єми розподілу у рівноважному
стані та центральному компартменті становили 2,87 ± 0,8 літрів та 1,01 ± 0,28
літрів відповідно.

Мелфалан мінімально проникає крізь
гематоенцефалічний бар’єр. Було отримано кілька зразків цереброспінальної
рідини з кількістю препарату, що не піддавалась вимірюванню. Низька
концентрація у лікворі (~10 % плазмової) спостерігалась в ході одного
клінічного дослідження при лікуванні дітей високими дозами препарату.

Метаболізм

За даними досліджень in vivo та in vitro
головним механізмом напіввиведення препарату з організму людини, більш
ймовірно, є спонтанна деградація препарату, а не ферментативний метаболізм.

Виведення

У 13 хворих, які лікувалися пероральним мелфаланом
у дозі 0,6 мг/кг маси тіла, середній кінцевий період напіввиведення препарату з
плазми становив 90 ± 57 хв. 11 % препарату виділилося з сечею через 24 години.

У 8 пацієнтів, які отримали разову болюсну дозу
від 0,5 до 0,6 мг/кг маси тіла, композитний початковий та кінцевий періоди
напіввиведення становили 7,7 ± 3,3 хв і 108 ± 20,8 хв відповідно. Після
застосування розчину мелфалану у плазмі пацієнтів були виявлені моногідроксимелфалан
та дигідроксимелфалан, пікові рівні яких були досягнуті приблизно через 60 і
100 хвилин відповідно. Подібний період напіввиведення (126 ± 6 хвилин)
спостерігали при додаванні мелфалану до сироватки пацієнтів in vitro (37 °C), що вказує на те, що
головним механізмом напіввиведення препарату з організму людини, більш ймовірно,
є спонтанний розпад, а не ферментативний метаболізм.

Після проведення двохвилинної інфузії у дозах від
5 до 23 мг/м2 поверхні тіла (приблизно від 0,1 до 0,6 мг/кг маси
тіла) 10 пацієнтам з раком яєчників або множинною мієломою об’єднані початковий
і кінцевий періоди напіввиведення становили 8,1 ± 6,6 хв і 76,9 ± 40,7 хв
відповідно. Середній кліренс становив 342,7 ± 96,8 мл/хв.

У 15 дітей і 11 дорослих, які отримували високі
дози мелфалану внутрішньовенно (140 мг/м2 поверхні тіла) на фоні
форсованого діурезу середній початковий і кінцевий періоди напіввиведення
становили 6,5 ± 3,6 хв і 41,4 ± 16,5 хв відповідно. У 28 пацієнтів з різними
злоякісними новоутвореннями, які отримували дози від 70 до 200 мг/м2
поверхні тіла у вигляді 2−20-хвилинної інфузії, були відзначені середній
початковий і кінцевий періоди напіввиведення у межах 8,8 ± 6,6 хв і 73,1 ± 45,9
хв відповідно. Середній кліренс становив 564,6 ± 159,1 мл/хв.

Після проведення гіпертермічної (39 °С) перфузії
нижньої кінцівки із застосуванням дози 1,75 мг/кг маси тіла 11 пацієнтам зі
злоякісною меланомою на пізній стадії середній початковий і кінцевий періоди
напіввиведення становили 3,6 ± 1,5 хв і 46,5 ± 17,2 хв відповідно. Середній
кліренс — 55,0 ± 9,4 мл/хв.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова
недостатність

Кліренс мелфалану може зменшуватись у хворих з
нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та
«Особливості застосування»).

Хворі
літнього віку

Кореляції між віком пацієнта та кліренсом або
кінцевим періодом напіввиведення мелфалану немає (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).

Клінічні характеристики.

Показання.

При введенні шляхом регіональної артеріальної
перфузії лікування:

– локалізованої малігнізованої меланоми кінцівок,
локалізованої саркоми м’яких тканин кінцівок.

При внутрішньовенному введенні самостійно або в
комбінації з іншими цитостатиками лікування:

– множинної мієломи (у середніх або високих
терапевтичних дозах);

– пізніх стадій карциноми яєчників;

– ІV стадії нейробластоми.

Якщо застосування мелфалану перорально неможливе,
мелфалан можна вводити внутрішньовенно в звичайних дозах для лікування
множинної мієломи.

Протипоказання.

Гіперчутливість до мелфалану або до будь-якого
компонента препарату.

Годування груддю.

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Імуноскомпроментованим хворим не рекомендується застосування
вакцин, що містять живі мікроорганізми (див. розділ «Особливості
застосування»).

Одночасне призначення високих внутрішньовенних доз
мелфалану та налідиксової кислоти може мати смертельні наслідки у дітей в
результаті геморагічного ентероколіту.

При застосуванні комбінації бусульфану і мелфалану
дітям повідомляли про те, що прийом мелфалану менше ніж через 24 години після
останнього перорального застосування бусульфану може впливати на розвиток
токсичності.

Ниркова недостатність описана в пацієнтів після
трансплантації кісткового мозку, які отримували високі дози внутрішньовенного
мелфалану і яким надалі призначали циклоспорин з метою профілактики реакції
відторгнення трансплантата.

Особливості застосування.

МЕЛФАЛАН СЛІД ЗАСТОСОВУВАТИ ПІД НАГЛЯДОМ ЛІКАРЯ
ОНКОЛОГІЧНОГО ВІДДІЛЕННЯ, ЯКИЙ МАЄ МОЖЛИВІСТЬ ПРОВЕДЕННЯ ПОСТІЙНОГО МОНІТОРИНГУ
КЛІНІЧНИХ БІОХІМІЧНИХ І ГЕМАТОЛОГІЧНИХ ПОКАЗНИКІВ ПІД ЧАС І ПІСЛЯ ВВЕДЕННЯ
ПРЕПАРАТУ.

Імунізація вакцинами, що містять живі
мікроорганізми, може призводити до інфекційних ускладнень в
імуноскомпроментованих хворих, тому проведення імунізації цими вакцинами не
рекомендується.

У зв’язку з ризиком та високим рівнем
підтримуючого забезпечення, який необхідний при призначенні високих доз
ін’єкційного Алкерану®, його введення слід проводити лише у
спеціалізованих центрах з відповідними можливостями та під керівництвом
досвідчених клініцистів.

При призначенні високих доз ін’єкційного Алкерану® слід вирішити
питання про профілактичне призначення антиінфекційних препаратів, при
необхідності — препаратів крові. Потрібно також впевнитись в адекватному загальному
стані пацієнта і функції органів.

Моніторинг

Пригнічення кісткового мозку з лейкопенією і
тромбоцитопенією є основним побічним ефектом. Істотне значення має перевірка
картини крові під час та після лікування для того, щоб запобігти надмірній
мієлосупресії та ризику необоротної аплазії кісткового мозку. Час максимальної
мієлосупресії може змінюватись. Кількість клітин крові може продовжувати
знижуватись після припинення лікування, тому при перших ознаках надмірного
зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів терапію слід тимчасово припинити.

З обережністю слід застосовувати Алкеран®
пацієнтам, які недавно пройшли курс променевої терапії або хіміотерапії, у
зв’язку з підвищенням токсичного впливу на кістковий мозок.

Ін’єкції Алкерану® зумовлюють
ушкодження м’яких тканин навколо судин при екстравазації препарату, тому
препарат не вводять прямо у периферичну вену. Рекомендується повільне введення
препарату в систему з внутрішньовенною інфузією через окремий порт або шляхом
катетеризації центральних вен.

Венозні тромбоемболічні явища

Пацієнти, які отримують мелфалан у комбінації з
леналідомідом і преднізоном чи талідомідом і преднізоном або дексаметазоном,
мають підвищений ризик тромбозу глибоких вен і емболії легеневої артерії (див.
розділ «Побічні реакції»). Ризик є найбільшим протягом перших 5 місяців
терапії, особливо у пацієнтів з додатковими факторами ризику тромбозу (таких як
тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія і тромбоз в анамнезі). У
таких пацієнтів слід проводити ретельний моніторинг та вживати заходів з
мінімізації усіх факторів ризику, які можна модифікувати. Рекомендації щодо
профілактики тромбозів і дозування/антикоагулянтної терапії наведено у розділі
«Спосіб застосування та дози».

Пацієнтам і лікарям рекомендується бути уважними щодо появи
симптомів тромбоемболії. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність
звернення за медичною допомогою у разі виникнення таких симптомів, як задишка,
біль у грудній клітці, набряки рук або ніг. Якщо у пацієнта спостерігаються
будь-які тромбоемболічні явища, слід негайно припинити лікування та розпочати
стандартну антикоагулянтну терапію. Після стабілізації стану пацієнта при
лікуванні антикоагулянтами і корекції усіх ускладнень тромбоемболії
застосування мелфалану у комбінації з леналідомідом і преднізоном чи
талідомідом і преднізоном або дексаметазоном можна поновити у початковій дозі
залежно від оцінки співвідношення користь/ризик. Пацієнту слід продовжувати
антикоагулянтну терапію під час усього курсу лікування.

Нейтропенія і тромбоцитопенія

У пацієнтів літнього віку із вперше діагностованою
множинною мієломою, які отримували мелфалан у комбінації з леналідомідом та преднізоном
чи талідомідом і преднізоном або дексаметазоном, спостерігалася підвищена
частота гематологічної токсичності, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія.
Пацієнтам і лікарям рекомендується бути уважними щодо появи симптомів кровотеч,
включаючи петехії та носові кровотечі, особливо у пацієнтів, які отримують
описані комбіновані режими лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Мутагенність

Мелфалан виявляв мутагенні властивості у тварин, а
у хворих, які лікувались Алкераном®, спостерігались
хромосомні аберації. Мелфалан також продемонстрував канцерогенні властивості у
тварин, і слід враховувати можливість подібного ефекту при плануванні
довготривалого лікування пацієнта.

У значної кількості жінок у період пременопаузи
спостерігалося пригнічення функції яєчників, що призводило до виникнення
аменореї. У деяких дослідженнях на тваринах було виявлено негативний вплив
препарату Алкеран® на сперматогенез. Тому можливо, що Алкеран® може спричинити
тимчасове або постійне безпліддя у пацієнтів чоловічої статі.

Канцерогенність

Гострий мієлоїдний
лейкоз (ГМЛ) і мієлодиспластичні синдроми (МДС)

Мелфалан, як й інші алкілуючі препарати, чинить
лейкозогенну дію, особливо у пацієнтів літнього віку після тривалої
комбінованої терапії та променевої терапії.

Повідомлялося про розвиток гострого лейкозу після
лікування мелфаланом таких хвороб, як амілоїдоз, злоякісна меланома, множинна
мієлома, макроглобулінемія, синдром холодової аглютинації, та значуще
збільшення випадків розвитку гострого лейкозу у пацієнтів з раком яєчників. У
хворих на рак яєчників значно більше випадків розвитку гострого лейкозу
спостерігалось у разі лікування алкілуючими препаратами, включаючи мелфалан, ніж
коли таку терапію не застосовували.

До початку терапії Алкераном®
слід зважувати потенційну терапевтичну користь від застосування препарату з
ризиком розвитку гострого лейкозу (ГМЛ та МДС), особливо якщо розглядається
застосування мелфалану у комбінації з талідомідом або леналідомідом і преднізоном,
оскільки було продемонстровано, що ці комбінації можуть збільшувати лейкогенний
ризик. Тому для забезпечення раннього виявлення раку і за необхідності початку
його лікування до, під час і після терапії лікарі повинні постійно обстежувати
пацієнта за допомогою звичайних методів.

Контрацепція

Слід застосовувати тільки прогестероновмісні
інгібітори овуляції (наприклад дезогестрел). Через підвищений ризик венозної
тромбоемболії у пацієнтів із множинною мієломою застосування комбінованих пероральних
контрацептивів не рекомендується. Якщо пацієнтка застосовує комбіновані пероральні
контрацептиви, її слід перевести на один з ефективних методів, як описано вище
(слід застосовувати тільки прогестероновмісні інгібітори овуляції). Ризик
венозної тромбоемболії зберігається протягом 4−6 тижнів після припинення
застосування комбінованої пероральної контрацепції.

Ниркова недостатність

Рекомендується початкову дозу для пацієнтів з
помірною або тяжкою нирковою недостатністю зменшувати на 50 %, а в подальшому
визначати дозу залежно від ступеня супресії кровотворення. Такі пацієнти
підлягають ретельному нагляду. Тимчасове значне підвищення сечовини в крові
спостерігалось на ранніх стадіях лікування у пацієнтів з нирковою недостатністю,
хворих на мієлому.

Допоміжні
речовини з відомими ефектами

Цей лікарський засіб
містить 2 ммоль (46 мг) натрію в одному флаконі. Це слід враховувати пацієнтам,
які знаходяться на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Цей лікарський засіб
містить 5 % етанолу (спирту), що еквівалентно 10 мл пива або 4,2 мл вина.
Шкідливий для тих, хто страждає алкоголізмом. Це слід враховувати вагітним і
жінкам, які годують груддю, дітям і особам із груп високого ризику, таким як
пацієнти із захворюваннями печінки або епілепсією.

Цей лікарський засіб
містить пропіленгліколь. Може спричиняти симптоми, подібні до сп’яніння.

Інструкції щодо
застосування.

Рекомендації з
безпечного застосування ін’єкцій Алкерану®. Ін’єкції
Алкерану® повинен готувати медичний персонал, що добре знає властивості препарату та
вимоги безпеки, або під ретельним наглядом таких спеціалістів.

До початку застосування лікарського засобу слід
звернутися до національних рекомендацій із застосування цитотоксичних агентів.
Інструкції для застосування див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Ін’єкції Алкерану® слід готувати
до застосування в асептичному приміщенні, обладнаному кімнатою з вертикальним
ламінарним потоком. Якщо такої можливості немає, слід користуватися спеціально
виділеним приміщенням у клініці.

Персонал, який готує або має справу з ін’єкціями
Алкерану®, повинен носити захисний одяг: одноразові рукавички з
хірургічного латексу або полівінілхлориду відповідної якості (гумові рукавички
не є прийнятними); хірургічну лицьову маску відповідної якості; захисні
окуляри, які слід старанно промити водою після використання; одноразовий
фартух.

В асептичних умовах потрібно застосовувати інший
відповідний одяг.

Розлиту рідину повинен негайно прибирати персонал
у захисному одязі за допомогою вологих одноразових паперових рушників, які
після цього слід помістити у пакет для небезпечного сміття і знищити відповідно
до діючих місцевих норм. Забруднені поверхні слід вимити великою кількістю
води.

Якщо розчин Алкерану® потрапив на
шкіру, необхідно негайно ретельно промити це місце великою кількістю холодної
води з милом. У таких випадках доцільно звернутися за консультацією до лікаря.

При потраплянні розчину в очі їх потрібно НЕГАЙНО
промити очним розчином натрію хлориду і одразу звернутися до лікаря. Якщо розчин
натрію хлориду відсутній, можна використати великий об’єм води.

Вагітним співробітницям або тим, хто намагається
завагітніти, не слід працювати з ін’єкційним розчином Алкеран®.

Знищення. Розчин для
ін’єкцій Алкеран® слід знищувати відповідно до діючих місцевих нормативів.
Якщо таких вказівок немає, розчин потрібно знищити аналогічно до токсичних
хімікатів, наприклад, шляхом спалювання або глибокого захоронення.

Знищення гострих предметів (таких як голки,
шприци, набори для ін’єкцій та ампули) повинно відбуватися у жорстких
контейнерах з маркуванням, що містить відповідне попередження про небезпеку.
Персонал, який бере участь у знищенні, має знати про необхідність дотримання
заходів безпеки; матеріал слід знищити шляхом спалювання. Це повинно відбуватися
відповідно до місцевих вимог.

Приготування
ін’єкційного розчину Алкеран®. Розчин Алкерану®
потрібно готувати при кімнатній температурі шляхом розчинення ліофілізованого
порошку у розчиннику, що додається.

При застосуванні розчинника за умов низької температури
ліофілізований порошок може не розчинитися належним чином і у розчині можуть
спостерігатися нерозчинені часточки.

Слід додати 10 мл цієї речовини за один прийом і
негайно почати енергійно струшувати флакон (щонайменше 50 секунд) до отримання
прозорого розчину без видимих часточок. Кожен флакон повинен бути розведений
таким чином окремо. Повільне додавання розчинника та затримка струшування
можуть призвести до утворення нерозчинених часток. Слід також зауважити, що в
процесі струшування утворюється значна кількість дуже дрібних бульбашок
повітря. Ці бульбашки можуть зберігатися ще 2−3 хвилини, оскільки
отриманий розчин досить в’язкий.

Отриманий розчин містить еквівалент 5 мг/мл
безводного мелфалану, рН приблизно 6,5.

Розведений розчин повинен бути безбарвним, прозорим
і практично без видимих часточок.

Розчин Алкерану® має обмежену стабільність,
тому його слід готувати безпосередньо перед застосуванням. Весь невикористаний протягом
однієї години розчин слід утилізувати.

Готовий розчин не можна заморожувати, оскільки це
може зумовити преципітацію.

При подальшому розведенні в розчині для інфузій
розчин Алкерану® досить нестабільний, швидкість розпаду підвищується
зі зростанням температури. Якщо препарат вводиться при кімнатній температурі
(приблизно 25 °С), загальний час від приготування розчину для ін’єкцій до
завершення інфузії не повинен перевищувати 1,5 години.

Ін’єкційний розчин Алкеран® несумісний
з інфузійними розчинами, що містять глюкозу, тому рекомендується застосовувати
ТІЛЬКИ 0,9 % розчин натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).

Якщо у розчинених або розведених розчинах
з’являються будь-які видимі ознаки мутності або кристалізації, препарат слід утилізувати.

Застосування у період вагітності або годування
груддю.

Вагітність

Немає даних щодо застосування мелфалану вагітним
жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Але, з огляду на його мутагенні властивості та
структурну подібність до відомих тератогенних засобів, цілком можливо, що
Алкеран® може бути причиною
вроджених дефектів у дітей пацієнтів, які отримували препарат.

Препарат не слід застосовувати під час вагітності, особливо протягом першого триместру, за винятком тих випадків, коли
лікування абсолютно необхідне (якщо користь для матері явно перевищує можливий
ризик для плода), та лише за призначенням лікаря.

Як і при застосуванні інших цитостатиків, при
лікуванні будь-кого з партнерів мелфаланом потрібно застосовувати адекватні
контрацептивні засоби.

Годування груддю

Жінки, що лікуються Алкераном®, не
повинні годувати груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

У значної кількості жінок у період перед
менопаузою Алкеран® може спричинити пригнічення функції яєчників аж до
виникнення аменореї.

Досліди на тваринах виявили негативний вплив
Алкерану® на сперматогенез. Не виключено, що Алкеран®
може спричиняти тимчасову або постійну безплідність у чоловіків.

Чоловікам, які отримують лікування мелфаланом,
рекомендується не ставати батьками під час лікування і протягом 6 місяців після
нього і отримати консультацію щодо консервування сперми перед лікуванням через
можливість необоротного безпліддя внаслідок лікування мелфаланом.

Здатність впливати на швидкість реакції при
керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив на
здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами у пацієнтів, які
приймають цей лікарський засіб, не досліджували.

Спосіб застосування та дози.

Загальні рекомендації

Алкеран® — цитотоксичний препарат, що
належить до алкілуючих сполук, який повинен призначати лікар, що має досвід
лікування злоякісних хвороб цією групою ліків. З огляду на існуючі ризики і
необхідний рівень підтримувальних заходів, лікування повинно проводитись лише в
спеціалізованих центрах з відповідним обладнанням і тільки досвідченими
клініцистами (див. розділ «Особливості застосування»).

Оскільки Алкеран® чинить
мієлосупресивну дію, під час терапії необхідно часто перевіряти показники
периферичної крові та у разі необхідності тимчасово відкласти прийом препарату
або відкоригувати дозування (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромбоемболічні явища

Застосування мелфалану у комбінації з
леналідомідом і преднізоном чи талідомідом і преднізоном або дексаметазоном
пов’язане з підвищеним ризиком венозної тромбоемболії (переважно тромбоз
глибоких вен і емболія легеневої артерії). Профілактику тромбозів слід
проводити протягом принаймні перших 5 місяців лікування, особливо пацієнтам з
додатковими факторами ризику тромбозу. Приймати рішення щодо проведення
антитромботичних профілактичних заходів слід після ретельної оцінки наявних
факторів ризику конкретного пацієнта (див. розділи «Особливості застосування»
та «Побічні реакції»).

Якщо у пацієнта спостерігаються
будь-які тромбоемболічні явища, лікування необхідно припинити і розпочати
стандартну антикоагулянтну терапію. Після стабілізації стану пацієнта при
лікуванні антикоагулянтами і корекції усіх ускладнень тромбоемболії
застосування мелфалану у комбінації з леналідомідом і преднізоном чи
талідомідом і преднізоном або дексаметазоном можна поновити у початковій дозі
залежно від оцінки співвідношення користь/ризик. Пацієнту слід продовжувати
антикоагулянтну терапію під час курсу лікування мелфаланом.

Дозування

Дорослі

Внутрішньовенне введення

За винятком випадків, коли показана регіонарна
перфузія, ін’єкційний Алкеран® призначений лише
для внутрішньовенного введення.

При внутрішньовенному застосуванні рекомендується
повільне введення Алкерану® в розчин для внутрішньовенного введення,
що має велику швидкість вливання, через мембранний ін’єкційний порт. Якщо пряме
введення в розчин, що вливається з великою швидкістю, неможливе, Алкеран® можна розвести у
флаконі для внутрішньовенного вливання.

Ін’єкційний Алкеран® несумісний з
розчинами, що містять глюкозу, тому рекомендується застосовувати лише 0,9 %
розчин хлориду натрію.

При подальшому розведенні розчин Алкерану®
втрачає стабільність, швидкість його розпаду збільшується з підвищенням
температури. При кімнатній температурі приблизно

25 °С час від приготування розчину для ін’єкцій до завершення інфузії не
повинен перевищувати 1,5 години.

При появі будь-яких ознак каламутності або
кристалізації при розчиненні або розведенні розчин потрібно утилізувати.

Потрібно запобігати можливому потраплянню Алкерану® за межі судин,
у разі погано виражених периферичних вен бажано вводити препарат через
катетеризацію центральних вен.

Введення у центральні вени
рекомендується при застосуванні високих доз ін’єкційного розчину Алкеран®
з або без трансплантації (аутологічного кісткового мозку, алогенних або
гемопоетичних стовбурових клітин), оскільки при введенні у периферичні вени
препарат може потрапляти за межі судин і спричиняти пошкодження відповідних
місцевих тканин (див. розділ «Особливості застосування»).

Для проведення реґіонарної
артеріальної перфузії слід звернутися до спеціальної літератури за методичними
рекомендаціями.

Множинна
мієлома

Середні
терапевтичні дози

Алкеран® застосовують і як монотерапію,
і в комбінації з іншими цитостатиками на інтермітуючій основі у дозах від 8
мг/м2 до 30 мг/м2 поверхні тіла з інтервалом між
застосуванням від 2 до 6 тижнів. Як додаткова терапія можливе призначення преднізолону.

При монотерапії стандартна внутрішньовенна доза
становить 0,4 мг/кг маси тіла (16 мг/м2 поверхні тіла), повторювана
з інтервалом, необхідним для відновлення клітин периферичної крові (наприклад 1
раз на 4 тижні).

Високі
терапевтичні дози

При призначенні високих доз застосовують разово
внутрішньовенно 100–240 мг/м2 поверхні тіла (приблизно 2,5–6 мг/кг маси
тіла), але дози, що перевищують 140 мг/м2 поверхні тіла,
застосовують з одночасною трансплантацією аутологічного кісткового мозку. У
разі ниркової недостатності дози зменшують на 50 % (див. підрозділ «Ниркова
недостатність»). З огляду на тяжку
мієлосупресію, яку спричиняють високі дози ін’єкційного розчину Алкеран®,
лікування повинно проводитись лише в спеціалізованих центрах з відповідним
обладнанням і тільки досвідченими клініцистами (див. розділ «Особливості
застосування»).

Карцинома
яєчників (пізні стадії)

При монотерапії внутрішньовенна доза препарату
становить 1 мг/кг маси тіла (приблизно 40 мг/м2 поверхні тіла)
з інтервалом 4 тижні.

При комбінованому застосуванні препарату з іншими
цитостатиками внутрішньовенна доза становить від 0,3 до 0,4 мг/кг маси тіла
(12–16 мг/м2 поверхні тіла) з інтервалом від 4 до

6 тижнів.

Введення шляхом перфузії

Злоякісна
меланома

Гіпертермічні регіонарні перфузії Алкерану®
застосовують як допоміжну терапію при хірургічних втручаннях на ранніх стадіях
злоякісної меланоми та як паліативне лікування при пізніх, але локалізованих
формах захворювання.

Саркома
м’яких тканин

Гіпертермічні регіонарні перфузії Алкерану®
застосовують при лікуванні всіх стадій локалізованої саркоми м’яких тканин, зазвичай
у поєднанні з хірургічними методами лікування. Алкеран® часто
призначають у поєднанні з актиноміцином D.

Діти

Алкеран® у стандартних ін’єкційних
дозах застосовують дітям дуже рідко, тому загальні рекомендації щодо
застосування препарату дітям відсутні. Дітям з нейробластомою застосовували
високі дози препарату Алкеран® у поєднанні зі збереженням
стовбурових клітин крові, спираючись у цій ситуації на рекомендації щодо
дозування залежно від поверхні тіла.

ІV
стадія нейробластоми у дітей

При ІV стадії нейробластоми у дітей
застосовують дози Алкерану®
від 100 до 240 мг/м2 поверхні тіла (інколи розподілені на три
послідовні дні) у поєднанні з трансплантацією аутологічного кісткового мозку,
окремо або в комбінації з променевою терапією та/або іншими цитостатиками.

Хворі
літнього віку

Хоча Алкеран® часто застосовують
пацієнтам літнього віку у стандартних дозах, конкретна інформація щодо
призначення препарату цій підгрупі пацієнтів відсутня.

Досвід застосування Алкерану® літнім
пацієнтам обмежений. При призначенні високих доз препарату необхідне ретельне
обстеження загального та функціонального стану пацієнта. З огляду на фармакокінетичні
властивості мелфалану для внутрішньовенного введення кореляції між віком
пацієнта та кліренсом або кінцевим періодом напіввиведення мелфалану немає.
Обмежений досвід застосування препарату для лікування літніх пацієнтів не дає
підстав для рекомендації застосовувати спеціальні дози для цієї групи пацієнтів
при лікуванні мелфаланом для внутрішньовенного введення. Пропонується
додержуватись загальних рекомендацій щодо корекції доз лікарських засобів для
лікування літніх пацієнтів, що базуються на оцінці загального стану пацієнта та
ступені мієлосупресії, отримуваної під час лікування.

Ниркова
недостатність

Кліренс Алкерану®, хоча і
неоднаково, зменшується при нирковій недостатності (див. розділ «Особливості
застосування»).

При призначенні ін’єкційного Алкерану® у звичайних
внутрішньовенних дозах (8−40 мг/м2 поверхні тіла)
рекомендується початкову дозу при помірній або тяжкій нирковій недостатності
зменшувати на 50 %, а в подальшому визначати дозу залежно від ступеня супресії
кровотворення.

При високих дозах ін’єкційного Алкерану®
(100−240 мг/м2 поверхні тіла) необхідність зменшення дози
залежить від ступеня ниркової недостатності, застосування аутотрансплантації
стовбурових клітин кісткового мозку та терапевтичної необхідності.

Як правило, для пацієнтів з помірною нирковою
недостатністю (кліренс креатиніну

30−50 мл/хв), лікування яких проводиться високими дозами Алкерану®
без аутотрансплантації стовбурових клітин, початкову дозу слід
зменшувати на 50 %.

Пацієнтам з тяжким ступенем ураження нирок
застосовувати високі дози Алкерану® без аутотрансплантації стовбурових клітин не потрібно.

Високі дози Алкерану® з
аутотрансплантацією стовбурових клітин успішно застосовувалися навіть пацієнтам
з термінальними стадіями ниркової недостатності, які були на діалізі.

Приготування розчину Алкерану® для ін’єкцій

Інструкції з відновлення лікарського засобу перед
застосуванням див. у розділі «Особливості застосування».

Після відновлення лікарський засіб повинен мати
вигляд прозорого розчину (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Алкеран® застосовують дітям дуже рідко, тому загальні
рекомендації щодо застосування препарату дітям відсутні.

При ІV стадії нейробластоми у дітей
застосовують дози Алкерану® від 100 до 240 мг/м2 поверхні
тіла (інколи розподілені на три послідовні дні) у поєднанні з трансплантацією
аутологічного кісткового мозку, окремо або в комбінації з променевою терапією
та/або іншими цитостатиками.

Передозування.

Симптоми

При гострому внутрішньовенному передозуванні
негайними проявами є нудота та блювання. Також можливе ураження слизової
оболонки шлунково-кишкового тракту з розвитком діареї, інколи геморагічної.
Головним токсичним ефектом є пригнічення кісткового мозку, що призводить до
лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії.

Лікування

Загальні підтримуючі заходи разом з відповідними
трансфузіями крові та тромбоцитів. При необхідності хворого слід
госпіталізувати та призначити антиінфекційні засоби і препарати, що стимулюють
ріст клітин крові.

Специфічного антидоту немає. Протягом щонайменше 4
тижнів після передозування необхідно ретельно контролювати показники крові до
появи ознак одужання.

Побічні
реакції.

Сучасні клінічні дані, які можна використати для
встановлення частоти побічних реакцій на цей лікарський засіб, відсутні. Частота
небажаних ефектів може залежати від показань і отриманої дози, а також
застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Побічні дії, відомості про які наведено нижче,
класифіковані за органами і системами та за частотою виникнення. За частотою виникнення
побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто ≥ 1 на 10,
часто ≥ 1 на 100 та < 1 на 10, не часто ≥ 1 на 1000 та < 1 на
100, рідко

≥ 1 на 10 000 та < 1 на 1000, дуже рідко < 1 на 10 000, частота невідома
(частоту не можно визначити за наявними даними).

Новоутворення
доброякісні, злоякісні та неуточнені (в тому числі кісти та поліпи): частота невідома
– вторинний гострий мієлоїдний лейкоз і мієлодиспластичний синдром (див. розділ
«Особливості застосування»).

Кров
та лімфатична система: дуже часто — пригнічення кісткового мозку, що призводить
до лейкопенії, тромбоцитопенії, нейтропенії (підвищена частота гематологічної
токсичності, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, спостерігалася у пацієнтів
літнього віку з вперше діагностованою множинною мієломою, які отримували
мелфалан у комбінації з леналідомідом і преднізоном чи талідомідом і преднізоном
або дексаметазоном (див. розділ «Особливості застосування») та анемії; рідко —
гемолітична анемія.

Імунна
система: рідко — реакції гіперчутливості (див. порушення з боку шкіри та підшкірної тканини). Реакції гіперчутливості на Алкеран®,
включаючи анафілактичний шок, кропив’янку, набряк, шкірні висипання, свербіж,
не є частими і виникають лише після початкової або наступної дози, головним
чином при внутрішньовенному введенні. Були поодинокі повідомлення про зупинку
серця у зв’язку з подібними алергічними реакціями.

Дихальна
система, органи грудної клітки та середостіння: рідко — інтерстиціальний
пневмоніт і фіброз легенів (включаючи летальні випадки).

Шлунково-кишковий
тракт: дуже часто — нудота, блювання та діарея, стоматит при застосуванні високих
доз; рідко — стоматит при застосуванні звичайних доз.

Виникнення діареї, блювання та стоматиту
призводить до обмеження доз у пацієнтів, які лікуються високими
внутрішньовенними дозами Алкерану® в поєднанні з аутотрансплантацією
кісткового мозку. Тяжкість шлунково-кишкових порушень при застосуванні високих
доз мелфалану можна зменшити попереднім застосуванням циклофосфаміду.

Гепатобіліарна
система: рідко — розлади з боку печінки від відхилень у лабораторних показниках
функції печінки до клінічних проявів, таких як гепатит та жовтяниця.
Венооклюзивні захворювання при застосуванні високих доз.

Шкіра
та підшкірні тканини: дуже часто — алопеція при застосуванні високих доз; часто
— алопеція при застосуванні звичайних доз; рідко — макулопапульозний висип та
свербіж (див. порушення з боку імунної
системи).

Скелетно-м’язова
система та сполучні тканини: тільки після регіональної перфузії кінцівок: дуже
часто — м’язова атрофія, м’язовий фіброз, міалгія, підвищення рівня
креатинфосфокінази крові; часто — синдром міжфасційного простору; частота невідома
— м’язовий некроз, рабдоміоліз.

Нирки
та сечовидільна система: часто — тимчасове значне підвищення рівня сечовини
в крові на початку терапії Алкераном® у хворих на мієлому, які мають ураження нирок.

Репродуктивна система та молочні залози: частота невідома — азооспермія,
аменорея.

Судини: частота невідома — тромбоз глибоких вен і
емболія легеневої артерії були клінічно значущими побічними реакціями, пов’язаними
із застосуванням мелфалану у комбінації з талідомідом і преднізоном або
дексаметазоном і меншою мірою мелфалану з леналідомідом та преднізоном (див.
розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Загальні
розлади: дуже часто — суб’єктивне та скороминуче відчуття тепла та/або парестезія в
місці введення, лихоманка.

Повідомлення щодо
підозрюваних побічних реакцій

Повідомлення щодо підозрюваних побічних реакцій
після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу постійно
спостерігати за співвідношенням користь/ризик препарату. Медичних працівників
просять повідомляти про підозрювані побічні реакції через національну систему
повідомлень.

Термін
придатності. 3 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати
в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей
місці.

Несумісність.

Ін’єкційний Алкеран® несумісний з
розчинами, що містять глюкозу, тому рекомендується застосовувати лише 0,9 %
розчин хлориду натрію.

Упаковка.

Для виробника ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.П.А.,
Італія

По 1 флакону з порошком та 1 флакону з розчинником
у контурній пластиковій чарунковій упаковці в картонній коробці.

Для виробника Сенексі Лабораторіз Тіссен,
Бельгія

По 1 флакону з порошком та 1 флакону з розчинником
у картонній коробці з картонними фіксаторами в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

1. ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.П.А.

2. Сенексі Лабораторіз Тіссен.

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1. Страда Провінсіаль Асолана № 90 (лок. САН ПОЛО)
43056 Торріле (ПР), Італія.

2. Рю Де Ля Папірі 2-4-6, Брейн-Л’аллеуд, 1420,
Бельгiя.