MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D58AB0.099BCBA0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D58AB0.099BCBA0 Content-Location: file:///C:/68135A54/UA170530101_E514.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосу= вання лікарського засобу

 

<= span lang=3DUK>ВІРСО<= span lang=3DUK>

(VIRSO)

 

Склад:

діюча речовина:= софосбувір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг софосбувіру;

допоміжні речовини: манітол 60 (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, м= агнію стеарат; оболонка таблетки: Opad= ry II Blue (85F505068).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: блакитні капсулоподібної= двоопуклої форми табл= етки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «400» з одного боку та гладкі з інш= ого.

 

Фар= макотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застовування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування вірусу гепатиту С (HCV= ).

Код АТХ J05A P08.

 

Фармакологічні властивості.

Фарм= акодинаміка.

Механізм дії

Софосбувір – <= span class=3DSpellE>пангенотипний інгібітор РНК̴= 9;полімерази NS5B вірусу гепатиту С, яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує <= span class=3DSpellE>фармакологічно активний уридинан= алоговий трифосфат (GS‑461203), який можна ввести = у РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, і діє, як а= гент, який обриває ланцюг. У біохімічному аналізі GS‑461203 інгібував полімеразну активність рекомбіна= нту NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a та 4a зі значеннями 50 %= інгібіторної концентрації (IC50) у межах 0= ,7-2,6 мкМ. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна дія

В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC50) = суфосбувіру проти повнорозмірних= репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a та 4a становили 0= ,04, 0,11, 0,05, 0,05 та 0,04 мкМ відповідно, а величини EC50 софосбувіру проти гібр= идних репліконів 1b, які кодують NS5B з генотипу 2b, 5a чи = 6a, становили від 0,014 до 0,015 мкМ. Середня ± SD = EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів, які кодують послідовності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 = мкМ для генотипу 1a (n =3D 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипу 1b (n =3D 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипу 2 (n =3D 15) і 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипу 3a (n =3D 106). У цих аналізах проти= вірусна дія софосбувіру in vitro проти менш поширених генотип= ів 4, 5 і 6 була схожою на ту, яка спостерігалася щодо генотипів 1, 2 та 3.

Наявність 40 % сироватки крові людини не мала впливу на противірусну дію софосбувіру на HCV.

Стійкість

Клітинна культура. Реплікони HCV = зі зниженою чутливістю до софосбувіру було вибрано= у культурі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’= язана з первинною NS5B заміною S282T в усіх генотипах реплік= онів аналізу. Направлений мутагенез заміни S282T у реплікон= ах 8 генотипів забезпечив 2‑18‑кратне зниження чутливості до софосбувіру та зменшення можливості вірусної реплікац= ії на 89‑99 % порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах <= span class=3DSpellE>рекомбінант NS5B полімерази з генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS‑461203 порівняно з відповідними дикими типами.

Клінічні дослідження. В = об’єднаному аналізі з 991 пацієнта, які приймали софосбувір= у фазі 3 дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір для аналізу стійкості щодо вірусологічної неефективності та раннього припинення прийому препарату, вони мали РНК HCV >1000 МО/мл. Після початкові послідовності NS5B були доступні для 225 з 226 пацієнтів з даними глибокого се= квенування (відсів аналізу 1 %) від 221 із цих пацієнтів. Заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, не було виявлено в жо= дного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні або = секвенуванні популяції. Заміну S282T в NS5B було вияв= лено в одного пацієнта, який отримував монотерапію Вірсо у фазі 2 дослідження. Цей пацієнт мав <1&nbs= p;% HCV S282T на початковій стадії та S282T (>99 %) на четвертому тижні після лікування, що дало 13.5 кратну зміну в EC50 софосбувіру та зменшило можливість вірусної реплікаці= ї. Заміна S282T повернулася до дикого типу за наступні 8 тижнів і її більше не було виявлено глибоким секвенуванням на 12 тижні після лікування.

Дві заміни NS5B, – L159F і V321A було виявлено у повторних зразках, взятих після лікування, з багатьох генотипів 3 пацієнтів, інфікованих HCV у фазі 3 кліні= чних досліджень. Жодної зміни фенотипної чутливості = до софосбувіру або рибавірину не було виявлено в ізольованих пацієнтів з цими замінами. До того ж заміни S28= 2R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секве= нуванням у пацієнта до пересадки з частковим реагуванням на лікування. Клінічна важливість цих відкриттів невідома.

Вплив вихідних поліморфізмів HCV на результат лікування

Вихідні послідовності NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенування популяції, і заміну S282= T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю вихідної послідовності. Під ча= с оцінювання аналізу впливу вихідних поліморфізмів на резуль= тат оцінювання не було виявлено статистично значного зв’язку між наявністю варі= анту NS5B HCV на початку та після лікування.

Перехресна стійкість

Реплікони HCV,= які виражають заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софо= сбувіру, були повністю чутливими до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B, – L1= 59F і L320F, пов’язаних зі стійкістю до інших інгібіторів ну= клеозиду. Софосбувір був повністю активним проти замін, п= ов’язаних зі стійкістю до інших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії, як-от ненуклеозидні інгібітори NS5B, інгіб= ітори протеази NS3 та інгібітори NS5A.

Фармакокінетика.<= /o:p>

Софосбувір – <= span class=3DSpellE>нуклеотидна депо-форма, яка інтенсивно бере участь в = обміні речовин. Активний метаболіт формується у гепатоцитах та не виявляється у плазмі крові. Головний (>90 %) метаболіт GS‑33= 1007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру та головного циркулюючо= го метаболіту GS‑331007 оцінювалися у здорових дорослих пацієнтів та пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентра= цію у плазмі крові було виявлено через ~0,5‑2 години після прийому дози незалежно від її рівня. Найбільшу концентрацію GS‑331007 у плазмі кро= ві було виявлено через 2‑4 години після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції у пацієнтів із г= енотипами 1‑6 інфекція HCV (n =3D 986), стаціонарна AUC0-24 для софосбувіру та GS‑331007 була 1010 нг&time= s;год/мл і 7200 нг×год/мл відповідно. Щодо здорових пацієнтів (n =3D 284), то со= фосбувір і GS‑331007 AUC0-24 були на 57 % вищим і на 39 % нижчим відповідно ніж у пацієнтів, інфікованих HCV.

Вплив їжі. Відповідно до= умов дієти, прийом однієї дози софосбувіру зі звичай= ною, з високим вмістом жирів їжею сповільнив швидкість всмоктування софосбувіру. Об’єм всмоктування = софосбувіру був збільшений приблизно в 1,8 раза з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS‑331007 не змінилася у разі прийому їжі з високим вмістом жирів.

Поширення

Софосбувір не є субстратом для транспортерів всмоктування лікарських засобів, які діють на печінку, поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1 чи 1B3,= та транспортерів органічних катіонів (OCT) 1. Щодо активної трубчастої секреці= ї, GS‑331007 не є субстратом для ниркових транспортерів, транспортерів органічних аніонів (OAT) 1 або 3, OCT2, MRP2, P‑= gp, BCRP або MATE1 включно. Софосбувір і GS‑3= 31007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-g= p, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS‑331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір при= близно на 85 % зв’язується з протеїнами плазми людини (дані ex vivo) і цей зв’язок не залежить від концентрації препарату поза діапазоном 1‑20 мкг<= /span>/мл. Зв’язок GS‑331007 з протеїнами плазми людини був мінімальним. Після однієї дози 400 мг [14C]‑софосбувіру<= /span> у здорових пацієнтів відношення радіоактивності 14C крові до пла= зми становило приблизно 0,7.

Біот= рансформація=

Софосбувір активно метаболізується у печінці з утворенням = фармакологічно активного нуклеоз= идного аналогу, трифосфату GS‑461203. До шляху метаболічної активації належить послідовний гідроліз частини ефіру карбонов= ої кислоти, яка каталізується людським катепсином A (CatA) або <= span class=3DSpellE>карбоксилестеразою 1 (CES1), та відщеплення фосфорамідату протеїном, який зв’язує тривалентний гістидиннуклеотид 1 (HINT1), що супроводжується фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до форм= ування метаболіту нуклеозиду GS‑331007, який нем= ожливо ефективно рефосфорилювати та якому бракує актив= ності антитіл до HCV in vitro= . Софосбувір та GS‑331007 не є субстратами чи інгібіторами ензиму UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2= C19, та CYP2D6.

Після однієї пероральної дози 400 мг [14C]= ‑софосбувіру, софосбувіру<= /span> та GS‑331007, що відповідають за приблизно 4 та >90 % систематично= го впливу матеріалів-похідних препарату (сума AUC софосбу= віру та його метаболітів, скоригована на молекулярну масу) відповідно.

Виведення з о= рганізму

Після однієї пероральної дози 400 мг [14C]&#= 8209;софосбувіру середнє виведення дози в середньому становило більше 92 %, що складалися приблизно з 80 %, 14 % і 2,5 %, що виводяться з сечею, калом та повітрям, що видихається. Більшість дози софосбувіру, яка виводилася з сечею у вигляді GS‑331007 (78 %), тоді як 3,5 % – у вигл= яді софосбувіру. Ця інформація вказує на те, що очищення нирками – основний шлях виведення GS‑331007 і більша його частина акт= ивно виділяється. У середньому період напіврозпаду софосбув= іру та GS‑331007 тривав 0,4 та 27 години відповідно.

Лінійність/нелінійність=

Лінійність дози софосбувіру та його основного метаболіту, = GS‑331007, було оцінено у здорових пацієнтів, які дотримуються дієти. Значення AUC софосбувіру та GS‑331007 майже пропорційні до д= оз при прийомі від 200 до 400 мг.

Вік, стать та раса

Ніяких клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до статі чи раси не було виявлено для софос= бувіру та GS‑331007.

Фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 в дітей не досліджувал= ася.

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікован= их HCV, показав, що у межах проаналізованого вікового діапазону (19‑75 років) вік не мав клінічного ефекту на вплив софосбуві= ру та GS‑331007. У клінічних дослідженнях взяло участь 65 пацієнтів віком від 65 років. Швидкість реагування, яку спостерігали у пацієнтів віком понад 65 років, була така ж, як і в молодших пацієнтів.

Порушення функції нирок

Фармакокінетику софосбувіру було досліджено у пацієнтів, не інфікованих HCV, зі слабким (рШКФ ≥50 і &= lt;80 мл/хв/1,73 м2), середнім (рШКФ Ͱ= 5;30 і <50 мл/хв/1,73 м2), важким порушенням функції нирок (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2) та пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, яка потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози 400 мг софосбувіру. Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ &g= t;80 мл/хв/1,73 м2) AUC0-inf софосбув= іру була на 61 %, 107 % та 171 % більша у разі слабкого, середнього та важкого порушення, AUC0-inf GS-331007 була на 55 %, 88 % і 451 % більша відповідно. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням нирок AUC0-inf софосбувіру була на 28 % більша у разі прийому дози <= span class=3DSpellE>софосбувіру за 1 годину до гемодіалізу і більша на 60= %, коли дозу приймали за 1 годину після нього. AUC0-inf GS‑33= 1007 у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю неможливо достовірно визначи= ти. Хоча дані вказують на вплив GS‑331007 як мінімум у 10 і 20 разів біль= ший у разі хронічної ниркової недостатності порівняно зі здоровими пацієнтами, = якщо Вірсо приймали за 1 годину до і через 1 годину = після гемодіалізу відповідно.

Гемодіаліз може ефективно вивести (53 % коефіцієнт очищення) головний циркулюючий метаболіт GS‑331007. Під час 4‑годинної процедури гемодіалізу б= уло виведено приблизно 18 % прийнятої дози. Для пацієнтів із легким і сере= днім порушенням нирок не потрібне коригування дози. Безпеку Вірсо не було оцінено для пацієнтів із важким порушенням функції нирок або хроніч= ною нирковою недостатністю (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика софосбувіру вивчалась після семиденного застосу= вання 400 мг дози софосбувіру пацієнтами, інфікованим= и HCV, із середньою і важкою печінковою недостатністю (клас B та C за класифікаціє= ю Чайлда-П’ю-Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормаль= ним функціонуванням печінки AUC0-24 софосбувіру= була на 126 % та 143 % більша у разі середньої та важкої печінкової недостатності, а AUC0-24 GS‑331007 була на 18 % та 9 % біл= ьша відповідно. Популяційний фармакокінетичний анал= із з участю пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що цироз не мав клінічного ефек= ту на вплив софосбувіру та GS‑331007. Для пацієнтів із легким, середнім та важким порушенням функції печінки не рекомендовано коригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= /span>

Фарм= акокінетичний/= фармакодинамічний зв’язок<= /i>

Ефективність у плані швидкої вірусної реакції виявилася пов’язаною з впливом софосбувіру та GS-331007. Проте жоден із цих показник= ів не був обраний як загальний сурогатний маркер ефективності (SVR12) за терапевтичної дози 400 мг.

Дані доклінічних досліджень безпеки.

У ході повторних досліджень токсичності дози на щурах та собаках високі дози = діастереоізомерної (1:1) суміші негативно впливали на печінку (собака) та серце (щур) та спричиняли негативні шлунково-кишкові реакції (собака). Вплив софосбувіру не можна бу= ло виявити у ході досліджень на гризунах, імовірно, через високу активність естераз, хоча доза основного метаболіту GS‑331007, яка мала негативний вплив, була в 29 разів (щур) та 123 рази (собака) більшою за 400 мг софосбувіру. Жодних порушень печінки чи серця не було виявлено під час дослідження хронічної токсичності у разі впливу, в 9 разів (щур) та 27 разів (собака) більшому, ніж клінічний вплив.

Софосбувір не = був генотоксичним у тестах in vitro чи in vivo, у т.ч. на  бактеріальну мутагенність, хромосомну аберацію, із використанням периферійних лімфоцитів крові людини та мікронуклеарних аналізів мишей in vivo.

Дослідження канцерогенності на мишах та щурах не виявили потенціалу канцерогенності софосбувіру у разі застосування в дозах до 600 мг/кг/добу для мишей та 750 мг/кг/добу д= ля щурів. Вплив GS‑331007 у цих дослідженнях був до 30 разів (миші) та 15 разів (щурі) більшим, ніж клінічний вплив 400 мг софос= бувіру.

Софосбувір не = впливав на життєздатність ембріона‑плода чи фертильність щурів та не був тератогенним для щурів та кролів згідно з дослідження= ми розвитку. Жодних негативних впливів на поведінку, розмноження або розвиток потомства у щурів не було виявлено. У ході дослідження кролів вплив софосбувіру був у 9 разів більшим, ніж очікуваний клі= нічний вплив. У ході дослідження щурів не вдалося з’ясувати вплив софосбувіру, але вплив на основі головного людського метаболіту коливався у межах від 8 = до 28 разів більших, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру<= /span>.

Речовини‑похідні софосбувіру проникали через плаценту вагітних щ= урів та у молоко щурів під час лактації.

 

Клінічні характеристи= ки.

Показання.<= o:p>

Вірсо застосов= ують в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту C (CHC) дорослим пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки»).

Конкретну дію на генотип вірусу гепатиту С (HCV) див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки».

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до інших компонентів лікарського засобу.

 

Застосування з сильними індукторами P-глікопрот= еїну

Лікарські засоби, що є сильними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (такі як рифампіцин, рифабутин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum), карбамазе= пін, фенобарбітал і фенітоїн), можуть значно зменшити концентрацію софосбувіру у плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Вірсо= . Такі лікарські засоби не слід застосовувати з Вірсо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)= .

 

Особливі заходи безпек= и.

Особливі застереження

Вірсо не реком= ендовано застосовувати як монотерапію та слід призначати= у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування інфекції вірусом гепатиту C. У разі переривання застосування інших лікарських засобів у комбінації з Вірсо прийом = Вірсо слід також припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перш ніж = розпочати лікування Вірсо, слід ознайомитися з переліком лікарських засобів, які можна призначати разом з цим препаратом.

Важка брадикардія і блокада серця

У разі застосування Вірсо в комбінації з іншими антивірусними препаратами прямої дії (АППД) (включаючи даклатасвір, сімепревір та ледіпасвір) і паралельно з аміодароном разом із іншими лікарс= ькими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, чи без них були зафіксова= ні випадки важкої брадикардії і блокади серця. Механізм дії встановлений не бу= в.

Супутнє застосування аміодарону було обмеженим через кл= інічне випробування софосбувіру та АППД. Можливе виник= нення загрози для життя, тому аміодарон рекомендуєтьс= я лише тим пацієнтам, які приймають Вірсо з іншими АПП= Д, які не переносять інші курси лікування аритмії або яким вони протипоказані.

Пацієнти,= які приймають бета-блокатори, пацієнти із супутніми серцевими захворюваннями та= /або із прогресуючими захворюваннями печінки можуть мати підвищений ризик брадикардії при одночасному призначенні аміодарону.

Якщо супу= тнє застосування аміодарону вважається необхідним, = за пацієнтами, які починають приймати препарати Вірсо та інші АППД, рекомендується постійний нагляд. Якщо у пацієнта виявлено високий ризик брадіаритмії, за ним необхідний безперерв= ний нагляд протягом 48 годин у відповідних клінічних умовах.

Через те = що аміодарон має тривалий період напіврозпаду, пацієнтам= , які припинили приймати аміодарон за декілька місяці= в до цього і мають розпочати прийом Вірсо у комбінац= ії з іншими АППД, також слід забезпечити належний нагляд.

Усіх паці= єнтів, які приймають Вірсо з іншими АППД в комбінації = з аміодароном та іншими лікарськими засобами, що знижую= ть частоту серцевих скорочень, або без них слід попередити про симптоми брадикардії і блокади серця. Їм також слід рекомендувати негайно звернутися= за медичною консультацією у разі появи вказаних симптомів.

Пацієнти з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які= вже пройшли лікування

Дію Вірсо на пацієнтів з 1, 4, 5 і 6 генотипами інф= екції HCV, які пройшли лікування, не вивчали. Тому оптимальну тривалість лікування цієї популяції не встановлено (див. розділи «Спосіб застосування та дози» т= а «Фармакодинаміка»).

Слід уважно ставитися до лікування таких пацієнтів та, якщо можливо, продовжити тривалість лікування софосбувіром, пегінтерфероном альфа-2 та рибав= ірином від 12 до 24 тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів, у = яких наявний один і більше факторів, історично пов’язаних з меншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (виражений фіброз/цироз, високі початкові концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипу CC).

Пацієнти з 5 або 6 генотипами інфекції HCV, які про= йшли лікування

Дані щодо застосування Вірсо пацієнтам із 5 і 6 гено= типами інфекції HCV, які пройшли лікування, дуже обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які отримували терапію без інтерферону

Режими безінтерферонної терапії пацієнтів із 1, 4, 5 і= 6 генотипами інфекції HCV із застосуванням Вірсо = у фазі 3 дослідження не було вивчено (див. розділ «Фармакодин= аміка»). Оптимальний режим та тривалість лікування не були встановлені. Такі режими = слід використовувати лише для пацієнтів, які мають непереносимість або яким не підходить терапія інтерфероном у разі нагальної потреби у лікуванні.=

Одночасне застосування з іншими антивірусними препа= ратами прямої дії проти HCV

Вірсо можна застосовувати одночасно з іншими антивірусними лікарськими засобами прямої = дії, лише якщо на основі доступних даних вважається, що їхня ефективність перева= жає ризики. Даних на підтримку одночасного застосування Ві= рсо та телапревіру або боцепре= віру немає. Спільне застосування не рекомендоване (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність і застосування паралельно з рибавіри= ном

У разі застосування Вірсо в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа‑2/рибавірином жінкам репродуктивного віку або їхнім партнерам чоловічої статі необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також у період після завершення лікування, як рекомендовано в інструкції для медичн= ого застосування рибавірину. Додаткову інформацію д= ив. у інструкції для медичного застосування рибавірину.

Застосування з помірними індукторами P-глікопро= теїну

Лікарські засоби, що є помірними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (такі як окскарбазепін і модафініл), можуть зменшити концентрацію софосбувіру у плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Вірсо. Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби одночасно з Вірсо<= /span> (див. тако= ж розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок

Безпеку Вірсо для пацієнтів із гострою нирковою недоста= тністю (рШКД <30 мл/хв/1,73 м2= ) або хронічною нирковою недостатністю, які потребують гемодіалізу, не було оціне= но. Також не було встановлено належної дози. У разі застосування Вірсо в комбінації з рибавірином= або пегінтерфероном альфа-2/рибавірином також див. інструкцію щодо рибавірину для паціє= нтів з кліренсом креатиніну (CrCl) <50 мл= /хв (також див. розділ «Фармакокінетика»).

Коінфекція<= /span> HCV/HBV (вірус гепатиту B)

Під час або після лікування АППД були повідомлення про випадки реактивації вірусу гепатиту В (HBV), деякі з яких були летальними. Перед початком лікування всім пацієнтам слід провести скринінг = на предмет наявності HBV, тому вони мають бути під наглядом та підлягають лікуванню відповідно до поточних клінічних настанов.

 

Дитяча популяція

Вірсо не реком= ендовано застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки для цієї популяції безпеку та ефективність не було встановлено.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Софосбувір – д= епо-форма нуклеотиду. Після застосування Вірсо софосбувір швидко всмоктується та підлягає інтенсивно= му першочерговому метаболізму у печінці і шлунку. Гідролітичний розпад депо-фо= рми у клітині, каталізований у т.ч. ензимами, карбоксилестеразою 1, та послідовна фосфориляція, каталізована нуклеотидними= кіназами, спричиняють утворення = фармакологічно активного трифосфату, аналогового уридиннуклеозиду. Основний неактивний циркулюючий метаболіт GS‑331007, який відповідає = за більш ніж 90 % системної дії матеріалів-похідних препарату, формується послідовними та паралельними шляхами до формування активного метаболіту. Вихідний софосбувір відповідає за системну дію приблизно 4 % матеріалів-похідних препарату (див. «Фармакокінетика»). У фармакологічних клінічних дослідженнях велося спостереження за софосбувіром і GS‑331007 з метою фармакокінетичного аналізу.

Софосбувір – с= убстрат для P‑глікопротеїну транспортера препарат= у та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), а GS‑331007 не є таким субстратом. Лікарські засоби, що є сильними індукторами Р‑глікопротеїну у шлунку (наприклад рифампіцин, рифабутин, зв= іробій звичайний, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), можуть зменшити концентрацію софосбувіру у плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Вірсо. Тому їх прийом із Вірсо протипоказаний (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Лікарські засоби, що є помірними індукторами Р-глікопротеїну у кишечнику (такі як окскарбазепін і модафініл), можуть зменшити концентрацію софосбувіру у плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Вірсо= . Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби одночасно з Вірсо (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Одночасне застос= ування Вірсо з препаратами, які є інгібіторами Р‑глікопротеїну та/або BCRP, може спричинити підвищення концентрації софосбувіру у плазмі крові без підвищення концентрації GS‑33= 1007 у плазмі, тому Вірсо можна застосовувати з інгібі= торами Р‑глікопротеїну та/або BCRP. Софосбувір та GS‑331007 не є інгібіторами Р‑глікопротеїну та BCRP, тож посилення ефекту препаратів, що є субстратами для цих транспортерів, не передбачається.

Шлях метаболічної активації софосбувіру у клітині опосередкований загалом низьким утворенням зв’язків та ефективним гідролізо= м, а також шляхами нуклеотидної фосфореляції, які навряд чи піддаються впливу супутніх лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, що застосову= ють антагоністи вітаміну К

Оскільки під час лікування препаратом Вірсо може змінити= ся функція печінки, рекомендується здійснювати ретельний моніторинг значень Міжнародного нормалізаційного відношення (МНВ).=

Інші види взаємодій

Щодо взаємодії Вірсо з можливими супутніми препарата= ми інформація коротко викладена у таблиці 1 нижче (де 90 % коефіцієнт інтервалу довіри (CI) середнього геометричного, розрахованого методом найменших квадр= атів (GLSM) був у межах «↔», підвищився «↑», або зменшився «↓»= у заданих межах еквівалентності). Ця таблиця не є всеохо= пною.

Таблиця 1 Взаємодія між Вірсо та іншими лікарськими засобами

Препарат згідно з терапевтичним призначенням

Вплив на препарат.=

Середнє співвіднош= ення (90 % довірчий інтервал) для AUC, Cмакс., Cмін.a,b

Рекомендації для застосування з Вірсо

АНАЛЕПТИКИ

Модафініл

Взаємодію= не було вивчено.<= o:p>

Очікується:

↓ <= span class=3DSpellE>Софосбувір

↔ G= S‑331007

Очікуєтьс= я, що при одночасному застосуванні Вірсо з модафінілом концентрація софос= бувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтичного ефекту Вірсо. Таке одночасне застосування не рекомендуєтьс= я.

АНТИАРИТМ= ІЧНІ ЗАСОБИ

Аміодарон

Взаємодію= не було вивчено.

Застосовувати лише у разі відсутності альтернативних видів лікування. У разі застосування з Вірсо = та іншим АППД (див. «Особливі заходи безпеки» і «Побічні реакції») рекомендується постійний нагляд.

АНТИКОАГУЛЯНТИ=

Антагоніс= ти вітаміну К

Взаємодію= не було вивчено.

При засто= суванні всіх антагоністів вітаміну К рекомендується ретельно моніторити МНВ. Це пов’язано зі змінами у функції печінки під час лікування препарат= ом Вірсо.

АНТИКОНВУЛЬСАНТИ

Карбамазепін<= /b>

Фенобарбі= тал

Фенітоїн

Взаємодію= не було вивчено.

Очікується:

↓ <= span class=3DSpellE>Софосбувір=

↔ G= S‑331007

Протипока= зано застосовувати Вірсо разом із карбамазепіном, фенобарбіталом і фенітоїном – сильними індукторами Р‑глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Окскарбазепін

Взаємодію= не було вивчено.

Очікується:

↓ <= span class=3DSpellE>Софосбувір=

↔ G= S‑331007

Очікуєтьс= я, що у разі одночасного застосування Вірсо з окскарбазепіном концентрація с= офосбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтичного ефекту Вірсо. Не рекомендується їх одночасне застосування = (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ З= АСОБИ

Рифампіцинf<= /b>

(одноразо= ва доза 600 мг)

Софосбувір<= /b>

↓ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,23 (0,19, 0,29)

↓ A= UC 0,28 (0,24, 0,32)

Cмін. (NA)

 

GS‑= 331007

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 1,23 (1,14, 1,34)

↔ A= UC 0,95 (0,88, 1,03)

Cмін. (NA)

Протипока= зано застосовувати Вірсо разом із рифампіцином – сильним індуктором Р‑глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Рифабутин<= /b>

Рифапентин

Взаємодію= не було вивчено.

Очікується:

↓ <= span class=3DSpellE>Софосбувір=

↔ G= S‑331007

Протипока= зано застосовувати Вірсо разом із рифабутином – сильним індуктором Р‑глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Очікується, що у разі одночасного застосування Вірсо з рифапентином концентрація софосбувіру зменшиться, що сприч= инить послаблення терапевтичного ефекту Вірсо. Таке одночасне застосування не рекомендуєт= ься.

РОСЛИННІ ДОБАВКИ

Звіробій = звичайний

(Hypericum perforatum)

Взаємодію= не було вивчено.

Очікується:

↓ <= span class=3DSpellE>Софосбувір

↔ G= S‑331007

Вірсо протипоказано приймати зі звіробоєм звичайним, що є сильним індуктором Р‑глікопротеїну у кишечнику = (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

ПРОТИВІРУ= СНІ АГЕНТИ HCV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HCV

Боцепревір (BOC)

Телапревір (TPV)

Взаємодію= не було вивчено.

Очікується:

↑ <= span class=3DSpellE>Софосбувір (TPV)

↔ <= span class=3DSpellE>Софосбувір (BOC)

↔ G= S‑331007 (TPV або BOC)

Щодо взає= модії Вірсо з боцепревіром аб= о телапревіром немає інформації.

НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИ= КИ

Метадонf

(терапія = утримання на метадоні [30‑130 мг/добу])

R-метадон

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,99 (0,85, 1,16)

↔ A= UC 1,01 (0,85, 1,21)

↔ <= span class=3DSpellE>Cмін. 0,94 (0,77, 1,14)

&nbs= p;

S-метадон

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,95 (0,79, 1,13)

↔ A= UC 0,95 (0,77, 1,17)

↔ <= span class=3DSpellE>Cмін. 0,95 (0,74, 1,22)

&nbs= p;

Софосбувір

↓ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,95c (0,68, 1,33)

↑ A= UC 1,30c (1,00, 1,69)

Cмін. (NA)

&nbs= p;

GS‑= 331007

↓ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,73c (0,65, 0,83)

↔ A= UC 1,04c (0,89, 1,22)

Cмін. (NA)

Якщо софосбувір та метадон п= риймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбуві= ру, ані метадону.

ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Циклоспоринe

(одноразо= ва доза 600 мг)

Циклоспорин

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 1,06 (0,94, 1,18)

↔ A= UC 0,98 (0,85, 1,14)

Cмін. (NA)

&nbs= p;

Софосбувір

↑ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 2,54 (1,87, 3,45)

↑ A= UC 4,53 (3,26, 6,30)

Cмін. (NA)

&nbs= p;

GS‑= 331007

↓ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,60 (0,53, 0,69)

↔ A= UC 1,04 (0,90, 1,20)

Cмін. (NA)

Якщо софосбувір та циклоспорин приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані = софосбувіру, ані циклоспорину.

Такролімусe

(одноразо= ва доза 5 мг)

Такролімус

↓ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,73 (0,59, 0,90)

↔ A= UC 1,09 (0,84, 1,40)

Cмін. (NA)

&nbs= p;

Софосбувір

↓ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,97 (0,65, 1,43)

↑ A= UC 1,13 (0,81, 1,57)

Cмін. (NA)

&nbs= p;

GS‑= 331007

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,97 (0,83, 1,14)

↔ A= UC 1,00 (0,87, 1,13)

Cмін. (NA)

Якщо софосбувір та такролімус приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбуві= ру, ані такролімусу.

ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ = HIV: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ

Ефавіренцf

(600 мг р= аз на добу)d

Ефавіренц

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,95 (0,85, 1,06)

↔ A= UC 0,96 (0,91, 1,03)

↔ <= span class=3DSpellE>Cмін. 0,96 (0,93, 0,98)

&nbs= p;

Софосбувір

↓ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,81 (0,60, 1,10)

↔ A= UC 0,94 (0,76, 1,16)

Cмін. (NA)

&nbs= p;

GS‑= 331007

↓ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,77 (0,70, 0,84)

↔ A= UC 0,84 (0,76, 0,92)

Cмін. (NA)

Якщо софосбувір та ефавіренц= приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбуві= ру, ані ефавіренцу.

Емтрицитабінf

(200 мг р= аз на добу)d

Емтрицитабін

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,97 (0,88, 1,07)

↔ A= UC 0,99 (0,94, 1,05)

↔ <= span class=3DSpellE>Cмін. 1,04 (0,98, 1,11)

&nbs= p;

Софосбувір

↓ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,81 (0,60, 1,10)

↔ A= UC 0,94 (0,76, 1,16)

Cмін. (NA)

&nbs= p;

GS‑= 331007

↓ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,77 (0,70, 0,84)

↔ A= UC 0,84 (0,76, 0,92)

Cмін. (NA)

Якщо софосбувір та емтрицитабін приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані = софосбувіру, ані емтрицитабіну.

Тенофовір дизопроксил ф= умаратf

(300 мг р= аз на добу)d

Тенофовір

↑ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 1,25 (1,08, 1,45)

↔ A= UC 0,98 (0,91, 1,05)

↔ <= span class=3DSpellE>Cмін. 0,99 (0,91, 1,07)

&nbs= p;

Софосбувір

↓ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,81 (0,60, 1,10)

↔ A= UC 0,94 (0,76, 1,16)

Cмін. (NA)

&nbs= p;

GS‑= 331007

↓ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,77 (0,70, 0,84)

↔ A= UC 0,84 (0,76, 0,92)

Cмін. (NA)

Якщо софосбувір та тенофовір= дизопроксил фумарат при= ймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбуві= ру, ані тенофовіру дизопрокс= илу фумарату.

Рилпівіринf

(25 мг ра= з на добу)

Рилпівірин

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 1,05 (0,97, 1,15)

↔ A= UC 1,06 (1,02, 1,09)

↔ <= span class=3DSpellE>Cмін. 0,99 (0,94, 1,04)

&nbs= p;

Софосбувір

↑ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 1,21 (0,90, 1,62)

↔ A= UC 1,09 (0,94, 1,27)

Cмін. (NA)

&nbs= p;

GS‑= 331007

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 1,06 (0,99, 1,14)

↔ A= UC 1,01 (0,97, 1,04)

Cмін. (NA)

Якщо софосбувір та рилпівірин приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбуві= ру, ані рилпівірину.

ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ = HIV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HIV

Дарунавір, підсилений ритонавіромf

(800/100 = мг раз на добу)

Дарунавір

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,97 (0,94, 1,01)

↔ A= UC 0,97 (0,94, 1,00)

↔ <= span class=3DSpellE>Cмін. 0,86 (0,78, 0,96)

&nbs= p;

Софосбувір

↑ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 1,45 (1,10, 1,92)

↑ A= UC 1,34 (1,12, 1,59)

Cмін. (NA)

&nbs= p;

GS‑= 331007

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,97 (0,90, 1,05)

↔ A= UC 1,24 (1,18, 1,30)

Cмін. (NA)

Якщо софосбувір та дарунавір (підсилений ритонавіром) приймати одночасно, = не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані= дарунавіру.

ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ = HIV: ІНГІБІТОРИ ІНТЕГРАЗИ

Ралтегравірf

(400 мг д= ва рази на добу)

Ралтегравір

↓ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,57 (0,44, 0,75)

↓ A= UC 0,73 (0,59, 0,91)

↔ <= span class=3DSpellE>Cмін. 0,95 (0,81, 1,12)

&nbs= p;

Софосбувір

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 0,87 (0,71, 1,08)

↔ A= UC 0,95 (0,82, 1,09)

Cмін. (NA)

&nbs= p;

GS‑= 331007

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 1,09 (0,99, 1,20)

↔ A= UC 1,03 (0,97, 1,08)

Cмін. (NA)

Якщо софосбувір та ралтегравір приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані = софосбувіру, ані ралтегравіру.

ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕП= ТИВИ

Норгестимат/ етинілестрадіол

Норгестромін

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 1,06 (0,93, 1,22)

↔ A= UC 1,05 (0,92, 1,20)

Cмін. (NA)

 

Норгестрел

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 1,18 (0,99, 1,41)

↔ A= UC 1,19 (0,98, 1,44)

Cмін. (NA)

 

Етинілестрадіол

↔ <= span class=3DSpellE>Cмакс. 1,14 (0,96, 1,36)

↔ A= UC 1,08 (0,93, 1,25)

Cмін. (NA)

Якщо софосбувір та норгестимат/етинілестрадіол приймати одн= очасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, = ані норгестимату/етинілестрадіолу<= /span>.

NA – не стосується

a Середнє співвідношення (90 % довір= чий інтервал) для фармакокінетики лікарського засобу, що застосовується одночас= но, з/без софосбувіру та середнє співвідношення софосбувіру та GS‑331007 з/без лікарського засо= бу, що застосовується одночасно. Жодного впливу =3D 1,00.

b Усі дослідження лікарської взаємод= ії було проведено з участю здорових добровольців.

c Порівняння ґрунтується на історичн= ому контролі.

d Застосовується як Atripla.

e Межа біоеквів= алентності 80‑125 %.

f Межа еквівалентності 70‑143 = %.

 

Особливості застосування.

Жінки репродуктивного віку/засоби контрацепції для чоловіків і жінок

У разі застосування Вірсо в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном<= /span> альфа‑2/рибавірином слід звертати особливу увагу на запобігання вагітності у пацієнтів жіночої статі та партнерів жіно= чої статі у пацієнтів чоловічої статі. Було виявлено значний тератогенний та/або ембріональний ефект рибавірину у всіх ви= дів тварин (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Жінкам репродуктивного віку= або їхнім партнерам чоловічої статі необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також у період після лікування, як рекомендовано в інструкції для медичного застосування = рибавірину. Додаткову інформацію див. у інструкції для медичного застосування рибавірину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних щодо застосування софосбувіру вагітним жінкам н= емає або вони обмежені (менше ніж 300 випадків вагітності).

У ході дослідження на тваринах не виявлено прямого або непрямого шкідливого впливу щодо репродуктивної токсичності. У ході дослідження з застосуванням найвищих доз для щурів і кролів жодного впливу на розвиток ембріону не виявлено. Однак неможливо повністю оцінити рівні впливу софосбувіру на щурів відносно впливу на людей у разі рекомендованої клінічної дози.

В якості запобіжного заходу рекомендовано уникати застосування Вірсо у період вагітності.

Однак якщо разом із софосбувіром застосовувати рибавірин, слід дотримуватися протипоказань щодо застосування рибавірину у період вагітності (та= кож див. інструкцію щодо застосування рибавірину).<= /span>

Годування груддю

Невідомо про можливість софосбувіру та його метаболітів = проникати у грудне молоко людини.

Наявні фармакокінетичні дані щодо тварин вказуються на виведення метаболітів із молоком.

Не можна виключати ризик для новонароджених/немовлят. Таким чином, Вірсо не слід застосовувати жінкам, які годують грудд= ю.

Репродуктивна функці= я

Дані щодо впливу Вірсо на репродуктивну функцію люди= ни недостатні. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив на репродуктивну функцію.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Вірсо має помі= рний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Пацієнтів слід повідомити про те, що під час лікування софосбувіром у комбінації з пегі= нтерфероном альфа-2 і рибавірином було зареєстровано випадки втоми та порушення уваги, запаморочення та нечіткість зору (див. розділ «По= бічні реакції»).

 

Спосіб застосування та дози.

Застосування Вірсо слід розпочинати під наглядом лікаря, яки= й має досвід лікування пацієнтів із CHC.

Дорослі<= o:p>

Рекомендована доза – 400 мг у формі таблетки, яку слід приймати перорально 1 раз на добу під час прийому їжі <= /i>(див. розділ «Фармакокінетика»).

Вірсо слід зас= тосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами. Не рекомендовано проводити монотерапію Вірсо (див. р= озділ «Фармакодинаміка»). Також див. інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються у комбінації з Вірсо. Рекомендов= ані для сумісного застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терап= ії Вірсо наведено в таблиці 2.

Таблиця 2 Рекомендовані для сумісного застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терапії Вірсо=

Популяція пацієнті= в*

Терапія=

Тривалість лікуван= ня

Пацієнти = з 1, 4, 5 або 6 генотипом CHC

Вірсо + рибавірин + пегінтерферон альфа-2

12 <= span class=3DSpellE>тижнівa,b

Вірсо= + рибавірин

Лише для пацієнтів, для яких пегінтерферон альфа-2 є неприйнятним або які мають = до нього непереносимість (див. розділ «Особливі заходи безпеки»)

24 тижні

Пацієнти = з 2 генотипом CHC

Вірсо + рибавірин

12 <= span class=3DSpellE>тижнівb

Пацієнти = з 3 генотипом CHC

Вірсо + рибавірин + пегінтерферон альфа-2

12 <= span class=3DSpellE>тижнівb

Вірсо + рибавірин

24 т= ижні

Пацієнти = з CHC, які очікують на трансплантацію печінки

Вірсо + рибавірин

До трансп= лантації печінкиc

* У тому числі пацієнти з коінфекцією вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

a Для пацієнтів з 1 генотипом інфекц= ії HCV, які проходили лікування, немає даних щодо комбінації В= ірсо, рибавірину та пегінтерферо= ну альфа-2 (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

b Слід розглянути доцільність збільш= ення тривалості лікування з 12 до 24 тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів з одним і більше факторів, історично пов’язаних з меншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (наприклад, виражен= ий фіброз/цироз, високі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, ок= рім генотипу CC, попереднє нереагування на тер= апію пегінтерфероном альфа-2 і рибаві= рином).

c Див. розділ «Пацієнти, які очікуют= ь на трансплантацію печінки» нижче.

 

Дозу рибавірину у комбінації з = Вірсо слід визначати залежно від маси тіла пацієнта (<75 кг =3D 1000 мг і ≥75 кг =3D 1200 мг) та застосовувати перорально двома роздільними дозами під час прийому ї= жі.

Інформацію щодо сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії п= роти HCV див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Коригування дози

Не рекомендовано знижу= вати дозу Вірсо.

Якщо софосбувір застосовувати в комбінації з пегінтерфероном ал= ьфа-2 і в пацієнта з’являються серйозні побічні реакції, пов’язані з застосуванням цього засобу, дозу пегінтерферону альфа-2 слід зменшити або припинити його застосування. Додаткову інформацію про те, як з= меншити дозу та/або припинити застосування пегінтерферону альфа‑2, див. в інструкції для медичного застосування пегінтерферону альфа-2.

Якщо у пацієнта з’явля= ються серйозні побічні реакції, потенційно пов’язані з рибав= ірином, дозу рибавірину потрібно змінити або припинити = його застосування (за потреби), поки побічна реакція не мине або її серйозність = не зменшиться. У таблиці 3 наведено рекомендації щодо коригування дози та припинення застосування на основі концентрації гемоглобіну та стану серцевої системи пацієнта.

Таблиця 3 Рекомендації щодо коригування дози рибавір= ину у разі сумісного застосування з Вірсо

Дані лабо= раторних аналізів

Зменшити = дозу рибавірину до 600 мг/добу, якщо:

Припинити застосування рибавірину, якщо:

Рівень гемоглобіну у пацієнтів, які не мають хвороб серця

<1= 0 г/дл

<8= ,5 г/дл

Рівень гемоглобіну у пацієнтів з історією постійних хвороб серця

гемоглобін знижується на ≥2 г/дл під час 4-тижневого періоду лікування

<12 г/дл, незважаючи на зниження дози впродовж 4-тижневого періоду

 

Після припинення застосування рибавірину через відхил= ення лабораторних показників від норми або при клінічних проявах захворювання мо= жна відновити застосування рибавірину з дози 600 мг/добу та пізніше збільшити її до 800 мг/добу. Однак не рекомендовано збільшувати попередньо призначену дозу р= ибавірину (з 1000 до 1200 мг/добу).

Припинення прийому дози

У разі припинення застосування інших лікарських засобів у комбінації з Вірсо прийом Вірсо слід т= акож припинити (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього в= іку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції ниро= к

Для пацієнтів із легким і середнім порушенням функції нирок не потрібне коригув= ання дози Вірсо. Безпека та відповідне дозування Вірсо не встановлені для пацієнтів із гострою нирковою недостатністю (розрахована швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] <30 мл/хв/1,73 м= 2) або термінальною стадією ниркової недостатності, що потребують гемодіалізу (див. розділ «Фармакокінетика»).<= /span>

Печінкова недостатні= сть

Коригування дози Вірсо<= /span> не потрібне для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого, середнього та високого ступеня (клас A, B або C за класифікацією Чай= лда-П’ю-Туркота [CPT]) (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність Вірсо для пацієнтів із декомпенс= ованим цирозом не встановлені.

Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки

Тривалість застосування Вірсо для пацієнтів, які очікують = на трансплантацію печінки, повинна регулюватися оцінкою потенційної ефективнос= ті та ризиків для окремого пацієнта (див. розділ «Фармако= динаміка»).

Особи з трансплантованою печінкою

Особам із трансплантованою печінкою рекомендується приймати Вірс= о у комбінації з рибавірином протягом 24 тижнів. = Починати прийом рибавірину з дози 400 мг і застосовувати= перорально двома окремими дозами під час прийому їжі.= Якщо початкова доза рибавірину переноситься добре, її можна поступово збільшити до максимальної 1000-1200 мг на добу (1000 мг для пацієнтів з масою тіла <75 кг і 1200 мг для пацієнтів з масою = тіла ≥75 кг). Якщо початкова доза рибавірину п= ереноситься погано, її слід зменшити відповідно до клінічних показань з урахуванням рів= ня гемоглобіну.<= /o:p>

 

Спосіб засто= сування

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою, призначена для перорального застосування. Паціє= нтам слід пояснити, що треба проковтнути цілу таблетку. Таблетку, вкриту плівков= ою оболонкою, не можна жувати або подрібнювати через гіркий присмак активної речовини. Таблетку слід приймати під час прийому їжі (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнтів слід повідомити, що якщо впродовж 2 годин після прийому дози виникне блювання, слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникне більше ніж через 2 години після прийому таблетки, приймати додаткову дозу не потрібно. Ці рекомендації ґрунтуються на кінетиці поглинання софосбувіру та GS‑331007, що вказує на те, що б= ільша частина дози поглинається впродовж 2 годин після її прийому.

Пацієнтів слід повідомити про те, що якщо вони пропустять дозу і після цього пройде 18 годин, пацієнт повинен негайно прийняти пропущену таблетку, а потім прийняти таблетку у звичний час. Якщо пройшло більше 18 годин, слід прийняти наступну дозу у звичний час, не подвоюючи її.

 

Діти.

Безпека та ефективність Вірсо для дітей (віком <18 років) не встановлені. Дані недоступні.

 

= Передозування.<= /i><= /i>

Максимальна зафіксована доза софосбувіру відповідає одній <= span class=3DSpellE>надтерапевтичній дозі 1200 мг, яку призначали для 59 здорових пацієнтів. У ході дослідження на цьому рівні дозування не = було виявлено шкідливого впливу та побічних реакцій, аналогічних за частотою та серйозністю тим, про які було повідомлено у терапевтичних групах, де прийма= ли плацебо або 400 мг софосбувіру. Наслідки п= рийому більших доз невідомі.

У разі передозування Вірсо антидоту немає. У разі передозування слід оглянути пацієнта на наявність токсичних проявів. Лікува= ння від передозування Вірсо полягає у загальних підтримуючих заходах, в тому числі контролю життєвих показників, а також контролю клінічного стану пацієнта. Гемодіаліз може ефективно вивести (53 % коефіцієнт очищення) основний циркулюючий метаболіт GS‑331007. 4̴= 9;годинна процедура гемодіалізу вивела 18 % прийнятої дози.

 

Побічні реакції.

Ко= роткий огляд профілю безпеки

Під час лікування софосбувіром у комбінації з рибавірином або з пегінтерфероно= м альфа-2 і рибавірином найчастіше фіксувалися по= бічні реакції на лікарський засіб, що відповідали очікуваним за результатами дослідження безпечності препаратів софосбувір і= пегінтерферон альфа-2, причому частота або серйозніст= ь побічних реакцій не підвищувалася.

Оцінювання побічних реакцій здійснюється на основі сукупності даних, отриманих під час фази 3 клінічних досліджень (як контрольовані, так і неконтрольовані).<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-language:AR-SA'>

Частка пацієнтів, які припинили курс лікування через побічні реакції, становила 1,= 4 % для пацієнтів, які приймали плацебо, 0,5 % для пацієнтів, які приймали софосбувір + рибавірин пр= отягом 12 тижнів, 0 % для пацієнтів, які приймали софосбувір<= /span> + рибавірин протягом 16 тижнів, 11,1 % для пацієнтів, які приймали пегінтерферон альфа-2 += рибавірин протягом 24 тижнів, і 2,4 % для пацієн= тів, які приймали софосбувір + = пегінтерферон альфа-2 + рибавірин протягом 12 тижнів.<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-language:AR-SA'>

Дія Вірсо досліджувалася головним чином у комбінації з рибавірином разом із пегінтерфер= оном альфа-2 або без нього. У зв’язку з цим не було встановлено жодних побічних реакцій, спричинених власне софосбувіром. Серед пацієнтів, які приймали софосбувір і рибавірин або софосбувір,= рибавірин і пегінтерферон альфа-2, найпоширенішими були такі побічні реакції як втома, головний біль, нудота і безсоння.=

У разі застосування софосбувіру в комбінації з рибавірином або в комбінації з п= егінтерфероном альфа-2 і рибавірином були виявлені зазначені н= ижче побічні реакції (таблиця 4). Побічні реакції зазначені нижче за класами систем органів тіла та частотою. Класифікація частот= и: дуже часто (≥1/10), часто (від <1/10 до ≥1/100), нечасто (від <1/100 до ≥1/1000), поодинокі (від <1/1000 до ≥1/10000) а= бо рідко (<1/10000).

Таб= лиця 4 Побічні реакції, пов’язані з прийомом софосбувіру у комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа-2 та рибавірином

Частота=

= SOFa + RBVb

SOF + PEGс + RBV

Інфекції та паразитарні інвазії=

часто

ринофарингіт

&nbs= p;

З боку кровоносної та лімфатичної систем

дуже част= о

знижений = гемоглобін

анемія, <= span class=3DSpellE>нейтропенія, зниження кількості лімфоцитів, зниження кількості тромбоцитів

часто

анемія

&nbs= p;

З боку обміну речовин і харчування

дуже част= о

&nbs= p;

зниження = апетиту

часто

&nbs= p;

зниження = маси тіла

Психічні розлади

дуже част= о

безсоння<= /span>

безсоння<= /span>

часто

депресія<= /span>

депресія, хвилювання, збудження

З боку нервової системи

дуже част= о

головний = біль

запамороч= ення, головний біль

часто

порушення= уваги

мігрень, = погіршення пам’яті, порушення уваги

З боку органів зору<= o:p>

часто

&nbs= p;

нечіткіст= ь зору

З боку дихальної системи, органів грудної клітки = та середостіння

дуже част= о

&nbs= p;

задишка, = кашель

часто

задишка, = задишка під час фізичних навантажень, кашель

задишка п= ід час фізичних навантажень

З боку шлунково-кишкового тракту

дуже част= о

нудота

діарея, н= удота, блювання

часто

неприємні= відчуття у животі, запор, диспепсія

запор, су= хість у роті, гастроентеральний = рефлюкс

З боку печінки та жовчовивідної системи

дуже част= о

підвищений білірубін у крові

підвищений білірубін у крові

З боку шкіри та підшкірних тканин

дуже част= о

&nbs= p;

висипання= , свербіж

часто

облисіння= , сухість шкіри, свербіж

облисіння= , сухість шкіри

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканин=

дуже част= о

&nbs= p;

артралгія= , міалгія

часто

артралгія= , біль у спині, м’язові спазми, міалгія

біль у сп= ині, м’язові спазми

Системні порушення

дуже част= о

втома, роздратованість

озноб, вт= ома, грипоподібні захворювання, роздратованість, біль, підвищена температура

часто

підвищена температура, загальна слабкість

біль у гр= удях, загальна слабкість

a SOF –&nb= sp;софосбувір; b RBV – рибавірин; c<= /sup> PEG – пегінтерферон альфа-2.

 

Інші особливі популяції пацієнтів=

Коінфекція<= /span> HIV/HCV

Результати дослідження безпечності препаратів софосбувір і= рибавірин пацієнтів із коінфекці= єю HCV/HIV аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних дослідже= нь для пацієнтів із моноінфекцією HCV, які проходи= ли лікування софосбувіром і р= ибавірином.

Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки

Результати дослідження безпечності препаратів софосбувір і= рибавірин для пацієнтів із інфекцією HCV, які очікуют= ь на трансплантацію печінки, аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином.

Особи з трансплантованою печінкою

Результати дослідження безпечності препаратів софосбувір і= рибавірин для осіб із трансплантованою печінкою з хро= нічним гепатитом C аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів, які проходили лікування софо= сбувіром і рибавірином (див. розділ «Фармакодинаміка»). У дослідженні 0126 дуже поширеним явищем було зниження рівня гемоглобіну: у 3= 2,5 % (13 з 40) пацієнтів рівень гемоглобіну зменшився до <10 г/дл, а в одного – до <8,5 г/дл. Вісім пацієнтів (20 %) прийм= али епоетин та/або компонент крові. Через побічну реакцію= у 5 пацієнтів (12,5 %) було повністю чи тимчасово припинено або скоригов= ано застосування досліджуваних лікарських засобів.

Опис деяк= их побічних реакцій

Аритмія серця

У разі застосування софосбувіру у комбінації з іншими = АППД (включаючи даклатасвір, симепревір та ледіпасвір і паралельно з аміода= роном та/або іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, були зафіксовані випадки важкої брадикардії і блокади серця (див. розділ «Особливі заходи безпеки» і «Побічні реакції»).

Повідомлення про можливі побічні реакції

Після вид= ачі реєстраційного свідоцтва на лікарський засіб важливо повідомляти про його можливі побічні реакції з метою постійного контролю за співвідношенням кори= сті і ризику цього лікарського засобу. Працівникам охорони здоров’я слід повідомл= яти про будь-які можливі побічні реакції в орган національної системи фармаконагляду.

&nbs= p;

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберіга= ти в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Білий флакон із поліетилену високої щільності, закритий алюмінієвою фольгою з поліпропіленовою кришкою для захисту від дітей. Кожен флакон містить 28 таб= леток, вкритих плівковою оболонкою, з осушувачем із силікагелю і поліефірною котуш= кою. По 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.<= /span>

Страйдс Фарма Сайенс Лімітед.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Індія.

 

Заявник.

Страйдс Фарма Сайенс Лімітед.

 

Місцезнаход= ження заявника.

201, Деваврата Сектор 17, Ваші, Наві Мумбай – 400 703, Індія.

------=_NextPart_01D58AB0.099BCBA0 Content-Location: file:///C:/68135A54/UA170530101_E514.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D58AB0.099BCBA0 Content-Location: file:///C:/68135A54/UA170530101_E514.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D58AB0.099BCBA0 Content-Location: file:///C:/68135A54/UA170530101_E514.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D58AB0.099BCBA0 Content-Location: file:///C:/68135A54/UA170530101_E514.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D58AB0.099BCBA0 Content-Location: file:///C:/68135A54/UA170530101_E514.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D58AB0.099BCBA0--