ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

<= /p>

ГЕПАМЕТІОН®=

(HEPAMETION)

Склад:

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>1 флакон з ліофілізатом містить: S-аденозил-L-метіоніну 1,4 бутандисульф= онату 949 мг у перераху= ванні на адеметіон= іну катіон – 500 мг;

1 ампула з розчинником містить: L-лізин, натрію гідроксид, во= да для ін’єкцій.

<= /p>

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>=

ліофілізат<= span style=3D'mso-bookmark:PhysicochemicalProperties'> – ліофілізована маса від білого до злегка жовтого кольору, вільна від сторонніх часток;

розчинник – прозора рідина від безбарвного до світло-жовтого кольору;=

приготований розчин – прозорий розчин без видимих часток, від безбарвного до жовтого кольо= ру.

<= /p>

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на систему травлення і процеси метаболізму. Амінокислот= и та їх похідні. Код АТХ= А16А А02.

<= /p>

Фармакологі= чні властивості

Фармакодинаміка=

Адеметіонін, або S-аденозил-L= -метіонін, є похідною амінокислоти метіонін. S-аденозил-L-метіонін (адеметіонін) – натуральна амінокислота, що присутня практично у всіх тканинах і рідких середовищах організму. Адеметіонін, перш за все, діє як коензим та <= /a>донор метильної групи у реакціях трансметилювання, що є невід’ємним метаболічним процесом у людини і у тварин. Перенесення метильних груп (трансметилювання) також є невід’ємним метаболічним процесом при будуванні подвійного фосфоліпідного шару у мембранах клітин та сприяє текучості мембран.= Адеметіонін здатний проникати через гематоенцефалічний бар’єр. Процес трансметилювання з участю адеметіоніну є ключовим в утворенні нейромедіаторів центральної нерв= ової системи, включаючи катехоламіни (допамін, норадреналін, адреналін), серотон= ін, мелатонін та гістамін.

<= span style=3D'mso-bookmark:Pharmacodynamics'>Адеметіонін також є попередни= ком в утворенні фізіологічних сульфурованих (тіолових) сполук (цистеїну, таурин= у, глютатіону, коензиму А та ін.) у реакціях транссульфурування. Глутатіон, найпотужніший антиоксидант у печінці, відіграє важливу роль у печінковій детоксикації. Адеметіонін підвищує рівень печінкового глутатіону у пацієнті= в з ураженням печінки як алкогольного, так і неалкогольного ґенезу. Фолієва кислота (фолати) та вітамін В₁₂є невід’ємними конутрієнтамиу процесах метаболізмута відновле= ння адеметіоніну.

<= span style=3D'mso-bookmark:Pharmacodynamics'>Внутрішньо= печінковий холестаз.

<= span style=3D'mso-bookmark:Pharmacodynamics'>Внутрішньопечінковий холестаз може бути одним з ускладнень гострих та хронічних захворювань печінки, і мо= же проявлятися незалежно від їхньої етіології. Цей патологічний стан характеризується зменшенням секреції жовчі гепатоцитами, що призводить до накопичення у крові речовин, які зазвичай виводяться за допомогою жовчі, зокрема білірубіну, солей жовчних кислот та ензимів.

<= span style=3D'mso-bookmark:Pharmacodynamics'>Застосування адеметіоніну дозволяє подолати блокування обміну, спричиненого зменшенням активності енз= иму адеметіонін-синтетази, відновлюючи таким чином фізіологічні механізми, які перешкоджають появі холестазу. За допомогою різних експериментальних дослід= жень було виявлено, що антихолестатичний ефект адеметіоніну забезпечується завдя= ки:
1) відновленню мікротекучості цитоплазматичних мембран шляхом адеметіонінзалежного синтезу мембранних фосфоліпідів (зменшення відношення холестерин/фосфоліпіди) та
2) подоланню блокування обміну у процесі транссульфурування та, відповідно, відновленню синтезу тіолових груп, які беруть участь в ендогенних процесах детоксикації.

Фармакокінетика

Абсорбція. У людини після внутрішньовенного введення фармакокінетичний профіль адеметіоніну є біекспоненціальним та складається з фази швидкого вираженого розподілу у тканинах та кінцевої фази елімін= ації з періодом напіввиведення близько 1,5 години. Абсорбція при внутрішньом’язо= вому введенні є майже повною (96 %), максимальна плазмова концентрація досягаєть= ся приблизно через 45 хвилин після застосування. Після перорального застосуван= ня кишковорозчинних таблеток адеметіоніну максимальна плазмова концентрація є дозозалежною, становить 0,5-1 мг/л та досягається через 3‑5 год= ин після прийому разової дози від 400 мг до 1000 мг. Плазмова концентрація знижується до початкового значення протягом 24 годин. Біодоступність після перорального застосування підвищується, якщо адеметіонін застосовувати між прийомами їжі. При пероральному застосуванні таблетки абсорбуються у кишков= ому тракті та значно підвищують плазмову концентрацію адеметіоніну. Дослідження= на тваринах за допомогою ізотопних методів підтвердили, що пероральне застосув= ання адеметіоніну стимулює утворення метильованих сполук у печінці. Також було підтверджено, що засвоєння адеметіоніну організмом відбувається типовими ме= таболічними шляхами, характерними для ендогенної сполуки (трансметилювання, транссульфурування, декарбоксилювання тощо).

Розподіл. Об’єм розподілу становить 0= ,41 та 0,44 л/кг для доз адеметіоніну 100 мг та 500 мг відповідно. Зв’язув= ання з білками сироватки крові незначне і становить ≤ 5 %.

Метаболізм<= span style=3D'mso-bookmark:Pharmacokinetics'>. Реакції, які продукують, засвоюють та регенерують адеметіонін, називаються циклом адеметіоніну. На першому етапі цього циклу адеметіонінзалежна метилаза використовує адеметіо= нін як субстрат для продукції S-аденозил-гомоцистеїну, який потім гідролізуєтьс= я до гомоцистеїну та аденозину за допомогою S-аденозил-гомоцистеїн-гідролази. Гомоцистеїн, у свою чергу, піддається зворотній трансформації до метіоніну шляхом переносу метильної групи від 5-метилтетрагідрофолату. Зрештою, метіо= нін може перетворитися в адеметіонін, завершуючи цикл.=

Виведення. У радіоізотопних дослідженн= ях при пероральному застосуванні радіоактивно міченого (метил ¹⁴С) адеметіоніну у здорових добровольців виведення із сечею радіоактивної речов= ини становило 15,5 ± 1,5 % через 48 годин та виведення із фекаліями становило <= br> 23,5 ± 3,5 % через 72 години, при цьому у стійких пулах залишалось інкорпоровано близько 60 % речовини.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'> =

Клінічні характеристики<= /o:p>

Показання

– = Внутрішньопечінковий холестаз= у дорослих, у тому числі у пацієнтів на хронічний гепатит різної етіології та цироз печінки;

<= span style=3D'mso-bookmark:IndicationsRich'>–&nb= sp; внутрішньопечінковий холестаз= у вагітних.

<= /b>

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу (див. розд= іл «Склад»).=

Генетичні дефекти, що впливають на метіонінов= ий цикл та/або спричиняють гомоцистинурію та/або гіпергомоцистеїнемію (наприкл= ад недостатність цистатіонін-бета-синтази, дефект метаболізму вітаміну = В₁₂).

<= /b>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Повідомляли про розвиток серотонінового синдрому у пацієнта, який застосовував адеметіонін на тлі прийому кломіпраміну. Через це, хоча можливість взаємодії припускається теоретично, слід з обережністю застосовувати адеметіонін одночасно з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗ= ЗС), трициклічними антидепресантами (такими як кломіпрамін), лікарськими засобами та рослинними засобами, що містять триптофан (див. розділ «Особливості застосування»).=

=

Особливості застосування=

Цей лікарсь= кий засіб містить натрію менше 1 ммоль (23 мг) на дозу, тобто практично вільний= від натрію.

Внутрішньов= енне введення розчину адеметіоніну необхідно проводити дуже повільно (див. = розділ «Спосіб застосування та дози»).

Слід контролювати рівні аміаку у пацієнтів із прециротичною або циротич= ною стадією гіперамоніємії, які застосовують таблетки адеметіоніну.<= /span>

Оскільки недостатність вітаміну В₁₂ та фолієвої кислоти (фолатів) може спричинити зменшення концентрації адеметіоніну, пацієнтам з групи ризику (анемія, захворювання печінки, вагітність або можливість розвитку вітамінної недостатності через інші хвор= оби або спосіб харчування, такий як вегетаріанство) необхідно регулярно проводи= ти аналіз крові для перевірки плазмових рівнів цих речовин. Якщо виявлено недо= статність, рекомендується лікування вітаміном В₁₂ та/або фолієвою кислотою (фолатами) до або під час застосування адеметіоніну. У разі неможливості проведення зазначених досліджень пацієнтам з групи ризику рекомендується застосування вітаміну В₁₂ та/або фолієвої кислоти (фолатів) згід= но з інструкціями для медичного застосування цих лікарських засобів (див. розділ= «Фармакологічні властивості. Метаболізм»).

Цей лікарський засіб не слід призначати для лікування депресивних розладів, але можна застосовувати для лікування внутрішньопечінкового холестазу у пацієнтів з депресивними розладами. Тому необхідно враховувати наведені нижче застереження стосовно пацієнтів, які отримують терапію антидепресантами.

Адеметіонін не рекомендується для застосування пацієнтам із біполярними= психозами. Повідомляли про пацієнтів, у яких відбувся перехід від депресії до гіпоманії або манії при лікуванні адеметіоніном.

Опубліковано одне повідомлення про розвиток серотонінового синдрому у пацієнта, який застосовував адеметіонін на тлі прийому кломіпраміну. Хоча можливість взаємодії припускається теоретично, слід з обережністю застосову= вати адеметіонін одночасно з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), трициклічними антидепресантами (такими як кломіпрамін),= лікарськими засобами та рослинними засобами, що містять триптофан (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з депресією зазвичай знаходяться у групі ризику щодо скоєння суїциду або інших серйозних вчинків, тому потребують ретельного нагляду та постійної психіатричної допомоги під час лікування антидепресантами з метою належного виявлення та лікування симптомів депресії. Пацієнти, в анамнезі яких є суїцидальна поведінка або думки, або які проявляють значний ступінь суїцидальних намірів, мають підвищений ризик нам= ірів або спроб суїциду, тому вони повинні перебувати під ретельним наглядом під = час лікування.

Були повідомлення про короткотривалу появу або посилення відчуття тривожності у пацієнтів, які приймають адеметіонін. У більшості випадків у перериванні терапії не було необхідності. Іноді відчуття тривожності зникало після зменшення дозування або припинення терапії.<= /p>
Вплив на ім= унологічний аналіз гомоцистеїну

Адеметіонін впливає на імунологічний аналіз гомоцистеїну, результати як= ого можуть помилково вказувати на підвищений рівень гомоцистеїну у плазмі крові= у пацієнтів, які приймають адеметіонін. У зв’язку з цим таким пацієнтам рекомендується застосовувати неімунологічні методи визначення рівня гомоцистеїну у плазмі крові.

Ниркова недостатність. Існують обмежені клінічні дані щодо застосування адеметіоніну пацієнтам= із нирковою недостатністю. Таким пацієнтам адеметіонін слід застосовувати з обережністю.

Печінкова недостатність. Фармакокінетичні характеристики не відрізняються у здорових добровольці= в та пацієнтів із хронічним захворюванням печінки.

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження адеметіоніну не включали достатню кількість пацієнтів віком від 65 років, щоб встановити, чи є різниця у відповіді на лікування порівн= яно з молодшими пацієнтами. На основі наявного клінічного досвіду не виявлено відмінностей у реакці= ях на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами. Загалом, підбір дози для пацієнтів літнього віку необхідно здійснювати обережно, зазвичай починаючи з найменшої рекомендованої дози, враховуючи збільшену частоту зниження печінкової, ниркової або серцевої функції, наявність супут= ніх патологічних станів та застосування інших лікарських засобів.=

=

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю

У ході клінічних досліджень у жінок, яких лікували адеметіоніном у ІІІ триместрі вагітності, не спостерігалося будь-яких побічних реакцій. Адеметіонін слід застосовувати л= ише у разі нагальної потреби у пе= рших двох триместрах вагітності.

У період годування груддю адеметіонін можна застосовувати тільки тоді, = коли потенційна користь від його застосування переважає потенційний ризик для немовляти.=

=

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У деяких пацієнтів при застосуванні адеметіоніну може виникнути запаморочення. Пацієнтам слід утриматися від керування транспортними засоба= ми або роботи з іншими механізмами до того часу, поки не буде цілковитої впевненості, що терапія адеметіоніном не впливає на їх здатність виконувати зазначені види діяльності.=

=

Спосіб застосування та дози=

Лікування можна розпочинати з парентерального введення препарату з подальшим застосуванням лікарського засобу= у формі таблеток або одразу із застосування таблеток.

Для внутріш= ньом’язового або внутрішньовенного застосування ліофілізований порошок необхідно розчинити у спеціальному розчиннику= , що додається, безпосередньо перед застосуванням. Для внутрішньовенного введення необхідну дозу адеметіоніну потрібно далі розвести у 250 мл 0,9 % розчину н= атрію хлориду або 5 % розчину глюкози та проводити інфузію повільно упродовж 1-2 годин. Невикористану частину розчину потрібно викинути.

Адеметіонін= не слід змішувати з лужними розчинами або розчинами, що містять іони кальцію. = Якщо ліофілізований порошок має інший колір, крім від білого до жовтуватого (через наявність тріщин у флако= ні або через вплив підвищеної температури), необхідно утриматися від його застосування.

Початкова терапія

Внутрішньовенно або внутрішньом’язово: рекомендована доза становить 5-12 мг/кг ма= си тіла на добу впродовж 2 тижнів. Звичайна початкова доза становить 500 мг/до= бу, загальна добова доза не має перевищувати 1000 мг.<= /p>
Підтримуюча терапія

Застосовувати перорально (внутрішньо) згідно з інструкцією для медичного застосування адеметіоніну у формі таблеток.

Тривалість терапії залежить від тяжкості та перебігу захворювання та визначається ліка= рем індивідуально.

<= /b>

Діти

Безпека та ефективність застосування адеметіо= ніну дітям не встановлені.=

=

Передозування

Випадки передозування адеметіоніном спостерігалися рідко. При передозув= анні лікарі мають звертатися до місцевих токсикологічних центрів. Загалом рекомендований нагляд за пацієнтом та застосування підтримуючого лікування.=

=

Побічні реакції

У ході клінічних досліджень адеметіонін застосовували близько 2000 пацієнтів. Найчастіше під час лікування адеметіоніном повідомляли про головний біль, діарею та нудоту.

Про нижченаведені побічні реакції повідомлялося з вказаною частотою у ході клінічних досліджень застосування адеметіоніну (n=3D1922), а також у спонта= нних повідомленнях. Побічні реакції класифіковано за системами органів (згідно з MedDRA) та= за частотою виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/1= 0), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – біль у живо= ті, діарея, нудота; нечасто –<= /span> сухість у роті, диспепсія, метеоризм, шлунково-кишковий біль, шлунково-кишкова кровот= еча, шлунково-кишкові розлади, блювання, езофагіт; рідко – здуття живота.

Загальні розлади та реакції у місці введення: = часто – астенія; нечасто – набряк, гіпертермія, озноб*, реа= кції у місці введення*, некроз у місці введення*; рідко – <= /span>нездужання.

З боку імунної системи: нечасто – <= /span>гіперчутлив= ість*, анафілактоїдні реакції* або анафілактичні реакції (наприклад гіперемія, диспное, бронхоспазм, біль у спині, дискомфорт у грудній клітці, зміни артеріального тиску (гіпотензія, гіпертензія) або частоти пульсу (тахікарді= я, брадикардія))*.

Інфекції та інвазії: нечасто – <= /span>інфекції сечовивідних шляхів.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини= : нечасто – артралгія, м’язові судоми.

З боку нервової системи: часто – головний бі= ль; нечасто – запамороче= ння, парестезії, дисгевзія*.

Психічні розлади: часто – тривожність, безсоння; нечасто – а= житація, сплутаність свідомості.

З боку дихальної системи, орг= анів грудної клітки та середостіння: нечасто – <= /span>набряк горт= ані*.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – свербіж; нечасто – гіпергідро= з, ангіоневротичний набряк*, алергічні шкірні реакції (наприклад висипання, свербіж, кропив’янка, еритема)*.

З боку судин: нечасто – припливи, гіпотензі= я, флебіт.

Рідко були повідомлення про суїцидальні думки/поведінку у пацієнтів з депресивними розладами (див. розділ «Особливо= сті застосування»).=

*Побічні реакції зі спонтанних повідомлень, про= які частіше відомо зі спонтанних повідомлень, або які не спостерігались у ході клінічних досліджень, класифіковані за частотою виникнення «нечасто» з огля= ду на те, що верхня межа 95 % довірчого інтервалу для очікуваної частоти не перевищує 3/Х, де Х =3D 1922 (загальна кількість добровольців у клінічних дослідженнях).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстр= ації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатності=

Ліофілізат = – 3 роки. Розчинник – 3 роки.

Термін придатності ліофілізату в комплекті з розчинником визначається відносно того компоненту (ліофілізату або розчинника), термін придатності якого закінчуєт= ься раніше.

=

Умови зберігання=

Зберігати в оригінальн= ій упаковці при температурі не вище 25 ˚С.

= Зберігати у недоступ= ному для дітей місці. =

=

Несумісність=

Адеметіонін (розчин для ін’єкцій) не слід змішувати з лужними розчинами= або розчинами, що містять іони кальцію.=

=

Упаковка=

Ліофілізат у флаконі; по 5 флаконів з ліофіліза= том у комплекті з 5 ампулами розчинника по 5 мл у контурній чарунковій упако= вці; по 1 контурній чарунковій упаковці в пачці.

Категорія відпуску

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>За рецептом.=

=

Виробник

ПАТ «Київмедпрепарат», Україна.

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності=

Україна, 01032, м. Київ, ву= л. Саксаганського, 139.