ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

ЕРЛОТОКС

(ERLOTOX)

Склад:

діюча речовина: ерлотиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою,
містить ерлотинібу 25 мг у вигляді ерлотинібу гідрохлориду 27,30 мг;
ерлотинібу 100 мг у вигляді ерлотинібу
гідрохлориду 109,30 мг або ерлотинібу
150 мг у вигляді ерлотинібу гідрохлориду
163,90 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза
безводна, натрію крохмальгліколят (тип А), натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; плівкове покриття Opadry White 20A580000  (гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза,
титану діоксид (Е 171), натрію лаурилсульфат).

Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 25 мг: таблетки, вкриті
плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, круглі, двоопуклі, з
гравіюванням «Е» та «25» на одній стороні, та без гравіювання з іншої сторони;

таблетки 100 мг: таблетки, вкриті
плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, круглі, двоопуклі, з
гравіюванням «Е» та «100» на одній стороні, та без гравіювання з іншої сторони;

таблетки 150 мг: таблетки, вкриті
плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, круглі, двоопуклі, з
гравіюванням «Е» та «150» на одній стороні, та без гравіювання з іншої сторони.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні
засоби. Інгібітори протеїнкінази. Ерлотиніб. Код АТX L01X
E03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ерлотиніб – інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора
росту/рецептора        1 типу
епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє
виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання
EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як
здорових, так і ракових клітин. На доклінічних
моделях інгібування фосфотирозину
EGFR призводить до зупинки росту/загибелі клітин.

EGFR-активуючі мутації можуть призводити до
постійної активації антиапоптозних та проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу
для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на
мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу
з ділянкою зв’язування АТФ у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню нисхідного
передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція
загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На
мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR,
спостерігається регресування пухлин.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові досягається приблизно через 4
години після перорального прийому. Дослідження з участю здорових добровольців
дозволило оцінити абсолютну біодоступність препарату,
що становить 59 %. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися
під впливом їжі.

Розподіл.

Ерлотиніб має середній
уявний об’єм розподілу 232 л
і розподіляється у пухлинні тканини людини. У дослідженні з участю 4 пацієнтів
(3 з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ] та 1 з раком гортані), які приймали
Ерлотокс у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини,
отримані під час операції на 9-й день, містили у тканині ерлотиніб
у середньому у концентрації        1185 нг/г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63 %
(діапазон від 5 до 161 %) максимальної плазматичної концентрації у
рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були присутні у пухлині в
середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що
відповідає загальному середньому значенню 113 % (діапазон 88–130 %)
рівноважної максимальної стійкої плазматичної концентрації. Звʼязування
з білками плазми становить близько 95 %. Ерлотиніб
зв’язується з сироватковим альбуміном та α1-кислим глікопротеїном
(ААG).

Метаболізм.

Ерлотиніб метаболізується у печінці під впливом печінкових цитохромів
системи цитохрому, головним чином з участю ферментів CYP3А4, меншою мірою –
CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу
відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях та CYP1В1
у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим
окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з
подальшим гідролізом до арилкарбонових кислот; 3)
ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової групи.
Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що
утворюються у результаті О-деметилювання одного з
бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом з
активністю у доклінічних in vitro аналізах та на in vivo моделях пухлин. Вони присутні у
плазмі крові в концентраціях, що становлять <10 % концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика є подібною фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення.

Метаболіти ерлотинібу
виводяться переважно з калом (>90 %), нирками – невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2 % перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної
речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз з
участю 591 пацієнта при застосуванні Ерлотоксу у
вигляді монотерапії показав, що середній уявний
кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведення
36,2 години. Отже, можна очікувати, що час до досягнення рівноважної плазмової
концентрації становитиме приблизно 7–8 днів.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно
значущих залежностей між прогнозованим уявним кліренсом та віком, масою тіла,
статтю або етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу
залежала від таких показників як концентрації загального білірубіну сироватки
крові, α1-кислого глікопротеїну (AAG) та паління на даний час. Зниження
кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні
концентрації загального білірубіну і α1-кислого глікопротеїну.
Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається
прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено
у ході фармакокінетичного дослідження застосування
одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не
палять, і курцям, які палять на даний час. Середнє геометричне максимальної
концентрації становило 1056 нг/мл в осіб, які не
палять, і           689 нг/мл в осіб, які палять, а середнє співвідношення в осіб,
які не палять та у курців –    65,2 % (95
% ДІ: 44,3 – 95,9; р = 0,031). Середнє геометричне AUC0-inf
становило 18726 нг год/мл у осіб, які не палять і
6718 нг•год/мл в осіб, які палять, із середнім
співвідношенням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7 – 54,3; р < 0,0001). Середнє
геометричне концентрації24 години становило 288 нг/мл
в осіб, які не палять, і 34,8 нг/мл у курців із
середнім співвідношенням 12,1% (95 % ДІ: 4,82 – 30,2; р = 0,0001).

У базовому дослідженні ІІІ фази у
пацієнтів курців з недрібноклітинним раком легень мінімальна рівноважна
плазматична концентрація становила 0,65 мкг/мл
(n=16), що в 2 рази нижче, ніж у пацієнтів, які палили раніше/в осіб, які не
палять (1,28 мкг/мл, n=108). Це супроводжувалося
збільшенням плазмового кліренсу ерлотинібу на 24 %.

У дослідженні фази І з підвищенням дози
з участю пацієнтів з НДКРЛ, які палили під час дослідження, фармакокінетичний
аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне
зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози
Ерлотоксу від 150 мг до максимальної переносимої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна
плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжує палити,
у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n=17).

Враховуючи результати фармакокінетичних
досліджень, тим, хто палить, рекомендується припинити палити під час приймання Ерлотоксу, оскільки інакше можливе зменшення плазматичної
концентрації препарату.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у присутності опіоїдних препаратів експозиція ерлотинібу
збільшувалася приблизно на 11 %.

Другий популяційний фармакокінетичний
аналіз проводили із залученням даних щодо ерлотинібу,
отримані у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном.
Цей аналіз показав, що коваріанти, які впливали на
кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлункової
залози, були практично такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних
аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріант виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливає на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти

Спеціальних досліджень з участю дітей
не проводили.

Пацієнти літнього віку

Спеціальних досліджень з участю пацієнтів
літнього віку не проводили.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів із солідними пухлинами та
помірним порушенням функції печінки (оцінка          7–9 балів за шкалою Чайлда-Пʼю) середні геометричні значення AUC0-t
та Cmax ерлотинібу
становили 27000 нг•год/мл та 805 нг/мл
відповідно порівняно з 29300 нг•год/мл та             1090 нг/мл
у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним
раком печінки або печінковими метастазами. Хоча Cmax
була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції
печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних стосовно
впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. У ході популяційного фармакокінетичного
аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові
асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Порушення функції нирок.

Ерлотиніб та його
метаболіти виводяться нирками у незначних кількостях – менше 9 % одноразової
дози виводиться з сечею. У ході популяційного фармакокінетичного
аналізу клінічно значущий звʼязок не
спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом
креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Недрібноклітинний рак легень

Перша лінія лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком
легень з EGFR-активуючими мутаціями.

Ерлотокс також показаний для переведення на підтримуюче лікування
пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень
(НДКРЛ) з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання після
хіміотерапії першої лінії.

Лікування місцевопоширеного
або метастатичного недрібноклітинного раку легень після неефективної однієї або
більше схем хіміотерапії.

При призначенні препарату Ерлотокс слід враховувати фактори, пов’язані з
пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності або інших клінічно значущих
ефектів лікування не продемонстровано у пацієнтів з пухлинами, які не мають рецепторів
епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного
дослідження.

Рак підшлункової залози

Лікування метастатичного раку
підшлункової залози у комбінації з гемцитабіном.

При призначенні препарату Ерлотокс слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою
виживаністю.

Переваг щодо виживаності не було
продемонстровано у пацієнтів з місцевопоширеним раком
підшлункової залози.

Протипоказання.

Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводили
лише з участю дорослих.

Ерлотиніб та інші
субстрати CYP

Ерлотиніб є потужним
інгібітором CYP1A1 і помірним потужним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8, а також
потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro.

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою
експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні ерлотинібу
з ципрофлоксацином, помірно потужним інгібітором
CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшується на
39 %, а максимальна концентрація (Cmax)
статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином експозиція (AUC) активних
метаболітів збільшується на 60 % та 48 % для AUC та Cmax
відповідно. Клінічне значення такого збільшення експозиції не
встановлене. Тому необхідно бути обережними при призначенні препарату Ерлотокс із ципрофлоксацином або
потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, флувоксаміном).
Якщо спостерігаються побічні реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу препарату можна зменшити.

Попереднє лікування або супутнє
застосування препарату Ерлотокс не призводило до
зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 – мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу
до 24 %. У ході іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату
CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні.
У зв’язку з цим значущі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4
малоймовірні.

Інгібування глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими
засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться винятково за допомогою цього
метаболічного шляху. Пацієнтам з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично
зумовленими розладами глюкуронізації (наприклад,
синдром Жильбера), можливе збільшення концентрації
білірубіну в сироватці крові, тому їх лікування вимагає обережності.

Ерлотиніб метаболізується у печінці з участю печінкових цитохромів,
переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий
метаболізм з участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 у
тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можливі потенційні взаємодії з діючими
речовинами, що метаболізуються під впливом цих
ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності
CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують
його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200
мг перорально двічі на добу протягом 5 днів) –
потужним інгібітором CYP3A4 – призвело до зростання експозиції ерлотинібу (на 86 % AUC і на 69 % Cmax). Необхідно бути обережними при призначенні
препарату Ерлотокс із потужними інгібіторами CYP3А4,
зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази,
еритроміцином, кларитроміцином. У разі розвитку
токсичності необхідно зменшити дозу препарату Ерлотокс.

Потужні індуктори активності CYP3А4
збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують
його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне
застосування ерлотинібу та рифампіцину
(600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів) –
потужного індуктора CYP3A4 – призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 %. За умови одночасного введення рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг препарату Ерлотокс середня експозиція ерлотинібу
(AUC) становить 57,5 % такої після одноразового прийому Ерлотоксу
у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином.
Слід уникати одночасного застосування препарату Ерлотокс
та індукторів CYP3А4. Пацієнтам, які потребують супутнього лікування препаратом
Ерлотокс і потужним індуктором CYP3A4 (таким як рифампіцин), слід розглянути підвищення дози препарату Ерлотокс до 300 мг при ретельному спостереженні за станом
пацієнта (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів
сироватки крові). При добрій переносимості протягом
більше 2 тижнів дозу препарату Ерлотокс можна
збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу можливе при одночасному застосуванні з іншими
індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін,
барбітурати, препарати, що містять звіробій). Застосування цих засобів у
комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. У разі
можливості слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними
індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та
антикоагулянти, похідні кумарину

Відзначено підвищення міжнародного
нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, у тому числі окремі випадки з
летальним наслідком, при застосуванні препарату Ерлотокс
та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин.
Пацієнтам, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно
регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб та статини.

При комбінованому застосуванні
препарату Ерлотокс та статинів
може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої
міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що
спостерігається рідко.

Ерлотиніб та пацієнти,
які палять

Результати фармакокінетичного
дослідження пацієнтів, які не палять, і тих, хто палить на даний момент,
показали, що паління зменшує AUCinf, Cmax і концентрацію ерлотинібу
у плазмі через 24 години у 2,8; 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно
радити припинити палити якнайраніше до початку лікування препаратом Ерлотокс у зв’язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. Клінічні
наслідки зниження експозиції ерлотинібу формально не
вивчали, проте, вірогідно, є клінічно значущими.

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну

Ерлотиніб є субстратом
для транспортера діючих речовин Р-глікопротеїну.
Одночасне застосування препарату Ерлотокс та
інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад циклоспорину і верапамілу) може
призвести до порушення розподілу та/або виведення ерлотинібу.
Наслідки такої взаємодії, зокрема для ЦНС, наприклад токсичний вплив, не
встановлені. Необхідно бути обережними у таких ситуаціях.

Ерлотиніб та лікарські
засоби, що впливають на рН

Ерлотиніб
характеризується зниженою розчинністю при рівні рН
вище 5. Лікарські засоби, що впливають на рН у
верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність.
При одночасному застосуванні препарату Ерлотокс з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (Cmax) зменшувалися на 46 % та 61 % відповідно.
При цьому Tmax чи період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні
препарату Ерлотокс з ранітидином
(300 мг), антагоністом Н2-рецепторів, експозиція ерлотинібу
(AUC) і максимальна його концентрація (Cmax)
зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози Ерлотоксу при одночасному прийомі з подібними препаратами
може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли Ерлотокс призначали за 2 години до або через 10 годин після
прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і Cmax ерлотинібу
зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на
всмоктування ерлотинібу не вивчали, однак можливе
порушення всмоктування ерлотинібу, що може призвести
до зниження рівня ерлотинібу у плазмі крові. Отже,
комбінацій ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи
слід уникати. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час
застосування препарату Ерлотокс ці лікарські засоби
слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому
добової дози препарату Ерлотокс. Якщо призначати ранітидин, його прийом необхідно чергувати з прийомом Ерлотоксу: препарат слід приймати щонайменше за 2 години до
або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб та гемцитабін

У ході дослідження Ib
фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну
на фармакокінетику ерлотинібу, ні ерлотинібу
на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та карбоплатин/паклітаксел

Ерлотиніб збільшує
концентрацію платини у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне
застосування ерлотинібу з карбоплатином
і паклітакселом призвело до статистично значущого
підвищення експозиції загальної платини AUC0-48 на 10,6 %, проте це
не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інші супутні фактори,
що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі
як порушення функції нирок. Значущого впливу карбоплатину
або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб та капецитабін

Капецитабін може зумовлювати
збільшення концентрацій ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном
відзначалося статистично значуще збільшення AUC ерлотинібу
та граничне збільшення Cmax порівняно зі
значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб
застосовували у вигляді монотерапії. Не виявлено
значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб та інгібітори протеасом

З огляду на
механізм дії, можна очікувати, що інгібітори протеасом,
у тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію
інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR), в тому числі ерлотинібу. На користь такого
впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклінічних
досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

Особливості
застосування.

Проведення
досліджень на мутації рецепторів епідермального фактора росту

При проведенні дослідження на мутації
рецепторів епідермального фактора росту важливо застосовувати добре валідований і надійний метод з метою уникнення хибнонегативних та хибнопозитивних
результатів.

Застосування
пацієнтами, які палять

Курцям потрібно радити припинити
палити, оскільки концентрація ерлотинібу у плазмі
крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь
зниження концентрації ерлотинібу в плазмі крові,
вірогідно, є клінічно значущим (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтерстиціальне захворювання
легень

Випадки явищ інтерстиціального
захворювання легень (ІЗЛ-подібні явища), включаючи ІЗЛ із летальним наслідком,
нечасто спостерігалося у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, раком
підшлункової залози або іншими поширеними солідними пухлинами, які отримували
препарат Ерлотокс. У базовому дослідженні BR.21 у
пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які отримували плацебо або препарат
Ерлотокс, частота ІЗЛ становила 0,8 % у кожній групі.
Частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у пацієнтів з раком підшлункової залози, які
отримували препарат Ерлотокс і гемцитабін,
становила 2,5 % порівняно з 0,4 % у групі, які отримували гемцитабін
та плацебо. Загальна частота випадків у пацієнтів, які отримували препарат Ерлотокс, у т.ч. в ході неконтрольованих досліджень та
досліджень з одночасним застосуванням хіміотерапії, становить 0,6 % порівняно з
0,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо. ІЗЛ-подібні явища включали пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій гіперчутливості,
інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне
захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт,
фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром
(ГРДС), інфільтрацію легень та альвеоліт, які
виникали через кілька днів – кілька місяців після початку терапії препаратом Ерлотокс. Часто були наявні фактори, пов’язані з супутнім
або попереднім проведенням хіміо-, променевої
терапії, паренхіматозними захворюваннями легенів в анамнезі, метастатичними
ураженнями легень або інфекцією. Висока частота ІЗЛ (приблизно 5 %
з рівнем летальності 1,5 %) спостерігається серед пацієнтів
японського походження.

При розвитку нових та/або прогресуванні
симптомів з боку легень незрозумілого походження (задишка, кашель і гарячка)
прийом препарату Ерлотокс необхідно тимчасово
припинити до з’ясування причин. Пацієнтів, які отримують одночасне лікування ерлотинібом і гемцитабіном,
необхідно ретельно моніторувати щодо імовірного
розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. У разі розвитку ІЗЛ необхідно відмінити
застосування препарату Ерлотокс і провести необхідне
лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Діарея,
дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з
летальним наслідком) спостерігалася у близько      50 % пацієнтів, які отримували лікування
препаратом Ерлотокс. При виникненні тяжкої або
помірної діареї необхідно призначити, наприклад, лоперамід.
У деяких випадках потрібно зменшити дозу лікарського засобу. У ході клінічних
досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не
вивчали. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що
супроводжується дегідратацією, застосування препарату Ерлотокс
слід призупинити і
вжити відповідних заходів щодо усунення дегідратації (див. розділ «Побічні
реакції»). Зрідка повідомляли про випадки гіпокаліємії і
ниркової недостатності (в тому числі з летальними наслідками). У деяких випадках дегідратація була зумовлена
діареєю, блюванням та/або анорексією, тоді як в інших випадках інтерпретація була
ускладнена супутньою хіміотерапією. У більш тяжких або стійких випадках
діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо в групах пацієнтів
з обтяжливими факторами ризику (одночасне застосування інших препаратів,
наявність симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, у тому
числі літній вік), лікування препаратом Ерлотокс слід
перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. У пацієнтів із ризиком розвитку
дегідратації також необхідно моніторувати функцію
нирок і рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатит,
печінкова недостатність

На тлі застосування препарату Ерлотокс зрідка повідомляли про випадки печінкової
недостатності (у тому числі летальні наслідки). До факторів, що ускладнюють
інтерпретацію, належать раніше існуючі захворювання печінки, супутнє
застосування гепатотоксичних лікарських засобів. Тому
у даної категорії пацієнтів необхідно проводити періодичний контроль функції
печінки. При наявності виражених змін з боку печінкової функції лікування
препаратом Ерлотокс слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування
препаратом Ерлотокс не рекомендується пацієнтам з
тяжким порушенням функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Пацієнти, які приймають препарат Ерлотокс, належать до групи підвищеного ризику розвитку
шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (у тому числі окремі
випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації
спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними
протизапальними засобами (НПЗП) та/або хіміотерапією на основі таксанів, а також пацієнти з пептичною виразкою або дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні
шлунково-кишкової перфорації лікування препаратом Ерлотокс
слід відмінити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

На тлі застосування препарату Ерлотокс
спостерігалися бульозні, пухирцеві та ексфоліативні
ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках були летальними (див.
розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирцевих та ексфоліативних уражень шкіри лікування
препаратом Ерлотокс слід тимчасово відмінити або
припинити. Пацієнтам з бульозним та ексфоліативним
ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій та призначити
лікування згідно з місцевими рекомендаціями щодо лікування.

Порушення з
боку органів зору

Пацієнтів, у яких спостерігаються
ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або
загострення наступних станів: запалення ока, сльозотеча, світлочутливість,
затуманення зору, біль та/або почервоніння очей, слід негайно направити на
консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту лікування
препаратом Ерлотокс слід відмінити тимчасово або остаточно. При встановленні
діагнозу кератит слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікування
препаратом Ерлотокс. Пацієнтам з кератитом,
виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі препарат Ерлотокс слід застосовувати з обережністю. Носіння
контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і утворення виразок.
Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі застосування препарату Ерлотокс спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Побічні
реакції»).

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори ферментів CYP3A4
можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як
потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності. Слід
уникати одночасного застосування препарату Ерлотокс з
лікарськими засобами цих типів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб
характеризується зниженою розчинністю при рівні рН
вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН у верхніх
відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), наприклад, інгібітори протонної
помпи, антагоністи Н2-рецепторів, антациди,
можуть впливати на розчинність ерлотинібу і,
відповідно, його біодоступність. Малоймовірно, що
збільшення дози препарату Ерлотокс при одночасному
прийомі цих засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати
одночасного прийому препарату Ерлотокс і інгібіторів
протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу
з антагоністами Н2-рецепторів і антацидів
невідомі, однак можливе зменшення біодоступності.
Тому слід уникати одночасного застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій»). У разі необхідності терапії антацидними засобами
під час застосування препарату Ерлотокс ці лікарські
засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому
добової дози препарату Ерлотокс.

Таблетки містять лактозу, тому їх не слід застосовувати пацієнтам з
такими рідкісними спадковими проблемами як непереносимість галактози, дефіцит
лактази Лаппа або мальабсорбція
глюкози-галактози.

Утилізація невикористаного препарату та
препарату із простроченим терміном придатності. Надходження
препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід
викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно
використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період
вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування
ерлотинібу вагітним жінкам. Дослідження на  тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна
виключити імовірність негативного впливу на вагітність, оскільки під час
досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної
летальності. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінкам репродуктивного
віку рекомендується уникати вагітності та застосовувати надійні методи
контрацепції під час лікування препаратом Ерлотокс
щонайменше протягом 2 тижнів після завершення лікування. Лікування вагітної
жінки слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає
потенційний ризик для плода.

Годування
груддю

Невідомо, чи екскретується
ерлотиніб у грудне молоко людини. Жінкам, які годують
груддю, при застосуванні препарату Ерлотокс
рекомендовано припинити грудне годування.

Фертильність

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. Однак
не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в
дослідженнях на тваринах був показаний вплив на репродуктивні показники.
Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність
керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не
проводилися, проте дія ерлотинібу не передбачає
порушень розумової діяльності.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Ерлотокс повинен проводити лікар, який має досвід
застосування протиракової терапії.

Недрібноклітинний
рак легень

Перед початком лікування препаратом Ерлотокс пацієнтам з поширеним або метастатичним
недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапії,
необхідно провести аналіз на мутації рецепторів епідермального фактора росту
(EGFR).

Рекомендована доза препарату Ерлотокс становить 150 мг 1 раз на добу за 1 годину до або
через 2 години після вживання їжі.

Рак
підшлункової залози

Рекомендована доза препарату Ерлотокс становить 100 мг 1 раз на добу за 1 годину до або
через 2 години після вживання їжі у комбінації з гемцитабіном
(див. також інструкцію для медичного застосування гемцитабіну,
показання – рак підшлункової залози).

Якщо у пацієнта протягом перших 4-8
тижнів лікування не з’являються висипання, слід розглянути питання щодо
подальшої терапії препаратом Ерлотокс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

При необхідності корекції дози, дозу
препарату слід зменшувати поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості
застосування»). При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4
може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення
функції печінки

Ерлотиніб елімінується
шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була приблизно однаковою у пацієнтів з
порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлда-Пʼю) порівнювана з такою у пацієнтів з
нормальною функцією печінки, необхідно проявляти обережність при застосуванні
препарату Ерлотокс у пацієнтів з печінковою
недостатністю. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу препарату Ерлотокс необхідно зменшити або перервати лікування.
Безпеку та ефективність застосування препарату Ерлотокс
пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза/сироваткова
глутамінова оксалоацетинова трансаміназа)
та АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/сироваткова
глутамінова піровиноградна трансаміназа)
> 5 × верхньої межі норми (ВМН)) не вивчали, тому застосовувати препарат
Ерлотокс таким пацієнтам не рекомендується (див.
розділ «Фармакокінетика»).

Порушення
функції нирок

Безпеку та ефективність застосування
препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок не вивчали (концентрація
креатиніну сироватки у 1,5 раза більше верхньої межі
норми (ВМН)). З огляду на фармакокінетичні дані
корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого і середнього ступенів
тяжкості не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосовувати
препарат Ерлотокс не рекомендується пацієнтам з
тяжкою нирковою недостатністю.

Застосування
пацієнтам, які палять

Паління знижує експозицію ерлотинібу на 50-60 %. Максимально переносима
доза Ерлотоксу для пацієнтів з недрібноклітинним
раком легень, які палять, становить 300 мг. Ефективність і довготривала безпека
доз, що перевищують рекомендовану початкову дозу, не були встановлені для
пацієнтів, які продовжують палити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та
«Фармакокінетика»). Таким чином, особам, які продовжують палити, рекомендується
припинити паління, оскільки концентрація ерлотинібу у
плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять.

Діти.

Безпека та ефективність застосування ерлотинібу пацієнтам віком до 18 років не встановлені.
Застосування препарату Ерлотокс дітям не
рекомендується.

Передозування.

Симптоми

Однократний пероральний прийом Ерлотоксу у дозах до 1000 мг здоровими добровольцями, та до
1600 мг пацієнтами з раком переносився задовільно. Переносимість
багатократного прийому препарату двічі на добу у дозі 200 мг у здорових
добровольців погіршувалася лише після кількох днів приймання. Згідно з даними
цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні
реакції: діарея, висипання та, імовірно, підвищення рівня печінкових трансаміназ.

Лікування

При підозрі на передозування лікування
слід припинити і проводити симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

Монотерапія
недрібноклітинного раку легень

У рандомізованому
подвійному сліпому дослідженні BR.21 (препарат Ерлотокс
призначали у вигляді другої лінії терапії) найчастішими побічними реакціями
були висипання (75 %) і діарея (54 %), більшість із яких 1 і 2 ступенів
тяжкості і минали без втручання. Висипання і діарея 3-4 ступеня тяжкості
спостерігалися відповідно у 9 % і 6 % пацієнтів із недрібноклітинним раком
легень, які одержували препарат Ерлотокс, і кожна з
цих реакцій зумовила вибуття з дослідження 1 % пацієнтів і корекції дози у 6 %
та 1 % пацієнтів відповідно. У дослідженні BR.21 середній час до виникнення
висипань – 8 днів, до початку діареї – 12 днів.

У більшості цих випадків висипання
виникали у вигляді еритематозних та папулопустульозних висипів легкого або середнього ступенів
тяжкості, що виникало або посилювалося на ділянках шкіри, доступних для
сонячного опромінення. Пацієнтам, які бувають на відкритому сонці,
рекомендується носити захисний одяг та/або застосовувати сонцезахисні засоби
(наприклад, мінераловмісні).

Побічні реакції, що виникали частіше
(≥ 3 %) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ерлотокс, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо, у
базовому дослідженні BR.21 та щонайменше у 10 % пацієнтів у групі препарату Ерлотокс, представлені нижче за ступенями, визначеними
згідно з «Загальними токсикологічними критеріями» Національного інституту раку
(NCI-CTC).

Наступні критерії використовують для
визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто
(≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко
(≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000), в тому числі окремі
повідомлення.

У кожній групі побічні реакції
представлені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії: дуже часто –
тяжкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія,
сепсис, запалення підшкірної клітковини).

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто –
анорексія.

З боку органів зору: дуже часто –
кон’юнктивіт, сухий кератокон’юнктивіт.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часто –
задишка, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто –
діарея (може призвести до дегідратації, гіпокаліємії,
ниркової недостатності), нудота, блювання, стоматит, біль у животі.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто –
висипання (включаючи вугреподібний дерматит),
свербіж, сухість шкіри.

Загальні розлади: дуже часто –
втомлюваність.

У двох інших подвійних сліпих, рандомізованих,
плацебо-контрольованих дослідженнях
ІІІ фази ВО18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) препарат Ерлотокс
застосовували у вигляді підтримуючої терапії після хіміотерапії першої лінії.
Ці дослідження проводили з участю загалом 1532 пацієнтів з поширеним, рецидивуючим або метастатичним недрібноклітинним раком
легень (НДКРЛ) після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі препаратів
платини. Нових сигналів стосовно безпеки ідентифіковано не було.

Найчастішими побічними реакціями, які спостерігалися у пацієнтів, яких
лікували препаратом Ерлотокс у дослідженнях ВО18192 і
BO25460, були висипання та діарея (див. таблицю нижче). Випадків висипань та
діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному з цих досліджень. Висипання
і діарея призвели до дострокового припинення терапії препаратом Ерлотокс у 1 % та < 1 % пацієнтів відповідно у
дослідженні ВО18192; при цьому в дослідженні BO25460 не спостерігали
передчасного припинення лікування препаратом Ерлотокс
у зв’язку з висипанням або діареєю. Корекція дози (переривання терапії або
зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була необхідна у 8,3 % та 3 %
пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192 та у 5,6 % і 2,8 % пацієнтів
відповідно у дослідженні BO25460.

Найчастіші побічні реакції, які спостерігалися в дослідженнях BO18192
(SATURN) і BO25460 (IUNO)

Taблиця 1

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

Ерлотокс

n=433

Плацебо

n=445

Ерлотокс

n=322

Плацебо

n=319

%

%

%

%

Висипання, всі ступені тяжкості

49,2

5,8

39,4

10,0

3 ступеня тяжкості

6,0

0

5,0

1,6

Діарея, всі ступені тяжкості

20,3

4,5

24,2

4,4

3 ступеня тяжкості

1,8

0

2,5

0,3

*Популяція аналізу безпеки

У відкритому рандомізованому
дослідженні III фази (ML20650) з участю 154 пацієнтів безпека препарату Ерлотокс при застосуванні пацієнтам першої лінії лікування
пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів та наявністю мутацій, що активують
рецептори епідермального фактора росту (EGFR), була оцінена у 75 пацієнтів;
нових сигналів щодо безпеки у цих пацієнтів не спостерігалося.

Найчастішими побічними реакціями були
висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80 % та   57 % відповідно), більшість із яких були 1 і
2 ступеня і не вимагали втручання. Висипання і діарея 3 ступеня спостерігалися
у 9 % і 4 % пацієнтів відповідно. Висипання і діарея               4 ступеня не спостерігалися.
Висипання і діарея призвели до припинення терапії у 1 % хворих. Корекція дози
(переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була
потрібна 11 % та 7 % пацієнтів відповідно.

Рак
підшлункової залози (одночасне застосування препарату Ерлотокс з гемцитабіном)

Найчастішими побічними реакціями у
базовому дослідженні РА.3 з участю пацієнтів з раком підшлункової залози, які
отримували препарат Ерлотокс у дозі 100 мг у комбінації
із гемцитабіном, були втомлюваність, висипання та
діарея. У групі препарату Ерлотокс із гемцитабіном
висипання і діарея 3-4 ступенів тяжкості виникали у 5 % пацієнтів. Середній час
до виникнення висипань – 10 днів, до початку діареї – 15 днів, кожне з яких
вимагало зменшення дози у 2 % пацієнтів, та дострокове вибуття з дослідження –
до 1 % пацієнтів.

У базовому дослідженні РА.3 побічні
реакції виникали частіше (≥ 3 %) у пацієнтів, які отримували лікування
препаратом Ерлотокс 100 мг у комбінації з гемцитабіном, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо у
комбінації з гемцитабіном, і щонайменше у 10 %
пацієнтів у групі застосування препарату Ерлотокс 100
мг плюс гемцитабін. Ці побічні реакції представлені
нижче за ступенями, визначеними згідно з «Загальними токсикологічними
критеріями» Національного інституту раку (NCI-CTC).

Наступні критерії використовують для
визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто
(≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко
(≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000), в тому числі окремі
повідомлення.

У кожній групі побічні реакції
представлені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії: дуже часто –
тяжкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія,
сепсис, запалення підшкірної клітковини).

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто –
зменшення маси тіла.

Психічні розлади: дуже часто –
депресія.

З боку нервової системи: дуже часто –
головний біль, нейропатія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часто –
кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто –
діарея (може призвести до дегідратації, гіпокаліємії,
ниркової недостатності), стоматит, диспепсія, метеоризм.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто –
висипання (включаючи вугреподібний дерматит),
алопеція.

Загальні розлади: дуже часто –
втомлюваність, озноб, гарячка.

Інші
спостереження

Безпека препарату Ерлотокс
оцінювали на основі даних, отриманих від понад 1200 пацієнтів, які отримували
щонайменше 1 дозу препарату Ерлотокс 150 мг у режимі монотерапії, і більше 300 пацієнтів, які отримали препарат Ерлотокс у комбінації з гемцитабіном.

У пацієнтів, які приймали препарат Ерлотокс у вигляді монотерапії,
та у пацієнтів, які приймали препарат одночасно з хіміотерапією, спостерігалися
нижчезазначені побічні реакції.

У кожній групі побічні реакції
представлені у порядку зменшення серйозності.

З боку органів зору: часто –
кератит (див. розділ «Особливості застосування»), кон’юнктивіт1;
нечасто – зміни з боку вій, включаючи, вростання вій, надмірний ріст та потовщення вій; дуже
рідко – перфорації рогівки, утворення виразок рогівки, увеїт.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: часто – носові
кровотечі; серйозне інтерстиціальне захворювання
легень (ІЗЛ), включаючи ІЗЛ із летальними наслідками у пацієнтів з
недрібноклітинним раком легень або іншими поширеними солідними пухлинами, які
отримували препарат Ерлотокс (див. розділ
«Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто –
діарея (у тому числі летальні випадки (див. розділ «Особливості
застосування»)); часто – шлунково-кишкові кровотечі (деякі з них були пов’язані
з одночасним застосуванням варфарину, а інші – з
прийомом НПЗЗ,
у тому числі окремі випадки з летальним наслідком (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій» та «Особливості застосування»)); нечасто – шлунково-кишкові
перфорації, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком (див. розділ
«Особливості застосування»).

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто –
порушення функції печінки (включаючи підвищення аланінамінотрансферази
(АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), білірубіну), в
основному були легкого або помірного ступенів тяжкості, транзиторними
за характером або пов’язані з метастазами у печінку; рідко – печінкова недостатність
(у тому числі летальні випадки). Ускладнюючими факторами були фонові хвороби
печінки або одночасне застосування гепатотоксичних
лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто –
алопеція, сухість шкіри1, пароніхія,
фолікуліт, акне/вугреподібний
дерматит, тріщини шкіри; нечасто – гірсутизм, зміни з боку брів, ламкість та
втрата нігтів, реакції з боку шкіри легкого ступеню тяжкості, такі як гіперпігментація; рідко – синдром долонно-підошовної еритродизестезії;
дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз (у тому числі летальні випадки (див.
розділ «Особливості застосування»)).

З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто –
ниркова недостатність1, нечасто – нефрит1, протеїнурія1.

1 У клінічному дослідженні PA.3.

Термін придатності.

2 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей
місці. Спеціальні умови зберігання препарату не передбачені.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3
блістери в картонній коробці.

Категорія
відпуску.

За рецептом.

Виробник.

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВІТ ЛІМІТЕД (ПЛАНТ 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Місцезнаходження виробника та адреса
місця провадження його діяльності.

ДХІРУБХАЙ АМБАНІ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТРЕ (ДАЛC), ТАНЕ, БЕЛАПУР РОАД, РАБАЛЕ,
НАВІ МУМБАЙ, 400701, Індія

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE,
BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701,  India

Заявник.

М.БІОТЕК ЛІМІТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Місцезнаходження заявника.

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom