ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосуванн= я лі= карського засобу

С= ІЛДЕКС

(= SILDEX)=

<= /i>

Склад:

діюча речовина: силденафіл;

1 таблетка містить 70,24 мг силденафілу цитрату, що еквівалентно 50 мг силденафілу, або

1 таблетка містить 140,48 мг силденафілу цитрату, що еквівалентно 100 мг силденафілу;

д= опоміжні речовини:= целюлоза мікрокристалічна; кальцію гідрофосфат безводний; натрію кроскармелоза; гіпромелоза; кремнію діоксид колоїдний, безводний; магнію стеарат;

плівкове покриття: = Opadry II = Blue 57U2= 05002: гіпромелоза; полідекстроза; титану діоксид (E 171); індигокармін (E 132); тальк; мальтодекстрин; тригліцериди середнього ланцюга; заліза оксид жовт= ий (E 172); Opadry Сlear 03K19229: гіпромелоза; триацетин; тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:= Таблетки трикутної форми,= з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, блакитного кольору з тисненням «50» або «100» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції. Силденафіл. Код= АТX G04B E03.

Ф= армакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Силденафіл є препаратом для перорального застосування, призначеним для лікування еректильної дисфункції. При сексуальному збудженні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення притоку крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що зумовлює ерекцію, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах під час сексуального збудження. Вивільнений оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосф= ату (цГМФ), що, у свою чергу, спричиняє розслаблення гладкої мускулатури кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним та селективним інгібіто= ром цГМФ-специфічної фосфодіестерази = 5 (ФДЕ5) у кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. В= плив силденафілу на ерекцію має периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосередньої релаксуючої дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно посилює розслаблюючу дію NO на дану тканину. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбувається при сексуальній стимуляції, інгібування силденафілом ФДЕ5 призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл спричиняв потріб= ний фармакологічний ефект, необхідне сексуальне збудження.<= /p>

Вплив на фармакодинаміку. Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним до ФДЕ5, що бере активну уч= асть у процесі ерекції. Вплив силденафілу на ФДЕ5 потужніший, ніж на інші відо= мі фосфодіестерази. Цей ефект у 10 разів потужніший, ніж ефект впливу на ФДЕ= 6, що бере участь у процесах фотоперетворення у сітківці. При застосуванні максимальних рекомендованих доз селективність силденафілу до ФДЕ5 у 80 разів перевищує його селективність до ФДЕ1, у 700 разів вища, ніж до ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 та ФДЕ11. Зокрема, селективність силденафілу до ФДЕ5 у 4000 разів перевищує його селективніс= ть до ФДЕ3 – цАМФ-специфічної ізоформи ФДЕ, що бере участь у регуляції серце= вої скоротливості.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Силденафіл швидко абсорбується. Максимальна плазмова концентрація препара= ту досягається протягом 30–120 хвилин (із медіаною 60 хвилин) після його перорального застосування натще. Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41 % (з діапазоном значень від 2= 5 до 63 %). У рекомендованому діапазоні доз (від
25 до 100 мг) показники AUC та С_max силденафілу після його перорального застосування підвищуються пропорційно до дози.

При застосуванні силденафілу під час прийому = їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням T_max до 60 хвилин і середнім зниженням C_max на 29 %.

Розподіл. Середній рівноважний об’єм розподілу (V_d) становить 105 літрів, що= свідчить про розподіл препарату у тканинах організму. Після одноразового пероральн= ого застосування силденафілу в дозі 100 мг середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу становить приблизно 440 нг/мл (коефіціє= нт варіації становить 40 %). Оскільки зв’язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіту з білками плазми досягає 96 %, серед= ня максимальна плазмова концентрація вільного силденафілу досягає 18 нг/мл (38 нмоль). Ступінь зв’язування з білками плазми не залежить від загальних концентрацій силденафілу.

У здорових добровольців, які застосовували силденафіл одноразово в дозі 100 мг, через 90 хвилин в еякуляті визначалося менше 0,0002 % (у середньому 188 нг) застосованої дози.<= o:p>

Біотрансформація. Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином з участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (головний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту відносно ФДЕ5 порівнянна з селективністю силденафілу, а активність метаболіту відносно ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності вихідної речовини. Плазмова концентрація ц= ього метаболіту становить приблизно 40 % концентрації силденафілу у плазмі крові. N-деметильований метаболіт зазнає подальшого метаболізму, а період його напіввиведення становить приблизно 4 години.<= /p>

Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, зумовлюючи період його напіввиведення тривалістю 3-5 годин. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином із калом (приблизно 80 % введеної пероральної дози) та меншою мірою з сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).

Ф= армакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 років) відзначалося зниження кліренсу силденафілу, що зумовлювало підвищення плазмових концентрацій силденафілу та його активного N-деметильованого метаболіту приблизно на 90 % порівняно з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодшого віку (18-45 років). У зв’язку з віковими відмінностями у зв’язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення плазмової концентрації вільного силденафілу станови= ло приблизно 40 %.

Ниркова недостатність. У добровольців із порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу залишалася незміненою після його однократного перорального застосування у дозі 50 мг. Середні AUC та C_max N-деметильованого метаболіту підвищувалися на максимум 126 % та максимум 73 % відповідно порівняно з такими показниками у добровольців такого ж віку без порушень функції нирок. Однак через високу індивідуальну варіабельність ці відмінн= ості не були статистично значущими. У добровольців із тяжкими порушеннями функ= ції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався,= що призводило до середніх підвищень AUC та C_max на 100 % та 88 % відповідно порівняно з добровольцями такого ж віку без порушень функції нирок. Крім того, значення AUC та C_maxN-деметильовано= го метаболіту значуще підвищувалися на 200 % та 79 % відповідно.

Печінкова недостатність. У добровольців із цирозом печінки легкого та помірного ступеня (класів А та= В за класифікацією Чайлда-П’ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводил= о до підвищення AUC (84 %) та C_max (47 %) порівняно з відповідними показниками у добровольців такого ж віку без порушень функцій печінки. Фармакокінетику силденафілу у пацієнтів із порушеннями функцій п= ечінки тяжкого ступеня не вивчали.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Cілдекс рекомендується застосовувати чоловікам з еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти або підтримати ерекцію статевого член= а, необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії препарату Сілдекс потрібне сексуальне збудження.

Протипоказання.

· &= nbsp; Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

· &= nbsp; Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (такими як амілнітрит) або нітратами у будь-якій фо= рмі протипоказане, оскільки відомо, що силденафіл має вплив на шляхи метаболі= зму оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює гіпотензи= вний ефект нітратів.

· &= nbsp; Одночасне застосування інгібіторів Ф= ДЕ5 (у тому числі силденафілу) зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, п= ротипоказане, оскільки м= оже призвести до симптоматичної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»).

· &= nbsp; Стани, при яких не рекомендована сексуальна активність (наприклад, тяжкі серцево-судинні розлади, такі як нестабільна стенокардія або серцева недостатність тяжкого ступеня).

· &= nbsp; Втрата зору на одне око вна= слідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від того, чи пов’язана ця патологія з попереднім застосуванням інгібіторів ФД= Е5.

· &= nbsp; Наявність таких захворювань= як порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50 мм рт. ст.), нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда та відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких пацієнтів = має генетичні розлади фосфодіестераз сітківки), оскільки безпеку силденафілу = не досліджували у таких підгрупах пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарс= ькими засобами та інші види взаємодій.

В= плив інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro. = Метаболізм силденафілу відбувається переважно з участю ізоформи 3А4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). = Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індук= тори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo. = Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при його одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітору Р450, у стані рівноважної концентра= ції (500 мг 1 раз на добу) та силденафілу (разова доза
100 мг) призводило до підвищення C_max силденафілу на 300 % (у 4 рази) та підвищення плазмової AUC силденафілу на 1000&nbs= p;% (у 11 разів). Через 24 години плазмовий рівень силденафілу все ще становив приблизно 200 нг/мл порівняно з рівнем приблизно 5 нг/мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що узгоджується зі значн= им впливом ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не вплив= ає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одноч= асне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»); у будь-якому випадку максимальна доза силденафілу за жодних обставин не повинна перевищувати 25 мг протяго= м 48 годин.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітору CYP3A4, у дозі, що забезпечує рівноважну концентр= ацію (1200 мг тричі на добу), та силденафілу (100 мг разово) призвод= ило до підвищення C_max силденафілу на 140 % та збільшення системної експозиції (AUC) силденафілу на 210 %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. розділ «Спосіб застосува= ння та дози»). Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений вплив.=

При застосуванні силденафілу (100 мг раз= ово) та еритроміцину, помірного інгібітору CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг двічі на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення системної експозиції силденафілу на 182 % (АUC). У здорових добровол= ьців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, С_max, T_max, константу швидк= ості елімінації та подальший період напіввиведення силденафілу або його головн= ого циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифі= чний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні із силденафілом у дозі 50 мг у здорових добровольців призводив до підвищення плазмової концентрації силденафілу на 56 %.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A= 4 у стінці кишечнику і може спричиняти помірне підвищення рівнів силденафілу у плазмі крові.

Одноразове застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливало на біодоступність силденафілу= .

Хоча досліджень специфічної взаємодії силдена= філу з усіма лікарськими засобами не проводили, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювалася при його одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CY= P2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трицикл= ічні антидепресанти), групи тіазидних та тіазидоподібних діуретиків, петльових= та калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністів кальцію, антагоністів β-адренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (таких як рифампіцин, барбітурати).

У ході дослідження з участю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентану (помірний індуктор CYP3A4, CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) у рівноважному стані (125 мг двічі на добу) та силденафілу у рівноважн= ому стані (80 мг тричі на добу) призводило до зниження AUC та C_{max<=
/sub>
силденафілу на 62,6 % та 55,4 % відповідно. Тому одночасне
застосування таких потужних індукторів CYP3A4 як рифампін може призводити=
до
більш вираженого зниження концентрації силденафілу у плазмі крові.}

Нікорандил являє собою гібрид активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість йо= го серйозної взаємодії із силденафілом.

В= плив силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження in vitro. = Силденафіл – слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3А= 4 цитохрому Р450 (ІК₅₀ > 150 мкмоль). Оскільки пікові плазмові концентрації силдена= філу дорівнюють приблизно 1 мкмоль, вплив препарату на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані щодо взаємодії силденафілу та т= аких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази як теофілін та дипіридамол.

Дослідження in vivo. = Оскільки відомо, що силденафіл має вплив на метаболізм оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), було встановлено, що силдена= філ потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або з нітратами у будь-якій формі протипоказане (ди= в. розділ «Протипоказання»).

Ріоцигуат. Доклінічні дослідження продемонстрували адитивний системний ефект зниження артеріального тиску при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ= 5 з ріоцигуатом. Клінічні дослідження продемонстрували, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ5= . У пацієнтів, які брали учас= ть у дослідженні, не спостерігалося позитивного клінічного ефекту при одночасн= ому застосуванні інгібіторів ФДЕ5 з ріоцигуатом. Протипоказане одночасне застосува= ння ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ5 (у тому числі силденафілом) (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування силденафілу та блокато= рів α-адренорецепторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотен= зії у деяких схильних до цього пацієнтів. Така реакція найчастіше виникала протягом 4 годин після застосування силденафілу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). У ході трьох дослід= жень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адренорецепторів доксазозин (4 мг та 8 мг) та силденафіл (25 мг, 50 мг= та 100 мг) застосовувалися одночасно у пацієнтів із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У цих популяціях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску у положенні пацієнта лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм= рт. ст. та 8/4 мм рт. ст. та середнє зниження артеріального тиску у положенні пацієнта стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5&nb= sp;мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану я= ких була досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомляли про розвит= ок симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення та переднепритомного стану, але без синкопе<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: RU'>.

Не спостерігалося жодних значущих взаємодій п= ри одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 = ;мг) або варфарину (40 мг), що метаболізуються CYP2C9. =

Силденафіл (50 мг) не призводив до подовження часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середньому максимальному рівні етанолу в крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які застосовували силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів порівняно з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів як діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину ІІ, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії), блокатори адренергічних нейроні= в, блокатори кальцієвих каналів та блокатори α-адренорецепторів. У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасному застосуванні силденафі= лу (100 мг) та амлодипіну пацієнтами з артеріальною гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску у положенні лежачи на 8 мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного артеріального тиску становило 7 мм рт.ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були порівнянними з тими, що спостерігалися при застосуванні лише силденафілу у здорових добровольців (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Силденафіл у дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ-протеази, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі на добу) призводило до підвищення AUC та C_max босентану (125 мг дв= ічі на день) на 49,8 % та 42 % відповідно.

Додавання разової дози силденафілу до сакубітрилу/валсартану в рівноважному стані у пацієнтів з артеріальною гіпертензією було пов’язано зі значно більшим зниженням артеріального тис= ку порівняно із застосуванням сакубітрилу/валсартану окремо. Тому слід з обережністю розпочинати застосування силденафілу пацієнтам, які отримують сакубітрил/валсартан.

Особливості застосування.

До початку терапії слід зібрати медичний анам= нез пацієнта та провести фізикальне обстеження для діагностики еректильної дисфункції та визначення її можливих причин.

Ф= актори ризику серцево-судинних захворювань. О= скільки сексуальна активність супроводжується певним ризиком з боку серця, до поч= атку будь-якого лікування еректильної дисфункції лікар має оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Силденафіл чинить судинорозширювальну = дію, що проявляється легким та короткочасним зниженням артеріального тиску (ди= в. розділ «Фармакодинаміка»). До призначення силденафілу лікар має ретельно зважити, чи може такий ефект несприятливо впливати на пацієнтів із певними основними захворюваннями, особливо у комбінації із сексуальною активністю= . До пацієнтів із підвищеною чутливістю до вазодилататорів належать пацієнти з обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія) та пацієнти з рідкісним синдро= мом мультисистемної атрофії, одним із проявів якої є тяжке порушення регуляції артеріального тиску з боку вегетативної нервової системи.

Препарат потенціює гіпотензивний ефект нітратів (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомлялося про тяжкі побічні реакції з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію, які за часом збігалися із застосуванням силденафі= лу. У більшості пацієнтів, але не у всіх, існували фактори ризику серцево-суд= инних захворювань. Багато таких побічних реакцій спостерігалося під час або одр= азу після статевого акту і лише кілька трапилося невдовзі після застосування силденафілу без сексуальної активності. Тому неможливо визначити, чи пов’язаний розвиток таких побічних реакцій безпосередньо з факторами ризи= ку, чи їх розвиток зумовлений іншими чинниками.

П= ріапізм. Засоби для лікування еректильної дисфункції, у т= ому числі і силденафіл, слід призначати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (такими= як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія). <= /span>

Повідомляли про випадки подовженої ерекції та пріапізму. Якщо ерекція триває більш ніж 4 години, пацієнтам слід негайно звернутися за медичною допомогою. У разі відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції.

О= дночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікува= ння еректильної дисфункції. Безпеку та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування гіпертензії легеневої артерії, які містять силденафіл (наприклад Ревацио), чи з іншими препаратами для лікування ере= ктильної дисфункції не вивчали. Тому застосування таких комбінацій не рекомендован= е.

В= плив на зір. Спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору надходили асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіто= рів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та повідомлялося у наглядовому дослідженні асоційо= вано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побі= чні реакції»). Пацієнтів слід попередити, що у разі раптового порушення зору застосовування силденафілу слід припинити та негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).

О= дночасне застосування з ритонавіром. Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

О= дночасне застосування з блокаторами α-адренорецепторів. П= ацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, застосовувати силдена= філ слід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптомати= чної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу. З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів,= які застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів <= /span>
α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ «Сп= осіб застосування та дози»). Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діят= и у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

В= плив на кровотечі. Дослідження тромбоцитів людини продемонструва= ли, що in vitro силденафіл потенц= іює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтам із порушеннями згортання крові= або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнт= ам цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Після застосування д= ози 100 мг здоровими добровольцями не спостерігалося впливу на морфологію або рухомість сперматозоїдів (див. розділ «Фармакодинаміка»).=

В= трата слуху. Лікарям слід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат Сілдекс, та негайно звернутися за медичною допомогою у разі раптового зниження або втрати слу= ху. Про ці явища, які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням, повідомляли з асоціацією у часі із застосуванням інгібіто= рів ФДЕ5, включаючи препарат. Визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, чи з іншими факторами, неможливо.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: RU'>

О= дночасне застосування з гіпотензивними препаратами. П= репаратчинить системну судинорозширювальну дію та може в подальшому знижув= ати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосовують гіпотензивні лікарські засоби. В окремому дослідженні лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 мг або 10 мг) та силденафілу(100 мг) перорально спостерігалося середнє додаткове зниження систолічного тиску на 8 мм рт. ст. та діастолічного – на 7 мм рт. ст= .

З= ахворювання, що передаються статевим шляхом. Застосування силденафілу не захищає від захворювань, = що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість інформування пацієнтів щодо необхідних запобіжних заходів для захисту від захворювань,= що передаються статевим шляхом, включаючи вірус імунодефіциту людини.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат не призначений для застосування жінк= ам.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керу= вати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводили. Оскільки у ході клінічних досліджень застосування силденафілу повідомляли= про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору, перед тим як сіда= ти за кермо транспортного засобу або працювати з іншими механізмами, пацієнт= ам необхідно з’ясувати, якою є їхня індивідуальна реакція на застосування препарату.

Спосіб застосування та дози.

= Препарат застосовувати перорально.

Дорослі. Рекомендована д= оза препарату становить 50 мг та застосовується у разі необхідності приблизно за 1 годину до сексуальної активності. Залежно від ефективності= та переносимості препарату дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити = до 25* мг у таблетках. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Частота застосування максимальної рекомендованої дози препар= ату становить 1 раз на добу. При застосуванні препарату під час прийому їжі д= ія препарату може наставати пізніше, ніж при його застосуванні натще. <= /o:p>

Пацієнти літнього віку. <= /span>Необхідність у = корекції дози пацієнтам літнього віку (≥ 65 років) відсутня.

Пацієнти із нирковою недостатністю. Для пацієнтів із нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 3= 0-80 мл/хв) рекомендована доза препарату є такою ж, як наведено вище у розділі «Дорослі».

= Оскільки у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25* мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна збільшити поступово до 50 мг та до 100 мг.

Пацієнти із печінковою недостатністю. Оскільки у пацієнтів із печінковою недостатністю (наприклад цирозом) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування доз= и 25* мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності = дозу можна збільшити поступово до 50 мг та до 100 мг.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби. Якщо пацієнти одночасно застосовують інгібітори CYP3A4 (за винятком ритонавіру, застосування якого одночасно із силденафілом не рекомендується, див. розд= іли «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», слід розглянути можливість застосування початкової = дози 25= * мг).

= З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, стан таких пацієнтів потр= ібно стабілізувати за допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25* мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

* - застосовувати препарати силденафілу у відповідному дозуванні.

=

Діти.

Препарат не показаний для застосування особам віком до 18 років.

Передозування.

У ході клінічних досліджень з участю добровол= ьців під час застосування разової дози силденафілу до 800 мг побічні реак= ції були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні силденафілу у нижчих дозах, але виникали частіше та були більш тяжкими. Застосовування силденафілу у дозі 200 мг не призводило до підвищення ефективності, = але спричиняло зростання кількості випадків розвитку побічних реакцій (головн= ого болю, припливів, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з = боку органів зору).

У разі передозування при необхідності можна в= датися до звичайних підтримуючих заходів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв’язування препарату= з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу із сечею.=

<= /i>

Побічні реакції.

Найчастіше повідомляли про такі побічні реакц= ії як головний біль, припливи, диспепсія, закладеність носа, біль у спині, запаморочення, нудота, припливи жару, порушення зору, ціанопсія та затума= нення зору.

Усі клінічно значущі побічні реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень частіше, ніж при застосуванні плацебо, наведено нижче відповідно до класифікації «Система-орган-клас» та частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1000 <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-we= ight: bold'>– < 1/100) та рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000). У межах кожної частотної групи побічні реакції наведено у порядку зменшення їх проявів.

Інфекційні та інвазивні захворювання.

Н= ечасто: риніт.

З боку імунної системи.

Н= ечасто: гіперчутливість.

З боку нервової системи.

Д= уже часто: головний біль.

Ч= асто: запаморочення.

Н= ечасто: сонливість, гіпестезія.

Р= ідко: інсульт, транзиторна ішемічна атака, судоми*, рецидиви судом*, синко= пе.

З боку органів зору.

Ч= асто: порушення сприйняття кольору**, розлади зору, затьмарення зору.=

Н= ечасто: розлади сльозовиділення***, біль в очах, фотофобія, фотопсія, гіпере= мія очей, яскравість зору, кон’юнктивіт.

Р= ідко: неартеріальна передня ішемічна нейропатія зорового нерва*, оклюзія с= удин сітківки*, ретинальний крововилив, артеріосклеротична ретинопатія, поруше= ння з боку сітківки, глаукома, дефекти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі помутніння склистого тіла, порушення з = боку райдужної оболонки, мідріаз, поява сяючих кругів навколо джерела світла (гало) у полі зору, набряк очей, припухлість очей, порушення з боку очей, гіперемія кон’юнктиви, подразнення очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.

З боку органів слуху та вестибулярного апарат= у.

Н= ечасто: запаморочення, дзвін у вухах.

Р= ідко: глухота.

З боку серця.

Н= ечасто: тахікардія, посилене серцебиття.

Р= ідко: раптова серцева смерть*, інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія*, фібриляція передсердь, нестабільна стенокардія.

З боку судин.

Ч= асто: припливи крові до обличчя, приливи жару.

Н= ечасто: гіпертензія, гіпотензія.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки = та середостіння.

Ч= асто: закладеність носа.

Н= ечасто: носова кровотеча, закладеність придаткових пазух носа.

Р= ідко: відчуття стиснення у горлі, набряк слизової оболонки носа, сухість у носі.

З боку шлунково-кишкового тракту.<= /span>

Ч= асто: нудота, диспепсія.

Н= ечасто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, біль у верхній части= ні живота, сухість у роті.

Р= ідко: гіпестезія ротової порожнини.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Н= ечасто: висипання.

Р= ідко: синдром Стівенса–Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*.<= /o:p>

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Н= ечасто: міалгія, біль у кінцівках.

З боку сечовидільної системи.

Н= ечасто: гематурія.

Розлади з боку репродуктивної системи та моло= чних залоз.

Рідко: кровотеча зі статев= ого члена, пріапізм*, гематоспермія, подовжена ерекція.

Загальні розлади та реакції у місці введення.=

Н= ечасто: біль у грудях, підвищена стомлюваність, відчуття жару.

Р= ідко: подразнення.

Обстеження.

Н= ечасто: підвищена частота серцевих скорочень.

* Повідо= мляли лише під час дослідження після виходу силденафілу на ринок.

** Поруш= ення сприйняття кольору: хлоропсія, хроматопсія, ціанопсія, еритропсія, ксантопсія.

*** Пору= шення сльозовиділення: сухість в очах, порушення сльозовиділення та підвищення сльозовиділення.

Нижчезазначені явища спостерігалися у < 2 % пацієнтів у ході контрольованих клінічних досліджень силденафілу; причинн= ий взаємозв’язок не визначений. Повідомлення включали явища, що мали імовірн= ий зв’язок із застосуванням препарату. Явища, які не були зазначені, були легкими та повідомлення були дуже неточними, щоб мати значення.

З= агальні розлади: набряк обличчя, реакції фоточутливості, шок, астенія, біль, раптове падіння, біль у животі, раптове пошкодження. =

З= боку серцево-судинної системи: стенокардія, АV-блокада, мігрень, постуральна гіпотензія, ішемія міокарда, тромбоз судин головного мозку, раптова зупинка серця, зміни показників на ЕКГ, кардіоміопатія.

З= боку травного тракту: глосит, коліт, дисфагія, гастрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, порушення результат= ів печінкових проб, ректальна кровотеча, гінгівіт.

З= боку системи крові та лімфатичної системи: а= немія, лейкопенія.

З= боку метаболізму та харчування: спрага, набряк, подагра, нестабільний діабет, гіперглікемія, периферичні набряки, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпернатріємія.

З= боку скелетно-м’язової системи: артрит, артроз, розрив сухожилля, теносиновіт, біль у кістках, міастенія, синовіт.

З= боку нервової системи: атаксія, невралгія, нейропатія, парестезія, тремор, вертиго, депресія, безсоння, аномальні сновидіння, зниження рефлексів.

З= боку дихальної системи: астма, диспное, ларингіт, фарингіт, синусит, бронхіт, посилене слиновиділення, посилення кашлю.

З= боку шкіри: кропив’янка, герпес, свербіж, пітливість, вир= азки шкіри, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит.

З= боку органів чуття: раптове зниження або втрата слуху, біль у вух= ах, крововилив у око, катаракта, сухість в очах.

З= боку урогенітальної системи: цистит, ніктурія, підвищена частота сечовипускань, збільшення молочних залоз, нетримання сечі, поруше= ння еякуляції, набряк статевих органів, аноргазмія.

Досвід застосування після виходу на ринок. Після виходу силденафілу на ринок були ідентифіковані нижчезазначені побічні реакції. Оскільки про такі реакції повідомляють добровільно та повідомлення надходять від популяції невідомої чисельності, не завжди мож= на достовірно оцінити їх частоту та встановити причинний зв’язок з експозиці= єю лікарського засобу. Ці явища були зазначені як через їх серйозність, част= оту повідомлення, відсутність чіткого альтернативного зв’язку, так і комбінац= ію цих факторів.

С= ерцево-судинні та цереброваскулярні явища: повідомляли про серйозні серцево-судинні, цереброваскулярні та судинні явища, включаючи церебровас= кулярну кровотечу, субарахноїдальну та внутрішньоцеребральну кровотечу та легеневу кровотечу, що були пов’язані у часі із застосуванням силденафілу. У більш= ості пацієнтів, але не у всіх, були наявні фактори серцево-судинного ризику. Повідомляли, що багато з цих явищ виникли під час або одразу після сексуальної активності та декілька явищ виникли відразу після застосування силденафілу без сексуальної активності. Інші явища виникли протягом наступних годин або днів після застосування силденафілу та сексуальної активності. Неможливо встановити, чи ці явища пов’яза= ні із застосуванням препарату, із сексуальною активністю, із наявними фактор= ами ризику або із комбінацією цих факторів чи з іншими факторами.<= /span>

З= боку кровоносної та лімфатичної систем: вазооклюзивний криз= . У невеликому завчасно припиненому дослідженні застосування силденафілу для пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії, при застосуванні силденафілу про розвиток вазооклюзивних кризів, що потребували госпіталізації, повідомляли частіше, ніж при застосовуванні плацебо. Клінічне значення цієї інформації для пацієнтів, які застосовують силденафіл з метою лікування еректильної дисфункції, є невідомим.

З= боку нервової системи: тривога, транзиторна глобальна амнезія.=

З= боку органів чуття.

Слух. = Після виходу препаратів силденафілу на ринок повідомляли про випадки раптового зниження або втрати слуху, пов’язані у часі із застосуванням силденафілу. У деяких випадках повідомляли про наявність меди= чних станів та інших факторів, що могли відіграти роль у розвитку побічних реа= кцій з боку органів слуху. У багатьох випадках інформація щодо подальшого медичного спостереження відсутня. Визначити, чи ці явища прямо пов’язані = із застосуванням силденафілу, з наявними факторами ризику втрати слуху, з комбінацією цих факторів чи з іншими факторами, неможливо.

З= ір. Т= имчасова втрата зору, почервоніння очей, печія в очах, підвищення внутрішньоочного тиску, набряк сітківки, судинні захворювання сітківки або кровотеча, відшарування склистого тіла.

Після виходу препаратів силденафілу на ринок рідко повідомляли про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропат= ії зорового нерва, що є причиною зниження зору, включаючи постійну втрату зо= ру, які були пов’язані у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл. У багатьох пацієнтів= , але не у всіх, були наявні анатомічні або судинні фактори ризику розвитку неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, включаючи (= але необов’язково обмежуючись) такі: низьке співвідношення діаметра екскаваці= ї та диску зорового нерва (застійний диск зорового нерва), вік понад 50 років, гіпертензія, захворювання коронарних артерій, гіперліпідемія та паління. Неможливо визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням інгібіт= орів ФДЕ5, чи з наявними анатомічними або судинними факторами ризику, чи з комбінацією цих всіх факторів, чи з іншими факторами.

Звітування про підозрювані побічні реакції<= /span>. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення користі і ризиків, пов’язаних із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітув= ати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавств= а.

<= /i>

<= /i>

Термін придатності. 5 років.

У= мови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 = °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 1 таблетці у блістері, по 1 блістеру у пачці;=

по 1 таблетці у блістері, по 2 блістери у пачці;=

по 4 таблетки у блістері, по 1 блістеру у пачці.=

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Публічне акціонерне товариство «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод» (пакування із форми “in bulk” виробника “Genepharm= SA= ”, Греція).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

= Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.

------=_NextPart_01DA90F5.BC24DA50 Content-Location: file:///C:/6A0B96A3/UA184440202_5D3C.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA90F5.BC24DA50 Content-Location: file:///C:/6A0B96A3/UA184440202_5D3C.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01DA90F5.BC24DA50 Content-Location: file:///C:/6A0B96A3/UA184440202_5D3C.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA90F5.BC24DA50 Content-Location: file:///C:/6A0B96A3/UA184440202_5D3C.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

&n= bsp;

------=_NextPart_01DA90F5.BC24DA50 Content-Location: file:///C:/6A0B96A3/UA184440202_5D3C.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DA90F5.BC24DA50--