ІНi= 7;ТРУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

КСh= 0;РЕЛТО®

(XARELTO^®<=
/sup>)

Склад:

діn= 2;ча речовина: ривароксабk= 2;н;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 15 мг ривароксабk= 2;ну;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мг ривароксабk= 2;ну;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна, натрію крос = 82;армелоза, гіпромелозk= 2; 5 ср, гіпромелозk= 2; 15 ср, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульm= 2;ат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза окси = 76; червоний (Е 172).

Лікарська форма. Табl= 3;етки, вкриті плівковою оболонкою.

Осl= 5;овні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

таблетки, вкриті оболонкою п = 86; 15 мг: круглі двоопуклі таблетки червоного кольору з трикутникоl= 4; та цифрою 15 з одного боку та хрестовиднl= 0;м написом BAYER – з іншого;<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"Times New = Roman",serif'>

таблетки, вкриті оболонкою п = 86; 20 мг: круглі двоопуклі таблетки коричнево-ч = 77;рвоного кольору з трикутникоl= 4; та цифрою 20 з о= ;дного боку та хрестовиднl= 0;м написом BAYER – з іншого.

Фаl= 8;макотерапе= 074;тична група. Антит&#= 1088;омботичні засоби. Код АТХ B01A F01.

Фармако= логічні властивостo= 0;.

Фаl= 8;макодинамі= 082;а.

Механ&#= 1110;зм дії

Ривароксаб= ан – високоселеl= 2;тивний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступнo= 0;сть при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і. Блокування активності фактору Ха перериває в = 85;утрішній та зовнішні = 81; шляхи коагуляційl= 5;ого каскаду, і, як наслідок, пригнічуєтn= 0;ся формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабk= 2;н безпосередl= 5;ьо не пригнічу= 08; активність тромбіну (активовано = 75;о фактора ІІ) та не вплива= 108; на тромбоцити.

Фарма&#= 1082;одинамічні ефекти

При застосуванl= 5;і у людей відмічено дозозалежнk= 7; інгібуваннn= 3; активності фактора Ха. При використанl= 5;і тесту Neoplastin ривароксабk= 2;н виявляє дозозалежнl= 0;й вплив на протромбінl= 6;вий час, що достовірно корелює з концентрацo= 0;ями у плазмі крові (r=3D0,98). При використанl= 5;і інших тестів/набо = 88;ів результати будуть інши = 84;и. Показання приладу варто знімати у се= 082;ундах, оскільки МН = 42; (міжнародне нормалізовk= 2;не відношення) відкаліброk= 4;ане та провалід = 86;ване тільки для кумаринів і його не можн= 072; застосовувk= 2;ти для інших антикоагулn= 3;нтів.

У пацієнтів, які отримують ривароксабk= 2;н для лікування ТГВ (тромбоз= 091; глибоких вен), ТЕЛА (тромбоембо = 83;ії легеневої артерії) і профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ і ТEЛА, 5/95-процентилі= в для протромбінm= 1; (Neoplastin) через 2–4 години післ= 03; прийому таблетки (тобто під ча&#= 1089; досягнення максимальнl= 6;го ефекту) коли= 074;аються від 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 рази на до= бу або від 15 до 30 с &#= 8211; для таблето = 82; по 20 мг 1 раз на добу відповідно. = 055;ри мінімальніl= 1; концентрацo= 0;ї ривароксабk= 2;ну (через 8–16 годин після прийому таблетки) 5/95 процентиліk= 4; на тлі дози 15 мг ривароксабk= 2;ну двічі на доб= 091; коливаютьсn= 3; від 14 до 24 сек, а для дози 20 мг ривароксабk= 2;ну раз на добу (через 18–30 годин після прийому таблетки) – від 13 до 20 с.

У пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь, які отримують ривароксабk= 2;н для профіла = 82;тики інсульту і системної емболії, 5/95–пр= ;оцентилів для протромбінm= 1; (Neoplastin) через 1–4 години післ= 03; прийому таблетки (тобто під ча&#= 1089; досягнення максимальнl= 6;го ефекту) коливаютьсn= 3; від 14 до 40 с у пацієнтів, які отримували по 20 мг 1 раз на добу, або від 10 до 50 с у пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю середнього ступеня тяжкості, як= 110; застосовувk= 2;ли по 15 мг 1 раз на добу. При мінімальніl= 1; концентрацo= 0;ї (через 16-36 годи = 85; після прийому таблетки) 5/95 процентиліk= 4; у пацієнтів, які отримують л= 10;карський засіб у дозі 20 мг 1 раз на добу, коливаютьсn= 3; від 12 до 26 с, у хворих із нирковою недостатніl= 9;тю середнього ступеня тяжкості, як= 110; отримують л= 10;карський засіб у дозі 15 мг 1 раз на добу – від 12 до= ; 26 с.

У ході клініко-фар = 84;акологічно&#= 1075;о дослідженнn= 3; з вивчення пригніченнn= 3; фармакодинk= 2;міки ривароксабk= 2;ну у здорових дорослих до = 73;ровольців (n=3D22) проводиласn= 0; оцінка впливу одно = 88;азових доз (50 МО/кг) концентратo= 0;в протромбінl= 6;вого комплексу (РСС) двох різних типі = 74;: РСС із 3 факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). Пр = 80; застосуванl= 5;і РСС із 3 факторів спостерігаl= 3;ося зниження середніх значень ПЧ (п&#= 1088;отромбінов= ого часу) (Neoplastin) приблизно н = 72; 1,0 с за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились н = 72; близько 3,5 с. Натомість РСС із 3 факторів ма = 74; потужніший та швидший загальний вплив на пригніченнn= 3; змін в утворенні ендогенногl= 6; тромбіну, ні= 078; РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозувk= 2;ння»).

Також ривароксабk= 2;н дозозалежнl= 6; підвищує активованиl= 1; частковий тромбопласm= 0;иновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри н = 77; рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати для оцінки фармакодинk= 2;мічних ефектів рив = 72;роксабану. У період лікування ривароксабk= 2;ном проводити моніторинг параметрів = 79;гортання крові не потрібно. Проте у разі клінічної необхідносm= 0;і рівень ривароксабk= 2;ну може бути виміряний з = 72; допомогою каліброванl= 0;х кількісних = 90;естів на = анm= 0;ифактор Ха (див. розділ «Фармако= кінетика»).

Педіа&#= 1090;ричні пацієнти<= /span>

ПЧ (при використанl= 5;і тесту Neoplastin), РСС та анти-факт= 086;р Ха тест (каліброван = 80;й кількісний) показують тісну кореляцію з концентрацo= 0;ями ривароксабk= 2;ну в плазмі у дітей. Кореляція м= 10;ж анти-Ха і концентрацo= 0;ями в плазмі є лінійною з нахилом, близьким до 1. Можуть вини = 82;ати окремі розбіжностo= 0; з вищими або нижчими значеннями анти-Ха порівняно з відповідниl= 4;и концентрацo= 0;ями в плазмі. Немає необх= 10;дності в рутинному моніторингm= 1; параметрів згортання крові під ча= 089; клінічного = 83;ікування ривароксабk= 2;ном. Однак, якщо є клінічні показання, концентрацo= 0;ї ривароксабk= 2;ну можна виміряти за допомогою каліброванl= 0;х кількісних анти-фактор Ха тестів в мкг/л (див. таблицю 10 у розділі «Фармакокіl= 5;етика» для діапазо = 85;ів спостережуk= 4;аних концентрацo= 0;й ривароксабk= 2;ну в плазмі у дітей). Нижню межу кількі = 89;ного визначення необхідно враховуватl= 0;, коли анти-Ха тест використовm= 1;ється для кількіс = 85;ої оцінки концентрацo= 0;ї ривароксабk= 2;ну в плазмі крові у дітей. Порогових показників ефективносm= 0;і чи безпеки н= 077; встановленl= 6;.<= /span>

Кліні&#= 1095;на ефективнісm= 0;ь і безпека<= /span>

Профіла= ктика інсульту та системної емболії при неклапанніl= 1; фібриляції передсердь

Кліні&#= 1095;на програма досліджень ривароксабk= 2;ну була розроблена = 79; метою демонстрацo= 0;ї ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну для профілактиl= 2;и інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь.<= /span>

В базовому подвійному сліпому дослідженнo= 0; ROCKET AF взяли участь 14 264 пацієнти, частина з як= 080;х отримувала ривароксабk= 2;н в дозі 20 мг 1 ра = 79; на добу (пацієнти з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв – 15 мг один раз на добу), інша частина – ва= 088;фарин з титруванняl= 4; до цільовог = 86; рівня міжна = 88;одного нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ) 2,5 (терапевтич = 85;ий діапазон 2,0–3,0). Середня три = 74;алість лікування становила 19 місяців, а на&#= 1081;довша тривалість лікування – до 41 місяця. 34,9% пацієнтів отримували супутню терапію аце = 90;илсаліцило&#= 1074;ою кислотою і 11,4 % приймали антиаритміm= 5;ні засоби ІІІ класу, у тому числі аміодарон.<= /span>

Ривар&#= 1086;ксабан не поступаєтьl= 9;я варфарину з = 72; ефективнісm= 0;ю у первинній сукупній кі = 85;цевій точці (інсульт і системна емболія за м= 077;жами центральноo= 1; нервової системи). Сер&#= 1077;д пацієнтів, які отримували лікування з = 75;ідно з протоколо = 84; у період прийому препаратів, 188 первинних випадків інсульту та системної емболії (1,71 % на рік) розвинулисn= 3; на риварокс = 72;бані та 241 (2,16 % на рік) – на варфарин= 10; (відношення ризиків (ВР) 0,79; 95% довірчий інтервал (ДІ), = 0,66–0,96; Р<0,001 за показником «не поступаєтьl= 9;я»). Серед усіх п= 072;цієнтів первинні явища визначалисn= 3; у 269 пацієнтів, які приймал = 80; ривароксабk= 2;н (2,12 % на рік), та 306 пацієнтів, які приймал = 80; варфарин (2,42 % н= 072; рік) (ВР 0,88; 95 % ДІ, 0,74–1,03; Р<0,001 за показником «не поступа= 08;ться»; р =3D 0,117 за показником «перевершуn= 8;»). Результати за вторинними кінцевими точками, що досліджуваl= 3;ись в ієрархічноl= 4;у порядку під час ІТТ аналізу, наведено в таблиці 1. <= /span>

Серед пацієнтів з групи, яка лікувалась варфарином, показник МН = 42; знаходився = 74; межах терап = 77;втичного діапазону (2,0 – 3,0) в середньом= ;у 55 % часу (медіана 58 %; інтерквартl= 0;льний діапазон: ві= 076; 43 до 71). Ефективнісm= 0;ь ривароксабk= 2;ну не відрізня = 83;ась в залежност= 10; від показника п = 77;ріоду у терапевтичl= 5;ому діапазоні в центрі (час підтриманнn= 3; цільового діапазону з = 85;ачень МНВ 2,0–3,0) в квартилях однакового розміру (Р =3D 0,74 для взаємодії). В межах найвищого к = 74;артилю відповідно до значень в центрі, відн= 086;шення ризиків для = 088;ивароксаба&= #1085;у в порівнянн= 10; з варфарино = 84; становило 0,74 (95% ДІ; 0,49–1,12).

Часто&#= 1090;а подій основного показника безпеки (масивні та немасивні клінічно значущі кро = 74;отечі) була подібною в обох групах лікування (див. таблицю 2= ).<= /span>

Таблиця 1. Показники ефективносm= 0;і за результатаl= 4;и дослідженнn= 3; фази ІІІ ROCKET AF

Популяція дослідженн= 103;

Аналіз ефективнос= 090;і у пацієнтів з неклапанн&#= 1086;ю фібриляціє= 102; передсердь, залежно від призначено= 075;о лікування

Терапевтиm= 5;на доза<= /o:p>

Ривар= оксабан 20 мг= ; 1 раз на добу (для пацієнтів з помірною нирковою недостатні= 089;тю –

15 мг 1 раз на добу)<= /o:p>

Частота подій (на 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів)

Варфарин, титрований до цільового значення МНВ 2,5 (терапевтич&#= 1085;ий діапазон 2,0–3,0)

Частота подій (на 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів)

Відношеннn= 3; ризиків (95% ДІ)

р-значення, аналіз за показником «перевершу= 108;»

Інсульт та системна емболія за межами ЦНС

269

(2,12)

306

(2,42)

0,88

(0,74–1,03)

0,117

Інсульт, системна емболія за межами ЦНС та смерть від судинних захворюван= 100;

572

(4,51)

609

(4,81)

0,94

(0,84–1,05)

0,265

Інсульт, системна емболія за межами ЦНС, смерть від судинних захворюван= 100; та інфаркт м&= #1110;окарда

659

(5,24)

709

(5,65)

0,93

(0,83–1,03)

0,158

Інсульт

253

(1,99)

281

(2,22)

0,90

(0,76–1,07)

0,221

Системна емболія за межами ЦНС

20

(0,16)

27

(0,21)

0,74

(0,42–1,32)

0,308

Інфаркт міокарда

130

(1,02)

142

(1,11)

0,91

(0,72–1,16)

0,464

Таблиця 2. Показники безпеки за результатаl= 4;и дослідженнn= 3; фази ІІІ ROCKET AF

Популяція дослідженн= 103;

Пацієнти з неклапанно= 102; фібриляціє= 102; передсердьа)

Терапевтиm= 5;на доза<= /o:p>

Ривар= оксабан 20 мг= ; 1 раз на добу (для пацієнтів з помірною ни&#= 1088;ковою недостатні= 089;тю –
15 мг 1 раз на добу)<= /o:p>

Частота подій (на 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів)

Варфарин, титрований до цільового значення МНВ 2,5 (терапе = 74;тичний діапазон 2,0–3,0)

Частота подій (на 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів)

Відношеннn= 3; ризиків (95% ДІ)

р-значення

Масивні і немасивні клінічно значущі кровотечі

1,475

(14,91)

1,449

(14,52)

1,03 (0,96–1,11)

0,442

Масивні кровотечі

395

(3,60)

386

(3,45)

1,04 (0,90–1,20)

0,576

Летальні випадки внаслідок кровотечі*

27

(0,24)

55

(0,48)

0,50 (0,31–0,79)

0,003

Крововилиk= 4; у критичний орган*

91

(0,82)

133

(1,18)

0,69 (0,53–0,91)

0,007

Внутрішньl= 6;черепний крововилив*

55

(0,49)

84

(0,74)

0,67 (0,47–0,93)

0,019

Зниження рівня гемоглобін= 091;*

305

(2,77)

254

(2,26)

1,22 (1,03–1,44)

0,019

Гемотрансm= 2;узія 2 або більше одиниць еритроцита= 088;ної маси чи цільної крові*

183

(1,65)

149

(1,32)

1,25 (1,01–1,55)

0,044

Немасивна клінічно значуща кровотеча

1,185

(11,80)

1,151

(11,37)

1,04 (0,96–1,13)

0,345

Летальні випадки з будь-яких причин

208

(1,87)

250

(2,21)

0,85 (0,70–1,02)

0,073

^а) Популяція з вивчення безпеки (під час лікуван = 85;я).

* Умовно знач = 91;ще явище.

Додат&#= 1082;ово до дослідженнn= 3; ІІІ фази ROCKET AF було провед = 77;но проспективl= 5;е неконтрольl= 6;ване післяреєстl= 8;аційне неінтервенm= 4;ійне відкрите когортне дослідженнn= 3; (XANTUS) із централізоk= 4;аною оцінкою кінцевих точок, включаючи т = 88;омбоемболі&#= 1095;ні явища та серйозні кровотечі. Для вивченн= 03; клінічної практики по = 87;ередження інсульту та системної емболії поз = 72; межами центральноo= 1; нервової системи (ЦНС) у дослідженнn= 3; було включено 6704 пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь. = 059; дослідженнo= 0; XANTUS середній бал за шкало= 102; оцінки ризику інсульту (CHADS₂) становив 1,9, середній ба = 83; за шкалою оцінки ризи = 82;у кровотеч (HAS-BLED) становив 2,0, тоді як у дослідженнo= 0; ROCKET AF середні бали за CHADS₂ та HAS-BLED становили відповідно 3,5 та 2,8. Серйозні кровотечі у дослідженнo= 0; XANTUS спостерігаl= 3;ися у 2,1 випадку на 100 пацієнто-ро = 82;ів. Летальні кр = 86;вотечі спостерігаl= 3;ися у 0,2 випадку на 100 пацієнто-ро= ків та внутрішньоm= 5;ерепні кровотечі – = 091; 0,4 випадку на 100 пацієнто-ро = 82;ів. Інсульт або системна емболія (ЦНС) була зафіксованk= 2; у 0,8 випадку на= ; 100 пацієнто-ро = 82;ів. Такі спостережеl= 5;ня у клінічній практиці відповідаюm= 0;ь встановленl= 6;му профілю безпеки для даного показання.<= /span>

У післяреєстl= 8;аційному неінтервенm= 4;ійному дослідженнo= 0; за участі пона = 76; 162000 пацієнтів = 10;з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь = 10;з чотирьох країн ривароксабk= 2;н призначали для профілактиl= 2;и інсульту та системної емболії. Частота випадків ішемічного інсульту становила 0,70 (95% ДІ 0,44–1,13) на 100 пацієнто-ро = 82;ів. Кровотечі, щ= 086; призвели до госпіталізk= 2;ції, виникали з частотою 0,43 (95% ДІ 0,31–0,59) подій на 100 пацієнто-ро = 82;ів для внутрішньоm= 5;ерепної кровотечі, 1,04 (95% ДІ 0,65–1,66) для шлунково-ки = 96;кової кровотечі, 0,41 (95% ДІ 0,31–0,53) для урогеніталn= 0;ної кровотечі т = 72; 0,40 (95% ДІ 0,25–0,65) для інших кровотеч.<= /span>

Пацієнти, які проходять процедуру кардіоверсo= 0;ї

Проводилос= ь проспективl= 5;е рандомізовk= 2;не відкрите багатоцентl= 8;ове пошукове дослідженнn= 3; з маскуванняl= 4; критеріїв оцінки (X-VERT), в як= ому взяли участ= 00; 1504 пацієнти (щl= 6; раніше ліку = 74;алися пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами або не отримували = 74; минулому такої терап= 10;ї) з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь = 90;а запланованl= 6;ю процедурою кардіоверсo= 0;ї, в якому порівнювалk= 2;сь ефективнісm= 0;ь ривароксабk= 2;ну та скоригованl= 6;ї дози антагоністm= 1; вітаміну К (рандомізац= 10;я у співвідно = 96;енні 2:1) для попередженl= 5;я серцево-суд = 80;нних ускладнень.

Застосовув= алась кардіоверсo= 0;я під контролем черезстравl= 6;хідної ехокардіогl= 8;афії (ЧСЕхо&= #8211;КГ)

(1–5 днів попередньоk= 5;о лікування) або традиці = 81;на кардіоверсo= 0;я (щонайменше три тижні по= 087;ереднього лікування). Настання первинної кінцевої точки ефективносm= 0;і (комбінація інсульту, транзиторнl= 6;ї ішемічної атаки, систе= 084;ної емболії за межами ЦНС, інфаркту мі = 86;карду та смерті внаслідок серцево-суд = 80;нної патології) відмічалосn= 0; у 5 (0,5 %) пацієнті&= #1074; з групи, що отримувала ривароксабk= 2;н (n=3D978), та у 5 (1,0 %) пацієнтів з групи, що лікувалась антагоністl= 6;м вітаміну К (n=3D492; відносний ризик 0,50; 95% ДІ 0,15–1,7= 3; модифіковаl= 5;а популяція пацієнтів, яким було пр= 080;значене лікування). Я&#= 1074;ища первинної т = 86;чки безпеки (мас= 080;вні кровотечі) с= 087;остерігали&= #1089;ь у 6 (0,6 %) і 4 (0,8 %) пацієнтів, відповідно, = 074; групах ліку = 74;ання ривароксабk= 2;ном (n=3D988) та антагоністl= 6;м вітаміну К (n=3D499) (відносний ризик 0,76; 95 % ДІ 0,21–2,= 67; вибірка для оцінки безпеки). В цьому пошук = 86;вому дослідженнo= 0; при проведенні кардіоверсo= 0;ї ефективнісm= 0;ь та безпека виявились співставниl= 4;и в групах лікування ривароксабk= 2;ном і антагоністk= 2;ми вітаміну К.

Пацієнти з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь, які перенесли перкутанне коронарне втручання (ПКВ) із встановленl= 5;ям стента

Було проведено рандомізовk= 2;не відкрите му = 83;ьтицентров&#= 1077; дослідженнn= 3; (PIONEER AF-PCI) за участю = 2124 пацієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь, які перенесли ПКВ із встановленl= 5;ям стента при первинному атеросклерl= 6;тичному захворюванl= 5;і, з метою порівняння безпеки зас = 90;осування двох режимі = 74; ривароксабk= 2;ну та одного режиму АВК. Пацієнти були рандомізовk= 2;но розподіленo= 0; на групи за режимами те = 88;апії у співвідношk= 7;нні 1:1:1 із загальною тривалістю терапії 12 місяців. Пацієнти з інсультом або транзит = 86;рною ішемічною атакою (ТІА) в анамнезі виключалисn= 3; із дослідженнn= 3;.

Група 1 застосовувk= 2;ла ривароксабk= 2;н у дозі 15 мг 1 ра = 79; на добу (10 мг 1 раз на добу для пацієнт= 10;в з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв) в комбінації = 79; інгібітороl= 4; рецепторів P2Y1= 2. Група 2 засто&#= 1089;овувала ривароксабk= 2;н у дозі 2,5 мг 2 ра= 079; на добу у комбінації = 79; ПАТТ [подвій= 085;а антитромбоm= 4;итарна терапія, нап= 088;иклад клопідогреl= 3;ь у дозі 75 мг (абl= 6; альтернатиk= 4;ний інгібітор рецепторів P2Y1= 2) з низькою дозою ацети = 83;саліцилово&#= 1111; кислоти (АСК)] протягом 1 або 6, або 12 місяців із наступним з = 72;стосування&#= 1084; ривароксабk= 2;ну 15 мг (або 10 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30&#= 8211;49 мл/хв) 1 раз на добу у комбінації = 79; низькою доз = 86;ю АСК. Група 3 застосовувk= 2;ла індивідуалn= 0;но підібрану дозу АВК у комбінації = 79; ПАТТ протяг = 86;м 1 або 6, або 12 місяців із наступним застосуванl= 5;ям індивідуалn= 0;но підібраної дози АВК у комбінації = 79; низькою дозою АСК.

Первинна кінцева точка безпеки – клінічно значуща кровотеча спостерігаl= 3;ася у 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) та 167 (24,0 %) пацієнтів відповідно = 91; групі 1, групі = 2 та групі 3 (ВР 0,59; 95 % Д= 030; 0,47-0,76; p<0,001 та ВР 0,63; 95 % Дg= 0; 0,50-0,80; p<0,001 відпові = 76;но). Вторинна кінцева точка (комбінація серцево-суд = 80;нних подій, серцево-суд = 80;нної смерті, інфаркту міокарда аб = 86; інсульту) спостерігаl= 3;ася у 41 пацієнта (5,9 %)= , 36 (5,1 %) та 36 (5,2 %) у групo= 0; 1, групі 2 та групі 3 відповідно. Кожен з режимів зас = 90;осування ривароксабk= 2;ну асоціювавсn= 3; зі значним зниженням ризику клінічно значущих кровотеч по = 88;івняно з режимом АВ= 050; у пацієнтів із неклапан = 85;ою фібриляцієn= 2; передсердь, які перенес = 83;и ПКВ із встановленl= 5;ям стента.

Основною метою дослідженнn= 3; PIONEER AF-PCI була оцін= 082;а безпеки. Дан= 110; щодо ефективносm= 0;і (включаючи тромбоембоl= 3;ічні явища) для цієї популя = 94;ії обмежені.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактиl= 2;а рецидивів ТГВ та ТЕЛА

Програма клінічних досліджень = 88;ивароксаба&#= 1085;у була розроблена = 79; метою демонстрацo= 0;ї ефективносm= 0;і ривароксабk= 2;ну як лікарськ = 86;го засобу для первинної і тривалої терапії гострого ТГ = 42; і ТЕЛА та попередженl= 5;я їх рецидиві = 74;.

У ході чотирь = 86;х рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них клінічних досліджень фази ІІІ бул= 086; вивчено понад 12800 паціn= 8;нтів (дослідженн= 03; EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension та EINSTEIN CHOICE) та додатков = 86; проведено зведений аналіз за заданими параметрамl= 0; досліджень EINS= TEIN DVT і EINSTEIN PE. Загальна тривалість комплексноk= 5;о лікування в усіх дослідженнn= 3;х становила максимум 21 місяць.

У дослідженнo= 0; EINSTEIN DVT вивчались 3449 пацієнтів з гострим ТГВ = 079; метою лікування ТГВ та попередженl= 5;я повторного розвитку ТГ = 42; і ТЕЛА (пацієнти з клінічними проявами ТЕЛА не включалися = 91; це дослідже = 85;ня). Тривалість лікування становила 3, 6 і= ; 12 місяців, залежно від клінічної оцінки ліка = 88;я.

Протягом перших 3 тижнів терапії для лікування ТГВ застосовувk= 2;вся ривароксабk= 2;н у дозі 15 мг двічі на доб= 091;. Після &= #1079;акінчення цього періо&#= 1076;у пацієнти отримували ривароксабk= 2;н у дозі 20 мг 1 ра = 79; на добу.<= /span>

У дослідженнo= 0; EINSTEIN PE вивчались 4832 пацієнти з гострою ТЕЛ = 40; з метою лікування ТЕЛА та профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.

В якості первинної терапії гострої ТЕЛ = 40; застосовувk= 2;ли ривароксабk= 2;н у дозі 15 мг двічі на доб= 091; протягом трьох тижні = 74;. Далі лікування продовжуваl= 3;ось ривароксабk= 2;ном у дозі 20 мг 1 ра = 79; на добу.

В обох дослідженнn= 3;х, EINSTEIN DVT та EINSTEIN PE, порівняльнo= 0; режими лікування складалися = 79; терапії еноксапариl= 5;ом протягом принаймні 5 днів у комбінації = 79; антагоністl= 6;м вітаміну К д= 086; досягнення терапевтичl= 5;ого діапазону ПЧ/МНВ (≥2,0). Дал= 110; лікування продовжуваl= 3;ось антагоністl= 6;м вітаміну К у дозі, необхі= 076;ній для підтримки значення ПЧ/МНВ у межа&#= 1093; терапевтичl= 5;ого діапазону 2,0–3= ,0.

У дослідженнo= 0; EINSTEIN Extension вивчалися 1= 197 пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА з метою профілактиl= 2;и повторного виникнення = 58;ГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування додатково с = 90;ановила 6 або 12 місяців у пацієнтів, що завершил = 80; 6 або 12-місячний курс терапі= 11; венозної тромбоембоl= 3;ії, залежно від клінічної о = 94;інки лікаря. Рива= 088;оксабан у дозі 20 мг 1 ра = 79; на добу порівнювавl= 9;я з плацебо.

У дослідженнn= 3;х EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE т = 72; EINSTEIN Extension = заl= 9;тосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективносm= 0;і. Первинним показником ефективносm= 0;і були рецидиви ВТ = 45; (венозної тромбоембоl= 3;ії), з клінічним = 80; проявами визначені я = 82; сукупність повторного ТГВ або летальної ч = 80; нелетальноo= 1; ТЕЛА.

Вторинний показник ефективносm= 0;і визначався як сукупність рецидивів ТГВ, нелетальноo= 1; ТЕЛА та летальних випадків з усіх причин.

У дослідженнo= 0; EINSTEIN CHOICE вивчалися 3396 пацієнтів і = 79; підтверджеl= 5;им симптомним ТГВ та/або ТЕЛА з метою профілактиl= 2;и летальної ТЕЛА або нелетальноk= 5;о симптомногl= 6; повторного = 74;иникнення ТГВ або ТЕЛА, які завершили курс антико = 72;гулянтної терапії тривалістю 6= 211;12 місяців. Пацієнти з показанням для тривало= 11; антикоагулn= 3;нтної терапії у терапевтичl= 5;их дозах були виключені і = 79; дослідженнn= 3;. Тривалість лікування становила д = 86; 12 місяців залежно від індивідуалn= 0;ної дати рандом= 10;зації (медіана: 351 день). Риваро&#= 1082;сабан у дозі 20 мг 1 ра = 79; на добу та у дозі 10 мг 1 раз на добу порі= 074;нювали із 100 мг ацетилсаліm= 4;илової кислоти 1 раз на добу.

Первинним показником ефективносm= 0;і був симптом = 85;ий рецидив ВТЕ, визначений як сукупніс = 90;ь повторного ТГВ або летальної ч = 80; нелетальноo= 1; ТЕЛА.

У дослідженнo= 0; EINSTEIN DVT (див. таблицn= 2; 3) ривароксабk= 2;н продемонстl= 8;ував не меншу ефе= 082;тивність, ніж еноксапариl= 5;/антагоніст вітаміну К з= 072; первинним показником ефективносm= 0;і (р<0,0001) (за показником «не поступаєтьl= 9;я»); співвідношk= 7;ння ризиків: 0,680 (0,443–1,042= ), р=3D0,076 (за показником «перевершуn= 8;»). Співвідношk= 7;ння ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективносm= 0;і плюс масивн= 10; кровотечі) становило 0,67 [(95% ДІ: 0,47–0,95), номінальне значення р=3D0,024] на користь ривароксабk= 2;ну. Значення МН = 42; знаходилисn= 0; в межах тера= 087;евтичного діапазону в середньому 60,3% часу при середній тривалості лікування 189 днів та 55,4%, 60,1% і 62,8% часу в група= 093; із запланованl= 6;ю тривалістю лікування 3, 6 і= ; 12 місяців відповідно. = 042; групі, що лікувалась еноксапариl= 5;ом/антагоні&#= 1089;том вітаміну К, не відмічен = 86; чіткої зале = 78;ності між рівнем середнього = 87;еріоду у терапевтичl= 5;ому діапазоні (ПТД) в центрі (час підтриманнn= 3; цільового діапазону значень МНВ 2,0= –3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів В = 58;Е (р =3D0,932 для взаємодії). В межах найвищого терциля відповідно до центру співвідношk= 7;ння ризиків у разі прийом = 91; ривароксабk= 2;ну в порівнянн= 10; з варфарино = 84; становило 0,69 (95% ДІ: 0,35–1,35).

Частота виникнення = 03;вищ основного показника безпеки (масивні або &#= 1082;лінічно значущі немасивні кровотечі) т= 072; вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була однако = 74;ою в обох терапевтичl= 5;их групах.

Таблиця 3. Показники ефективносm= 0;і та безпеки з= 072; даними дослідженнn= 3; фази ІІІ EINSTEIN DVT

Популяція дослідженн= 103;

3449 пацієнтів з симптомним гострим тромбозом глибоких вен

Терапевтиm= 5;ні дози та тривалість

Ривароксаk= 3;ан^а

3, 6 або 12 місяці = 74;

N=3D1 731

Еноксапарl= 0;н/антагоніс&#= 1090; вітаміну К^b

3, 6 або 12 місяці = 74;

N=3D1 718

Симптомна рецидивуюч= 072; ВТЕ*

36

(2,1%)

51

(3,0%)

Симптомна рецидивуюч= 072; ТЕЛА<= /o:p>

20

(1,2%)

18

(1,0%)

Симптомниl= 1; рецидивуюч= 080;й ТГВ

14

(0,8%)

28

(1,6%)

Симптомні ТЕЛА і ТГВ

1

(0,1%)

0

Летальна ТЕЛА/смерте&#= 1083;ьні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виклю&#= 1095;ити

4

(0,2%)

6

(0,3%)

Масивна або клінічно значуща немасивна к&#= 1088;овотеча

139

(8,1%)

138

(8,1%)

Масивні кровотечі

14

(0,8%)

20

(1,2%)

^а Ривароксабk= 2;н 15 мг двічі на добу протягом 3 ти&#= 1078;нів з наступним застосуванl= 5;ям дози 20 мг один раз на добу.

^b Еноксапариl= 5; щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосуванl= 5;я якого починаєтьсn= 3; в період прийому ено = 82;сапарину.

* р < 0,0001 (не менша ефективнісm= 0;ь за попередньо = 74;изначеним співвідношk= 7;нням ризиків 2,0); співвідношk= 7;ння ризиків: 0,680 (0,443–1,042= ), р =3D 0,076 («перевершу= 08;»).

У дослідженнo= 0; EINSTEIN PE (див. таблицю= ; 4) ривароксабk= 2;н продемонстl= 8;ував не меншу ефе= 082;тивність, ніж еноксапариl= 5;/антагоніст вітаміну К з= 072; первинним показником ефективносm= 0;і (р =3D 0,0026 (показниl= 2; «не поступаєтьl= 9;я»); співвідношk= 7;ння ризиків: 1,123 (0,749–1,684= )). Співвідношk= 7;ння ризиків за попередньо заданою чистою клінічною к = 86;ристю (первинний показник ефективносm= 0;і плюс масивн= 10; кровотечі) становило 0,849 [(95 % ДІ: 0,633–1,1= 39), номінальне значення р =3D 0,0275= ]. Значення МН = 42; знаходилисn= 0; в межах терапевтичl= 5;ого діапазону в середньому 63 % часу при середній тривалості лікування 215 д= нів та 57 %, 62 % і 65 % часу в групах із запланованl= 6;ю тривалістю = 83;ікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. = 042; групі, що лікувалась еноксапариl= 5;ом/ антагоністl= 6;м вітаміну К, не відмічен = 86; чіткої залежності між рівнем середнього = 55;ТД у центрі (час підтриманнn= 3; цільового діапазону значень МНВ 2,0= –3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ВТЕ (р =3D 0,082 для взаємодії). В межах найвищого терциля відповідно до центру, співвідношk= 7;ння ризиків у разі прийом = 91; ривароксабk= 2;ну в порівнянн= 10; з варфарино = 84; становило 0,642 (95 % ДІ: 0,277–1,484).

Частота виникнення = 03;вищ основного показника безпеки (масивні або &#= 1082;лінічно значущі немасивні кровотечі) була дещо нижчою в гру= 087;і, що лікувалась ривароксабk= 2;ном (10,3 % (249/2412)), ніж в групі, що отримувала еноксапариl= 5;/ антагоніст вітаміну К [11,4 % (274/2405)]. Частота яk= 4;ищ вторинного показника безпеки (масивні кро= 074;отечі) була нижчою = 074; групі, що лікувалась = 88;ивароксаба&#= 1085;ом [1,1 % (26/2412)], ніж в групі еноксапариl= 5;у/ антагоністk= 2; вітаміну К [2,2 % (52/2405)] зі співвідношk= 7;нням ризиків 0,493 (95 % ДІ= ;: 0,308–0,789).

Таблиця 4. Показники ефективносm= 0;і та безпеки з= 072; даними дослідженнn= 3; фази ІІІ EINSTEIN РЕ<= /span>

Популяція дослідженн= 103;

4 832 пацієнти з гострою симптомною ТЕЛА<= /o:p>

Терапевтиm= 5;ні дози та тривалість

Ривароксаk= 3;ан^а

3, 6 або 12 місяці = 74;

N =3D 2419

Еноксапарl= 0;н/ антагоніст &#= 1074;ітаміну К^b

3, 6 або 12 місяці = 74;

N =3D 2413

Симптомна рецидивуюч= 072; ВТЕ*

50

(2,1 %)

44

(1,8 %)

Симптомна рецидивуюч= 072; ТЕЛА<= /o:p>

23

(1,0 %)

20

(0,8 %)

Симптомниl= 1; рецидивуюч= 080;й ТГВ

18

(0,7 %)

17

(0,7 %)

Симптомні ТЕЛА і ТГВ

0

2

(<0,1 %)

Летальна ТЕЛА/смерте&#= 1083;ьні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виклю&#= 1095;ити

11

(0,5 %)

7

(0,3 %)

Масивна або клінічно значуща немасивна к&#= 1088;овотеча

249

(10,3 %)

274

(11,4 %)

Масивні кровотечі

26

(1,1 %)

52

(2,2 %)

^а Ривароксабk= 2;н 15 мг двічі на добу протягом 3 ти&#= 1078;нів з наступним застосуванl= 5;ям дози 20 мг один раз на добу.

^b Еноксапариl= 5; щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосуванl= 5;я якого почин = 72;ється в період прийому еноксапариl= 5;у.

* р < 0,0026 (не менша ефективнісm= 0;ь за попередньо = 74;изначеним співвідношk= 7;нням ризиків 2,0); співвідношk= 7;ння ризиків: 1,123 (0,749–1,684= ).

Було проведено зведений аналіз результатіk= 4; досліджень EINS= TEIN DVT і РЕ за попередньо визначенимl= 0; параметрамl= 0; (див. таблицю 5= ).

Таблиця 5. Показники ефективносm= 0;і та безпеки з= 072; даними зведеного аналізу результатіk= 4; досліджень фази ІІІ EINSTEIN DVT т = 72; EINSTEIN РЕ

Популяція дослідженн= 103;

8 281 пацієнт з гострим симптомним ТГВ або ТЕЛА<= /span>

Терапевтиm= 5;ні дози та тривалість

Ривароксаk= 3;ан^а

3, 6 або 12 місяці = 74;

N =3D 4150

Еноксапарl= 0;н/ антагоніст &#= 1074;ітаміну К^b

3, 6 або 12 місяці = 74;

N =3D 4131

Симптомна рецидивуюч= 072; ВТЕ*

86

(2,1 %)

95

(2,3 %)

Симптомна рецидивуюч= 072; ТЕЛА<= /o:p>

43

(1,0 %)

38

(0,9 %)

Симптомниl= 1; рецидивуюч= 080;й ТГВ

32

(0,8 %)

45

(1,1 %)

Симптомні ТЕЛА і ТГВ

1

(<0,1 %)

2

(<0,1 %)

Летальна ТЕЛА/смерте&#= 1083;ьні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виклю&#= 1095;ити

15

(0,4 %)

13

(0,3 %)

Масивна або клінічно значуща немасивна к&#= 1088;овотеча

388

(9,4 %)

412

(10,0 %)

Масивні кровотечі

40

(1,0 %)

72

(1,7 %)

^а Ривароксабk= 2;н 15 мг двічі на добу протягом 3 ти&#= 1078;нів з наступним застосуванl= 5;ям дози 20 мг один раз на добу.

^b Еноксапариl= 5; щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосуванl= 5;я якого починаєтьсn= 3; в період прийому ено = 82;сапарину.

* р < 0,0001 (не менша ефективнісm= 0;ь за попередньо = 74;изначеним співвідношk= 7;нням ризиків 1,75); сп= 10;ввідношенн&#= 1103; ризиків: 0,886 (0,661–1,186= ).

Співвіднош= ення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективносm= 0;і плюс масивн= 10; кровотечі) з= 072; даними зведеного аналізу становило 0,771 [(95% ДІ: 0,614–0,96= 7), номінальне значення р =3D 0,0244= ].

У дослідженнo= 0; EINSTEIN Extension (див. табл = 80;цю 6) ривароксабk= 2;н продемонстl= 8;ував перевагу на = 76; плацебо стосовно первинних т = 72; вторинних п = 86;казників ефективносm= 0;і. Частота яви = 97; головного показника безпеки (масивні кро= 074;отечі) у пацієнтів, які отримували = 88;ивароксаба&#= 1085; по 20 мг 1 раз на добу, була кількісно незначно ви = 97;ою, ніж у пацієнтів, які отримували = 87;лацебо. Частота виникнення = 03;вищ вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) б= 091;ла вищою у пацієнтів, які отримували = 88;ивароксаба&#= 1085; по 20 мг на добу= ;, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Таблиця 6. Показники ефективносm= 0;і та безпеки з= 072; даними дослідженнn= 3; фази ІІІ EINSTEIN Extension

Популяція дослідженн= 103;

1197 пацієнтів, у яких продовжува= 083;ось лікування або профілакти= 082;а рецидивів венозної тр&#= 1086;мбоемболії=

Терапевтиm= 5;ні дози та тривалість

Ривар= оксабан^а<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman"'>

6 або 12 місяців

N =3D 602

Плаце= бо

6 або 12 місяців

N =3D 594

Симптомна рецидивуюч= 072; ВТЕ*

8

(1,3 %)

42

(7,1 %)

Симптомна рецидивуюч= 072; ТЕЛА<= /o:p>

2

(0,3 %)

13

(2,2 %)

Симптомниl= 1; рецидивуюч= 080;й ТГВ

5

(0,8 %)

31

(5,2 %)

Летальна ТЕЛА/Смерте&#= 1083;ьні випадки, коли наявні&#= 1089;ть ТЕЛА не можна виключити

1

(0,2 %)

1

(0,2 %)

Масивні кровотечі

4

(0,7 %)

0

(0,0 %)

Клінічно значущі немасивні кровотечі

32

(5,4 %)

7

(1,2 %)

^а Ривароксабk= 2;н 20 мг один раз на добу.

* р < 0,0001 («перевершу= 08;»); співвідношk= 7;ння ризиків: 0,185 (0,087–0,393= ).

У дослідженнo= 0; EINSTEN CHOICE (див. таблиц&#= 1102; 7) ривароксаб&#= 1072;н у дозах 20 мг та= ; 10 мг продемонстl= 8;ував перевагу на = 76; ацетилсаліm= 4;иловою кислотою у дозі 100 мг стосовно первинних і вторинних п = 86;казників ефективносm= 0;і. Основний показник безпеки (масивні кровотечі) був подібни = 81; у пацієнтів, які отримували = 88;ивароксаба&#= 1085; у дозі 20 мг або= ; 10 мг, порівнян= 086; з ацетилсаліm= 4;иловою кислотою у дозі 100 мг.

Таблиця 7. Показники ефективносm= 0;і та безпеки з= 072; даними дослідженнn= 3; фази ІІІ EINSTEIN CHOICE

Популяція дослідженн&#= 1103;

3396 пацієнтів з тривалою профілакти&#= 1082;ою повторного виникнення ТГВ

Терапевти = 95;ні дози

Ривар= ;оксабан 20 мг

1 раз н= 072; добу=

N =3D 1107

Риварокса = 73;ан 10 мг

1 раз н= 072; добу=

N =3D 1127

АСК 100 мг

1 раз н= 072; добу=

N =3D 1131

Медіана тривалості &#= 1090;ерапії [інтеркварт&#= 1080;льний діапазон]

349 [189–362] днів<= /o:p>

353 [190–362] дні

350 [186–362] днів<= /o:p>

Симптомна рецидивуюч= 072; ВТЕ*

17
(1,5 %)*

13
(1,2 %)**

50
(4,4 %)

Симптомна рецидивуюч= 072; ТЕЛА<= /o:p>

6
(0,5 %)

6
(0,5 %)

19
(1,7 %)

Симптомниl= 1; рецидивуюч= 080;й ТГВ

9
(0,8 %)

8
(0,7 %)

30
(2,7 %)

Летальна ТЕЛА/смерте&#= 1083;ьні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виклю&#= 1095;ити

2
(0,2%)

0

2
(0,2%)

Симптомна рецидивуюч= 072; ВТЕ, інфаркт міокарду, інсульт або системна емболія поз&#= 1072; межами ЦНС

19
(1,7 %)

18
(1,6 %)

56
(5,0 %)

Масивні кровотечі

6
(0,5 %)

5
(0,4 %)

3
(0,3 %)

Клінічно значущі немасивні кровотечі

30
(2,7)

22
(2,0)

20
(1,8)

Симптомна рецидивуюч= 072; ВТЕ або масивна кро&#= 1074;отеча (чиста клінічна користь)

23
(2,1 %)⁺

17
(1,5 %)⁺⁺

53
(4,7 %)

*р < 0,0001 («перевершу= 08;») риk= 4;ароксабан 20 мг 1 раз на добу порівняно = 79; АСК 100 мг 1 раз н= 072; добу; співвідношk= 7;ння ризиків =3D 0,34 (0,20–0,59= ).

**р < 0,0001 («перевершу= 08;») риk= 4;ароксабан 10 мг 1 раз на добу порівняно = 79; АСК 100 мг 1 раз н= 072; добу; співвідношk= 7;ння ризиків =3D 0,26 (0,14–0,47= ).

⁺ Ривароксаб= ан 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз н= 072; добу; співвідношk= 7;ння ризиків =3D 0,44 (0,27–0,71= ), p =3D 0,0009 (номінальн = 77;).

⁺⁺ Ривароксаб= ан 10 мг 1 раз на добу порівняно = 79; АСК 100 мг 1 раз н= 072; добу; співвідношk= 7;ння ризиків =3D 0,32 (0,18–0,55= ), p < 0,0001 (номінальн = 77;).

Додатково до досліджень ІІІ фази програми EINSTEIN було проведено проспективl= 5;е неінтервенm= 4;ійне відкрите когортне дослідженнn= 3; (XALIA) із централізоk= 4;аною оцінкою кінцевих то = 95;ок, включаючи рецидиви ВТ = 45;, серйозні кровотечі т = 72; летальні випадки. Для вивчення бе = 79;пеки довготриваl= 3;ого застосуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну у клінічній практиці у порівнянні = 79; традиційноn= 2; антикоагулn= 3;нтною терапією в дослідженнn= 3; було включено 5142 пацієнти з гострим ТГВ. У групі ривароксабk= 2;ну частота серйозних кровотеч становила 0,7 %, рецидивуючl= 6;го ВТЕ – 1,4 %, летальних випадків з усіх причин = 211; 0,5 %. У вихідних характерисm= 0;иках пацієнтів були відмінностo= 0;, включаючи в= 10;к, онкологічнo= 0; захворюванl= 5;я та ниркову н= 077;достатніст&= #1100;. Для коригуваннn= 3; відмінностk= 7;й у вихідних характерисm= 0;иках було застос = 86;вано попередньо запланованl= 0;й стратифікоk= 4;аний аналіз за коефіцієнтl= 6;м схильності, але, незважаючи на це, залишкове відхилення може впливати на результат. При застосу = 74;анні ривароксбаl= 5;у в порівнянн= 10; із традицій = 85;ою терапією скоригованo= 0; відношення ризиків серйозних кровотеч, рецидивуючl= 6;ї ВТЕ та летальних випадків з усіх причин становлять відповідно 0,77= (95 % ДІ 0,40‑1,50), 0,91(95 % ДІ 0,54–1,54) та 0,51 (95 % ДІ 0,24–1,07). Ці результати = 91; клінічній практиці ві = 76;повідають встановленl= 6;му профілю без = 87;еки для даного показання.

У післяреєстl= 8;аційному неінтервенm= 4;ійному дослідженнo= 0; за участі пона = 76; 40000 пацієнтів без онкологічнl= 0;х захворюванn= 0; в анамнезі з чотирьох країн ривароксабk= 2;н призначали для лікування або профілактиl= 2;и ТГВ і ТЕЛА. Частота подій на 100 пацієнто-ро = 82;ів для симптом = 85;их/клінічно виражених ВТЕ/тромбое = 84;болічних подій, що призвели до госпіталізk= 2;ції, коливалася від 0,64 (95% ДІ 0,40–0,97) у Великобритk= 2;нії до 2,30 (95% ДІ 2,11–2,51) у Німеччині. Кровотечі, щ= 086; призвели до госпіталізk= 2;ції, виникали з частотою подій 0,31 (95% ДІ 0,23–0,4= 2) на 100 пацієнто-ро = 82;ів для внутрішньоm= 5;ерепної кровотечі, 0,89 (95% ДІ 0,67–1,17) для шлунково-ки = 96;кової кровотечі, 0,44 (95% ДІ 0,26–0,74) для урогеніталn= 0;ної кровотечі т = 72; 0,41 (95% ДІ 0,31–0,54) для інших кровотеч.<= /span>

Лікув&#= 1072;ння ТГВ та профілактиl= 2;а рецидивів Т = 43;В у педіатричнl= 0;х пацієнтів<= i><= /span>

Загал&#= 1086;м 727 дітей з підтверджеl= 5;ою гострою ВТЕ, з яких 528 отримували ривароксабk= 2;н, були дослід = 78;ені в 6 відкритих багатоцентl= 8;ових педіатричнl= 0;х дослідженнn= 3;х. Дозування з урахуванняl= 4; маси тіла у пацієнтів від народже = 85;ня до 18 років призводило до експозиції ривароксабk= 2;ну, подібної до тієї, що спостерігаl= 3;ася у дорослих пацієнтів з ТГВ, які отри&#= 1084;ували ривароксабk= 2;н у дозі 20 мг 1 ра = 79; на добу, як підтверджеl= 5;о в дослідженнo= 0; III фази (див. ро = 79;діл «Фармакокіl= 5;етика»).<= /span>

Дослі&#= 1076;ження III фази EINSTEIN Junior – це рандомізовk= 2;не, активно-кон = 90;рольоване відкрите багатоцентl= 8;ове клінічне дослідженнn= 3; за участю 500 па= ;цієнтів педіатричнl= 6;ї групи (віком від народже = 85;ня до < 18 років) з підтверджеl= 5;ою гострою ВТЕ. Було включено 276 дітей віком від 12 до < 18 рокі= ;в, 101 дитина віком від 6 до = < 12 років, 69 діте = 81; віком від 2 до = < 6 років та 54 дитини віко = 84; < 2 років.

Подія ВТЕ класифікувk= 2;лася як: ВТЕ, пов’язана і = 79; застосуванl= 5;ям центральноk= 5;о венозного катетера (ЦВК-ВТЕ; 90/335 пацієнтів у групі ривар = 86;ксабану, 37/165 пацієнтів = 91; групі порівняння); тромбоз церебральнl= 0;х вен та синусів (ТЦВ= 057;; 74/335 пацієнтів = 91; групі ривароксабk= 2;ну, 43/165 пацієнтів = 91; групі порівняння); та всі інші, включаючи ТГВ та ТЕЛА (не-ЦВК-ВТЕ; 171/335 пацієнтів у = 075;рупі ривароксабk= 2;ну, 85/165 пацієнтів = 91; групі порів = 85;яння). Найчастішиl= 4; проявом тромбозу у дітей віком від 12 до < 18 років був не-ЦВК-ВТЕ у 211 (76,= 4%); у дітей віко= 084; від 6 до < 12 років та віком від 2 до = < 6 років був ТЦВС: у 48 (47,5%) та 35 (50,7%) відповідно; = 072; у дітей віко= 084; < 2 років був ЦВК-ВТЕ: у 37 (68,5%). У групі ривар = 86;ксабану не було діте= 081; віком до 6 місяців із ТЦВС. У 22 пацієнтів і = 79; ТЦВС була інфекція ЦН = 57; (13 пацієнтів у групі ривароксабk= 2;ну та 9 пацієнті&#= 1074; у групі порівняння).<= /span>

У 438 (87,6%) дітей ВТЕ спровокуваl= 3;и стійкі, транзиторнo= 0; або одночасно стійкі та транзиторнo= 0; фактори ризику.

Паціє&#= 1085;ти отримували початкове лікування терапевтичl= 5;ими дозами НФГ, НМГ або фонд= 072;паринуксу протягом щонайменше 5 днів і були рандомізовk= 2;ні у співвідношk= 7;нні 2:1 для отриман= ня або ривароксабk= 2;ну в дозуванні відповідноl= 4;у до маси тіла, або до групи порівняння (отримували гепарини, АВК) протяго= 084; 3 місяців основного періоду лікування у дослідженнo= 0; (протягом 1 місяця для дітей < 2 рокі = 74; з ЦВК-ВТЕ). Наприкінці основного періоду лік = 91;вання у дослідженнo= 0; діагностичl= 5;е візуалізацo= 0;йне обстеження, яке робили при включен= 10; пацієнта в дослідженнn= 3;, повторювалl= 0;, якщо це було клінічно можливо. Досліджуваl= 5;у терапію можна було припинити н = 72; цьому етапі або на розсу= 076; дослідника продовжити на термін до 12 місяців (для дітей < 2 рокі = 74; із ЦВК-ВТЕ – д&= #1086; 3 місяців).<= /span>

Основ&#= 1085;им показником ефективносm= 0;і була подія симптомногl= 6; рецидиву ВТ = 45;. Основним по = 82;азником безпеки бул = 72; сукупність подій велик = 86;ї кровотечі т = 72; клінічно значущої не = 74;еликої кровотечі (КЗНВК). Усі результати = 97;одо ефективносm= 0;і та безпеки були центра = 83;ізовано оцінені незалежним комітетом, я= 082;ий не признача = 74; лікування. Результати щодо ефективносm= 0;і та безпеки показані в таблицях 1 і 2 нижче.

Повто&#= 1088;ні ВТЕ виникли = 091; групі ривароксабk= 2;ну у 4 із 335 пацієнтів т = 72; у групі порівняння = 91; 5 із 165 пацієнтів. Сукупність подій великої кро = 74;отечі та КЗНВК бул= 072; зареєстровk= 2;на у 10 із 329 пацієнтів (3%), які отримували ривароксабk= 2;н, та у 3 із 162 пацієнтів (1,9%), які отримували препарат порівняння. Події, що складають показник чистої клінічної користі (сукупність подій симптомногl= 6; рецидиву ВТ = 45; та серйозно= 11; кровотечі), зареєстровk= 2;но у групі ривароксабk= 2;ну у 4 із 335 пацієнтів т = 72; у 7 із 165 пацієнтів у групі порів = 85;яння. Ступінь реканалізаm= 4;ії тромбу, що кл&#= 1072;сифіковани= й як «нормалізаm= 4;ія» при повторн= 10;й візуалізацo= 0;ї спостерігаk= 4;ся у 128 із 335 пацієн&#= 1090;ів, які отримували лікування ривароксабk= 2;ном, та у 43 із 165 пацієнтів – = 091; групі порів = 85;яння. Ці результати були в цілом= 091; подібними серед вікових гру = 87;. У групі ривароксабk= 2;ну було 119 (36,2%) дітей з будь-якими кровотечамl= 0;, що виникли під час лікування, і 45 (27,8%) дітей – у гр&= #1091;пі порівняння.<= /span>

Табли&#= 1094;я 8. Результати ефективносm= 0;і в кінці осно= 074;ного періоду лікування<= /span>

Явище

Ривароксаб = 72;н

N=3D335*

Препарат порівняння

N=3D165*

Рецид= ив ВТЕ (основний показник ефективнос= 090;і)

4

(1,2%; 95% ДІ 0,4% – 3,0%)

5

(3,0%; 95% ДІ 1,2% - 6,6%)

Сукуп= ність подій симптомног= 086; рецидиву ВТ&#= 1045; + безсимптом= 085;ого погіршення при повторн&#= 1086;му візуалізац= 110;йному обстеженні

5

(1,5%; 95% ДІ 0,6% – 3,4%)

6

(3,6%; 95% ДІ 1,6% – 7,6%)

Сукуп= ність подій симптомног= 086; рецидиву ВТ&#= 1045; + безсимптом= 085;ого погіршення + відсутніст= 100; змін при повторному візуалізац= 110;йному обстеженні

21

(6,3%; 95% ДІ 4,0% – 9,2%)

19

(11,5%; 95% ДІ 7,3% – 17,4%)

Норма= лізація при повторному візуалізац= 110;йному обстеженні

128

(38,2%; 95% ДІ 33,0% - 43,5%)

43

(26,1%; 95% ДІ 19,8% - 33,0%)

Сукуп= ність подій симптомног= 086; рецидиву ВТ&#= 1045; + велика кровотеча (чиста клінічна користь)

4

(1,2%; 95% ДІ 0,4% - 3,0%)

7

(4,2%; 95% ДІ 2,0% - 8,4%)

Летал= ьна або нелетальна легенева емболія

1

(0,3%; 95% ДІ 0,0% – 1,6%)

1

(0,6%; 95% ДІ 0,0% – 3,1%)

* Повна множина пацієнтів для аналізу, усі діти, які були рандомізовk= 2;ні.

Табли&#= 1094;я 9. Результати безпеки в кінці основ = 85;ого періоду лікування <= /span>

Ривароксаб = 72;н

N=3D329*

Препарат порівняння

N=3D162*

Сукуп= ність подій великої кровотечі + КЗНВК (основний показник безпеки)

10

(3,0%; 95% ДІ 1,6% - 5,5%)

3

(1,9%; 95% ДІ 0.5% - 5.3%)

Велик= а кровотеча

0

(0,0%, 95% ДІ 0,0% - 1,1%)

2

(1,2%; 95% ДІ 0,2% - 4,3%)

Будь-я= ;кі кровотечі, викликані лікуванням

119 (36,2%)

45 (27,8%)

* Популяція пацієнтів для аналізу безпеки, усі діти, які були рандомізовk= 2;ні та отримали принаймні 1 дозу досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу.

П&= #1072;цієнти з позитивнимl= 0; результатаl= 4;и тесту для трьох антифосфолo= 0;підних антитіл

Ривароксаб= ан було порівняно і = 79; варфарином = 91; пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностовk= 2;ним антифосфолo= 0;підним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоембоl= 3;ічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антиф = 86;сфоліпідни&#= 1093; антитіл: вовчаковий = 72;нтикоагуля&#= 1085;т, антикардіоl= 3;іпінові антитіла, анти-бета-2-гл&= #1110;копротеїн I антитіла) у рандомізовk= 2;ному відкритому мультицентl= 8;овому спонсороваl= 5;ому дослідникаl= 4;и клінічному випробуванl= 5;і із «засліпленl= 6;ю» оцінкою кінцевої точки. Дослідженнn= 3; було припин = 77;но достроково після включ = 77;ння 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоембоl= 3;ічних явищ у пацієнтів, я= 082;і приймали ривароксабk= 2;н. Середній період спос = 90;ереження становив 569 днів, 59 пацієнтів б = 91;ло рандомізовk= 2;но в групу застосуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну <= 50 мл/хв) і 61 – варфарину (МНВ 2,0–3,0). Тромботичнo= 0; явища були у 12= % пацієнтів, рандомізовk= 2;них в групу застосуванl= 5;я ривороксабk= 2;ну (4 ішемічних інсульти та 3 інфаркти міокарда). Не було зареєстровk= 2;но тромбоембоl= 3;ічних явищ у паціє= 085;тів, рандомізовk= 2;них в групу застосуванl= 5;я варфарину. Великі кровотечі спостерігаl= 3;ися у 4 пацієнтів (= 7 %) групи ривароксабk= 2;ну та 2 пацієнтів (3 %) групи варфарину.

Застосуван= ня дітям

Європейськ= а медична агенція від = 84;овилась від права вимагати виконання зобов’язанl= 5;я стосовно

подання результатіk= 4; досліджень із застосув = 72;ння Ксарелто® в усіх підгрупах представниl= 2;ів дитячої популяції для лікуван = 85;я тромбоембоl= 3;ічних ускладнень. Для ознайом = 83;ення з інформацієn= 2; про застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу дітя = 84; див. розділ «Діти».

Фаl= 8;макокінети= 082;а.

Всмок&#= 1090;ування

Насту&#= 1087;на інформація основана на даних, отрим= 072;них у дорослих.<= /span>

Ривароксаб= ан швидко всмо = 82;тується; максимальнk= 2; концентрац&#= 1110;я (С_max) досягає&#= 1090;ься через 2–4 години післ= 03; прийому таблетки.

Абсолютна біодоступнo= 0;сть ривароксабk= 2;ну після застосуванl= 5;я дози висока = 110; становить 80–10= 0 % для таблето = 82; по 2,5 мг та 10 мг, незалежно від прийому їжі. Споживання їжі не впливає на показники AUC (площа під кривою залежності концентрацo= 0;я – час) або C_maxр= ;ивароксаба = 85;у у дозі 2,5 мг та 10 мг.

При прийомі натще у зв’язку зі зниженням в = 89;моктування для таблето = 82; ривароксабk= 2;ну по 20 мг була визначена біодоступнo= 0;сть 66 %. При застосm= 1;ванні ривароксабk= 2;ну по 20 мг разом з їжею було встановленl= 6;, що середній показник AUC збільшуєтьl= 9;я на 39 %, порівняl= 5;о з прийомом таблеток натще, що вказує на ма= 081;же повне всмоктуванl= 5;я і високу біодоступнo= 0;сть при пероральноl= 4;у прийомі. Рив= 072;роксабан по 15 мг і 20 мг слід приймати пі = 76; час вживанн= 03; їжі (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я і дози»).

Фармакокін= етика ривароксабk= 2;ну наближаєтьl= 9;я до = ліl= 5;ійної при за&= #1089;тосуванні у дозах до 15 мг= ; 1 раз на = доk= 3;у натще. При прийо&#= 1084;і під час вживання їж= 10; фармакокінk= 7;тика таблеток ри = 74;ароксабану 15 мг і 20 мг є пропорційнl= 6; залежною ві = 76; дози. При використанl= 5;і вищих доз абсорбція ривароксабk= 2;ну обмежуєтьсn= 3; параметрамl= 0; розчинностo= 0;, при цьому на тлі вищих до= 079; відзначаєтn= 0;ся зниження біодоступнl= 6;сті та ступеня всмоктуванl= 5;я.

Фармакокін= етика ривароксабk= 2;ну характеризm= 1;ється помірною мінливістю; індивідуалn= 0;на варіабельнo= 0;сть (варіаційни = 81; коефіцієнт) становить від 30 % до 40 %.

Всмок&#= 1090;ування ривароксабk= 2;ну залежить ві = 76; місця вивільненнn= 3; лікарськогl= 6; засобу у шлу= 085;ково-кишков= ому тракті. Відзначаєтn= 0;ся 29 % і 56 % зниження = AUC і C_max при застосуванl= 5;і гранулята ривароксабk= 2;ну, з вивільненнn= 3;м діючої речовини у проксимальl= 5;ому відділі тонкого кишківника порівняно з таблетованl= 6;ю формою. Експозиція зменшуєтьсn= 3; ще більше пр= 080; вивільненнo= 0; діючої речовини у дистальномm= 1; відділі тон = 82;ого кишечнику ч = 80; висхідній частині обо = 76;ової кишки. Необхідно уникати введення ри = 74;ароксабану дистальнішk= 7; шлунка, оскільки це може призвести д = 86; зниження всмоктуванl= 5;я та відповідноk= 5;о впливу на експозицію.

Біl= 6;доступніст= 100; (AUC і C_max) у разі застосуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну 20 мг перорально = 91; вигляді под = 88;ібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре або водою, введе= 085;ої через шлунковий зонд одразу після рідко= 11; їжі, та у разі прийому цілої таблетки була порівняною. Враховуючи передбачувk= 2;ний дозопропорm= 4;ійний фармакокінk= 7;тичний профіль ривароксабk= 2;ну, результати даного дослідженнn= 3; з біодоступ = 85;ості, імовірно, можуть стосуватисn= 3; і нижчих доз ривароксабk= 2;ну.

Педіа&#= 1090;ричні пацієнти<= /span>

Діти отримували таблетку ривароксабk= 2;ну або суспензію для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я під час або безпосередl= 5;ьо після годув = 72;ння або прийому їжі та з типовою порцією рід = 80;ни для забезпеченl= 5;я надійного дозування дітям. Як і у дорослих, ривароксабk= 2;н легко всмоктуєтьl= 9;я після пероральноk= 5;о прийому у вигляді таблеток аб = 86; гранул для приготуванl= 5;я суспензії для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я у дітей. Різниці у швидкості в = 89;моктування або в ступен= 110; всмоктуванl= 5;я між таблеткою т = 72; гранулами для приготуванl= 5;я суспензії для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я не спостерігаl= 3;ося. Немає даних про ФК після внутрішньоk= 4;енного введення дітям, тому абсолютна біодоступнo= 0;сть ривароксабk= 2;ну у дітей невідома. Було виявле = 85;о зниження відносної біодоступнl= 6;сті при збільшенні доз (у мг/кг маси тіла), що = свідчить про обмеження всмоктуванl= 5;я при вищих дозах, навіт= 100; при одночасномm= 1; прийомі з їжею.

Ривар&#= 1086;ксабан таблетки по 15 та 20 мг слід приймати пі = 76; час годування або під час прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).<= /span>

Розпо&#= 1076;іл<= /span>

Зв’яз&#= 1091;вання з білками плазми у дорослих є в= 080;соким і становить близько 92–95 %, при цьому ос= 085;овними зв’язуючим компонентоl= 4; є сироватко = 74;ий альбумін. Об’єм розподілу – помірний, показник Vss (об’єм розподілу в рівноважноl= 4;у стані) становить майже 50 л.

Педіа&#= 1090;ричні пацієнти<= /span>

&= #1044;ані in vitro не вказують на суттєві відмінностo= 0; у зв’язуван = 85;і ривароксабk= 2;ну з білками плазми кров= 10; у дітей різних вікових гру = 87; і порівняно = 079; дорослими.= Немає даних про ФК після внутрішньоk= 4;енного введення ривароксабk= 2;ну дітям. Vss, оцінений за допомогою популяційнl= 6;го моделюваннn= 3; фармакокінk= 7;тики у дітей (діапазон віку від 0 до < 18 років) після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну, залежить ві = 76; маси тіла і може бути описано алометричнl= 6;ю функцією, із середнім значенням 113 л для суб’єкт = 72; з масою тіла 82,8 l= 2;г.<= /span>

Метаб&#= 1086;лізм і виведення = 079; організму<= u><= /span>

У дорослих майже 2/3 прийнятої дози ривароксабk= 2;ну метаболізуn= 8;ться з наступним виведенням половини метаболітіk= 4; нирками, а іншої половини – з калом. Решта (1= /3) прийнятої дози виводиться безпосередl= 5;ьо нирками у ви= 075;ляді незміненої діючої речовини із сечею перев = 72;жно шляхом активної ниркової секреції.<= /span>

Метаб&#= 1086;лізм ривароксабk= 2;ну забезпечуєm= 0;ься ізоферментk= 2;ми CYP3A4, CYP2J2 та незалежнимl= 0; від системи цитохрому CYP механізмамl= 0;. Основними д= 10;лянками біотрансфоl= 8;мації є морфоліновk= 2; група, що зазнає окисного розкладаннn= 3;, та амідні групи, які підлягають гідролізу. Виходячи з отриманих in vitro даних, ривароксабk= 2;н є субстрато = 84; транспортнl= 0;х білків Р-gp (Р-глікопрот= 077;їн) та Bcrp (білок ре = 79;истентност&#= 1110; до раку молочної залози).

Найва&#= 1078;ливішою сполукою в плазмі кров= 10; людини є незмінений ривароксабk= 2;н, при цьому зн= 072;чні або активні циркулюючі метаболіти не виявлені. Ривароксабk= 2;н, системний кліренс якого становить близько 10 л/год, може бу&= #1090;и віднесений до лікарських засобів з ни= 079;ьким рівнем кліренсу. Після внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я дози 1 мг період напі = 74;виведення становить близько 4,5 години. При п&#= 1077;роральному застосуванl= 5;і виведення о = 73;межується швидкістю абсорбції. При виведен = 85;і ривароксабk= 2;ну з плазми термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів т = 72; від 11 до 13 годи = 85; у осіб літнього віку.

Педіа&#= 1090;ричні пацієнти<= /span>

Дані щодо метаболізмm= 1;, характерноk= 5;о для дітей, відсутні. Немає даних про фармакокінk= 7;тику після внутрішньоk= 4;енного введення ри = 74;ароксабану дітям. Кліренс, оцінений за = 076;опомогою популяційнl= 6;го моделюваннn= 3; фармакокінk= 7;тики у дітей (діапазон віку від 0 до < 18 років) після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну, залежить ві = 76; маси тіла і м&#= 1086;же бути описан = 86; за допомого= 02; алометричнl= 6;ї функції, із середнім показником 8 л/год для суб’єкта з масою тіла 82,8 кг. Середні геометричнo= 0; значення періодів напіввиведk= 7;ння (t_1/2), оцінені за допомого= 02; популяційнl= 6;го моделюваннn= 3; фармакокінk= 7;тики, зменшуютьсn= 3; зі зменшенн= 03;м віку і становлять від 4,2 год у піk= 6;літків до приблизн = 86; 3 год у дітей віком від 2 до = 12 років, до 1,9 та 1,6 год у дітей у віці 0,5‑< 2 років і менш= 077; 0,5 року відповідно.<= /span>

Особл&#= 1080;ві групи хвори = 93;<= /span>

Стать. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;color:black; mso-color-alt:windowtext'>У дорослих чоловіків і жінок клінічно зн = 72;чущі розходженнn= 3; фармакокінk= 7;тики не виявлені (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).<= /span>

Пошук&#= 1086;вий аналіз не виявив релевантниm= 3; відмінностk= 7;й у експозиці= 11; ривароксабk= 2;ну між дітьми чоловічої т = 72; жіночої статі.

Пацієнт= и літнього віку. У пацієнтів літнього віку концентрацo= 0;ї ривароксабk= 2;ну у плазмі вищі, ніж у молодих пац= 10;єнтів, середнє значення AUC приблизно у 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів головним чином унаслідок з = 85;иженого загального та нирковог = 86; кліренсу. Немає потреби в корекції дози.

Різні вагові категорії.= У дорослих занадто мал = 72; або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною м= 10;рою впливає на концентрацo= 0;ї ривароксабk= 2;ну у плазмі (менше 25 %). Нема= 108; потреби в корекції дози.

Дітям ривароксабk= 2;н призначаютn= 0; залежно від маси тіла. Пошуковий аналіз у дітей не вия= 074;ив релевантноk= 5;о впливу недостатньl= 6;ї ваги або ожиріння на експозицію ривароксабk= 2;ну.<= /span>

Міжетні= чні особливостo= 0;. У дорослих клінічно значущі розходженнn= 3; фармакокін&#= 1077;тики (ФК) та фармакодинk= 2;міки (ФД) у пацієнтів європеоїднl= 6;ї, афроамерикk= 2;нської, латиноамерl= 0;канської, японської а = 73;о китайської етнічної приналежноl= 9;ті не спостері = 75;алися.<= /span>

Пошук&#= 1086;вий аналіз не виявив релевантниm= 3; міжетнічниm= 3; відмінностk= 7;й в експозиці= 11; ривароксабk= 2;ну серед дітей японської, китайської або азіатської етнічної приналежноl= 9;ті за межами Японії та Китаю порівняно з = 074;ідповідною загальною педіатричнl= 6;ю популяцією.<= /span>

Печінко= ва недостатніl= 9;ть. У дорослих хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатніl= 9;тю (клас А за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) фармакокінk= 7;тика ривароксабk= 2;ну лише незначно відрізнялаl= 9;я від відповідниm= 3; показників (= 091; середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабk= 2;ну) у контрольн= 10;й групі здорових добровольцo= 0;в. У хворих на цироз печінки із середньотяk= 8;кою печінковою недостатніl= 9;тю (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) середня AUC ривароксабk= 2;ну була значно підвищена (у 2,3 раза) порівн= 103;но з такою у здорових добровольцo= 0;в. AUC незв’язаноo= 1; речовини підвищувалk= 2;ся у 2,6 раза. У цих пацієнтів також зареє = 89;тровано зниження виведення ривароксабk= 2;ну з сечею, подібне до того, що характерне для пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю помірного ступеня. Немає даних щодо пацієн = 90;ів з тяжким порушенням функції печінки.<= /span>

Пригн&#= 1110;чення активності фактора Ха було вираже = 85;е сильніше (2,6-кратне розходженнn= 3;) у пацієнтів із середньотяk= 8;ким порушенням = 92;ункції печінки, ніж у здорових добровольцo= 0;в; ПЧ також (2,1-кратно) подовжувавl= 9;я. Пацієнти з середньотяk= 8;ким порушенням функції печ= 10;нки були більш чутливими д = 86; ривароксабk= 2;ну, що призводило до більш крутої кривої зале = 78;ності ФК/ФД між концентрацo= 0;єю та ПЧ.

Ривар&#= 1086;ксабан протипоказk= 2;ний пацієнтам з хворобами печінки, що супроводжуn= 2;ться коагулопатo= 0;єю з клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифік = 72;цією Чайлда – П’ю (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).<= /span>

Відсу&#= 1090;ні клінічні дані щодо дітей із пор= 091;шенням функції печінки.<= /span>

Ниркова недостатніl= 9;ть. У дорослих відзначалоl= 9;я збільшення експозиції ривароксабk= 2;ну, яке обернен = 86; пропорційнl= 6; корелює зі зниженням функції нир = 86;к, що визначал = 80; за кліренсо = 84; креатиніну. = 042; осіб з легки= 084; (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), сере= 076;ньотяжким (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) пору = 96;енням функції нирок, концентрацo= 0;ї ривароксабk= 2;ну у плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно з такими у здорових добровольцo= 0;в. Відповідно спостерігаl= 3;ося збільшення фармакодинk= 2;мічних ефектів. В осіб з легким, сере= 076;ньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригніченнn= 3; активності фактора Ха було відповідно = 74; 1,5, 1,9 та 2 рази біл= ;ьшим порівняно з таким у здорових добровольцo= 0;в; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну <= 15 мл/хв відсутні.<= /span>

З огляду на високе зв’язуваннn= 3; з білками пл= 072;зми, очікується, що ривароксабk= 2;н не виводить = 89;я з організму шляхом діалізу.<= /span>

Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти лікарський засіб пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну <= 15 мл/хв. Ривароксабk= 2;н слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам з кліренсом к = 88;еатиніну 15–29 мл/хв (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).<= /span>

Відсу&#= 1090;ні клінічні дані щодо застосуванl= 5;я у дітей віко= 084; від 1 року з нирковою недостатніl= 9;тю помірного або тяжкого ступеня (шви= 076;кість клубочковоo= 1; фільтрації <= 50 мл/хв/1,73 м²).<= /span>

Фармако= кінетичні дані, відмічені у пацієнтів. У пацієнтів, які отримують ривароксабk= 2;н для профілактиl= 2;и ТГВ у дозі 20 мг= ; 1 раз на добу, с&= #1077;редній геометричнl= 0;й показник концентрацo= 0;ї (інтервал прогнозуваl= 5;ня – 90 %) через 2–4 го&= #1076;ини та майже через 24 години післ= 03; застосуванl= 5;я (час, що приблизно відображає досягнення максимальнl= 6;ї та мінімальноo= 1; концентрацo= 0;ї у проміжках між прийомами доз) станови= 074; 215 (22–535) і 32 (6–239) мкг/л відповідно.<= /span>

У педіатричнl= 0;х пацієнтів з гострою ВТЕ, які отримують ривароксабk= 2;н (у дозі, відкориговk= 2;ній за масою тіла, що призводить до експозиц= 10;ї, подібної до експозиції = 91; дорослих па = 94;ієнтів з ТГВ, які отримують дозу 20 мг один раз на добу), середні геометричнo= 0; концентрацo= 0;ї (90% інтервал) у час відбору зразків, яки= 081; приблизно відображає досягнення максимальнl= 6;ї та мінімальноo= 1; концентрацo= 0;ї у проміжках між прийомами доз, узагальненl= 6; в таблиці 3.<= /span>

Табли&#= 1094;я 10. Підсумкова статистика (середнє гео= 084;етричне (90% інтервал)) рівноважниm= 3; концентрацo= 0;й ривароксабk= 2;ну в плазмі (мкг/л) за режи= мом дозування т = 72; віком

Інтер= вали часу

= ;

Один ра = 79; на добу

N

12 -< 18років

N

6 -< 12 років

2,5-4 години після

171

241,5

(105-484)

24

229,7

(91,5-777)

20-24 години після

151

20,6

(5,69-66,5)

24

15,9

(3,42-45,5)

Двічі н = 72; добу

N

6 -< 12 років

N

2 -< 6 років

N

0,5 -< 2 роки

2,5-4 години після

36

145,4

(46,0-343)

38

171,8

(70,7-438)

2

н.р.

10-16 годин після

33

26,0

(7,99-94,9)

37

22,2

(0,25-127)

3

10,7

(н.р.- н.р.= )

Тричі н = 72; добу

N

2 -< 6 років

N

народ= ження -< 2 роки

N

0,5 -< 2 роки

N

народ= ження -< 0,5 року

0,5-3 години після

5

164,7

(108-283)

25

111,2

(22,9-320)

13

114,3

(22,9-346)

12

108,0

(19,2-320)

7-8 годин після

5

33,2

(18,7-99,7)

23

18,7

(10,1-36,5)

12

21,4

(10,5-65,6)

11

16,1

(1,03-33,6)

н.р. =3D не розрахован= 086;

Значення нижче нижньої межі кількісног= 086; визначення (НМКВ) були замінені на ½ НМКВ для розрахунку статистики (НМКВ =3D 0,5 мкг/л).

Фаl= 8;макокінети= 095;ні/фармакод= инамічні взаємозв’яk= 9;ки. Оцінка фармакокінk= 7;тичного/ фармако-дин = 72;мічного (ФК/ФД) взаємозв’яk= 9;ку між концент = 88;ацією ривароксабk= 2;ну в плазмі крові та деякими фармакодинk= 2;мічними кінцевими т = 86;чками (пригніченн= 03; фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, HepTest) проводиласn= 0; на тлі застосуванl= 5;я великого діапазону доз (5–30 мг двічі на добу). Взаємозв’яk= 9;ок між концент = 88;ацією ривароксабk= 2;ну та активністю фактора Ха найкраще визначаєтьl= 9;я за допомого= 02; Е_max моделі. Щодо ПЧ – найбільш достовірні дані отримують шляхом заст = 86;сування лінійної моделі перетинаннn= 3; відрізків. В залежності від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. Пр= 080; застосуванl= 5;і реагенту Neoplastin для вимірюваннn= 3; ПЧ, вихідний ПЧ становив близько 13 с, а кутовий кое = 92;іцієнт – від 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів у дослідженнn= 3;х фаз ІІ та ІІІ відповідалl= 0; даним, отриманим у здорових до = 73;ровольців.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman"'>

Дитячий вік. Ефективнісm= 0;ь та безпека застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу при показанні для профіла = 82;тики інсульту та системної емболії у па= 094;ієнтів з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь = 91; дітей до 18 років не вивчалася.<= /span>

Доклінічні дані з безпеки

Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиц= 10;йних досліджень фармакологo= 0;чної безпеки, токсичностo= 0; одноразовоo= 1; дози, фотото= 082;сичності, генотоксичl= 5;ості, канцерогенl= 5;ого потенціалу та репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; вказують на відсутністn= 0; будь-яких специфічниm= 3; ризиків для людини.

У дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; багаторазоk= 4;их доз спостерігаl= 3;ись ефекти, пов’язані, г= 086;ловним чином, з надмірно вираженою фармакодинk= 2;мічною дією ривароксабk= 2;ну. Не зареєстр = 86;вано впливу на фертильнісm= 0;ь у самиць та самців щурі = 74;. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;, пов’язану з фармакологo= 0;чним механізмом дії ривароксабk= 2;ну (геморагічн= 10; ускладненнn= 3;).

Вивче&#= 1085;ня ривароксабk= 2;ну на молодих щурах за тривалості лікування протягом 3 місяців, починаючи з 4-го дня постнатальl= 5;ого періоду, показало незалежне від дози збільшення частоти периінсуляl= 8;них кровотеч. Не виявлено доказів токсичностo= 0; для органів-міш = 77;ней.<= /span>

Клo= 0;нічні характерисm= 0;ики.

Показан= ня.

Дорос&#= 1083;і<= /span>

Профі&#= 1083;актика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів і = 79; неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсерд= ь та одним чи кількома факторами ризику, такими як застійна серцева недостатніl= 9;ть, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, вік ≥ 75 років, цукровий діабет, інсульт або транзиторнk= 2; ішемічна атака в анамнезі. <= /span>

Лікув&#= 1072;ння тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ), тромбое&= #1084;болії легеневої артерії (ТЕЛА) і профілактиl= 2;а рецидиву ТГ = 42; та ТЕЛА у дорослих (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» стосовно пацієнтів з ТЕЛА, що мають нестабільнo= 0; гемодинаміm= 5;ні показники).<= /span>

Діти<= /span>

Лікув&#= 1072;ння венозної тромбоембоl= 3;ії (ВТЕ) і профіл&= #1072;ктика рецидиву ВТ = 45; у дітей віко= 084; до 18 років та масою тіла від 30 до 50 кг пі= 089;ля принаймні 5 днів початкової парентералn= 0;ної антикоагулn= 3;нтної терапії.

&nb= sp;

Протипо= казання.

·      Піk= 6;вищена чутливість до ривароксабk= 2;ну або до будь-яких допоміжних речовин лік = 72;рського засобу.

·      Клo= 0;нічно значуща активна кровотеча.

·      Ушl= 2;одження або стани, що супроводжуn= 2;ться значним ризиком розвитку кровотеч, до яких належать наявні на даний час аб= 086; нещодавно діагностовk= 2;ні виразки шлунково-ки = 96;кового тракту, злоякісні пухлини з високим риз = 80;ком кровотеч, нещодавно перенесена травма головного або спинног = 86; мозку, нещод= 072;вно перенесене оперативне втручання н = 72; головному, спинному мозку або очах, нещода= 074;ній внутрішньоm= 5;ерепний крововилив, варикозне розширення вен стравоходу (виявлене чи підозрюванk= 7;), артеріовенl= 6;зні мальформацo= 0;ї, аневризма судин або значні за розміром внутрішньоl= 9;пінальні або внутрішньоm= 4;еребральні судинні ано = 84;алії.

·      Одl= 5;очасне застосуванl= 5;я з будь-якими іншими антикоагулn= 3;нтами, зокрема з нефракціонl= 6;ваним гепарином, низькомолеl= 2;улярними гепаринами (еноксапари = 85;, дальтепариl= 5; і т. п.), похідними гепарину (фондапарин = 91;кс і т. п.), пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами (варфарин, да&#= 1073;ігатран етексилат, а= 087;іксабан і т. п.), окрім специфічниm= 3; обставин переходу на = 072;льтернатив&= #1085;у антикоагулn= 3;нтну терапію (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози») або &= #1074;ипадки, коли нефрак = 94;іонований гепарин призначаєтn= 0;ся у дозах, необхідних для функціонувk= 2;ння відкритого катетера центральниm= 3; вен або артерій (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

·      Заm= 3;ворювання печінки, які асоціюютьсn= 3; з коагулопа = 90;ією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі, у тому числі цироз печін = 82;и класу В та С (за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

·      Пеl= 8;іод вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Особл= 080;ві заходи безпеки.

Подрібненн= я таблеток<= /u>

Таб= летки ривароксабk= 2;ну можна подрібнити та суспендуваm= 0;и у 50 мл води з введенням з = 72; допомогою назогастраl= 3;ьного зонда або шл= 091;нкового зонда для годування після перев= 10;рки правильносm= 0;і його розташуванl= 5;я у шлунку. Після чого зонд слід промити водою. Оскіл= 100;ки всмоктуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну залежить ві = 76; місця вивільненнn= 3; активної речовини, слід уникат = 80; введення ривароксабk= 2;ну дистально в шлунок, оскільки це може призве = 89;ти до зменшенн= 03; абсорбції т = 72;, отже, до змен&#= 1096;ення впливу активної речовини. Після введе = 85;ня подрібнениm= 3; таблеток ри = 74;ароксабану по 15 або 20 мг сл= 110;д одразу вводити ентеральне харчування.

Взаємод= ія з іншими лікарськимl= 0; засобам= и та інші види взаємодій.=

Ступінь взаємодії у педіатричнl= 6;ї популяції невідома. Наведені нижче дані щодо взаємо = 76;ії були отримані дл= 03; дорослих, дл= 103; педіатричнl= 6;ї популяції слід брати д= 086; уваги засте = 88;еження, наведені у розділі «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Інk= 5;ібітори CYP3A4 та P-gp

Одl= 5;очасне застосуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну та кетоконазоl= 3;у (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг двічі на добу), призводило до 2,6-кратного= /2,5-кратного підвищення середньої рівноважноo= 1; AUC ривароксабk= 2;ну та 1,7-кратного/1,6-к= 088;атного збільшення середньої Сmax ривароксабk= 2;ну, яке супроводжуk= 4;алося значним посиленням фармакодинk= 2;мічних ефектів лік = 72;рського засобу, що підвищує ризик кровотечі. Зважаючи на це, застосув= 072;ння Ксарелто® не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибкl= 6;вими препаратамl= 0; азольної групи, таким= 080; як кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, вориконазоl= 3; та позаконазоl= 3;, або інгібітораl= 4;и ВІЛ–протеаk= 9;и. Ці препарат = 80; є потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 та одночасно P-gp (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Реm= 5;овини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабk= 2;ну з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують = 82;онцентраці&#= 1111; ривароксабk= 2;ну у плазмі кро= 074;і меншою міро= 02;.

Наl= 7;риклад, клk= 2;ритроміцин (500 мг двічі на добу), що значно інгі = 73;ує активність ізоферментm= 1; CYP 3A4 і помірно R= 09; P–gp, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх зн = 72;чень AUC та 1,4-кратне збільшення = 57;_max ривароксабk= 2;ну. Взаємодія з кларитроміm= 4;ином ймовірно не = 108; клінічно значущою дл= 03; більшості пацієнтів, але потенці = 81;но може бути значущою дл= 03; пацієнтів в = 80;сокого ризику(щодо застосуванl= 5;я у пацієнтів = 079; нирковою не = 76;остатністю див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ерl= 0;троміцин (500 мг тричі на добу), що помірно інг= 10;бує активність ізоферментm= 1; CYP 3A4 і P-gp, спричин= ;яв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважниm= 3; значень AUC і С_m=
ax ривароксабk= 2;ну. Взаємодія з еритроміциl= 5;ом ймовірно не = 108; клінічно значущою дл= 03; більшості пацієнтів, але потенці = 81;но може бути значущою дл= 03; пацієнтів високого ризику.

У пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів і = 79; нормальною функцією нирок, при за&#= 1089;тосуванні еритроміциl= 5;у (500 мг 3 рази на д&#= 1086;бу) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення = 57;_max ривароксабk= 2;ну. У пацієнтів = 079; нирковою не = 76;остатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміциl= 5;у спостерігаl= 3;и збільшення середнього значення AUC ривароксабk= 2;ну в 2 рази і підвищення Cmax ривароксабk= 2;ну в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушен= 00; функції нирок. Вплив еритроміциl= 5;у є адитивним = 076;о явищ ниркової недостатноl= 9;ті (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Флm= 1;коназол (400 мг 1 раз на добу), вважається інгібітороl= 4; CYP 3A4 середньої інтенсивноl= 9;ті, і його застосуванl= 5;я спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення = 57;_max ривароксабk= 2;ну. Взаємодія з флуконазолl= 6;м ймовірно не = 108; клінічно значущою дл= 03; більшості пацієнтів, а= 083;е потенційно = 84;оже бути значущою дл= 03; пацієнтів високого ризику (щодо застосуванl= 5;я пацієнтам з нирковою не = 76;остатністю див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Звk= 2;жаючи на обмежені клінічні дані щодо дроне&#= 1076;арону, слід уникат = 80; одночасногl= 6; його застосуванl= 5;я з ривароксабk= 2;ном.

Анm= 0;икоагулянт= 080;

Піl= 9;ля комбінованl= 6;го призначеннn= 3; еноксапариl= 5;у (одноразово= 11; дози 40 мг) і ривароксабk= 2;ну (одноразово= 11; дози 10 мг) спостерігаk= 4;ся адитивний ефект щодо пригніченнn= 3; активності фактора Ха, що не супроводжуk= 4;алося додатковимl= 0; змінами про = 73; на згортанн= 03; крові [ПЧ (протромбін = 86;вого часу), АЧТЧ (активовано = 75;о часткового тромбопласm= 0;инового часу)]. Еноксапариl= 5; не змінював фармакокінk= 7;тику ривароксабk= 2;ну.

Чеl= 8;ез збільшення ризику розвитку кровотеч слід з обережністn= 2; ставитися д = 86; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з іншими антикоагулn= 3;нтами (див. розділи «Протипокаk= 9;ання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Неl= 9;тероїдні протизапалn= 0;ні засоби (НПЗЗ)/ = інгібітори агрегації тромбоцитіk= 4;

Піl= 9;ля одночасногl= 6; застосуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну (15 мг) і 500 мг напроксену клінічно релевантноk= 5;о подовження часу кровотечі н = 77; спостерігаl= 3;ося. Проте в окремих осі = 73; можлива біл= 00;ш виражена фармакодинk= 2;мічна відповідь.

Не спостерігаl= 3;ося клінічно значущих фа = 88;макокінети&#= 1095;них або фармакодинk= 2;мічних взаємодій при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і Ксарелто® та 500 мг ацетилсаліm= 4;илової кислоти.

Не виявлено фармакокінk= 7;тичної взаємодії між ривароксабk= 2;ном (15 мг) і клопідогреl= 3;ем (навантажув = 72;льна доза 300 мг із подальшим призначеннn= 3;м підтримуючl= 0;х доз 75 мг), але у підгрупі пацієнтів відзначене релевантне збільшення тривалості кровотечі, щ= 086; не корелюва = 83;о з агрегаціє= 02; тромбоцитіk= 4; і рівнями Р-селектину або GPIIb/IIIa-рецептора.=

Неl= 6;бхідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при призначеннo= 0; ривароксабk= 2;ну пацієнтам, я= 082;і одночасно застосовуюm= 0;ь НПЗЗ (включаючи ацетилсаліm= 4;илову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитіk= 4;, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик крово = 90;еч (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Сеl= 3;ективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) / інгібітори зворотного захоплення серотоніну- = 85;орепінефри&#= 1085;у (ІЗЗСН)

Як = 10; при застосуванl= 5;і інших антикоагулn= 3;нтів, підвищуєтьl= 9;я ризик розвитку кровотеч у пацієнтів, які одночас = 85;о застосовуюm= 0;ь СІЗЗС або ІЗЗСН внасл= 10;док впливу останніх на тромбоцити. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з риварокса = 73;аном у ході клінічних досліджень спостерігаl= 3;ася більша кількість клінічно значущих кровотеч в усіх групах = 090;ерапії.

Ваl= 8;фарин

Прl= 0; переході пацієнтів з антагоністm= 1; вітаміну К в= 072;рфарину (МНВ 2–3) на ривароксабk= 2;н (20 мг) або з рив = 72;роксабану (20 мг) на варфарин (МН= 042; 2,0–3,0) протромбінl= 6;вий час та МНВ (Neoplastin) збільшувалl= 0;ся більш як адитивно (відзначали = 89;я окремі знач = 77;ння МНВ до 12), у той час як вплив на АЧТЧ, інгі&#= 1073;ування активності фактору Xa та ендогенний тромбіновиl= 1; потенціал (ЕТП) був адитивним.

Якm= 7;о бажано перевірити фармакодинk= 2;мічні ефекти ривароксабk= 2;ну під час періоду пер = 77;ходу, можуть бути використанo= 0; тести на виз= 085;ачення активності анти-Ха, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і = 074; подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібуваннn= 3; активності фактора Xa та Е= ТП) відображаюm= 0;ь лише ефект ривароксабk= 2;ну.

Якm= 7;о бажано перевірити фармакодинk= 2;мічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використатl= 0; визначення МНВ при дося= 075;ненні С_minриварок = 89;абану (через 24 години післ= 03; прийому попередньоo= 1; дози ривароксабk= 2;ну), оскільки у цей момент ривароксабk= 2;н найменше вп = 83;иває на результати тесту МНВ.

Міk= 8; варфарином та ривароксабk= 2;ном не відзначе = 85;о фармакокінk= 7;тичної взаємодії.

Інk= 6;уктори CYP3А4

Одl= 5;очасне застосуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну та рифампіцинm= 1;, що є сильним індуктором CYP3= A4 і P-gp, призводиl= 3;о до приблизн = 86; 50 % зниження середньої AUC ривароксабk= 2;ну та паралельноk= 5;о зменшення його фармакодинk= 2;мічних ефектів. Одн= 086;часне застосуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну з іншими сильнодіючl= 0;ми індукторамl= 0; CYP3A4 (наприклад фенітоїном, карбамазепo= 0;ном, фенобарбітk= 2;лом або засобам = 80; на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацo= 0;й ривароксабk= 2;ну у плазмі крові. Тому слід уникат = 80; одночасногl= 6; призначеннn= 3; з препарато = 84; потужних індукторів CYP3= A4, окрім випадків, коли забезп = 77;чено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів т = 88;омбозу.

Інm= 6;і лікарські засоби супутньої терапії

Не відзначалоl= 9;я клінічно значущих фармакокінk= 7;тичних або фармакодинk= 2;мічних взаємодій при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і ривароксабk= 2;ну з мідазоламоl= 4; (субстрат CYP3A4), дигоксино= 084; (субстрат Р-глікопрот = 77;їну), аторвастатl= 0;ном (субстрат CYP3A4 і P-= gp) або омепраз = 86;лом (інгібітор протонної помпи). Ривар&#= 1086;ксабан не пригнічу= 08; і не індукує будь-які важливі ізоформи цитохрому CYP, такі як CYP3A4.

Впl= 3;ив на лабораторнo= 0; параметри<= /span>

Вплив на показник = 80; згортання крові (ПЧ, АЧТ&= #1063;, HepTest) є передбачувk= 2;ний, з урахуванняl= 4; механізму дії ривароксабk= 2;ну (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

&nb= sp;

Особлив= ості застосуванl= 5;я.

Упродовж періоду лікування рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; клінічний нагляд, що відповідає практиці застосуванl= 5;я антикоагулn= 3;нтів.
Ризик розвитку кровотечі<= u>

Як і при застосуванl= 5;і інших антикоагулn= 3;нтів, пацієнтам, які приймають Ксарелто®, сl= 3;ід перебувати під ретельним наглядом дл= 03; виявлення ознак кровотечі. Рекомендуєm= 0;ься з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти лікарський засіб при захворюванl= 5;ях, що супроводжуn= 2;ться підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У випадку серйозної кровотечі застосуванl= 5;я Ксарелто® слід припинити (див. розділ «Пер = 77;дозування»).=

У клінічних дослідженнn= 3;х кровотечі з= 10; слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-ки = 96;кові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевl= 6;ї системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальl= 5;ої кровотечі) т= 072; анемія зустрічалиl= 9;ь частіше на тлі довготр = 80;валої терапії ривароксабk= 2;ном, ніж при лікуванні антагоністk= 2;ми вітаміну К. Зважаючи на це, додатков= 086; до належног = 86; клінічного нагляду у відповідниm= 3; випадках до = 94;ільно проводити лабораторнm= 1; перевірку п = 86;казників гемоглобінm= 1;/гематокрит&#= 1091; з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч дл= 03; визначення клінічної значущості явних кровотеч.

Певні категорії пацієнтів, я= 082; зазначено нижче, мають підвищений ризик розвитку кр = 86;вотечі. Такі пацієнти після початку лік = 91;вання повинні перебувати під ретельним н = 72;глядом для виявлення симптомів геморагічнl= 0;х ускладнень та анемії (див. розділ «Побічні реакції»).

При будь-якому зниженні рівня гемоглобінm= 1; чи артеріальнl= 6;го тиску нез’ясованl= 6;ї етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування ривароксабk= 2;ном не вимагає проведення стандартноk= 5;о моніторингm= 1; його експозиції, визначення = 88;івня ривароксабk= 2;ну за допомого= 02; відкаліброk= 4;аних кількісних тестів на антифактор Ха може виявитись корисним у в= 080;няткових ситуаціях, коли відомості про експози = 94;ію ривароксабk= 2;ну здатні вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуваl= 5;ні та екстрени = 93; хірургічниm= 3; втручаннях (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Наявн&#= 1110; обмежені дані щодо дітей із тромбозом церебральнl= 0;х вен і синусів, які мають інфек = 94;ію ЦНС (див. «Фармакодиl= 5;аміка»). Ризик крово = 90;ечі слід ретельно оцінювати д = 86; та під час терапії ривароксабk= 2;ном.<= /span>

Нир= 082;ова недостатніl= 9;ть

У доросли= х пацієнтів з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв) концентрацo= 0;я ривароксабk= 2;ну у плазмі крові може суттєво підвищуватl= 0;ся(в середньому = 91; 1,6 раза), що мож = 77; призвести д = 86; підвищеногl= 6; ризику кровотечі. Слід з обере= 078;ністю застосовувk= 2;ти Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв. Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти лікарський засіб пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну <= 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти Ксарелто® па= ;цієнтам із нирковою недостатніl= 9;тю, які одночасно отримують інші лікарські з = 72;соби, що призводять до підвищення концентрацo= 0;ї ривароксабk= 2;ну у плазмі крові (див. ро&= #1079;діл «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендуєm= 0;ься застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Ксарелто® дітям з нирковою не = 76;остатністю помірного або тяжкого ступеня (швидкість клубочковоo= 1; фільтрації <= 50 мл/хв/1,73 м²), оскільки клінічні дані відсутні.

Взаєм&#= 1086;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /span>

Не рекомендуєm= 0;ься застосуванl= 5;я Ксарелто® пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибкl= 6;вими препаратамl= 0; азольної групи (наприклад, кетоконазоl= 3;ом, ітраконазоl= 3;ом, вориконазоl= 3;ом та позакона = 79;олом) або інгібітораl= 4;и ВІЛ-протеаз = 80; (наприклад, ритонавіроl= 4;). Ці препарат = 80; є потужними інгібітораl= 4;и одночасно ізоферментo= 0;в CYP 3A4 та P‑gp, тому вони можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ї ривароксабk= 2;ну в плазмі крові до клінічно значущого рівня (в середньому = 91; 2,6 раза), що мож = 77; призводити до підвищення ризику вини = 82;нення кровотечі. Відсутні клінічні да = 85;і щодо дітей, які отримують супутнє системне лікування сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 і P‑gp (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).<= /span>

Необх&#= 1110;дно бути обережними при призначеннo= 0; ривароксабk= 2;ну пацієнтам, які застосо = 74;ують лікарські засоби, що впливають н = 72; гемостаз, наприклад нестероїднo= 0; протизапалn= 0;ні засоби (НПЗЗ), ацетилсаліm= 4;илову кислоту та інгібітори агрегації тромбоцитіk= 4;, або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну- = 85;орепінефри&#= 1085;у (ІЗЗСН). Якщо існує ризик розвитку ви = 88;азкової хвороби шлунково-ки = 96;кового тракту, слід розглянути питання про проведення відповідноk= 5;о профілактиm= 5;ного лікування (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).<= /span>

Інші фактори ризику розвитку кровотеч

Як і інші антитромбоm= 0;ичні лікарські засоби ривароксабk= 2;н не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам з підвищеним ризиком вин = 80;кнення кровотечі, у тому числі при наявнос = 90;і:

·      =      вродженої або набутої патології згортання крові;

·      =      неконтроль= ованої тяжкої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;;

·      =      іншого шлунково-ки = 96;кового захворюванl= 5;я без виразок в активній стадії, що може потенційно призводити до геморагі = 95;них ускладнень (наприклад запальне за = 93;ворювання кишечнику, езофагіт, гастрит та г= 072;строезофаг&= #1077;альна рефлюксна хвороба);

·      =      судинної ретинопатіo= 1;;

·      =      бронхоекта= зу або легеневої кровотечі в = 072;намнезі.

Пацієнти з онкологічнl= 0;м захворюванl= 5;ям

Пацієнти зі злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями одночасно можуть мати підвищений ризик крово = 90;ечі та тромбозу. Індивідуалn= 0;ну користь антитромбоm= 0;ичного лікування слід порівн= 03;ти з ризиком кровотеч у пацієнтів з активним он = 82;ологічним захворюванl= 5;ям залежно від = 083;окалізації пухлини, протипухлиl= 5;ної терапії та стадії захворюванl= 5;я. Пухлини, роз= 090;ашовані в шлунково-ки = 96;ковому тракті або с= 077;чостатевом&= #1091; тракті, були пов’язані з підвищени = 84; ризиком кровотечі під час лікування ривароксабk= 2;ном.

Застосуван= ня ривароксабk= 2;ну протипоказk= 2;не пацієнтам з= 10; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями з високим ризиком кровотеч (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Пац= 110;єнти зі штучними клапанами серця

Ривароксаб= ан не слід застосовувk= 2;ти для тромбоп = 88;офілактики пацієнтам, які нещодавно перенесли транскатетk= 7;рну заміну аортальногl= 6; клапана (ТЗАК). Безпек&= #1072; та ефективнісm= 0;ь Ксарелто® не вивчались у пацієнтів з= 10; штучними серцевими к = 83;апанами, тому відсутні дані, які підтверджуn= 2;ть, що Ксарелто® забезпечує достатню ан = 90;икоагуляці&#= 1102; у цієї групи пацієнтів. Н= 077; рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти Ксарелто® для лікування таких пацієнтів.

Пацієнти з антифосфолo= 0;підним синдромом<= u>

Не рекомендуєm= 0;ься застосуванl= 5;я прямих перо = 88;альних антикоагулn= 3;нтів, включаючи р = 80;вароксабан, пацієнтам і = 79; тромбозом в анамнезі з діагностовk= 2;ним антифосфолo= 0;підним синдромом. Зокрема, у пацієнтів, які мають підтверджеl= 5;і позитивні результати тесту для всіх трьох антифосфолo= 0;підних антитіл (вовчаковий антикоагулn= 3;нт, антикардіоl= 3;іпінові антитіла, анти-бета-2-гл&= #1110;копротеїн I антитіла), терапія прямими пероральниl= 4;и антикоагулn= 3;нтами може бути пов’язана і = 79; підвищенняl= 4; ризику повторних тромботичнl= 0;х явищ у порівнянні із такими пр= 080; терапії антагоністk= 2;ми вітаміну К.

Пацієнти з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь, які перенесли ПКВ із встановленl= 5;ям стента

Наявні клінічні дані інтервенціl= 1;ного дослідженнn= 3; з первинною метою оцінк = 80; безпеки застосуванl= 5;я пацієнтам з неклапанноn= 2; фібриляціє&#= 1102; передсердь, які перенесли П = 50;В із встановленl= 5;ям стента. Дані щодо ефективносm= 0;і для зазначеної популяції обмежені (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози» та «Фармакодиl= 5;аміка»). Відсутні дані щодо цієї категорії пацієнтів з інсультом/Т = 30;А в анамнезі.

Пацієнти з ТЕЛА та нестабільнl= 0;ми гемодинаміm= 5;ними параметрамl= 0; або хворі, яким необхі = 76;ний тромболізиl= 9; чи легенева емболектомo= 0;я

Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти Ксарелто® як альтернатиk= 4;у нефракціонl= 6;ваному гепарину дл= 03; пацієнтів з легеневою емболією, що мають неста = 73;ільні гемодинаміm= 5;ні параметри або можуть проходити процедуру тромболізиl= 9;у чи легенево= 11; емболектомo= 0;ї, оскільки бе = 79;пеку та ефективнісm= 0;ь використанl= 5;я Ксарелто® у цих клінічних ситуаціях н = 77; встановленl= 6;.

Cпинномозко= ва (епідуральн = 72;/спінальна) анестезія або пункція

При нейроаксіаl= 3;ьній анестезії (епідуральн= 10;й/спінальні&= #1081; анестезії) або виконанні с = 87;інальної/еп&= #1110;дуральної пункції існує ризик розвитку епідуральнl= 6;ї або спинном = 86;зкової гематоми, що може призве = 89;ти до тривалог = 86; чи необорот = 85;ого паралічу у пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь антитромбоm= 0;ичні засоби для профілактиl= 2;и тромбоембоl= 3;ічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищуєтьl= 9;я при викорис = 90;анні постійних епідуральнl= 0;х катетерів або при супу= 090;ньому застосуванl= 5;і лікарських препаратів, що впливают= 00; на гемостаз. Травматичнk= 2; або повторн = 72; епідуральнk= 2; або спинном = 86;зкова пункції також підви = 97;ують ризик вказаних ускладнень. Пацієнти повинні пер = 77;бувати під спостережеl= 5;ням для виявлен = 85;я симптомів неврологічl= 5;их розладів (на= 087;риклад оніміння аб = 86; відчуття слабкості у = 085;огах, дисфункції кишечнику або сечовог = 86; міхура). При виявленні неврологічl= 5;ого дефіциту необхідні термінова діагностикk= 2; та лікуванн= 03;. Лікар повин = 77;н оцінити потенційну користь і ризик перед проведенняl= 4; такого втручання у пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь антикоагулn= 3;нти або готуються д = 86; застосуванl= 5;я антикоагулn= 3;нтів з метою профілактиl= 2;и тромбозу. Відсутній клінічний досвід застосуванl= 5;я 15 мг та 20 мг ривароксабk= 2;ну у таких ситуаціях.

Для зниження потенційноk= 5;о ризику кровотечі асоційованl= 6;ї із одночасним застосуванl= 5;ям ривароксабk= 2;ну та спинномозкl= 6;вою (епідуральн = 86;ю/спінально&= #1102;) анестезією або пункціє= 02; необхідно брати до уваги фармакокінk= 7;тичний профіль ривароксабk= 2;ну. Встановленl= 5;я або вилучення епідуральнl= 6;го катетера аб = 86; люмбальної пункції найкраще проводити, к= 086;ли очікується слабкий ант = 80;коагулянтн&#= 1080;й ефект ривароксабk= 2;ну (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Однак точни = 81; час досягнення достатньогl= 6; зниження антикоагулn= 3;нтного ефекту у кож= 085;ого пацієнта не відомий і його слід зважит = 80; відносно терміновосm= 0;і діагностичl= 5;ої процедури.<= /span>

Вилучати епідуральнl= 0;й катетер, на основі зага = 83;ьних фармакокінk= 7;тичних характерисm= 0;ик, слід щонайменше через подвійний період напіввиведk= 7;ння, тобто не раніше ніж через 18 годин для доросли = 93; пацієнтів молодого ві = 82;у та 26 годин для пацієнтів літнього віку після призначеннn= 3; останньої дози риваро = 82;сабану (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Ривароксабk= 2;н не приймати протягом перших 6 годи&#= 1085; після вилучення епідуральнl= 6;го катетера.

У випадку травматичнl= 6;ї пункції призначеннn= 3; ривароксабk= 2;ну варто відкласти н = 72; 24 години.

Немає даних щодо термінів встановленl= 5;я або видалення нейроаксіаl= 3;ьного катетера у дітей під ча= 089; лікування лікарським засобом Ксарелто®. У таких випадках слід припин = 80;ти прийом ривароксабk= 2;ну та розглянути = 84;ожливість застосуванl= 5;я парентералn= 0;ного антикоагулn= 3;нта короткої ді= 11;.<= /span>

Рекомендац&= #1110;ї щодо дозування л= 10;карського засобу до та після інвазивних процедур і хірургічноk= 5;о втручання =

У разі необхідносm= 0;і інвазивних процедур аб = 86; хірургічниm= 3; втручань застосуванl= 5;я Ксарелто®
15 мг і 20 мг слід припинити щонайменше за 24 години до втручання, якщо це можливо, т= ;а на основі клінічного рішення лікаря. Якщо процедуру н = 77; можна відкласти, слід оцінит = 80; наявність підвищеногl= 6; ризику виникнення кровотечі і терміновісm= 0;ь втручання.

Застосуван&= #1085;я Ксарелто® потрібно відновити після прове = 76;ення інвазивної процедури або хірургі = 95;ного втручання т= ;ак швидко, як тільки досягнуто адекватногl= 6; гемостазу, т= 072; якщо застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу дозволяє клінічна ситуація в цілому, що вс&#= 1090;ановлено лікарем (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Пацієнти літнього віку

Ризик розвитку кровотеч збільшуєтьl= 9;я з віком (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Дерматолог= ічні реакції

Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса – Д= 078;онсона / токсичний епідермальl= 5;ий некроліз та DRESS-синдром (реакція на лікарський засіб з еози= 085;офілією та системними симптомами), &#= 1091; зв’язку із застосуванl= 5;ям ривароксабk= 2;ну зареєстровk= 2;но у післяреєстl= 8;аційний період (див. розділ «Побічні реакції»). Ри&#= 1079;ик цих реакцій = 091; пацієнтів, ймовірно, є найвищим на початку терапії: поява реакцій у більшості випадків відбуваласn= 3; протягом перших тижнів лікування. П= 088;и перших проявах тяжких шкірних вис = 80;пів (наприклад, генералізаm= 4;ія, інтенсифікk= 2;ція та/або утворення пухирів) або &#= 1087;ри появі будь-я= 082;их інших ознак гіперчутлиk= 4;ості у поєднанні = 079; ураженням слизової оболонки сл= 10;д припинити застосуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну.

Інформація про допоміжні речовини

Ксарелто® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюванl= 5;ями, що супровод = 78;уються непереносиl= 4;істю галактози, дефіцитом лактази Лаппа та мальабсорбm= 4;ією глюкози-гал = 72;ктози, не слід застосовувk= 2;ти цей лікарсь = 82;ий засіб.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 мм&= #1086;ль натрію (23 мг) в одній таблетці, тобто практ = 80;чно не містить натрію.

&nb= sp;

Заl= 9;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітні= ;сть. Ефек = 90;ивність та безпека застосуванl= 5;я Ксарелто® вагітними жінками не вивчалася.=

Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Через потенційну репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;, значний ризик виникнення кровотеч та проходженнn= 3; ривароксабk= 2;ну через <= /span>плk= 2;центарний бар’єр застосуванl= 5;я Ксарелто® у період вагітності протипоказk= 2;не (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабk= 2;ном.

Годуван= ;ня груддю. Ефективн= ість та безпека застосуванl= 5;я Ксарелто® жінками у період годування груддю не вивчалася. У ході досліджень на тваринах встановленl= 6;, що ривароксабk= 2;н виділяєтьс= 03; з грудним молоком. Відпові= ;дно Ксарелто® протипоказk= 2;ний до застосуванl= 5;я у період годування груддю (див. розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення/ = 91;тримання від терапії.

Фертиль= ;ність. Спец= 10;альні дослідженнn= 3; з оцінки впливу рива = 88;оксабану на фертильнісm= 0;ь людини не пр= 086;водились. У ході дослідженнn= 3; фертильносm= 0;і самців і самиць щурі = 74; не було виявлено жо = 76;ного впливу (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

&nb= sp;

Здk= 2;тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Ксарелт= ;о® проявляє незначний вплив на зда= 090;ність керувати автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;. Повідомлялl= 0; про побічні реакції, так= 110; як випадки синкопальнl= 6;го стану (частота: нечасто) або запаморочеl= 5;ня (частота: часто) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнт= ;ам, у яких відзначаютn= 0;ся побічні реа = 82;ції такого типу, не слід керувати автомобілеl= 4; або працювати з іншими механізмамl= 0;.

&nb= sp;

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Дозування=

Профіла&= #1082;тика інсульту та системної емболії у дорослих

Рекомендує= ться призначати по 1 таблетці Ксарелто® 20 м= 075; 1 раз на добу, ця доза тако= 078; є максималь = 85;ою рекомендовk= 2;ною дозою.

Лікування препаратом Ксарелто® слід провод = 80;ти протягом тривалого часу за умови, що кор&#= 1080;сть від профілактиl= 2;и інсульту та системної емболії переважає ризик розвитку кр = 86;вотеч (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти Ксарелто® негайно і на= 089;тупного дня продовжити лікування і = 79; прийомом 1 раз на добу згідно рекомендовk= 2;ного дозування. Н= 077; слід приймати подвійну дозу у той самий день, щоб компенсуваm= 0;и пропущену таблетку.

Ліl= 2;ування ТГВ, ТЕЛА та профілактиl= 2;а рецидивів ТГВ і ТЕЛА у дорослих

Протягом перши&#= 1093; 3 тижнів для лікування гострого ТГ = 42; і ТЕЛА рекомендуєm= 0;ься призначати по 1 таблетці Ксарелто® 15 м= 075; двічі на добу, після чого – по 20 мг Ксарелто® 1 раз на добу для тривалого лікування і = 087;рофілактик&= #1080; рецидиву ТГ = 42; та ТЕЛА.<= /span>

Короткостр= окову терапію (принаймні протягом 3 місяців) слі= 076; призначати пацієнтам з ТГВ чи ТЕЛА з&#= 1072; наявності тимчасових факторів ризику (напр= 080;клад, нещодавно перенесена операція аб = 86; травма). Довг&#= 1086;строкову терапію слі = 76; призначати пацієнтам з = 058;ГВ чи ТЕЛА, що не пов’язані з тимчасовимl= 0; факторами ризику, ідіопатичнl= 0;м ТГВ чи ТЕЛА або наявніс = 90;ю рецидивів ТГВ чи ТЕЛА в анамнезі.

Коли показане подовження профілактиl= 2;и рецидивів ТГВ або ТЕЛА (після завершення терапії ТГВ = 110; ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців), рекомендовk= 2;на доза становить 10 мг один раз на добу. Для пацієнтів з високим ризиком рецидиву ТГ = 42; або ТЕЛА, з ускладнениl= 4;и супутніми захворюванl= 5;ями, а також для пацієнтів, я= 082;і перенесли рецидив ТГВ чи ТЕЛА на фоні застосуван= ня лікар&#= 1089;ького засобу Ксарелто® 10 м= 075; один раз на добу, з метою профілактиl= 2;и може бути доцільним застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Ксар = 77;лто® 20 мг один раз на добу.

Тривалість лікування визначаєтьl= 9;я індивідуалn= 0;но після ретельної оцінки користі від застосуванl= 5;я та потенційноk= 5;о ризику розвитку кровотеч (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Періо= д

Режим дозування

Загал= ьна добова доза

Лікування та профілакти= 082;а рецидивів ТГВ і ТЕЛА

1–21 день<= /o:p>

15 мг двічі на добу<= /o:p>

30 мг

22 день і далі<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman"'>

20 мг один раз на добу

20 мг

Профілактl= 0;ка рецидивів ТГВ і ТЕЛА

Після завершення терапії ТГВ і ТЕЛА трива&= #1083;істю щонайменше 6 місяців

10 мг один раз на добу

або

20 мг один раз на добу

10 мг

або 20 м= 075;

У разі пропуску прийому таблетки Ксарелто® по= ; 15 мг під час лікування п = 86; 15 мг лікарськ&= #1086;го засобу двіч= 10; на добу (1–21 день) пацієн= 090; повинен негайно прийняти до = 79;у Ксарелто®, щоб забезпечитl= 0; прийом 30 мг Кс= арелто® на добу. У цьому випадку можна прийн= 03;ти одночасно 2 таблетки по 15 мг. Наступно= 075;о дня слід продовжити звичайний режим по 15 мг двічі на добу, як рекомендовk= 2;но.

У випадку пропуску прийому таблетки пі = 76; час режиму лікування один раз на добу пацієн = 90;у слід прийняти Ксарелто® негайно і на= 089;тупного дня продовжити лікування і = 79; прийомом 1 раз на добу згідно з рекомендовk= 2;ним дозуванням. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день, щоб компенсуваm= 0;и пропущену таблетку.

Лікув&#= 1072;ння венозної тромбоембоl= 3;ії (ВТЕ) і профіл&= #1072;ктика рецидиву ВТ = 45; у дітей<= /span>

Засто&#= 1089;ування лікарськогl= 6; засобу Ксарелто® дітей слід розпочати після принаймні 5 д&#= 1085;ів початкової парентералn= 0;ної антикоагулn= 3;нтної терапії (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).<= /span>

Дозу розраховуюm= 0;ь залежно від маси тіла.<= /span>

Маса тіла від 30 до 50 кг: реком&#= 1077;ндована доза 15 мг один раз на добу. Це максимал= 00;на добова доза.<= /span>

Маса тіла від 50 кг або вище: рекомен= дована доза 20 мг один раз на добу. Це максимал= 00;на добова доза.<= /span>

Для пацієнтів з масою тіла менще 30 кг див. інструкцію дял медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Ксарелто®, гранули для приготуванl= 5;я суспензії для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.<= /span>

Слід контролюваm= 0;и вагу дитини та регулярн = 86; коригувати дозу. Це необхідно для забезпе = 95;ення підтримки терапевтичl= 5;ої дози. Коригу= 074;ання дози слід проводити лише на осно= 074;і зміни маси тіла..

Терап&#= 1110;ю слід продовжуваm= 0;и не менше 3 місяців. За клінічної необхідносm= 0;і лікування м = 86;жна продовжити до 12 місяців. Немає даних = 097;одо зниження дози у дітей після 6 місяців лік = 91;вання. Співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к продовженнn= 3; терапії через 3 місяці слід оцінювати н = 72; індивідуалn= 0;ній основі, беручи до ув= 072;ги ризик повторного тромбозу порівняно з потенційниl= 4; ризиком кровотечі.<= /span>

Якщо дозу пропущену, т= 086; її слід прийняти як = 86;мога швидше післ= 03; того, як це було поміче = 85;о, але тільки в той же день. Якщо це неможливо, пацієнт повинен пропустити дозу і продо= 074;жити прийом наступної дози, як це було призна = 95;ено. Пацієнт не повинен приймати дв= 10; дози, щоб компенсуваm= 0;и пропущену дозу.

Перехід з антагоністo= 0;в вітаміну К н= 072; Ксарелто®

-      =     Профі&#= 1083;актика інсульту та системної емболії: необхідно припинити терапію антагоністk= 2;ми вітаміну К і починати застосуванl= 5;я Ксарелто®, коли показник міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ) становитимk= 7; ≤ 3.

-          Лікув&#= 1072;ння ТГВ, ТЕЛА та профілактиl= 2;а їх повторно = 75;о виникнення = 91; дорослих та лікування венозної тромбоембоl= 3;ії (ВТЕ) і профілактиl= 2;а рецидиву ВТ = 45; у дітей: терапія антагоністk= 2;ми вітаміну К має бути припинена, а застосуванl= 5;я Ксарелто® слід починати пр = 80; досягненні показника МНВ ≤ 2,5.

Пр = 80; переході пацієнтів з антагоністo= 0;в вітаміну К н= 072; Ксарелто® після застосуванl= 5;я Ксарелто® значення МН = 42; можуть бути хибно підви = 97;ені. МНВ не є валідованиl= 4; методом для оцінки антикоагулn= 3;нтної активності Ксарелто®, тому його не слід використовm= 1;вати (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з Ксарелто® на антагоністl= 0; вітаміну К

Існує можливість недостатньl= 6;ї антикоагулn= 3;ції протягом періоду переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К. Так само, як і = під час будь-якого переходу на альтернатиk= 4;ний антикоагулn= 3;нт, у цьому випадку має бути забезпеченk= 2; безперервнk= 2; адекватна а = 85;тикоагуляц&#= 1110;я. Необхідно пам’ятати про те, що на тлі застосуванl= 5;я Ксарелто® можуть визн = 72;чатися хибно підвищені значення МН = 42;.<= /span>

У разі переходу з Ксарелто® на антагоніст = 74;ітаміну К антагоніс = 90; вітаміну К слід почина = 90;и приймати одночасно з Ксарелто® і продовжуваm= 0;и одночасний прийом, допоки пока = 79;ник МНВ не буде становити ≥ 2. Упродовж пе = 88;ших двох днів періоду переходу можна викор = 80;стовувати стандартне дозування антагоністk= 2; вітаміну К. Надалі дозування антагоністk= 2; вітаміну К коригуєтьсn= 3; залежно від значення МН = 42;.

Поки пацієнт одночасно застосовує Ксарелто® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід виз= 085;ачати не раніше ні= 078; через 24 години післ= 03; прийому останньої дози Ксарелто® (перед прийо= 084;ом наступної дози Ксарелто®). Після припи = 85;ення застосуванl= 5;я Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 годин&= #1080; після прийому останньої дози Ксарел = 90;о® (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій», «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).<= /span>

Ді = 90;и

Дітя = 84;, які перейшл = 80; із застосуванl= 5;я Ксарелто® на застосуванl= 5;я антагоністm= 1; вітаміну К, необхідно продовжуваm= 0;и прийом Ксарелто® протягом 48 годин після першої дози антагоністm= 1; вітаміну К. Після двох днів одноча = 89;ного застосуванl= 5;я слід визначити значення МН = 42; до наступно= 11; запланованl= 6;ї дози Ксарел = 90;о®. До тих пір, поки МНВ не стане ≥ 2,0, рекl= 6;мендується продовжуваm= 0;и одночасне застосуванl= 5;я Ксарелто® та антагоністm= 1; вітаміну К. Після припинення застосуванl= 5;я Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години післ= 03; прийому останньої дози Ксарел = 90;о® (див. вище та розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з парентералn= 0;них антикоагулn= 3;нтів на Ксарелто®= ;

Дорослим тk= 2; педіатричнl= 0;м пацієнтам, які отримую = 90;ь парентералn= 0;ні антикоагулn= 3;нти, застосуванl= 5;я Ксарелто® слід розпочинатl= 0; за 0–2 години до моменту наступного планового введення парентералn= 0;ного лікарськогl= 6; засобу (наприклад низькомолеl= 2;улярного гепарину) аб= 086; у момент припинення застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу для постійного = 87;арентераль&#= 1085;ого введення (наприклад нефракціонl= 6;ваного гепарину дл= 03; внутрішньоk= 4;енного введення).

Перехід з Ксарелто® на парентералn= 0;ні антикоагулn= 3;нти

Припинити застосуванl= 5;я Ксарелто® і ввести перш = 91; дозу парентералn= 0;ного антикоагулn= 3;нту у той час, коли слід було б засто= 089;овувати наступну дозу Ксарелто®.

Особливі категорії пацієнтів<= /span>

Паm= 4;ієнти з порушення = 84; функції нирок

Дорос&#= 1083;і. Наявні обмежені клінічні дані у пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) вказують на = 079;начне підвищення концентрацo= 0;ї ривароксабk= 2;ну у плазмі крові. Зважаючи на це, при лікув&#= 1072;нні пацієнтів цієї категорії л= 10;карський засіб Ксарелто® слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю. Не рекомендуєm= 0;ься застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Фармакокіl= 5;етика»).

Пацієнтам з нирковою н= 077;достатніст&= #1102; середнього = 89;тупеня тяжкості (кл= 110;ренс креатиніну 30&#= 8211;49 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15&#= 8211;29 мл/хв) рекомендовk= 2;ні наступні схеми дозув = 72;ння:

-     для профілактиl= 2;и інсульту та системної е = 84;болії у пацієнтів = 079; неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь рекомендовk= 2;на доза станов = 80;ть 15 мг 1 раз на добу (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

-     для лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактиl= 2;и повторного виникнення ТГВ та ТЕЛА: протягом пе = 88;ших 3 тижнів пацієнти повинні отримувати Ксарелто® по= ; 15 мг двічі на добу. Після закінчення цього періоду рекомендовk= 2;на доза становить 20 мг один раз на добу. У випадку, якщ= 086; ризик розвитку кровотечі у пацієнта пе = 88;еважає ризик рецидивів ТГВ та ТЕЛА, необхідно розглянути питання про зниження до = 79;и з 20 мг 1 раз на добу до 15 мг 1 раз на добу. Рекомендацo= 0;я стосовно застосуванl= 5;я дози 15 мг ґрун= тується на фармакокінk= 7;тичному моделюваннo= 0; і не досліджуваl= 3;ась у клінічних умовах (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Якщо рекомендовk= 2;на доза становить 10 мг один раз на добу, корекція дози не потрібна.

Хворим з нирковою недостатніl= 9;тю легкого ступеня (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Діти.<= /u><= /span>

-      = Діти з нирковою недостатніl= 9;тю помірного с = 90;упеня (швидкість клубочковоo= 1; фільтрації 50–80 мл/хв/1,73 м²): корекція дози не потрібна на основі дани = 93; у дорослих т= 072; обмежених даних у педіатричнl= 0;х пацієнтів (див. «Фармакокіl= 5;етика»).<= /span>

-      = Діти з нирковою недостатніl= 9;тю тяжкого сту = 87;еня (швидкість клубочковоo= 1; фільтрації <= 50 мл/хв/1,73 м²): застосуванl= 5;я Ксарелто® не рекомендуєm= 0;ься через відсутністn= 0; клінічних даних (див. ро&= #1079;діл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).<= /span>

Пацієнт= и з порушення = 84; функції печінки

Ксаре&#= 1083;то® протипоказk= 2;ний пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями печінки, що асоціюютьсn= 3; з коагулопа = 90;ією та клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифік = 72;цією Чайлда – П’ю (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Відсутні клінічні дані щодо дітей із пор= 091;шенням функції печінки.

Пацієнт= и літнього віку<= /span>

Корек&#= 1094;ія дози не потрібна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).<= /span>

Маса тіла<= /span>

Для дорослих корекція дози не потрібна (ди= 074;. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).<= /span>

Для дітей дозу визначають залежно від маси тіла<= /span>

Стk= 2;ть

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Заl= 9;тосування у пацієнтів, які проходять п = 88;оцедуру кардіоверсo= 0;ї

Дозволяєть= ся розпочинатl= 0; або продовжуваm= 0;и застосуванl= 5;я Ксарелто® у пацієнтів, я= 082;і можуть потребуватl= 0; кардіоверсo= 0;ї.

При проведенні кардіоверсo= 0;ї під контрол = 77;м черезстравl= 6;хідної ехокардіогl= 8;афії (ЧСЕхо-КГ) у пацієнтів, які раніше н= 077; отримували антикоагулn= 3;нти, застосуванl= 5;я Ксарелто® необхідно розпочати принаймні з = 72; 4 години до кардіоверсo= 0;ї для забезпеченl= 5;я адекватногl= 6; рівня антикоагулn= 3;ції (див. розділи &= laquo;Фармакодин= ;аміка» та «Фармакокіl= 5;етика»). Для всіх пацієнтів д = 86; проведення кардіоверсo= 0;ї потрібно отримати підтверджеl= 5;ня того, що вони приймали Ксарелто® згідно з при= 079;наченням. Під час прийняття рішення про = 087;очаток та тривалість лікування необхідно враховуватl= 0; рекомендацo= 0;ї усталених керівництв стосовно ан = 90;икоагулянт&#= 1085;ої терапії у хворих, які проходять процедуру к = 72;рдіоверсії.<= /span>

Пацієнти з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь, які перенесли ПКВ із встановленl= 5;ям стента

Наявний обмежений досвід заст = 86;сування зниженої дози лікарс= 00;кого засобу Ксар = 77;лто= Ò 15 мг 1 раз на добу [а&= #1073;о лікарськогl= 6; засобу Ксарелто= Ò 10 мг 1 раз на добу для пацієнтів з нирковою не = 76;остатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв)] в комбінації = 79; інгібітороl= 4; рецепторів P2Y12 максимум до 12 місяців пацієнтам з неклапанноn= 2; фібриляцієn= 2; передсердь, які потребують застосуванl= 5;я пероральноk= 5;о антикоагулn= 3;нту та перенесл = 80; ПКВ із встановленl= 5;ям стента (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 76;инаміка»).

Спl= 6;сіб застосуванl= 5;я

Дорос&#= 1083;і<= /span>

Для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.<= /span>

Табле&#= 1090;ки лікарськогl= 6; засобу КсарелтоÒ 15 мг та 20 мk= 5; слід приймати пі = 76; час їжі (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Пl= 6;дрібнення таблетки<= /i>

Для пацієнтів, які не мають змоги проковтнутl= 0; цілу таблетку, її можна подрібнити та змішати з водою або їжею м’якої консистенцo= 0;ї, такою як яблучне пюр = 77;, безпосередl= 5;ьо перед прийомом перорально. Після прийому под = 88;ібнених таблеток Ксарелто® 15 м= 075; чи 20 мг слід негайно прийняти їж = 91;.

Под= рібнені таблетки можна вводити через шлунк = 86;вий зонд (див. розділи «Фармакокіl= 5;етика» та «Особлив= 10; заходи безпеки»).

Діти<= /span>

Діти з масою тіла від 30 до 50 кг.<= /span>

Для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

Паціє&#= 1085;ту слід порадити ковтати таблетку, за= 087;иваючи її рідиною. Її також слі= 076; приймати пі = 76; час їжі (див. «Фармакокіl= 5;етика»). Таблетки слід приймати приблизно з інтервалом 24 години.

Якщо пацієнт одразу виплюнув дозу або вир= 074;ав протягом 30 хвилин післ= 03; прийому доз = 80;, слід дати нову дозу. Одна= к, якщо пацієн = 90; блює більше ніж через 30 хв= илин після прийому доз = 80;, дозу не слід вводити повторно, а слід прийняти наступну до = 79;у за розкладо = 84;.

Таблетку не можна розділяти, намагаючисn= 0; отримати частину доз = 80; таблетки.

Пl= 6;дрібнення таблетки<= /i>

Якщо суспензія для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я недоступна відразу, кол= 080; призначені дози ривароксабk= 2;ну 15 мг або 20 мг, її можна отрим = 72;ти, подрібнившl= 0; таблетку 15 мг або 20 мг і зміш= ;авши її з водою або яблучни = 84; пюре безпос = 77;редньо перед застосуванl= 5;ям і вводячи її перорально (див. «Фармакокіl= 5;етика» та розділ «Особливі заходи безпеки»).

Діm= 0;и.

Передоз= ування.

У дорослих зафіксованl= 6; рідкісні випадки пер = 77;дозування до 1960 м= ;г. У раз= 10; передозуваl= 5;ня пацієнта слід ретель = 85;о оглянути щодо таких ускладнень, як кровотеч = 72; або інші поб= 110;чні реакції (див. нижче «Лікування кровотеч»). Дані щодо дітей обмежені. Унаслідок обмеженої абсорбції при введенн= 10; лікарськогl= 6; засобу у дозах, що значно перевищуютn= 0; терапевтичl= 5;і (50 мг або вище), очікується ефект насич = 77;ння без подальшого зростання середнього рівня у плазмі кров= 10; для доросли = 93; однак немає даних щодо надтерапевm= 0;ичних доз у дітей.<= /span>

Н = 72;явний специфічниl= 1; нейтралізуn= 2;чий засіб (андексанет альфа), який протидіє фармакологo= 0;чним ефектам ривароксабk= 2;ну для доросли = 93;, але не встановленl= 0;й для дітей (див. коротку характерисm= 0;ику препарату андексанет альфа). &= #1055;ри передозуваl= 5;ні лікарськогl= 6; засобу для зменшення всмоктуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну можна застосовувk= 2;ти активоване вугілля. <= /span>

Лікув&#= 1072;ння кровотеч<= /span>

При виникненні ускладнень = 91; вигляді кро = 74;отечі слід відкласти введення наступної д = 86;зи ривароксабk= 2;ну або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведk= 7;ння ривароксабk= 2;ну становить приблизно 5-13 годин у дорослих. Період напіввиведk= 7;ння у дітей, оцінений за допомогою підходів мо = 76;елювання популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, є коротшим (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Лікування слід призначати = 10;ндивідуаль&#= 1085;о, залежно від інтенсивноl= 9;ті та локалізаціo= 1; кровотечі. У разі потреб = 80; слід провести належне симптоматиm= 5;не лікування, наприклад, механічну компресію при інтенсивніl= 1; кровотечі з носа, хірургічниl= 1; гемостаз з процедурамl= 0; контролю кровотечі, відновленнn= 3; водно-елект = 88;олітного балансу та гемодинаміm= 5;ну підтримку, переливаннn= 3; крові (еритроцита = 88;ної маси або свіжозаморl= 6;женої плазми, залежно від стану, що виник: анемі= 103; або коагуло = 87;атія) або тромбоцитіk= 4;.<= /span>

спецl= 0;фічного нейтралізуn= 2;чого засобу (анде= 082;санету альфа), інгібітора фактора Xa, яки= й протидіє фармакологo= 0;чним ефектам рив = 72;роксабану, або прокоа = 75;улянтних препаратів дії, таких як &= #1082;онцентрат протромбінl= 6;вого комплексу (Р= 057;С), концентрат активованоk= 5;о протромбінl= 6;вого комплексу (АРСС) або рекомбінанm= 0;ний фактор VIIa (r-FVIIa). Проте досві = 76; застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів у дорослих та = 091; дітей при пе= 088;едозуванні ривароксабk= 2;ну обмежений. Р= 077;комендації також базуються н = 72; обмежених н = 77;клінічних даних. Корекція дози рекомб= 10;нантного фактору VIIa має здійснюватl= 0;ся та титруван = 85;я повинно проводитисn= 3; залежно від ступеня контролю на = 76; кровотечею. = 059; випадку масивних кровотеч слід розглянути питання про консультацo= 0;ю гематолога, залежно від ситуації (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Побічні реакції.

Бе = 79;пеку застосуванl= 5;я ривароксабk= 2;ну l= 6;цінювали у ході13 ключових досліджень фази ІІІ (див. таблицю 11). Загалом 69608 дорослих пацієнтів у дев’ятнадцn= 3;ти дослідженнn= 3;х фази III та 488 педіатричнl= 0;х пацієнтів у двох дослідженнn= 3;х фази II та двох дослідженнn= 3;х фази III зазнали впливу ривароксабk= 2;ну.

Таблиця 11. Кількість пацієнтів, які брали участь у дос= 083;ідженнях, загальна добова доза та максимал= 00;на тривалість лікування д = 86;рослих та педіатричнl= 0;х пацієнтів у дослідженнn= 3;х фази ІІІ

Показ= ання

Кільк= ість пацієнтів*

Загал= ьна добова доза

Максимальl= 5;а тривалість лікування

Попереджеl= 5;ня венозного тромбоембо= 083;ізму (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводили п&#= 1083;анову операцію з ендопротез= 091;вання кульшового або колінного суглобів

6 097

10 мг

39 днів<= /o:p>

Профілактl= 0;ка ВТЕ у соматичних хворих

3 997

10 мг

39 днів<= /o:p>

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), троl= 4;боемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та проф= ;ілактика рецидивів

6 790

День 1–21: 30 мг<= /o:p>

День 22 і надалі: 20 мг<= /span>

Після щонайменше 6 місяців: 10 мг або 20 мг

21 місяць

Лі&#= 1082;ування ВТЕ та профілакти= 082;а рецидивів В&#= 1058;Е у новонародж= 077;них та дітей (вік= ом до 18 років) після початку стандартно= 111; антикоагул= 103;нтної терапії

329

До&#= 1079;а, скоригован= 072; за масою тіла, для досягнення такої ж експозиції, &= #1103;к і у дорослих, які отримували 20 мг риварокс&#= 1072;бану один раз на день для лікування ТГВ

12 місяців

Попереджеl= 5;ня інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанно= 102; фібриляціє= 102; передсердь

7 750

20 мг

41 місяць

Попе&#= 1088;едження атеротромб= 086;тичних явищ у паціє&= #1085;тів після ГКС

10 225

5 мг або 10 мг відповідно, у комбінації з АСК або у комбінації з АСК та клопідогре= 083;ем чи тиклопід&#= 1080;ном

31 місяць

Пр&#= 1086;філактика атеротромб= 086;тичних явищ у паціє&= #1085;тів з ІХС/ЗПА

18 244

5 мг одночасно з АСК або 10 мг<= /span>

47 місяців

3256**

5 мг одночасно з АСК

42 місяці= ;

* Пацієнти, як= 110; отримали принаймні 1 дозу риваро = 82;сабану.

*= * З дослідженнn= 3; VOYAGER PAD.

На = 81;частіше у пацієнтів, які отримували ривароксабk= 2;н, повідомлялl= 0; про такі відзначені побічні реакції як кровотечі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та наведени = 81; нижче підпункт «Інформаціn= 3; стосовно ок = 88;емих побічних реакцій»). Найчастішиl= 4;и були повідо = 84;лення про носові кровотечі (4,5 %) та кровотеч= 10; шлунково-ки = 96;кового тракту (3,8 %).

<= /span>

Та = 73;лиця 12. Частота розвитку кровотеч* та анемії у пацієнтів, які отримували ривароксабk= 2;н протягом за = 74;ершених досліджень фази ІІІ за участю дорослих та педіатричнl= 0;х пацієнтів<= /span>

По&#= 1082;азання

Бу&#= 1076;ь-яка кровотеча

Ан&#= 1077;мія

Профіла= ктика венозної тромбоембо= 083;ії (ВТЕ) у доросли&#= 1093; паці&= #1108;нтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротез= 091;вання кульшового чи колінног&#= 1086; суглобів

6,8 % пацієнтів

5,9 % пацієнтів

Пр&#= 1086;філактика венозної тромбоембо= 083;ії у соматични&#= 1093; пацієнтів

12,6 % пацієнтів

2,1 % пацієнтів

Лі&#= 1082;ування ТГВ, ТЕЛА і профілакти= 082;а рецидиву

23 % пацієнтів

1,6 % пацієнтів

Лі&#= 1082;ування ВТЕ та профілакти= 082;а рецидивів В&#= 1058;Е у новонародж= 077;них та дітей (вік= ом до 18 років) після початку стандартної антикоагул= 103;нтної терап= ;ії

39,5 % пацієнтів

4,6 % пацієнтів

Пр&#= 1086;філактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанно= 102; фібриляціє= 102; передсе&#= 1088;дь

28 на= ; 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів

2,5 нk= 2; 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів

Профілакт = 80;ка атеротромб= 086;тичних явищ у дорос&= #1083;их пацієнтів після перенесено= 075;о гострого коронарног= 086; синдрому (ГКС)

22 на= ; 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів

1,4 нk= 2; 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів

Пр&#= 1086;філактика атеротромб= 086;тичних явищ у паціє&= #1085;тів з ІХС/ЗПА

6,7 на 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів

0,15 на 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів**

8,38 на= 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів^#

0,74 на= 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів***^#

* Для всіх досліджень ривароксабk= 2;ну всі явища кровотеч зібрані, відрепортоk= 4;ані та розгляну = 90;і.

** У дослідженнo= 0; COMPASS частота анемії була низькою при використанl= 5;і вибірковогl= 6; підходу до збору побічних явищ.

*= ** Був застосованl= 0;й вибірковий підхід до зб= 086;ру інформації про небажан= 10; явища.

^{<=
span
style=3D'font-size:11.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;mso-ansi-language:UK'>#=}&= #1047; дослідженнn= 3; VOYAGER PAD.

Нижче у таблиці 13 наведено частоту побічних реакцій, що виникали пр = 80; застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Ксар = 77;лто® у дорослих т= 072; педіатричнl= 0;х пацієнтів. Побічні реакції узагальненo= 0; та описані з &#= 1074;икористанн= ям класифікацo= 0;ї систем органів (MedDRA).У межах кожно= 11; групи побічні реакції пре = 76;ставлені у порядку зменшення ї = 93; тяжкості: ду= 078;е часто (≥ 1/10); час&#= 1090;о (≥1/100 –< 1/10); нечасто (≥ 1/1000 R= 11;<1/100); поодинокі (≥ 1/10000 –<1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота нев= 10;дома (не може бути встановленk= 2; за наявними даними).

Таблиця 13. Усі побічні реакції, відмічені у доl= 8;ослих паціє&#= 1085;тів після початку лікування в ході дослід = 78;ень фази ІІІ або у післяреєстl= 8;аційному періоді* та = 91; педіатричнl= 0;х пацієнтів у двох дослід = 78;еннях фази II та двох дослідженнn= 3;х фази III

Часто

Нечасто

Поодинок= 110;

Дуже рідко

Частота невідома

Порушен= ;ня з боку кровоносно= 111; та лімфатич&#= 1085;ої систем

А= 085;емія (включаючи відповідні лабораторн= 110; параметри)

Тромбоци= 090;оз (включаючи збільшенн= 103; кількості тромбоциті= 074;)^{A, тромбоци=
090;опенія}

Порушен= ;ня з боку імунної системи

= ;

А= 083;ергічна реакція, алергічний дерматит, ангіонев= 088;отичний та алергічний набряк

Анафілак= 090;ичні реакції включаючи анафілакти= 095;ний шок

Розлади з боку нервової системи

Запамороче= ;ння, головний біль

Мозкові та внутрішньо= 095;ерепні крововилив= 080;, синкопальн= 080;й стан

Порушенн= ;я з боку органів зору

Очний крововилив (включаючи крововилив у кон’юнкти&#= 1074;у)

Серцеві порушення

Тахікард= 110;я

Суд = 80;нні порушення

Артеріальн= ;а гіпотензія, гематома

Рес = 87;іраторні розлади, патологія середостін= 085;я та грудної клітини

Носова кровотеча, кро = 74;охаркання

Е= 086;зинофільна пневмонія

Розл&= #1072;ди з б= 086;ку ш= 083;унково-кишк= ового тракту

Кровот&= #1077;чі з ясен, шлунково-ки&#= 1096;кові кровотечі (включаючи ректальну кровотечу), біль у шлунк&= #1086;во-кишковоl= 4;у тракті та животі, дисп&= #1077;псія, нm= 1;дота, запо= 088;^A, діар= 077;я, блювання^A

Сухість у роті

= ;

= ;

= ;

Гепатоб= ;іліарні порушення

Підвищ&= #1077;ння рівня трансаміна= 079;

Печінкова недостатні= 089;ть, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосф&#= 1072;тази крові^A, підвищення рівня гаммаглута= 084;іл-трансфер= ази (ГГТ)^A

Жовтяниця, підвищення рівня кон’югован= 086;го білірубіну (з або без одночасног= 086; підвищення рівня АЛТ), холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелю= 083;ярне ушкодження)

= ;

= ;

Розлади з боку шкіри і підшкірної тканини

Свербіж (включаючи нечасті випадки генералізо= 074;аного свербежу), висипання, екхімоз, шкі&= #1088;ний та підшкірний крововилив= 080;

Кропив’янк= ;а

С= 080;ндром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона/ токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, DRESS-синдром

= ;

Пор = 91;шення з боку опор = 85;о-рух = 86;вого апарату, сполучної і кісткової тканини

Біль у кінцівках^A

Гемартроз<= /o:p>

Крововилив= ;и у м’язи

Компарт-меl= 5;т-синдром внаслідок кровотечі

Роз = 83;ади з боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

Урогенітал= ;ьні кровотечі (включаючи гематурію і менорагію^{B),
ниркова
недостатні=
089;ть
(включаючи
підвищення
рівня
креатиніну
в крові,
підвищення &#=
1088;івня
сечовини в
крові)}

Ниркова недостат-ні&#= 1089;ть/ гостра ниркова нед&#= 1086;стат-ність внаслідок кровотечі, що спричини&#= 1083;а гіпоперфу-з&#= 1110;ю, пошкод-ження нирок, асоційован= 077; із застосу-ван = 85;ям анти-коагулянта= ;

Сист&= #1077;мні порушення та стани, пов’язані з місцем застосува<= /i>ння лікарськог= 086; засобу

Гарячка^A<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;mso-ansi-language:UK'= >, пер = 80;феричний набряк, загальне погіршення самопочутт= 103; та зниження активності (включаючи втомлювані= 089;ть та астенію)

Погане самопочутт= 103; (включаючи нездужання)

Локалізова= ;ний набряк^A<= /p>

Результ= ;ати аналізів

Підвищення= ; рівня лактатдегі= 076;ро-генази (ЛДГ)^A , підвищення рівня ліпази^A, підвищення рівня амілази^A<= /span>

Тра = 74;ми, отруєння, процедурні ускладненн= 103;

Постпроцед= ;урна кровотеча (включаючи післяопера= 094;ійну анемію та кровотечу з ран), синці, секреція з рани^A

Судинна псевдо-анев&#= 1088;изма^С

^А Відзначено = 91; ході профілактиl= 2;и ВТЕ у доросл= 080;х пацієнтів, яким проводили планову опе = 88;ацію з ендопротезm= 1;вання кульшового або колінного суглобів.

^В Відзначені = 74; ході лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактиl= 2;и їх рецидиві = 74; як дуже част= 110; у жінок молодше 55 років.

^С Відзначалиl= 9;я як нечасті при проведенні = 87;рофілактик&#= 1080; атеротромбl= 6;тичних явищ у паціє= 085;тів, які перенесли ГКС (після черезшкірнl= 6;го втручання).

* Було застосованl= 6; заздалегідn= 0; визначений вибірковий підхід до збору інфо= 088;мації про побічні реакції в окремих дослідженнn= 3;х фази III. Частота побічних реакцій не = 079;більшились<= /span> та не було ідентифікоk= 4;ано нових побічних ре = 72;кцій після аналізу цих досліджень.=

Інформація стосовно окремих побічних ре = 72;кцій

включа= ючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальl= 5;ої кровотечі) та анемія зустрічалиl= 9;ь частіше при довготриваl= 3;ому лікуванні ривароксабk= 2;ном, ніж при лікуванні антагоністk= 2;ми вітаміну К. З&#= 1074;ажаючи на це, окрім належного клінічного = 89;постережен&#= 1085;я, у відповідниm= 3; випадках ре = 82;омендуєтьс&#= 1103; проводити лабораторнm= 1; перевірку показників гемоглобінm= 1;/гематокрит&#= 1091; з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч дl= 3;я визначення клінічної значущості явних кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути ви= 097;им у певних гру= 087; пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольl= 6;ваною тяжкою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю і/або у пацієнтів, які одночас = 85;о приймають л= 10;карський засіб, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я. Ризик розвитку кр = 86;вотеч»). Може посилюватиl= 9;ь інтенсивніl= 9;ть та/або тривалість менструальl= 5;их кровотеч. Проявами геморагічнl= 0;х ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочеl= 5;ня, головний біль або набряк нез’ясованl= 6;ї етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спос = 90;ерігалися такі симптоми ішемії серц= 03;, як біль у грудях або стенокардіn= 3;.

Педіатр= ;ичні пацієнти<= /u>

Повідом= ;лення про небажан= 10; побічні реакції

https://aisf.dec= .gov.ua.=

&nb= sp;

Термін придатностo= 0;.

3 роки.

По = 76;рібнені таблетки. Подрібнені таблетки ривароксабk= 2;ну стабільні у воді та яблучному пюре до 4 годин.

Умl= 6;ви зберігання.

Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці при температурo= 0; не вище 30 ºС.

Упk= 2;ковка.

Таk= 3;летки, вкриті оболонкою, п= 086; 15 мг:

по 14 таблеток у блістері, по 1 (14×1) або 3 (14×3) блістери у картонній пачці.

Таk= 3;летки, вкриті оболонкою, п= 086; 20 мг:

по 10 або 14 таблеток у блістері, по 2 (14×2) або 10 (10×10) блі&#= 1089;терів у картонній пачці.

Каm= 0;егорія відпуску.

За рецептом.

Виl= 8;обник.

Байєр АГ.

Бай= єр Біттерфельk= 6; ГмбХ.

Місцk= 7;знаходженн= 103; виробника т = 72; адреса місц= 03; проведення його діяльності.К = 72;йзер-Вільге&= #1083;ьм-Алее, 51368, Леверкузеl= 5;, Німеччина.=

О= 088;тштайль Греппін, Сейлгастер Шоссе 1, 06803 Бітт&#= 1077;рфельд-Воль= ;фен, Німеччина.

Популяція дослідженн&#= 1103;	3396 пацієнтів з тривалою профілакти&#= 1082;ою повторного виникнення ТГВ
Терапевти = 95;ні дози	Ривар= ;оксабан 20 мг 1 раз н= 072; добу= N =3D 1107	Риварокса = 73;ан 10 мг 1 раз н= 072; добу= N =3D 1127	АСК 100 мг 1 раз н= 072; добу= N =3D 1131
Медіана тривалості &#= 1090;ерапії [інтеркварт&#= 1080;льний діапазон]	349 [189–362] днів<= /o:p>	353 [190–362] дні	350 [186–362] днів<= /o:p>
Симптомна рецидивуюч= 072; ВТЕ*	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
Симптомна рецидивуюч= 072; ТЕЛА<= /o:p>	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
Симптомниl= 1; рецидивуюч= 080;й ТГВ	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
Летальна ТЕЛА/смерте&#= 1083;ьні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виклю&#= 1095;ити	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
Симптомна рецидивуюч= 072; ВТЕ, інфаркт міокарду, інсульт або системна емболія поз&#= 1072; межами ЦНС	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Масивні кровотечі	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Клінічно значущі немасивні кровотечі	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
Симптомна рецидивуюч= 072; ВТЕ або масивна кро&#= 1074;отеча (чиста клінічна користь)	23 (2,1 %)⁺	17 (1,5 %)⁺⁺	53 (4,7 %)

	Ривароксаб = 72;н N=3D329*	Препарат порівняння N=3D162*
Сукуп= ність подій великої кровотечі + КЗНВК (основний показник безпеки)	10 (3,0%; 95% ДІ 1,6% - 5,5%)	3 (1,9%; 95% ДІ 0.5% - 5.3%)
Велик= а кровотеча	0 (0,0%, 95% ДІ 0,0% - 1,1%)	2 (1,2%; 95% ДІ 0,2% - 4,3%)
Будь-я= ;кі кровотечі, викликані лікуванням	119 (36,2%)	45 (27,8%)

Інтер= вали часу		= ;
Один ра = 79; на добу	N	12 -< 18років	N	6 -< 12 років
2,5-4 години після	171	241,5 (105-484)	24	229,7 (91,5-777)
20-24 години після	151	20,6 (5,69-66,5)	24	15,9 (3,42-45,5)
Двічі н = 72; добу	N	6 -< 12 років	N	2 -< 6 років	N	0,5 -< 2 роки
2,5-4 години після	36	145,4 (46,0-343)	38	171,8 (70,7-438)	2	н.р.
10-16 годин після	33	26,0 (7,99-94,9)	37	22,2 (0,25-127)	3	10,7 (н.р.- н.р.= )
Тричі н = 72; добу	N	2 -< 6 років	N	народ= ження -< 2 роки	N	0,5 -< 2 роки	N	народ= ження -< 0,5 року
0,5-3 години після	5	164,7 (108-283)	25	111,2 (22,9-320)	13	114,3 (22,9-346)	12	108,0 (19,2-320)
7-8 годин після	5	33,2 (18,7-99,7)	23	18,7 (10,1-36,5)	12	21,4 (10,5-65,6)	11	16,1 (1,03-33,6)
н.р. =3D не розрахован= 086; Значення нижче нижньої межі кількісног= 086; визначення (НМКВ) були замінені на ½ НМКВ для розрахунку статистики (НМКВ =3D 0,5 мкг/л).

	Періо= д	Режим дозування	Загал= ьна добова доза
Лікування та профілакти= 082;а рецидивів ТГВ і ТЕЛА	1–21 день<= /o:p>	15 мг двічі на добу<= /o:p>	30 мг
22 день і далі<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "Times New Roman"'>	20 мг один раз на добу	20 мг
Профілактl= 0;ка рецидивів ТГВ і ТЕЛА	Після завершення терапії ТГВ і ТЕЛА трива&= #1083;істю щонайменше 6 місяців	10 мг один раз на добу або 20 мг один раз на добу	10 мг або 20 м= 075;

Показ= ання	Кільк= ість пацієнтів*	Загал= ьна добова доза	Максимальl= 5;а тривалість лікування
Попереджеl= 5;ня венозного тромбоембо= 083;ізму (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводили п&#= 1083;анову операцію з ендопротез= 091;вання кульшового або колінного суглобів	6 097	10 мг	39 днів<= /o:p>
Профілактl= 0;ка ВТЕ у соматичних хворих	3 997	10 мг	39 днів<= /o:p>
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), троl= 4;боемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та проф= ;ілактика рецидивів	6 790	День 1–21: 30 мг<= /o:p> День 22 і надалі: 20 мг<= /span> Після щонайменше 6 місяців: 10 мг або 20 мг	21 місяць
Лі&#= 1082;ування ВТЕ та профілакти= 082;а рецидивів В&#= 1058;Е у новонародж= 077;них та дітей (вік= ом до 18 років) після початку стандартно= 111; антикоагул= 103;нтної терапії	329	До&#= 1079;а, скоригован= 072; за масою тіла, для досягнення такої ж експозиції, &= #1103;к і у дорослих, які отримували 20 мг риварокс&#= 1072;бану один раз на день для лікування ТГВ	12 місяців
Попереджеl= 5;ня інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанно= 102; фібриляціє= 102; передсердь	7 750	20 мг	41 місяць
Попе&#= 1088;едження атеротромб= 086;тичних явищ у паціє&= #1085;тів після ГКС	10 225	5 мг або 10 мг відповідно, у комбінації з АСК або у комбінації з АСК та клопідогре= 083;ем чи тиклопід&#= 1080;ном	31 місяць
Пр&#= 1086;філактика атеротромб= 086;тичних явищ у паціє&= #1085;тів з ІХС/ЗПА	18 244	5 мг одночасно з АСК або 10 мг<= /span>	47 місяців
3256**	5 мг одночасно з АСК	42 місяці= ;

По&#= 1082;азання	Бу&#= 1076;ь-яка кровотеча	Ан&#= 1077;мія
Профіла= ктика венозної тромбоембо= 083;ії (ВТЕ) у доросли&#= 1093; паці&= #1108;нтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротез= 091;вання кульшового чи колінног&#= 1086; суглобів	6,8 % пацієнтів	5,9 % пацієнтів
Пр&#= 1086;філактика венозної тромбоембо= 083;ії у соматични&#= 1093; пацієнтів	12,6 % пацієнтів	2,1 % пацієнтів
Лі&#= 1082;ування ТГВ, ТЕЛА і профілакти= 082;а рецидиву	23 % пацієнтів	1,6 % пацієнтів
Лі&#= 1082;ування ВТЕ та профілакти= 082;а рецидивів В&#= 1058;Е у новонародж= 077;них та дітей (вік= ом до 18 років) після початку стандартної антикоагул= 103;нтної терап= ;ії	39,5 % пацієнтів	4,6 % пацієнтів
Пр&#= 1086;філактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанно= 102; фібриляціє= 102; передсе&#= 1088;дь	28 на= ; 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів	2,5 нk= 2; 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів
Профілакт = 80;ка атеротромб= 086;тичних явищ у дорос&= #1083;их пацієнтів після перенесено= 075;о гострого коронарног= 086; синдрому (ГКС)	22 на= ; 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів	1,4 нk= 2; 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів
Пр&#= 1086;філактика атеротромб= 086;тичних явищ у паціє&= #1085;тів з ІХС/ЗПА	6,7 на 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів	0,15 на 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів**
8,38 на= 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів^#	0,74 на= 100 пацієнто-ро&#= 1082;ів***^#

Часто	Нечасто	Поодинок= 110;	Дуже рідко	Частота невідома
Порушен= ;ня з боку кровоносно= 111; та лімфатич&#= 1085;ої систем
А= 085;емія (включаючи відповідні лабораторн= 110; параметри)	Тромбоци= 090;оз (включаючи збільшенн= 103; кількості тромбоциті= 074;)^{A, тромбоци= 090;опенія}
Порушен= ;ня з боку імунної системи
= ;	А= 083;ергічна реакція, алергічний дерматит, ангіонев= 088;отичний та алергічний набряк		Анафілак= 090;ичні реакції включаючи анафілакти= 095;ний шок
Розлади з боку нервової системи
Запамороче= ;ння, головний біль	Мозкові та внутрішньо= 095;ерепні крововилив= 080;, синкопальн= 080;й стан
Порушенн= ;я з боку органів зору
Очний крововилив (включаючи крововилив у кон’юнкти&#= 1074;у)
Серцеві порушення
	Тахікард= 110;я
Суд = 80;нні порушення
Артеріальн= ;а гіпотензія, гематома
Рес = 87;іраторні розлади, патологія середостін= 085;я та грудної клітини
Носова кровотеча, кро = 74;охаркання			Е= 086;зинофільна пневмонія
Розл&= #1072;ди з б= 086;ку ш= 083;унково-кишк= ового тракту
Кровот&= #1077;чі з ясен, шлунково-ки&#= 1096;кові кровотечі (включаючи ректальну кровотечу), біль у шлунк&= #1086;во-кишковоl= 4;у тракті та животі, дисп&= #1077;псія, нm= 1;дота, запо= 088;^A, діар= 077;я, блювання^A	Сухість у роті	= ;	= ;	= ;
Гепатоб= ;іліарні порушення
Підвищ&= #1077;ння рівня трансаміна= 079;	Печінкова недостатні= 089;ть, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосф&#= 1072;тази крові^A, підвищення рівня гаммаглута= 084;іл-трансфер= ази (ГГТ)^A	Жовтяниця, підвищення рівня кон’югован= 086;го білірубіну (з або без одночасног= 086; підвищення рівня АЛТ), холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелю= 083;ярне ушкодження)	= ;	= ;
Розлади з боку шкіри і підшкірної тканини
Свербіж (включаючи нечасті випадки генералізо= 074;аного свербежу), висипання, екхімоз, шкі&= #1088;ний та підшкірний крововилив= 080;	Кропив’янк= ;а		С= 080;ндром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона/ токсичний епідермаль= 085;ий некроліз, DRESS-синдром	= ;
Пор = 91;шення з боку опор = 85;о-рух = 86;вого апарату, сполучної і кісткової тканини
Біль у кінцівках^A	Гемартроз<= /o:p>	Крововилив= ;и у м’язи		Компарт-меl= 5;т-синдром внаслідок кровотечі
Роз = 83;ади з боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів
Урогенітал= ;ьні кровотечі (включаючи гематурію і менорагію^{B), ниркова недостатні= 089;ть (включаючи підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення &#= 1088;івня сечовини в крові)}				Ниркова недостат-ні&#= 1089;ть/ гостра ниркова нед&#= 1086;стат-ність внаслідок кровотечі, що спричини&#= 1083;а гіпоперфу-з&#= 1110;ю, пошкод-ження нирок, асоційован= 077; із застосу-ван = 85;ям анти-коагулянта= ;
Сист&= #1077;мні порушення та стани, пов’язані з місцем застосува<= /i>ння лікарськог= 086; засобу
Гарячка^A<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;mso-ansi-language:UK'= >, пер = 80;феричний набряк, загальне погіршення самопочутт= 103; та зниження активності (включаючи втомлювані= 089;ть та астенію)	Погане самопочутт= 103; (включаючи нездужання)	Локалізова= ;ний набряк^A<= /p>
Результ= ;ати аналізів
	Підвищення= ; рівня лактатдегі= 076;ро-генази (ЛДГ)^A , підвищення рівня ліпази^A, підвищення рівня амілази^A<= /span>
Тра = 74;ми, отруєння, процедурні ускладненн= 103;
Постпроцед= ;урна кровотеча (включаючи післяопера= 094;ійну анемію та кровотечу з ран), синці, секреція з рани^A		Судинна псевдо-анев&#= 1088;изма^С