MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB97EF.3B92DCA0" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DB97EF.3B92DCA0 Content-Location: file:///C:/6A0B5C73/UA120350102_55B3.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ВОТРІЄНТ™

(VOTRIENT™)

Склад:

пазопаніб;

1 таблетка містить 200 мг або 400 мг пазопанібу (у формі пазопанібу гідрохлориду);

магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, повідон K30, натрію крохмальглік= олят (тип А); оболонка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гіпромелоза, макрогол 400, полісорбат 80, титану діоксид (Е 171); оболонка Opadry Pink =
YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гіпромелоза, заліза оксид червон= ий (E 172), макрогол 400, полісорбат 80, титану діоксид (Е 171).

 

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Основні фізико-хімічні властивості: =

табле= тки по 400 мг: біла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, капсулоподібної форми з маркуванням GS UHL= з одного боку;

табле= тки по 200 мг: рожева таблетка, в= крита плівковою оболонкою, капсулоподібної форми з маркуванням GS JT з одного боку.

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази, інші інгібітори протеїнкінази.=

Код АТХ L01E X03.

Фармакологічні властивості.=

ВотрієнтТМ є засобом для перорального застосування, потужним багатомішеневим інгібітором тирозинкіна= зи (ІТК) рецепторів фактора росту ендотелію судин [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR]-1, -2 і -3, рецепторів тромбоцитарного фактора рос= ту [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR]-α і -β та рецеп= тора фактора стовбурових клітин (c-KIT), для яких IC50 препарату становить 10, 30, 47, 71, 84 та 74 нмоль/мл відповідно. Під час доклінічних експериментальних досліджень пазопаніб дозозалежно інгібував ліганд-індуковане аутофосфорилювання рецепторів VEGFR-2, c-Kit та PDGFR- = 46; у клітинах. Під час досліджень
in vivo пазопаніб інгібував VEGF-індуковане VEGFR-2 фосфорилювання в легенях тварин, ангіогенез у тварин у різних експериментальних моделях та р= іст множинних ксенотрансплантатів пухлини людини у тварин.

У фармакогенетичному метааналізі даних= 31 клінічного дослідження пазопанібу, який призначили як монотерапію або суміс= но з іншими препаратами, у 19 % пацієнтів з HLA-B*57:01 алелем та у 10 % пацієнтів без = нього спостерігали рівень аланінамінотрансферази (АЛТ), у
5 разів вищий за верхню межу норми (ВМН) (3 ступінь), 133 з 2235 пацієнтів вказаних вище клінічних досліджень мали HLA-B*57:01 алель (див. розділ «Особливості застосування»).      <= /span> 

Після перорального прийому разової дози пазопанібу 800 мг пацієнтами з солідними пухлинами Cmax приблизн= о 19 ± 13 мкг/мл в плазмі крові досягається в середньому через 3,5 год= ини (діапазон: 1,0-11,9 годин), а  значення AUC(0-∞) становить приблизно 65= 0 ± 500 мкг×год/мл. Щоденний прийом препарату зумовлює зростання AUC= (0-T) в 1,23-4 рази. При збільшенні дози ВотрієнтуТМ понад 800 мг відповідне зростання AUC та Cmax відсутнє.

Системне всмоктування пазопанібу зрост= ає, якщо він приймається разом з їжею. Застосування ВотрієнтуТМ разо= м із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та C<= sub>max приблизно в 2 рази. Тому ВотрієнтТМ повинен призначатися принайм= ні за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після нього (див. розділ «Спосіб застосування та до= зи»).

Застосування однієї подрібненої таблет= ки пазопанібу 400 мг збільшувало AUC(0-72) на 46 % та Cmax приблизно в 2 рази і зменшувало tmax приблизно на 2 години порів= няно з прийомом цілої таблетки препарату. Ці дані свідчать про те, що біодоступн= ість пазопанібу та рівень його абсорбції при пероральному прийомі зростають після застосування подрібненої таблетки порівняно з прийомом цілої таблетки препа= рату. У зв’язку з цим, беручи до уваги таке можливе збільшення всмоктування препарату, таблетки ВотрієнтуТМ не потрібно подрібнювати (див. розділ «Спосіб застосування та до= зи»).

Зв’язування пазопанібу з білками плазми крові у людини in vivo становило понад 99 % незалежно від концентрації препарату в крові в межах діапазону концентрацій 10-100 мкг/мл. Дослідження = in vitro показали, що пазопаніб є субстратом для глікопротеїну P (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP= ].

Результати досліджень in vitro продемонстрували, що метаболізм пазопанібу опосередкований переважно CYP3A4= за незначною участю CYP1A2 та CYP2C8.

Пазопаніб виводиться з організму повіл= ьно, з середнім періодом напіввиведення 30,9 години після прийому рекомендованої дози 800 мг. Елімінація препарату відбувається переважно з калом, при цьому виведення препарату нирками становить < 4 % від прийнятої дози.

Показання.

Лікування місцево розповсюдженої та/або метастатичної нирковоклітинної карциноми (НКК).

Лікування пацієнтів з розповсюдженою саркомою м’яких тканин, які попередньо отримували хіміотерапію, за винятком пацієнтів зі стромальною пухлиною шлунково-кишкового тракту або ліпосаркомо= ю.

 

Протипоказання.<= /b>

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій.

Лікар= ські засоби, які чинять інгібуючу або індукуючу дію на ферменти  цитохрому P450 3A4. <= /i>

За даними досліджень in vitro б= уло зроблено припущення, що окисний метаболізм пазопанібу у мікросомах печінки людини опосередкований переважно ферментом CYP3A4 за незначної участі CYP1A= 2 та CYP2C8. У зв’язку з цим інгібітори та індуктори CYP3A4 можуть змінювати метаболізм пазопанібу.

Інгібітори CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаніб є субстратом для CYP3A4, P-gp та BCRP.  

В результаті одночасного застосування пазопанібу (400 мг 1 раз на добу) з сильним CYP3A4 та P-gp інгібітором кетоконазолом (400 мг 1 раз на добу) протягом 5 днів поспіль збільшуються середні значення AUC(0-24) та Сmax пазопанібу на 66 %= та 45 %  відповідно у порівнянні із застосуванням пазопанібу (400 мг 1 раз на добу протягом 7 днів) окремо. AUC= та Сmax пазопанібу збільшуються меншою мірою пропорційно збільшенню дози у межах від 50 мг до 2000 мг. Тому в результаті зменшення дози пазопан= ібу до 400 мг 1 раз на добу у присутності сильного CYP3A4 інгібітора у більшості пацієнтів системна експозиція пазопанібу буде подібна до такої, що спостерігається після застосування 800 мг пазопанібу 1 раз на добу окремо. Однак у деяких пацієнтів системна експозиція пазопанібу буде вищою за ту, що спостерігається при застосуванні 800 мг пазопанібу окремо.

Одночасне застосування із ВотрієнтомТМ інших сильних інгібіторів CYP3A4  (наприклад таких, як ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинав= ір, нефазодон, нельфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) м= оже збільшувати концентрацію пазопанібу. Грейпфрутовий сік також може зумовлюва= ти підвищення концентрацій пазопанібу у плазмі крові. Одночасне застосування з потужними інгібіторами P-gp або BCRP може також змінити експозицію та розпо= діл пазопанібу, включаючи розподіл у відділах центральної нервової системи.

Призначення 1500 мг лапатинібу, що є субстратом та слабким інгібітором CYP3A4, BCRP та     P-gp разом із 800 мг ВотрієнтуТМ= зумовило підвищення рівнів AUC(0-24) і Cmax пазопанібу приблиз= но на 50-60 % порівняно із застосуванням лише 800 мг ВотрієнтуТМ. Одночасне застосування ВотрієнтуТМ та інгібітору CYP3A4, переносників BCRP та P-gp, такого як лапатиніб, призводить до збільшення концентрацій пазопанібу у плазмі крові.=

Слід уникати сумісного застосування пазопанібу з сильними інгібіторами CYP3A4. Якщо немає клінічно прийнятної альтернативи сильному інгібітору CYP3A4 слід зменшувати дозу пазопанібу до = 400 мг на добу під час їх сумісного застосування (див. розділ «Особливості застосування»). У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням препарату, слід далі зменшувати дозу препарату.

Комбінацій препарату із сильними інгібіторами P-gp або BCRP слід уникати, або в таких випадках рекомендовано підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби – з відсутнь= ою або мінімальною здатністю інгібувати P-gp або BCRP.

Індуктори CYP3A4, P-gp, BCRP

Індуктори CYP3A4, такі як рифампіцин, можуть знижувати концентрацію пазопанібу в плазмі крові. Одночасне застосув= ання пазопанібу з потужними індукторами P-gp або BCRP може змінити експозицію та розподіл пазопанібу, включаючи розподіл у відділах центральної нервової системи. Рекомендовано підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби – з відсутнь= ою або мінімальною індукуючою дією на цей фермент.

Вплив ВотрієнтуТМ на інші лікарські засоби

Дослідження in vitro з печінков= ими мікросомами людини показали, що пазопаніб інгібує CYP-ферменти 1A2, 3A4, 2B= 6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2E1. Під час дослідження in vitro з кількісним визначенням прегнан-Х-рецептору [Pregnane X Receptor, PXR] людини було продемонстровано потенційну індукуючу дію препарату на CYP3A4 людини. Кліні= чні фармакологічні дослідження, в яких ВотрієнтТМ призначався по 800= мг 1 раз на добу, показали, що ВотрієнтТМ не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику кофеїну (маркерний субстрат CYP1A2), варфарину (маркерний субстрат CYP2C9) або омепразолу (маркерний субстрат CYP2C19) в онкологічних пацієнтів. ВотрієнтТМ зумовлює збільшення середньої= AUC та Cmax мідазоламу (маркерний субстрат CYP3A4) приблизно на 30 %= , а також підвищення на 33-64 % співвідношення концентрації декстрометорфану до концентрації його активного метаболіту декстрорфану у сечі після перорально= го прийому декстрометорфану (маркерний субстрат CYP2D6). Комбіноване застосува= ння ВотрієнтуТМ по 800 мг 1 раз на добу та паклітакселу (субстрат CY= P3A4 та CYP2C8) 80 мг/м2 1 раз на тиждень призводить до підвищення AU= C та Cmax паклітакселу в середньому на 26 % та 31 % відповідно.

Пазопаніб слід з обережністю застосову= вати одночасно з іншими пероральними субстратами BCRP та P-gp, враховуючи його інгібіторний вплив на ці білки.

Дослідження in vitro також продемонстрували, що пазопаніб є потенційним інгібітором транспортних білків UGT1A1 та OATP1B1. Пазопаніб може збільшувати концентрацію лікарських засоб= ів, які елімінуються переважно завдяки UGT1A1 та OATP1B1.

Сумісне застосування ВотрієнтуТМ<= /sup> та симвастатину збільшує частоту підвищення рівня АЛТ. Під час клінічних досліджень монотерапії ВотрієнтомТМ збільшення рівня АЛТ у 3 рази вище ВМН спостерігалось у 126 із 895 пацієнтів (14 %), які не приймали стат= ини, порівняно з 11 із 41 пацієнта (27 %), які супутньо приймали симвастатин. Як= що у хворого, який як супутній препарат приймає симвастатин, виникне збільшення рівня АЛТ, слід керуватися рекомендаціями з дозування ВотрієнтуТМ та припинити застосування симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»= ). Слід з обережністю застосовувати ВотрієнтТМ з іншими статинами, оскіл= ьки даних стосовно оцінки ризику для таких комбінацій недостатньо.

Вплив їжі на ВотрієнтТМ

Застосування ВотрієнтуТМ ра= зом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та= Cmax приблизно в 2 рази. Через це ВотрієнтТМ повинен призначатися принаймні за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після нього (див. розділ «Спосіб застосування та до= зи»).

Сумісне застосування пазопанібу з езомепразолом зменшує біодоступність пазопанібу приблизно на 40 % (AUC та C= max), тому слід уникати застосування пазопанібу разом з лікарськими засобами, що підвищують рН шлунка. У разі необхідності сумісного застосування з інгібіто= ром протонного насоса рекомендується дозу пазопанібу приймати 1 раз на день без= їжі ввечері разом з інгібітором протонного насоса. У разі необхідності сумісного застосування з антагоністом
Н2-рецептора рекомендується дозу пазопанібу приймати без їжі хоч= а б за 2 години до або через 10 годин після прийому антагоніста Н2-р= ецептора. Пазопаніб слід приймати хоча б за 1 годину до або через 2 години після прий= ому короткодіючих антацидів.

Особливості застосування.

Вплив на печінку.

Повідомлялося про випадки розвитку печінкової недостатності (в тому числі летальні) на тлі застосування Вотріє= нтуТМ. У клінічних дослідженнях з ВотрієнтомТМ на тлі його прийому спостерігалося підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АЛТ, аспартатамінотрансферази [АСТ]) та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків повідомлялося про ізольоване збільшення рівнів АЛТ та АСТ без супутнього підвищення рівнів лужної фосфатази або білірубіну. У пацієнтів віком понад = 60 років більший ризик помірного (АЛТ > 3 ВМН) або значного (АЛТ > 8 ВМН) підвищення АЛТ. Пацієнти, що є носіями HLA-B*57:01 алеля, також мають більш= ий ризик підвищень рівня АЛТ, пов’язаного із застосуванням ВотрієнтуТМ. Слід контролювати функцію печінки у всіх пацієнтів, що отримують лікування = ВотрієнтомТМ незалежно від їх генотипу або віку.

Необхідно визначати сироватковий вміст печінкових ферментів перед початком лікування ВотрієнтомТМ та на= 3, 5, 7 та 9 тижні лікування препаратом. Потім контроль слід проводити на
3-ому та 4-ому місяці лікування і додатково за клінічними показаннями. Післ= я 4 місяця терапії  слід продовжувати періодичний контроль рівня печінкових ферментів, враховуючі клінічні показа= ння.

Для пацієнтів з вихідними (до початку лікування препаратом) рівнями загального білірубіну
≤ 1,5 ВМН та АСТ і АЛТ ≤  2 ВМН слід дотримуватися таких рекомендацій.

Пацієнти з ізольованим підвищенням рів= ня АЛТ в діапазоні між 3 ВМН та 8 ВМН можуть продовжувати лікування Вотрієнтом= ТМ за умов щотижневого контролю стану печінкової функції, поки рівень АЛТ не знизиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня.

Пацієнти з АЛТ > 8 ВМН мають припин= ити прийом ВотрієнтуТМ, поки рівень цього показника не знизиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня. Якщо потенційні переваги повторно= го призначення ВотрієнтуТМ розцінені як такі, що переважують ризик гепатотоксичності препарату, можна знову розпочати лікування ВотрієнтомТМ у меншій дозі
(400 мг 1 раз на добу), визначаючи при цьому сироваткові рівні печінкових ферментів щотижня протягом 8 тижнів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо після повторного признач= ення ВотрієнтуТМ знову спостерігається підвищення рівня АЛТ > 3 ВМ= Н, слід остаточно відмінити препарат.

Якщо підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН спостерігається одночасно з підвищенням рівня білірубіну > 2 ВМН, потріб= но остаточно відмінити ВотрієнтТМ. У таких пацієнтів необхідно проводити моніторинг рівнів цих показників, поки останні не знизяться до 1 ступеня або не повернуться до вихідних значень. Пазопаніб є інгібітором UGT1A1. У пацієнтів із синдромом Жильберта на тлі прийому цього препарату може розвинутися легка непряма (незв’язана) гіпербілірубінемія. Ведення пацієнті= в, які мають лише легку непряму гіпербілірубінемію, раніше діагностований або підозрюваний синдром Жильбера та підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід здійснювати відповідно до рекомендацій, що приводилися для випадків ізольованого підвищення рівня АЛТ. 

Сумісне застосування ВотрієнтуТМ<= /sup> та симвастатину збільшує ризик підвищення рівня АЛТ (див. розділ «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») і повинно здійснюватися обережно і з ретельним спостереженням.

Окрім рекомендацій, що пацієнтам з нез= начними змінами печінкових проб (визначається як підвищення рівня АЛТ при нормально= му рівні білірубіну або як підвищення рівня білірубіну в 1,5 раза вище ВМН нез= алежно від рівня АЛТ) слід призначати 800 мг ВотрієнтуТМ 1 раз на день = та хворим з помірною печінковою недостатністю (рівень білірубіну перевищує в 1= ,5-3 раза ВМН незалежно від рівня АЛТ) слід зменшувати початкову дозу до 200 мг = на день, подальших рекомендацій щодо модифікації дози з огляду на результати печінкових тестів для хворих з уже існуючою печінковою недостатністю поки щ= о не розроблено. Пазопаніб не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функц= ії печінки (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вищий за ВМН незалежно від = рівня АЛТ) (див. розділ «Спосіб застос= ування та дози»).

Артеріальна гіпертензія. <= /p>

Під час клінічних досліджень пазопанібу спостерігалися випадки артеріальної гіпертензії, включаючи гіпертонічні кри= зи. Артеріальний тиск має бути добре контрольованим ще до початку лікування пазопанібом. У пацієнтів потрібно контролювати ріве= нь артеріального тиску на самому початку лікування (не пізніше ніж за тиждень після початку лікування ВотрієнтомТМ) і потім з частотою, необхі= дною для забезпечення контролю за артеріальним тиском крові та швидко призначати стандартну антигіпертензивну терапію у комбінації зі зниженням дози або перервою у лікуванні ВотрієнтомТМ відповідно до клінічного стану хворого (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні  реакції»). Артеріальна гіпертензія (рівень систолічного тиску крові ≥ 150 або діастолічного ≥ 100 мм рт.ст) на тлі лікування ВотрієнтомТМ розвивається у ранні строки (у приблизно = у 40 % випадків вона розвивається до 9 доби, у приблизно 90 % випадків – у перші= 18 тижнів). ВотрієнтТМ необхідно відмінити, якщо є ознаки гіпертонічного кризу або артеріальна гіпертензія тяжка і при цьому персисту= є, незважаючи на антигіпертензивну терапію і зниження дози ВотрієнтуТМ.

Під час застосування ВотрієнтуТМ<= /sup> повідомлялось про випадки синдрому задньої оберненої енцефалопатії/ задньої оберненої лейкоенцефалопатії. Синдром може проявлятися головним болем, артеріальною гіпертензією, судомами, летаргією, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими розладами зору та неврологічними порушеннями і може мати летальний наслідок. У разі виникнення цього синдрому лікування ВотрієнтомТМ слід припинити назавжди.

Інтерстиційне захворювання легенів (ІЗЛ)/пневмоніт

Щодо ІЗЛ, яке може бути зі смертельним наслідк= ом, було повідомлення про розвиток ІЗЛ, що пов’язано з пазопанібом (див. розділ «Побічні реакції»). Слід встановити пильний нагляд за пацієнтами з індикативними симптомами щодо ІЗЛ/пневмоніту та припинити лікування пазопан= ібом пацієнтів, в яких встановлений розвиток ІЗЛ або пневмоніту.

Слід оцінити співвідношення ризиків та корис= ті лікування пазопанібом перед початком терапії у пацієнтів, у яких в анамнезі спостерігались порушення функції серця. Безпека та фармакокінетика пазопані= бу у пацієнтів з помірною або тяжкою серцевою недостатністю або у пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка нижче нормального рівня не досліджувались. =

У клінічних дослідженнях з пазопанібом спостерігались випадки порушення функції серця, такі як застійна серцева недостатність та зменшення фракції викиду лівого шлуночка. В рандомізованому клінічному дослідженні лікування хворих на нирковоклітинну карциному пазопанібом в порівнянні з сунітинібом, у пацієнтів, які мали контроль за фракцією викиду лівого шлуночка з початку та протягом дослідження, порушення функції міокарда спостерігали у 13 % (47/362) пацієнтів групи пазопанібу, в порівнянні з 11% (42/369) пацієнтів групи сунітинібу. Застійна серцева недостатність спостерігалася у 0,5 % пацієнтів у кожній групі пацієнтів. Застійна серцева недостатність спостерігалася у 3 з 240 пацієнтів (1 %) у х= оді клінічних досліджень ІІІ фази хворих на саркому м’яких тканин. У цьому дослідженні зменшення фракції викиду лівого шлуночка у суб’єктів дослідженн= я, які проходили вимірювання на початку та в процесі лікування, спостерігалось= у 11 % (15/140) у групі, що отримувала ВотрієнтТМ, порівняно з 3 % (1/39) у групі, що отримувала плацебо.

Фактори ризику

13 з 15 суб’єктів у групі пазопанібу під час дослідження фази ІІІ при С= МТ мали супутню гіпертензію, що могло посилити серцеву дисфункцію у пацієнтів = групи ризику внаслідок збільшення серцевого постнавантаження. 99 % пацієнтів (243/246), які брали участь у дослідженні фази ІІІ при СМТ, включаючи 15 суб’єктів, отримували антрациклін. Попередня терапія антрациклінами може бу= ти фактором ризику серцевої дисфункції.

Результати <= /i>

4 з 15 суб’єктів повністю одужали (у межах 5 % від вихідного рівня), а 5 одужали частково (у межах норми, але на > 5 % нижче вихідного рівня). Од= ин суб’єкт не одужав, а щодо інших 5 суб’єктів дані спостереження були недосту= пні.

Лікування

У пацієнтів зі значним зниженням фракції вик= иду лівого шлуночка (ФВЛШ) переривання застосування та/або зниження дози пазопа= нібу слід поєднувати з лікуванням гіпертензії (якщо вона присутня, див. попередж= ення про гіпертензію вище) відповідно до клінічних показань.

Під час клінічних досліджень щодо вивчення ВотрієнтуТМ були випадки подовження інтервалу QT і розвитку torsade de pointes на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). ВотрієнтТМ слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мали подовження інтервалу QT  в анамнезі, які прийм= ають протиаритмічні препарати або інші лікарські засоби, що можуть бути потенцій= ною причиною подовження інтервалу QT, або які мають значущі серцево-судинні захворювання. При застосуванні ВотрієнтуТМ рекомендовано зробити електрокардіогра= му перед початком лікування і повторювати її періодично протягом терапії та підтримувати рівні електролітів (кальцію, магнію, калію) в межах нормального діапазону значень цих показників.

Під час клінічних досліджень щодо вивчення ВотрієнтуТМ спостерігалися випадки розвитку інфарк= ту міокарда, ішемії міокарда,  стенока= рдії, ішемічного інсульту та транзиторних ішемічних атак на тлі прийому препарату= (див. розділ «Побічні реакції»).= Мали місце летальні випадки в результаті цих ускладнень. ВотрієнтТМ<= /sup> слід застосовувати з обережністю паціє= нтам, які мають підвищений ризик тромботичних явищ або мали такі явища в анамнезі. Пазопаніб не вивчали для лікування пацієнтів, які мали тромботичні явища за= попередні 6 місяців. Рішення про призначення лікування цим препаратом має ґрунтуватис= я на оцінці співвідношення користь/ризик для кожного окремого пацієнта.

Венозна тромбоемболія.

Під час клінічних досліджень дії Вотрі= єнтуТМ спостерігалися випадки розвитку венозної тромбоемболії, включаючи венозний тромбоз та летальні випадки тромбоемболії легеневої артерії. Частота цих випадків у групі пацієнтів із карциномою м’яких тканин була вищою (5 %), ні= ж у групі з нирковоклітинною карциномою (2 %).

Повідомляло= сь про випадки тромботичної мікроангіопатії у ході клінічних досліджень застосування ВотрієнтуТМ як монотерапії, у комбінації з бевацизумабом та у комбінації з топотеканом (див. розділ «Побічні реакції»)= . У разі виникнення у хворого тромботичної мікроангіопатії лікування Вотрієнтом= ТМ слід припинити назавжди. Після припинення лікування ВотрієнтомТМ спостерігався зворотний розвиток ефекту від тромботичної мікроангіопатії. ВотрієнтТМ не призначений для лікування у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Геморагічні ускладнення. <= /p>

За даними клінічних досліджень, щодо вивчення ВотрієнтуТМ повідомлялося про випадки появи геморагічних ускладнень на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні наслідки у результаті геморагічних ускладнень. ВотрієнтТМ не вивчався у пацієнтів, які= в анамнезі мали епізоди кровохаркання, внутрішньочерепні крововиливи або клін= ічно значущі шлунково-кишкові кровотечі протягом попередніх 6 місяців. Вотрієнт<= sup>ТМ слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають суттєвий ризик гемора= гічних явищ.

<= u>Аневризми та розшарування артерій =

Застосування інгіб= іторів VEGF у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або без неї може сприяти утвор= енню аневризм та/або розшаруванню артерій. Перш ніж застосовувати пазопаніб, цей ризик слід ретельно розглянути у пацієнт= ів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнез= і.

 

Перфорації та фістули шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Під час клінічних досліджень щодо вивч= ення ВотрієнтуТМ були випадки перфорацій та утворення фістул ШКТ на т= лі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки після перфорацій. ВотрієнтТМ слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик виникнення перфорацій та утворення фістул ШКТ.

Загоєння ран.

Дослідження щодо вивчення впливу Вотрі= єнтуТМ на загоєння ран відсутні. Оскільки інгібітори фактора росту ендотелію судин можуть погіршувати процес загоєння ран, терапію ВотрієнтомТМ слід припинити принаймні за 7 днів до запланованого хірургічного втручання. Ріше= ння про відновлення терапії ВотрієнтомТМ має ґрунтуватися на клінічн= ій оцінці, яка свідчитиме про адекватне загоєння операційної рани. ВотрієнтТМ необхідно відмінити пацієнтам із відкритими ранами.

Гіпотиреоїз.

Під час клінічних досліджень щодо вивч= ення ВотрієнтуТМ були випадки розвитку гіпотиреоїзу на тлі прийому препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендований проактивний (упереджуючий) моніторинг функ= ції щитовидної залози.

Протеїнурія.

За даними клінічних досліджень щодо вивчення ВотрієнтуТМ повідомлялося про випадки появи протеїнурії= на тлі прийому препарату (див. розд= іл «Побічні реакції»). Рекомендовано робити аналіз сечі до початку лікування та періодично під час терапії, а також контролювати можливе посил= ення вже існуючої протеїнурії. ВотрієнтТМ слід відмінити, якщо у паці= єнта розвивається нефротичний синдром.

Виникнення СЛП, включаючи летальні вип= адки, було пов’язано із застосуванням пазопанібу (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з підвищеним ризиком розвитку СЛП – це пацієнти зі швидкозростаючи= ми пухлинами, високим пухлинним навантаженням, порушенням функції нирок або зневодненням. Перед початком застосування ВотрієнтуТМ слід розглянути запобіжні заходи, такі як лікування високого рівня сечової кисло= ти та внутрішньовенна гідратація. Пацієнти групи ризику повинні перебувати під ретельним наглядом і лікуватися відповідно до клінічних показань.

У клінічних дослідженнях із залученням пацієнтів із розповсюдженою саркомою м’яких тканин повідомлялось про випадки пневмотораксу (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування пазопанібом пацієнтів слід ретельно обстежувати на наявність ознак та симптомів пневмот= ораксу. 

Повідомлялось про випадки серйозних інфекцій (з нейтропенією або без неї), іноді летальні.

Клінічні дослідження дії ВотрієнтуТМ (у комбінації з пеметрекседом, лапатинібом  та пембролізумабом) були припинені раніше через застереження щодо перевищеної токсичності та/або смертності. Безпечно= ї та ефективної комбінації доз цих препаратів встановити не вдалося. ВотрієнтТМ не призначений для застосування у комбінації з цими препаратами.=

З огляду на механізм дії, ВотрієнтТМ може сильно впливати на розвиток органів та дозрівання у ранньому постнатальному періоді, тому ВотрієнтТМ не можна призначати дітя= м до 2 років.

Доклінічні дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність препарату. Якщо ВотрієнтТМ застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час лікування цим препаратом, необхідно інформувати пацієнтку про потенційну небезпеку препарату для плода. Жінкам дітородного віку слід рекомендувати запобігати вагітності під час лікування пазопанібом та протягом 2 тижнів пі= сля його припинення (див. розділ «Засто= сування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати суміс= ного застосування з сильними інгібіторами CYP3A4, Р-gp або BCRP через ризик підвищення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібіції CYP3A4, Р-gp або BCRP.

Слід уникати сумісного застосування з індукторами CYP3A4 через ризик зменшення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При сумісному застосуванні з кетоконаз= олом спостерігались випадки гіперглікемії.

З обережністю слід застосовувати пазоп= аніб із субстратами UGT1A1 (наприклад іринотеканом), оскільки пазопаніб є інгібітором UGT1A1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати прийому грейпфрутового со= ку під час лікування пазопанібом.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг)/таблетку, вкриту плівковою оболонкою, тобто практично вільний від натрі= ю.

 

ВотрієнтТМ може порушувати фертильність у чоловіків та жінок. При дослідженнях на щурах спостерігалось зниження фертильності тварин жіночої статі.

Дотепер відсутні переконливі доказові дані щодо застосування ВотрієнтуТМ вагітним жінкам.  Ек= спериментальні дослідження у тварин продемонстрували репродуктивну токсичність препарату. Потенційний ризик препарату для людини поки що залишається невідомим. Вотрі= єнтТМ не повинен застосовуватися під час вагітності, за винятком випадків, коли потенційна користь від застосування переважає ризик. Якщо ВотрієнтТМ застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла на фоні прийому даного препарату, необхідно пояснити пацієнтці про потенційну небез= пеку препарату для плода.

З метою запобігання вагітності при тер= апії пазопанібом жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час застосування пазопанібу та протягом 2 тижнів після припинення застосування пазопанібу.=

Пацієнти чоловічої статі (в тому числі ті, кому проводили вазектомію) повинні використовувати презервативи під час статевого акту в період лікування пазопанібом і протягом принаймні 2 тижнів після прийому останньої дози пазопанібу, щоб уникнути можливого впливу препарату на партнерів – вагітних= жінок репродуктивного віку.

Період годування груддю.

На сьогодні безпечність застосування ВотрієнтуТМ у період годування груддю не досліджена. Не відомо, = чи екскретується пазопаніб у грудне молоко людини, тому під час лікування ВотрієнтомТМ необхідно припинити годування груддю.

 <= /o:p>

Дотепер не проводилося досліджень щодо впливу ВотрієнтуТМ на здатність керувати автомобілем або на можливість працювати з різними механізмами. Враховуючи фармакологічні властивості пазопанібу, його несприятливий вплив на такі види діяльності малоймовірний. При оцінці здатності пацієнта вирішувати завдання, що потреб= ують прийняття рішень, рівня його моторних і когнітивних навичок, повинен враховуватися клінічний статус хворого та профіль побічних реакцій Вотрієнт= уТМ.

 <= /o:p>

Спосіб застосування та дози.

Лікування ВотрієнтомТМ призначає лише лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Рекомендована доза ВотрієнтуТМ для лікування нирковоклітинної карциноми та саркоми м’яких тканин становить= 800 мг перорально 1 раз на день. Лікування триває до прогресування захворювання= або до розвитку неприйнятної токсичності.

ВотрієнтТМ слід приймати по= за прийомами їжі (принаймні за одну годину до їди або через дві години після н= еї) (див. розділ «Фармакокінетика»).

ВотрієнтТМ слід приймати не розжовуючи та запивати водою, впевнившись у тому, що таблетка не поламана т= а не роздавлена (див. розділ «Фармакокінетика»).

Якщо черговий прийом препарату пропуще= ний, його не потрібно приймати менш ніж за 12 годин до наступного прийому. =

З метою контролю за побічними реакціям= и та у випадку підвищеної індивідуальної чутливості до препарату можлива модифік= ація дози. Зміни дозування – як при збільшенні, так і при зменшенні дози – виконуються поетапно, з «кроком» у 200 мг, враховуючи індивідуальну переносимість препарату, щоб забезпечити належний нагляд за побічними реакціями. Доза ВотрієнтуТМ не повинна перевищувати 800 мг.

Особливі групи пацієнтів.<= /p>

Ниркова недостатність.

Дотепер відсутній досвід застосування ВотрієнтуТМ пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю або пацієн= там, що отримують перитонеальний діаліз або гемодіаліз, тому призначення Вотрієн= туТМ таким пацієнтам не рекомендується. Ниркова недостатність не повинна мати клінічно значущого впливу на фармакокінетику пазопанібу, враховуючи низький рівень екскреції пазопанібу та його метаболітів через нирки, коригування до= зи препарату при цьому не потрібне хворим з кліренсом креатиніну ≥ 30 мл= /хв (див. розділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність. <= /p>

Безпечність застосування пазопанібу та особливості його фармакокінетики у пацієнтів з існуючою печінковою недостатністю дотепер вивчені недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»). <= /p>

Всім пацієнтам слід зробити печінкові проби щодо порушення функції печінки перед початком та під час лікування пазопанібом. Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня слід застосовувати пазопаніб з обережністю, а також проводити ретел= ьний контроль переносимості.

Для хворих з незначними змінами печінк= ових проб, що визначаються як підвищення рівня АЛТ при нормальному рівні біліруб= іну або як підвищення рівня білірубіну в 1,5 раза вище ВМН незалежно від рівня = АЛТ, доза препарату становить 800 мг 1 раз на день.

У пацієнтів з помірною дисфункцією печ= інки (загальний білірубін в 1,5-3 рази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛТ) дозу ВотрієнтуТМ необхідно знизити до 200 мг на добу. Дотепер недоста= тньо даних про застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛ= Т); у зв’язку з цим призначення ВотрієнтуТМ таким пацієнтам не рекомендується.

Хворі літнього віку.

Пацієнти старше 65 років не потребують корекції дози, частоти та способу прийому препарату.

Безпечність та ефективність застосуван= ня ВотрієнтуТМ у дітей дотепер не вивчені (див. розділ «Особливості застосування»).

 <= /o:p>

Передозування.

У клінічних дослідженнях вивчалися дози ВотрієнтуТМ до 2000 мг. У 1 з 3 пацієнтів, що отримували препарат у дозах 2000 мг та 1000 мг на добу, спостерігалися підвищена втомлюваність 3-го ступеня тяжкості (дозолімітуюча токсичність) та артеріальна гіпертензія 3-го ступеня тяжкості відповідно.=

Дотепер досвід передозування Вотрієнту= ТМ обмежений.

Специфічного антидоту при передозуванні пазопанібу немає. Застосовуються звичайні підтримуючі засоби залежно від клінічних показань. Гемодіаліз навряд чи буде сприяти покращенню елімінації пазопанібу, оскільки цей препарат суттєво не екскретується нирками та значн= ою мірою зв’язується з білками плазми крові.

 <= /o:p>

Побічні реакції.=

Зведені дані, отримані в основному досліджен= ні у пацієнтів з НКК (VEG105192, n=3D290), розширеному дослідженні (VEG107769, n= =3D71), допоміжному дослідженні фази II (VEG102616, n=3D225) та рандомізованому відкритому дослідженні неменшої ефективності в паралельних групах фази III (VEG108844, n=3D557), були проаналізовані в межах загальної оцінки безпеки = та переносимості пазопанібу (всього n=3D1149) в осіб з НКК.<= /p>

 

Зведені дані, отримані в базовому дослідженн= і у пацієнтів з саркомою м’яких клітин (СМТ) (VEG110727, n=3D369) і допоміжному дослідженні фази II (VEG20002, n=3D142), були проаналізовані в межах загаль= ної оцінки безпеки та переносимості пазопанібу (загальна популяція для оцінки безпеки n=3D382) в осіб з СМТ.

 

Найбільш важливими серйозними небажаними реакціями, ідентифікованими в дослідженнях у пацієнтів з НКК або СМТ, були транзиторна ішемічна атака, ішемічний інсульт, ішемія міокарда, інфаркт міокарда та інфаркт мозку, серцева дисфункція, перфорація та фістули в ШКТ, подовження інтервалу QT, шлуночк= ова тахікардія типу «пірует» та крововилив в легенях, ШКТ і головному мозку. Всі небажані реакції виникали у <1% пацієнтів, які отримували лікування. Інші важливі серйозні небажані реакції, ідентифіковані в дослідженнях у пацієнті= в з СМТ, включали венозні тромбоемболічні явища, дисфункцію лівого шлуночка та пневмоторакс.

 

Смертельні явища, які вважались можливо пов’язаними з пазопанібом, включали крововилив у ШКТ, крововилив у легенях/кровохаркання, відхилення показників функції печінки, перфорацію ки= шечнику та ішемічний інсульт.

 

Найбільш поширені небажані реакції (виникли щонайменше у 10% пацієнтів) будь-якого ступеня, які були зареєстровані у випробуваннях у пацієнтів з НКК та СМТ: діарея, зміна кольору волосся, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний висип, гіпертензія, нудота, головний біль, втомлюваність, анорексія, блювання, дисгевзія, стоматит, зменшення ма= си тіла, біль, підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази.

 

Нижче наведені побічні реакції відпові= дно до термінології «система-орган-клас» MedDRA. Для класифікації за частотою б= ули використані такі умовні позначення: дуже часто (≥ 1/10),
часто (≥ 1/ 100,  < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко ( ≥ 1/10000, < 1/1000= ), частота невідома.

Категорії визначен= і на підставі абсолютної частоти побічних реакцій за даними клінічних досліджень= . Також оцінювалися післяреєстраційні дані з безпеки та переносимості у всіх клінічних дослідженнях пазопанібу і спонтан= ні повідомлення. В межах кожного системно-органного класу небажані реакції з аналогічною частотою представлено в порядку зменшення серйозності.

 

= Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані в дослідженнях у пацієнтів з НКК (n=3D1149) або під = час післяреєстраційного застосування

Системно-органний клас

Частота (всі ступені)

Небажані реакції

Всі ступені

n (%)

Ступінь 3

n (%)

Ступінь 4

n (%)

Інфекції та інвазії

часто

Інфекції (з нейтропенією чи без неї)†

частота невідома

частота невідома

частота невідома

нечасто

Інфекція ясе= н

1 (< 1 %)<= /span>

0

0

Інфекційний перитоніт

1 (< 1 %)<= /span>

0

0

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

нечасто

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Пухлинна біль

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

часто

Тромбоцитопе= нія

80 (7 %)

10 (< 1 %)

5 (< 1 %)

Нейтропенія<= o:p>

79 (7 %)

20 (2 %)

4 (< 1 %)

Лейкопенія

63 (5 %)

5 (< 1 %)

0

нечасто

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Збільшення кількості еритроцитів

6 (0,03 %)

1

0

Рідко

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Тромботична мікроангіопатія (включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром)†=

частота невідома

частота невідома

частота невідома

Ендокринні порушення

часто

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Гіпотиреоз

83 (7 %)

1 (< 1 %)

0

Порушення з боку обміну речовин і харчування

дуже часто

Знижений апе= титд

317 (28 %)

14 (1 %)

0

часто

Гіпофосфатем= ія

21 (2 %)

7 (< 1 %)

0

Зневоднення<= o:p>

16 (1 %)

5 (< 1 %)

0

нечасто

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Гіпомагніємія

10 (< 1 %)

0

0

частота невідома

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Синдром лізису пухлин*

частота невідома

частота невідома

частота невідома

Психіатричні порушення<= /o:p>

часто

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Безсоння

30 (3 %)

0

0

Порушення з боку нервової системи

дуже часто

Дисгевзіяв

254 (22 %)

1 (< 1 %)

0

Головний біл= ь

122 (11 %)

11 (< 1 %)

0

часто

Запамороченн= я

55 (5 %)

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Летаргія

30 (3 %)

3 (< 1 %)

0

Парестезія

20 (2 %)

2 (< 1 %)

0

Периферична сенсорна нейропатія

17 (1 %)

0

0

нечасто

Гіпестезія

8 (< 1 %)<= /span>

0

0

Транзиторна ішемічна атака

7 (< 1 %)<= /span>

4 (< 1 %)

0

Сонливість

3 (< 1 %)<= /span>

1 (< 1 %)

0

Гостре поруш= ення мозкового кровообігу

2 (< 1 %)<= /span>

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Ішемічний ін= сульт

2 (< 1 %)<= /span>

0

1 (< 1 %)

Рідко

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Синдром зворотної задньої енцефалопатії/си= ндром зворотної задньої лейкоенцефалопатії†

частота невідома

частота невідома

частота невідома

Порушення з боку органу зору

часто

Затуманення = зору

19 (2 %)

1 (< 1 %)

0

нечасто

Відшарування сітківки†

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Розрив сіткі= вки†

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Знебарвлення вій

4 (< 1 %)

0

0

Порушення з боку серця

нечасто

Брадикардія<= o:p>

6 (< 1 %)<= /span>

0

0

Інфаркт міок= арда

5 (< 1 %)<= /span>

1 (< 1 %)

4 (< 1 %)

Серцева дисф= ункціяє

4 (< 1 %)<= /span>

1 (< 1 %)

0

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Ішемія міокарда

3 (< 1 %) <= /p>

1 (< 1 %)

0

Порушення з боку судин

дуже часто

Артеріальна гіпертензія

473 (41 %)

115 (10 %)

1 (< 1 %)

часто

Припливи

16 (1 %)

0

0

Венозне тромбоемболічне явищеж

13 (1 %)

6 (< 1 %)

7 (< 1 %)

Почервоніння обличчя

12 (1 %)

0

0

нечасто

Гіпертензивн= ий криз

6 (< 1 %)<= /span>

0

2 (< 1 %)

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Крововилив

1 (< 1 %)

0

0

рідко

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Аневризми та розшарування артерій

Частота невідома

Частота невідома

Частота невідома

Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння

часто

Носова крово= теча

50 (4 %)

1 (< 1 %)

0

Дисфонія

48 (4 %)

0

0

Задишка=

42 (4 %)

8 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Кровохарканн= я

15 (1 %)

1 (< 1 %)

0

нечасто

Ринорея=

8 (< 1 %)<= /span>

0

0

Легеневий крововилив

2 (< 1 %)<= /span>

0

0

Пневмоторакс=

1 (< 1 %)<= /span>

0

0

Рідко

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Інтерстиціальна хвороба легень/пневмоніт†<= o:p>

частота невідома

частота невідома

частота невідома

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея<= /o:p>

614 (53 %)

65 (6 %)

2 (< 1 %)

Нудота<= /o:p>

386 (34 %)

14 (1 %)

0

Блювання

225 (20 %)

18 (2 %)

1 (< 1 %)

Біль в шлунк= уа

139 (12 %)

15 (1 %)

0

часто

Стоматит

96 (8 %)

4 (< 1 %)

0

Диспесія

83 (7 %)

2 (< 1 %)

0

Метеоризм

43 (4 %)

0

0

Здуття живот= а

36 (3 %)

2 (< 1 %)

0

Утворення ви= разок в ротовій порожнині

28 (2 %)

3 (< 1 %)

0

Сухість в ро= ті

27 (2 %)

0

0

нечасто

Панкреатит

8 (< 1 %)<= /span>

4 (< 1 %)

0

Ректальний крововилив

8 (< 1 %)<= /span>

2 (< 1 %)

0

Наявність св= іжої крові в калі

6 (< 1 %)<= /span>

0

0

Крововилив в шлунково-кишковому тракті

4 (< 1 %)<= /span>

2 (< 1 %)

0

Мелена<= /o:p>

4 (< 1 %)<= /span>

1(< 1 %)

0

Часті випоро= жнення

3 (< 1 %)<= /span>

0

0

Ректальний крововилив

2 (< 1 %)<= /span>

0

0

Перфорація товстого кишечника

2 (< 1 %)<= /span>

1 (< 1 %)

0

Крововилив в ротовій порожнині

2 (< 1 %)<= /span>

0

0

Крововилив у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту

2 (< 1 %)<= /span>

1 (< 1 %)

0

Зовнішня киш= кова фістула

1 (< 1 %)<= /span>

0

0

Криваве блюв= ання

1 (< 1 %)<= /span>

0

0

Гемороїдальн= ий крововилив

1 (< 1 %)<= /span>

0

0

Перфорація клубової кишки

1 (< 1 %)<= /span>

0

1 (< 1 %)

Крововилив в стравоході

1 (< 1 %)<= /span>

0

0

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Ретроперитонеальний крововилив<= /span>

1 (< 1 %)

0

0

Порушення з боку гепатобіліарної системи

часто

Гіпербіліруб= інемія

38 (3 %)

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Відхилення показників функції печінки

29 (3 %)

13 (1 %)

2 (< 1 %)

Гепатотоксич= ність

18 (2 %)

11(< 1 %)

2 (< 1 %)

нечасто

Жовтяниця

3 (< 1 %)<= /span>

1 (< 1 %)

0

Медикаментоз= не ураження печінки

2 (< 1 %)<= /span>

2 (< 1 %)

0

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Печінкова недостатність†=

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Зміна кольору волосся

404 (35 %)

1 (< 1 %)

0

Долонно-підо= шовний синдром

206 (18 %)

39 (3 %)

0

Алопеція

130 (11 %)

0

0

Висип

129 (11 %)

7 (< 1 %)

0

часто

Гіпопігмента= ція шкіри

52 (5 %)

0

0

Сухість шкір= и

50 (4 %)

0

0

Свербіж=

29 (3 %)

0

0

Еритема=

25 (2 %)

0

0

Депігментація шкіри

20 (2 %)

0

0

Гіпергідроз<= o:p>

17 (1 %)

0

0

нечасто

Ураження ніг= тів

11 (< 1 %)=

0

0

Лущення шкір= и

10 (< 1 %)=

0

0

Реакція фоточутливості

7 (< 1 %)<= /span>

0

0

Еритематозний висип

6 (< 1 %)<= /span>

0

0

Ураження шкі= ри

5 (< 1 %)<= /span>

0

0

Макулярний в= исип

4 (< 1 %)<= /span>

0

0

Висип зі све= рбежем

3 (< 1 %)<= /span>

0

0

Пузирчастий = висип

3 (< 1 %)<= /span>

0

0

Генералізова= ний свербіж

2 (< 1 %)<= /span>

1 (< 1 %)

0

Генералізова= ний висип

2 (< 1 %)<= /span>

0

0

Папулярний в= исип

2 (< 1 %)<= /span>

0

0

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Підошовна еритема

1 (< 1 %)

0

0

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Виразка шкіри†<= /o:p>

частота невідома

частота невідома

частота невідома

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

часто

Артралгія

48 (4 %)

8 (< 1 %)

0

Міалгія=

35 (3 %)

2 (< 1 %)

0

М’язові спаз= ми

25 (2 %)

0

0

нечасто

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Скелетно-м’язовий біль

9 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів

Дуже часто

Протеїнурія<= o:p>

135 (12 %)

32 (3 %)

0

нечасто

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Крововилив в сечовивідних шляхах

1 (< 1 %)

0

0

Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози

нечасто

Менорагія

3 (< 1 %)<= /span>

0

0

Вагінальний крововилив

3 (< 1 %)<= /span>

0

0

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Метрорагія

1 (< 1 %)

0

0

Загальні розлади та реакції в місці застосування

Дуже часто

Втомлюваніст= ь

415 (36 %)<= /p>

65 (6 %)

1 (< 1 %)

часто

Запалення сл= изової оболонки

86 (7 %)

5 (< 1 %)

0

Астенія=

82 (7 %)

20 (2 %)

1 (< 1 %)

Набрякб=

72 (6 %)

1 (< 1 %)

0

Біль в грудя= х

18 (2 %)

2 (< 1 %)

0

нечасто

Озноб

4 (<1 %)

0

0

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Порушення слизової оболонки

1 (<1 %)

0

0

Лабораторні та інструментальні дані

Дуже часто

Підвищення р= івнів аланінамінотрансферази

246 (21 %)

84 (7 %)

14 (1 %)

Підвищення р= івнів аспартатамінотрансферази

211 (18 %)

51 (4 %)

10 (< 1 %)

часто

Зменшення ма= си тіла

96 (8 %)

7 (< 1 %)

0

Підвищення р= івнів білірубіну в крові

61 (5 %)

6 (< 1 %)

1 (< 1 %)

Підвищення р= івнів креатиніну в крові

55 (5 %)

3 (< 1 %)

0

Підвищення р= івнів ліпази

51 (4 %)

21 (2 %)

7 (< 1 %)

Зменшення кількості лейкоцитівг

51 (4 %)

3 (< 1 %)

0

Підвищення р= івнів тиреотропного гормону в крові

36 (3 %)

0

0

Підвищення р= івнів амілази

35 (3 %)

7 (< 1 %)

0

Підвищення р= івнів гамма-глютамілтрансферази

31 (3 %)

9 (< 1 %)

4 (< 1 %)

Підвищення артеріального тиску

15 (1 %)

2 (< 1 %)

0

Підвищення р= івнів сечовини в крові

12 (1 %)

1 (< 1 %)

0

Відхилення показників функціонування печінки

12 (1 %)

6 (< 1 %)

1 (< 1 %)

нечасто

Підвищення р= івнів печінкових ферментів

11 (< 1 %)=

4 (< 1 %)

3 (< 1 %)

Підвищення р= івнів глюкози в крові

7 (< 1 %)<= /span>

0

1 (< 1 %)

Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі

7 (< 1 %)<= /span>

2 (< 1 %)

0

Підвищення р= івнів трансамінази

7 (< 1 %)<= /span>

1 (< 1 %)

0

Відхилення показників функції щитовидної залози

3 (< 1 %)<= /span>

0

0

Підвищення діастолічного артеріального тиску

2 (< 1 %)<= /span>

0

0

Підвищення систолічного артеріального тиску

1 (< 1 %)<= /span>

0

0

†Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані протягом післяреєстраційного застосування (спонтанні повідомлення та серй= озні небажані реакції, зареєстровані в усіх клінічних дослідженнях пазопанібу)= .

* Пов’язані з лікуванням побічні реакції, про які повідомлялося лише протягом постмаркетингового періоду. Частоту не можна оцінити за наявними даними.

Були об’єднані такі терміни:

аБ= іль у шлунку, біль у верхніх відділах шлунка та біль у нижніх відділах шлунка.<= o:p>

бН= абряк, периферичний набряк, набряк очей, локалізований набряк та набряк обличчя.=

вД= исгевзія, агевзія та гіпогевзія.

гЗ= меншення кількості білих клітин крові, зменшення кількості нейтрофілів та зменшення кількості лейкоцитів.

дЗ= нижений апетит та анорексія.

єС= ерцева дисфункція, дисфункція лівого шлуночка, серцева недостатність та рестрикт= ивна кардіоміопатія.

<= sup>жВенозне тромбоемболічне я= вище, тромбоз глибоких вен, легенева емболія та легеневий тромбоз.

Нейтропенія, тромбоцитопені= я та долонно-підошовний синдром частіше спостерігалися у пацієнтів східно-азіатського походження.

 

 

 

= Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані в дослідженнях у пацієнтів з СМТ (n=3D382)

Системно-органний клас<= /o:p>

Частота (всі ступені)

Небажані реакції<= /span>

Всі ступені

n (%)<= /p>

Ступінь 3

n (%)<= /p>

Ступінь 4

n (%)

 

Інфекції та інвазії

часто

Інфекція ясен

4 (1 %)

0

0

 

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Дуже часто

Пухлинна біль

121 (32%)

32 (8 %)

0

 

Порушення з боку крові та лімфатичної системиє

Дуже часто

Лейкопенія

106 (44%)

3 (1 %)

0

 

Тромбоцитопенія

86 (36 %)

7 (3 %)

2 (< 1 %)

 

Нейтропенія

79 (33 %)

10 (4 %)

0

 

нечасто

Тромботична мікроангіопатія (включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром)

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

 

Ендокринні порушення

часто

Гіпотиреоз

18 (5 %)

0

0

 

Порушення з боку обміну речовин і харчування

Дуже часто

Знижений апетит

108 (28%)

12 (3 %)

0

 

Гіпоальбумінеміяє

81 (34 %)

2 (< 1 %)

0

 

часто

Зневоднення

4 ( 1%)

2 (1%)

0

 

нечасто

Гіпомагніємія

1 (< 1 %)

0

0

 

частота невідома

<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>Синдром лізису пухлин*

частота невідома

частота невідома

частота невідома

 

Психіатричні порушення<= /o:p>

часто

Безсоння

5 (1 %)

1 (< 1 %)

0

 

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто

Дисгевзіяв

79 (21%)

0

0

 

Головний біль

54 (14%)

2 (<1%)

0

 

часто

Периферична сенсорна нейропатія=

30 (8%)

1 (<1%)

0

 

Запаморочення

15 (4 %)

0

0

 

нечасто

Сонливість

3 (< 1 %)

0

0

 

Парестезія

1 (< 1 %)

0

0

 

Інфаркт мозку

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

 

Порушення з боку органу зору=

часто

Затуманення зору

15 (4 %)

0

0

 

Порушення з боку серця

часто

Серцева дисфункціяж<= /span>

21 (5 %)

3 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

Дисфункція лівого шлуночка

13 (3 %)

3 (< 1 %)

0

 

Брадикардія

4 (1 %)

0

0

 

нечасто

Інфаркт міокарда

1 (< 1 %)

0

0

 

Порушення з боку судин

дуже часто

Гіпертензія

152 (40%)

26 (7 %)

0

 

часто

Венозне тромбоемболічне явищег<= o:p>

13 (3 %)

4 (1 %)

5 (1 %)

 

Припливи

12 (3 %)

0

0

 

Почервоніння обличчя

4 (1 %)

0

0

 

нечасто

Крововилив

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

 

невідомо

Аневризми та розшарування артерій

Частота невідома

Частота невідома

Частота невідома

 

Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння

часто

Носова кровотеча

22 (6 %)

0

0

 

Дисфонія

20 (5 %)

0

0

 

Задишка

14 (4 %)

3 (< 1 %)

0

 

Кашель

12 (3 %)

0

0

 

Пневмоторакс

7 (2 %)

2 (< 1 %)

1 (< 1 %)

 

Гикавка

4 (1 %)

0

0

 

Крововилив в легенях

4 (1 %)

1 (< 1 %)

0

 

нечасто

Біль в ротоглотці

3 (< 1 %)

0

0

 

Крововилив в бронхах

2 (< 1 %)

0

0

 

Ринорея

1 (< 1 %)

0

0

 

Кровохаркання

1 (< 1 %)

0

0

 

рідко

Інтерстиціальна хвороба легень/пневмоніт†

частота невідома

частота невідома

частота невідома

 

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

дуже часто

Діарея

174 (46%)

17 (4 %)

0

 

Нудота

167 (44%)

8 (2 %)

0

 

Блювання

96 (25 %)

7 (2 %)

0

 

Біль в шлункуа

55 (14 %)

4 (1 %)

0

 

Стоматит

41 (11 %)

1 (< 1 %)

0

 

часто

Здуття живота

16 (4 %)

2 (1 %)

0

 

Сухість в роті

14 (4 %)

0

0

 

Диспесія

12 (3 %)

0

0

 

Крововилив в ротовій порожнині<= /span>

5 (1 %)

0

0

 

Метеоризм

5 (1 %)

0

0

 

Анальний крововилив

4 (1 %)

0

0

 

нечасто

Крововилив в ШКТ

2 (< 1 %)

0

0

 

Ректальний крововилив

2 (< 1 %)

0

0

 

Зовнішня кишкова фістула=

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

 

Крововилив в шлунку

1 (< 1 %)

0

0

 

Мелена

2 (< 1 %)

0

0

 

Крововилив в стравоході<= /p>

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

 

Перитоніт

1 (< 1 %)

0

0

 

Ретроперитонеальний крововилив<= /span>

1 (< 1 %)

0

0

 

Крововилив у верхніх відділах шлунково-киш= кового тракту

1 (< 1 %)

1 (< 1 %)

0

 

Перфорація клубової кишки

1 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

 

Порушення з боку гепатобіліа= рної системи

нечасто

Відхилення показників функції печінки

2 (< 1 %)

0

1 (< 1 %)

 

частота невідома

Печінкова недостатність*

частота невідом= а

частота невідом= а

частота невідом= а

 

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Зміна кольору во= лосся

93 (24 %)

0

0

 

Гіпопігментація = шкіри

80 (21 %)

0

0

 

Ексфоліативний в= исип

52 (14 %)

2 (< 1 %= )

0

 

часто

Алопеція

30 (8 %)

0

0

 

Ураження шкірив

26 (7 %)

4 (1 %)

0

 

Сухість шкіри

21 (5 %)

0

0

 

Гіпергідроз=

18 (5 %)

0

0

 

Ураження нігтів<= o:p>

13 (3 %)

0

0

 

Свербіж

11 (3 %)

0

0

 

Еритема

4 (1 %)

0

0

 

нечасто

Виразки на шкірі=

3 (< 1 %)

1 (< 1 %= )

0

 

Висип=

1 (< 1 %= )

0

0

 

Папулярний висип=

1 (< 1 %= )

0

0

 

Реакція фоточутл= ивості

1 (< 1 %= )

0

0

 

Долонно-підошовний синдром=

2 (< 1 %)

0

0

 

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тка= нини

часто

Скелетно-м’язови= й біль

35 (9 %)

2 (< 1 %= )

0

 

Міалгія

28 (7 %)

2 (< 1 %= )

0

 

М’язові спазми

8 (2 %)

0

0

 

нечасто

Артралгія

2 (< 1 %)

0

0

 

По= рушення з боку нирок і сечовивідних шляхів

нечасто

Протеїнурія

2 (< 1 %)

0

0

 

Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози

нечасто

Вагінальний кров= овилив

3 (< 1 %= )

0

0

 

Менорагія

1 (< 1 %)

0

0

 

Загальні розлади та реакції в місці застосування

дуже часто

Втомлюваність

178 (47%)

34 (9 %)

1&n= bsp;(< 1 %)

 

часто

Набрякб

18 (5 %)

1 (< 1 %= )

0

 

Біль в грудях

12 (3 %)

4 (1 %)

0

 

Озноб=

10 (3 %)

0

0

 

нечасто

Запалення слизов= ої оболонкид

1 (< 1 %= )

0

0

 

Астенія

1 (< 1 %)

0

0

 

Лабораторні та інструментальні даніз

дуже часто

Зменшення маси т= іла

86 (23 %)

5 (1 %)

0

 

часто

Патології, виявл= ені при огляді ЛОР-органівд

29 (8 %)

4 (1 %)

0

 

Підвищення рівнів аланінамінотрансферази

8 (2 %)

4 (1 %)

2&n= bsp;(< 1 %)

 

Відхилення рівня холестерину в крові

6 (2 %)

0

0

 

Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази

5 (1 %)

2 (< 1 %= )

2&n= bsp;(< 1 %)

 

Підвищення рівнів гамма-глютамілтрансфераз= и

4 (1 %)

0

3&n= bsp;(< 1 %)

 

нечасто

Підвищення рівнів білірубіну в крові

2 (< 1 %= )

0

0

 

Зміна рівня Аспартатамінотрансферази

2 (< 1 %= )

0

2&n= bsp;(< 1 %)

 

Зміна рівня Аланінамінотранс= ферази

1 (< 1 %= )

0

1&n= bsp;(< 1 %)

 

Зменшення кілько= сті тромбоцитів

1 (< 1 %= )

0

1&n= bsp;(< 1 %)

 

Подовження інтервалу QT на електрокардіогр= амі

2 (< 1 %= )

1 (< 1 %= )

0

 

† Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані протягом післяреєстраційного застосування (спонтанні повідомлення та серйозні неба= жані реакції, зареєстровані в усіх клінічних дослідженнях пазопанібу).

* Пов’язані з лікуванням поб= ічні реакції, про які повідомлялося лише протягом постмаркетингового періоду. Частоту не можна оцінити за наявними даними.

Були об’єдна= ні такі терміни:

аБіль у шлунку, біль у вер= хніх відділах шлунка та шлунково-кишковий біль.

бНабряк, периферичний набр= як та набряк повік.

вБільшість цих випадків описували долонно-підошовний синдром.

гВенозні тромбоемболічні я= вища включають терміни тромбоз глибоких вен, легенева емболія та легеневий тро= мбоз.

дБільшість цих випадків описували мукозит.

єЧастота базується на лабораторних значеннях дослідження VEG110727 (N=3D240). Вони рідше повідомлялися як небажані явища дослідниками, ніж на це вказували дані лабораторних аналізів.

жЯвища серцевої дисфункції включають терміни дисфункція лівого шлуночка, серцева недостатність та рестриктивна кардіоміопатія.

зЧастота базується на неба= жаних явищах, повідомлених дослідниками. Відхилення лабораторних показників реєструвалися як небажані явища дослідниками рідше, ніж на це вказували д= ані лабораторних аналізів.

У пацієнтів східно-азійського походження частіше спостерігали нейтропенію, тромбоцитопе= нію та синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

Звітування про підозрювані небажані реакції

Звітування про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це забезп= ечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалістів сфери охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції через національну систему звітності (автоматиз= ована інформаційна система з фармаконагляду).

 

Термін придатності. 3 роки.=

 

Зберігати препарат при температурі ниж= че 30 °C. Зберіга= ти у недоступному для дітей місці.

 

По 30 таблеток у непрозорому флаконі з поліетилену високої щільності білого кольору з поліпропіленовою кришкою, що= має захист від дітей. По 1 флакону в картонній коробці.

 

За рецептом.

 

1. Випуск серії:

Глаксо Веллком С.А., Іспанія/ Glaxo Wellcome S.A., Spain;

2. Випуск се= рії:

, Словенія/ Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia. =

 <= /o:p>

<= /span>

1. Авда. Екстремадура, 3, Пол. Інд. Аллендедуеро, А= ранда де Дуеро, Бургос, 09400, Іспанія/ Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendedu= ero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain;

2. вул. Веро= вшкова 57, Любляна, 1000, Словенія/ Verovskova <= /span>Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.

------=_NextPart_01DB97EF.3B92DCA0 Content-Location: file:///C:/6A0B5C73/UA120350102_55B3.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DB97EF.3B92DCA0 Content-Location: file:///C:/6A0B5C73/UA120350102_55B3.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB97EF.3B92DCA0 Content-Location: file:///C:/6A0B5C73/UA120350102_55B3.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

 

 

 

1