ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

плаквеніл^®

(PLAQUENIL)

Склад:

діюча речовина: гідрок= сихлорохін;

1 таблетка містить гідроксихлорохіну сульфату 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, повідон, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат; оболонка: Opadry OY-L-28900 (гіпромелоза, титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь, лактози моногідрат).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з плоскими краями, з маркуванням «HСQ» з одного бо= ку та «200» − з іншого.

Фармакотерапевтична група. Антипаразитарні лікарські засоби. Антималярійні засоби. Амінохіноліни. Гідроксихлорохін. Код АТХ Р01В А02.

Фармакологічні властивості. =

Фармакодинаміка.

Антималярійні препарати, такі як хлорохін та гідроксихлорохін, чинять кілька фармакологічних дій, що зумовлюють їхній те= рапевтичний ефект при лікуванні ревматичних захворювань, хоча роль кожного з цих механі= змів залишається невідомою. Ці ефекти включають взаємодію з сульфгідрильними групами, зміну активності ферментів (в тому числі фосфоліпази, НАДН-цитохром-С-редуктази, холінестерази, протеаз та гідролаз), зв’язування= з ДНК, стабілізацію лізосомальних мембран, інгібування вироблення простагланд= ину, інгібування хемотаксису та фагоцитозу поліморфноядерних клітин, можливий вп= лив на продукування моноцитами інтерлейкіну-1 та інгібування вивільнення нейтрофілами супероксиду.

Фармакокінетика.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU;mso-bidi-language:GU'>Абсорбція

Після перорального прийому пікові концентрації в к= рові або плазмі крові досягаються приблизно через 3‒4 години. Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування натще становить 79% (СВ 12 %). Прийом їжі = не впливає на оральну біодоступність гідроксихлорохіну.

Розподіл

Гідроксихлорохін має великий об’єм розподілу (5 50= 0 л в крові, 44 000 л в плазмі) внаслідок великого накопичення в тканинах (таки= х як очі, нирки, печінка та легені) та демонструє накопичення в клітинах крові зі співвідношенням вмісту в цільної крові та плазмі 7,2. Приблизно 50% гідроксихлорохіну зв’язано з білками плазми.

Гідроксихлорохін в основному метаболізується до N-десетилгідроксихлорохіну та двох інших метаболітів, спільних з хлорохіном, десетилхлорохіну та бідесетилхлорохіну. In vitro гідроксихлорохін метаболізується переважно CYP2C8, CYP3A4 і CYP2D= 6, а також FMO-1, MAO-A без значного залучення окремого CYP або фермента.

Елімінація

Гідроксихлорохін має багатоетапний профіль еліміна= ції з тривалим кінцевим періодом напіввиведення, що становить від 30 до 50 днів. Приблизно 20−25% дози гідроксихлорохіну виводиться з сечею у вигляді незміненого препарату. Після тривалого повторного перорального застосування гідроксихлорохіну сульфату у дозі 200 мг та 400 мг один раз на добу доросли= ми пацієнтами із вовчаком або ревматоїдним артритом середня концентрація у кро= ві у рівноважному стані становила 450‒490 нг/мл та 870‒970 нг/мл відповідно.

Фармакокінетика гідроксихлорохіну є лінійною у діапазоні терапевтичних доз від 200 до 500 мг на добу.

Фармакокіне= тичні взаємодії

Вплив гідроксихлорохіну на інші лікарські засоби

In vitro гідроксихлорохін не має потенці= алу для інгібування CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2C19. Гідроксихлорохін інгібує CYP2D6 та CYP3A4 in vitro. Дослідження взаємодії продемонструвало, що гідроксихлорохін є слабким інгібітором CYP2D6 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

In vitro гідроксихлорохін не має значного потенціалу для індукції CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4. In vitro гідроксихлорохін суттєво не інгібував основні транспор= тери BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 та OAT3. Гідроксихлорохін у високих концентрац= іях інгібував P-глікопротеїн (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»). In vitro<= /i> гідроксихлорохін потенційно може інгібувати транспортери OCT1, OCT2, MATE1 = та MATE2-K.

Порушення функції нирок

Не очікуєть= ся, що порушення функції нирок суттєво змінить фармакокінетику гідроксихлорохін= у у пацієнтів із порушенням функції нирок, оскільки гідроксихлорохін переважно метаболізується і лише 20–25 % дози гідроксихлорохіну виводиться у незмінен= ому вигляді із сечею. Можливе збільшення експозиції гідроксихлорохіну на 46 % у= пацієнтів із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Вплив поруш= ення функції печінки на фармакокінетику гідроксихлорохіну не оцінювався у спеціальному дослідженні фармакокінетики. З огляду на те, що гідроксихлорох= ін переважно метаболізується, у пацієнтів із порушенням функції печінки очікує= ться зростання експозиції гідроксихлорохіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Наявні обме= жені дані щодо пацієнтів літнього віку з ревматоїдним артритом дають змогу припустити, що експозиція гідроксихлорохіну залишається у тому ж діапазоні,= що й у пацієнтів молодшого віку.

Діти

Фармакокіне= тика гідроксихлорохіну у дітей (віком до 18 років) не вивчалася.

Доклінічні дані з безпеки

Генотоксичність/канцерогенність

На підставі проведених досліджень не виявлено генотоксичності гідроксихлорохіну. Відповідні неклінічні дослідження канцерогенності гідроксихлорохіну відсутні.

Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства

Гідроксихлорохін проникає крізь плаценту. У дослідженнях на мишах і мавпах, які не передбачають дотримання вимог належн= ої лабораторної практики, було продемонстровано, що трансплацентарний трансфер хлорохіну, речовини, похідної від гідроксихлорохіну, відбувається з накопиченням у тканинах очей і вуха плода. Високі дози препарату хлорохін, = які отримували вагітні щури, виявилися фетотоксичними і спричиняли анофтальмію = та мікрофтальмію. Дослідження на щурах показали, що препарат хлорохін знижує с= екрецію тестостерону, масу яєчка та придатка і призводить до зростання кількості аномальних сперматозоїдів.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі<= /u>

Ліку= вання ревматоїдного артриту, дискоїдного та системного червоного вовчака, = а також дерматологічних захворювань, причиною виникнення або погіршення пере= бігу яких є дія сонячного світла.

Педіатрична популяція

Ліку= вання ювенільного ідіопатичного артриту (в комбінації з іншими лікарськими засоба= ми), дискоїдного та системного червоного вовчака.

Протипоказання.=

-      =              Відома гіперчутливість до сполук 4-амінохіноліну.

-      =              Макулопатія, яка діагностована до початку лікування препаратом Плаквені= л^®.

-      =              Вік менше 6 років (таблетки по 200 мг неприйнятні до застосування паціє= нтам з масою тіла < 35 кг) або ідеальна маса тіла < 31 кг (див. розділ «Сп= осіб застосування та дози»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU;mso-bidi-language:GU;layout-grid-mode:line;mso-bidi-font-weight:bold'>Лі= карські засоби з відомим ефектом подовження інтервалу QT / потенціалом спричиняти серцеву аритмію. Гідроксихлорохін необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які отрим= ують лікарські засоби з відомим ефектом подовження інтервалу QT, такі як протиаритмічні препарати класів IA і III, трициклічні антидепресанти, антипсихотики, деякі протиінфекційні препарати (антибактеріальні засоби, та= кі як фторхінолони, наприклад моксифлоксацин, макроліди, наприклад азитроміцин, антиретровірусні засоби, такі як саквінавір, протигрибкові засоби, такі як флуконазол, антипаразитарні лікарські засоби, такі як пентамідин), в зв’язк= у з підвищенням ризику розвитку шлуночкової аритмії (див. розділи «Особливості застосування», «Передозування» і «Побічні реакції»). Галофантрин не слід призначати разом із гідроксихлорохіном.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK'>Макролідні антибіотики

Хлорохін і гідроксихлорохін слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують лікарські засоби <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU;mso-bidi-language:GU;layout-grid-mode:line;mso-bidi-font-weight:bold'>з відомим ефектом подовження інтервалу QT, через можливу індукцію серйозних побічних серцево-судинних явищ (включ= аючи подовження інтервалу QT, серцеві аритмії та аритмію torsade de pointes) і підвищений ризик летальних випадків внасл= ідок серцево-судинної патології.

Ос= кільки гідроксихлорохін може посилити ефект гіпоглікемічного лікування, може бути потрібне зниження дози інсуліну або антидіабетичних засобів (див. також «Гіпоглікемія» у розділі «Особливості застосування» і розділ «Побічні реакції»).

Од= ночасне застосування гідроксихлорохіну та антималярійних препаратів, для яких відом= ий ефект зниження судомного порогу (наприклад мефлохіну), може збільшувати риз= ик розвитку судом (див. розділ «Побічні реакції»).

Мо= жливе зниження ефективності протиепілептичних лікарських засобів при їхньому одночасному застосуванні з гідроксихлорохіном.

За можливості слід уникати одночасного застосування препарату з лікарськими засобами, які мають окулотоксичний (див. також «Ретинопатія» у розділі «Особливості застосуванн= я») або гемотоксичний потенціал через потенційний адитивний ефект (див. розділ «Побічні реакції»).

Існує теоретичний ризик інгібування внутрішньоклітинної активності α-галактозидази при одночас= ному застосуванні гідроксихлорохіну та агалсидази.

Гідроксихлорохіну сульфа= т також може вступати у деякі взаємодії, відомі для хлорохіну, навіть як= що конкретних повідомлень про це не надходило. До них належать: посилення безпосередньої блокуючої дії аміноглікозидних антибіотиків на нервово-м’язовий синапс; антагонізм дії неостигміну та піридостигміну; зменшення утворення антитіл у відповідь на первинну імунізацію інтрадермальною людською диплоїдноклітинною антирабічною вакциною.

Фармакокінетичні взаємодії

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-langu= age: UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-language:GU'>Вплив інших лікарських зас= обів на гідроксихлорохін

Антацидні засоби та каолін=

Одночасне застосування з магнієвмісними антацидними засобами або каоліном може призводити до зниження абсорбції хлорохіну. Тому, за даними екстраполяції, гідроксихлорохін слід вводити окремо від антацидних засобів та каоліну з інтервалом як мінімум дві години.

Інгібітори або індуктори C= YP

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-langu= age: UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-language:GU'>In vitro гідроксихлорохін метаболізується переважно CYP2C8, CYP3A4 і CYP2D6 без знач= ного залучення окремого CYP. Одночасне застосування циметидину, неселективного інгібітору CYP, спричиняло збільшення впливу хлорохіну вдвічі. За відсутнос= ті досліджень лікарської взаємодії in = vivo рекомендується дотримуватися обережності (наприклад, здійснювати моніторинг побічних ефектів) при одночасному застосуванні циметидину або сильних інгібіторів CYP2C8 та/або CYP3A4 або CYP2D6 (таких як гемфіброзил, клопідог= рел, ритонавір, ітраконазол, кларитроміцин, грейпфрутовий сік, флуоксетин, пароксетин, хінідин).

Повідомлялося про недостат= ню ефективність гідроксихлорохіну при одночасному застосуванні з рифампіцином, сильним індуктором CYP2C8 та CYP3A4. Рекомендується дотримуватися обережнос= ті (наприклад, здійснювати моніторинг ефективності) при одночасному застосуван= ні з сильними індукторами CYP2C8 та/або CYP3A4 (такими як рифампіцин, звіробій, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-langu= age: UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-language:GU'>Вплив гідроксихлорохіну на інші лікарські засоби

Субстрати P-глікопротеїну<= o:p>

У високих концентраціях гідроксихлорохін пригнічує Р-глікопротеїн in vitro. Отже, існує ймовірність збільшення концентрації субстратів P- глікопротеїну при одночасному застосуванні з гідроксихлорохіном. При одночасному застосуванні диг= оксину та гідроксихлорохіну повідомлялося про підвищений рівень дигоксину в сирова= тці крові. Рекомендується дотримуватися обережності (наприклад, здійснювати моніторинг побічних ефектів або концентрації в плазмі, якщо це доречно) при одночасному застосуванні з субстратами P-глікопротеїну з вузьким терапевтич= ним діапазоном (такими як дигоксин, дабігатран).

Субстрати CYP2D6

Гідроксихлорохін інгібує C= YP2D6 in vitro. У пацієнтів, які отри= мували гідроксихлорохін і одноразову дозу метопрололу для фенотипування CYP2D6, C<= sub>max і AUC метопрололу збільшувалися в 1,7 раза, що свідчить про те, що гідроксихлорохін є слабким інгібітором CYP2D6. Рекомендується дотримуватись обережності (наприклад, здійснювати моніторинг побічних реакцій або концентрації в плазмі крові, якщо це доречно) при одночасному застосуванні субстратів CYP2D6 з вузьким терапевтичним діапазоном (таких як флекаїнід, пропафенон).

Субстрати CYP3A4

Гідроксихлорохін інгібує CYP3A4 in vitro. Повідомлялося = про підвищення рівня циклоспорину (субстрату CYP3A4 та Р-глікопротеїну) у плазмі крові при одночасному застосуванні циклоспорину та гідроксихлорохіну. За відсутності досліджень взаємодії in= vivo з чутливими субстратами CYP3A4 рекомендується дотримуватися обережності (наприклад, здійснювати моніторинг побічних реакцій) при одночасному застосуванні субстратів CYP3A4 (таких як циклоспорин, статини) з гідроксихлорохіном.

Празиквантел=

У дослідженні лікарської вза= ємодії при однократному застосуванні досліджуваного засобу хлорохін знижував біодоступність празиквантелу. Наразі невідомо, чи спостерігатиметься подібн= ий ефект при одночасному застосуванні гідроксихлорохіну і празиквантелу. Екстраполюючи ці дані з огляду = на подібність структури та фармакокінетичних параметрів між гідроксихлорохіном= та хлорохіном, можна очікувати розвитку подібного ефекту і для гідроксихлорохі= ну.

Особливості застосування.

Гепато= токсичність

Під час застосування лікарського засобу Плаквеніл^® повідомлялося про серйозні випадки медикаментозного ураження печінки, включаючи гепатоцелюлярне ураження, холестатичне ураження, гострий гепатит, змішане гепатоцелюлярне/холестатичн= е ураження печінки та фульмінантну печінкову недостатність (у т. ч. летальні випадки). Факторами ризику можуть бути наявні захворювання печінки або стани, що хара= ктеризуються схильністю до них, такі як дефіцит уропорфіриногендекарбоксилази або одноча= сне застосування гепатотоксичних препаратів. Слід негайно оцінити клінічний стан пацієнтів, у яких наявні симптоми, що можуть свідчити про ураження печінки,= та визначити показники функції печінки у таких пацієнтів. Лікар повинен оцінити співвідношення користі та ризику продовження застосування лікарського засобу Плаквеніл^® пацієнту зі значним порушенням функції печінки (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: HU;mso-bidi-language:GU'>«Побічні реакції»).

Реактивація інфекцій.

Повідомлялося про реактивацію вірусу гепатиту В, оперізуючого герпесу та туберкульозу у пацієнтів, які отримували лікування гідроксихлорохіном у комбінації= з іншими імуносупресивними препаратами.

Ретинопатія.

Перед початком курсу лікування препаратом Плаквеніл^® усім пацієнтам необхідно пройти офтальмологічне обстеження. Надалі таке обстеження слід проводити принаймні кожні 12 місяців.

Токс= ичні реакції з боку сітківки очей є переважно дозозалежними. Ризик ураження сітк= івки є низьким при застосуванні добових доз до 6,5 мг/кг маси тіла. Перевищення рекомендованої добової дози різко збільшує ризик виникнення токсичних реакцій з боку сітківки.

Під = час офтальмологічного обстеження необхідно перевірити гостроту зору, провести ретельну офтальмоскопію та фундоскопію, а також дослідження центрального по= ля зору з червоною мішенню та колірного зору.

Обст= еження слід проводити частіше, адаптувавши його до особливостей окремого пацієнта,= у таких випадках:

− добова доза препар= ату перевищує 6,5 мг на 1 кг ідеальної (не збільшеної) маси тіла; використання показника фактичної маси тіла під час розрахунку дози препарату для хворих з ожирінням може призвести до передозування;

− ниркова недостатні= сть;

− гострота зору нижче 6/8;

− вік понад 65 років= ;

− кумулятивна доза більше 200 г.

Лікування препаратом Плаквеніл^® слід негайно відмінити, якщо у пацієнта спостерігаються пігментні порушення, дефекти поля зору або інші відхилення = від норми, які не можна пояснити порушенням акомодації (див. також розділ «Побі= чні реакції»). Необхідно продовжувати спостереження за станом таких хворих, оскільки зміни з боку сітківки і порушення зору можуть прогресувати навіть після відміни препарату (див. також розділ «Побічні реакції»).

Не рекомендується застосовувати гідроксихлорохін одночасно з лікарськими засобами з відомою здатністю викликати токсичні реакції з боку сітківки, та= кими як тамоксифен.

Подовження інтервалу QT. Гідроксихлорохін має потенціал подовжувати інтервал QTc у пацієнтів зі специфічними факторами ризику. Гідроксихлорохін слід застосовувати з обережністю пацієнтам з вродж= еним або задокументованим набутим подовженням інтервалу QT та/або відомими факто= рами ризику подовження інтервалу QT, такими як:

-&nb= sp;    захворювання серця (наприклад серцева недостатніст= ь, інфаркт міокарда);

-&nb= sp;    проаритмічні стани, наприклад брадикардія (< 50 уд/хв);

-&nb= sp;    наявність в анамнезі шлуночкових порушень ритму;

-&nb= sp;    некоригована гіпокаліємія та/або гіпомагніємія;

-&nb= sp;    одночасне застосування із засобами, що подовжують інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»), оскільки це може призводити до підвищення ризику розвитку шлуночкових аритмій.

Вираженість подовження інтервалу QT може збільшува= тися зі збільшенням концентрації препарату. У зв’язку з цим не слід перевищувати рекомендовану дозу (див. також розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Якщо протягом лікування гідроксихлорохіном спостерігаються ознаки серцевих аритмій, лікування слід припинити та викона= ти ЕКГ.

Хронічні прояви токсичност= і з боку серця. Повідомлялося про випадки кардіоміопатії, що призводила до розвитку серцевої недостатності, інколи з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Плак= веніл^® (див. розділи «Побічні реакції» та «Передозування»). Тому рекомендується клінічний моніторинг для виявлення озна= к і симптомів кардіоміопатії. У разі розвитку кардіоміопатії застосування препа= рату Плаквеніл^® слід припинити. У разі діагностики порушень провідності (блокада ніжок пучка Гіса / атріовентрикул= ярна блокада), а також бівентрикулярної гіпертрофії необхідно розглянути питання хронічної токсичності препарату (див. розділ «Побічні реакції»<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";letter-spacing:-.15pt;mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-langu= age: UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:GU'>).

Медикаментозний фосфоліпідоз

Повідомлялося про випадки спричиненого гідроксихлорох= іном фосфоліпідозу під час застосування лікарського засобу Плаквеніл^=
® (див. розділ «Побічні реакції»). Медикаменто= зний фосфоліпідоз може виникати в різних системах органів, зокрема в серцевій, нирковій або м’язовій системі. Рекомендується проводити моніторинг проявів токсичності. Необхідно припинити застосування лікарського засобу Плаквеніл^® у разі підозри на серцеву, нирк= ову або м’язову токсичність, пов’язану з медикаментозним фосфоліпідозом, або як= що це підтверджено біопсією тканини.

Інші застереження

З обережністю слід застосовувати препарат хворим, які приймають ліки, що можуть викликати побі= чні реакції з боку органів зору чи шкіри. Препарат слід також з обережністю застосовувати:

-     пацієнтам із захворюванням печінки або нирок, а та= кож пацієнтам, які приймають ліки, що можуть негативно вплинути на функцію цих органів. У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок або печінки необхід= но визначати рівень гідроксихлорохіну у плазмі крові та корегувати дозу препар= ату відповідним чином;

-     пацієнтам із тяжкими шлунково-кишковими, неврологічними та гематологічними захворюваннями.

Інший моніторинг при тривалому лікуванні препаратом.

У пацієнтів, які приймають препарат упродовж тривалого часу, необхідно періодично проводити розгорнутий загальний = аналіз крові. При виявленні патологічних змін застосування препарату Плаквеніл® слід припинити (див. розділ «Побічні реакції»).

У всіх пацієнтів, які приймають препарат упродовж тривалого часу, необхідно періодично проводити оцінку функції скелетних м’я= зів та сухожильних рефлексів. При виникненні м’язової слабкості препарат слід відмінити (див. розділ «Побічні реакції»<= /span>).

З обережністю слід застосовувати препарат для лікування пацієнтів, чутливих до хініну, які мають дефіцит глюкози-6-фосфатдегідрогенази, хворим= , які страждають на хронічну гематопорфірію, оскільки перебіг цих захворювань під впливом гідроксихлорохіну може загострюватися, а також хворим на псоріаз, оскільки зростає ризик виникнення шкірних реакцій.=

Загострення міастенії=

Повідомлялося про загостре= ння симптомів міастенії (загальна слабкість, включаючи задишку, дисфагію, дипло= пію, птоз тощо) у пацієнтів з міастенією, які отримували терапію гідроксихлорохі= ном. При підозрі на загострення симптомів, пов’язаних з міастенією, слід припини= ти прийом лікарського засобу Плаквеніл^®.

Тяжкі шкірні побічні реакції. Під час лікування гідроксихлорохіном повідомлялося про випадки виникнення тяжких шкірних побічних реакцій, включаючи реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнтам із серйозними дерматологічними реакціями = може бути потрібна госпіталізація, оскільки ці стани можуть загрожувати життю та мати летальний наслідок. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать п= ро тяжкі шкірні реакції, гідроксихлорохін слід негайно відмінити та розглянути альтернативну терапію.

Суїцидальна поведінка та психічні розлади. Надходили повідомлення про суїцидальну поведінку та психічні розлади у деяких пацієнт= ів, які отримували терапію гідроксихлорохіном (див. розділ «Побічні реакції»).<= o:p>

Зазвичай небажані реакції з = боку психіки виникають протягом першого місяця після початку лікування гідроксихлорохіном; також повідомлялося про такі випадки у пацієнтів, які раніше не мали розладів з боку психіки в анамнезі. Пацієнтам слід рекоменду= вати негайно звертатися за медичною допомогою, якщо під час лікування у них з’являються симптоми з боку психіки.

Пацієнтам з такими рідкісн= ими вродженими станами, як непереносимість галактози, дефіцит лактази саамів або синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський за= сіб.

Діти раннього віку особливо чутливі до токсичної д= ії 4-амінохінолінів; тому пацієнтів необхідно попередити про те, що Плаквеніл<= sup>® необхідно зберігати у недоступному для дітей місці.

Гіпоглікемія. Було показано, що гідроксихлорохін може спричинити тяжку гіпоглікемію, в тому числі із втратою свідомості, що може бути небезп= ечним для життя, у пацієнтів, які приймають або не приймають протидіабетичні лікарські засоби. Пацієнтів, які отримують лікування гідроксихлорохіном, сл= ід попередити про ризик розвитку гіпоглікемії та пов’язані з нею клінічні озна= ки та симптоми. У пацієнтів з наявністю клінічних симптомів, які можуть свідчи= ти про гіпоглікемію, під час лікування гідроксихлорохіном слід контролювати рі= вень глюкози в крові та у випадку необхідності лікування повинно бути переглянут= е.

Екстрапірамідні розлади.

При застосуванні препарату Плак= веніл^® можуть виникати екстрапірамідні розлади (див. розділ = «Побічні реакції»<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";letter-spacing:-.15pt;mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-langu= age: UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:GU'>).

Потенційний канцерогенний ризик. Дані досліджень канцерогенності на тваринах доступні лише щодо одного біологічного виду тварин, яким застосовували вихідну сполуку хлорохін, і отримані результати були негативними (див. «Доклінічні дані з безпеки»). Для людини наразі отримано недостатньо даних для того, щоб можна було виключити збільшення ризику онкологічних захворювань у пацієнтів, які прийм= ають препарат упродовж тривалого часу.

Застосування у період вагітності або годування гру= ддю.

Вагітність.

Дані популяційного когортного дослідження за участю 2045 вагітних жінок, які отримували гідроксихлорохін, свідчать про невелике підвищення відносного ризику (ВР) вроджених вад розви= тку, пов’язаних з експозицією гідроксихлорохіну в першому триместрі (n =3D 112 випадків). Для добової дози ≥ 400 мг ВР становив 1,33 (95 %= ДІ, 1,08–1,65). Для добової дози < 400 мг ВР становив 0,95 (95 % Д= І, 0,60–1,50).

Дослідження на тваринах зі структурно спорідненим хлорохіном продемонстрували токсичний вплив на репродуктивну функцію після застосування високих доз для материнського організму (див. розділ «Доклінічні= дані з безпеки»). У людини гідроксихлорохін проникає крізь плаценту, а концентра= ції в крові плода аналогічні концентраціям у крові матері.

Під час вагітності слід уникати застосування гідроксихлорохіну, за винятком випадкі= в, коли, на думку лікаря, індивідуальна потенційна користь такого лікування переважає потенційні ризики. Якщо під час вагітності необхідне лікування гідроксихлорохіном, слід застосовувати найнижчу ефективну дозу. У разі тривалого лікування під час вагітності слід враховувати профіль безпеки гідроксихлорохіну, зокрема офтальмологічні побічні ефекти, для моніторингу = стану дитини.

Годування груддю. <= /i>Гідроксихлорохін екскретує= ться у грудне молоко (у кількості, що становить менше 2% дози, яку застосовують<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> матері, з поправкою на масу тіла). Слід ретельно зважити необхідність тривалого застосування гідроксихлорохіну у період годування груддю, враховуючи повільну швидкість виведення препарату з організму та потенціал = його кумуляції у токсичних кількостях в організмі немовляти. Відомо, що немовлята надзвичайно чутливі до токсичних ефектів 4-амінохінолінів.

Наразі доступні дуже обмежені дані щодо безпеки тривалого застосування гідроксихлорохіну для немовлят, яких годують грудним молоком; при призначен= ні препарату лікар має оцінювати потенційні ризики і користь його застосування= під час годування груддю, враховуючи показання до такого лікування та його тривалість.

Фертильність. Дані щодо впливу гідроксихлорохіну сульфату на фертильність людини відсутні. У дослідженнях = на тваринах хлорохін демонстрував погіршення фертильності у самців (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або іншими механіз= мами.

Оскі= льки невдовзі після початку лікування можливе виникнення розладів зору через порушення <= /span>акомодації, що можуть спричинити нечіткість зору, пацієнтам слід бути обережними при керуванні транспортом і виконанні робіт, що потребують підвищеної уваги. Як= що цей стан не проходить самостійно, він минає при зменшенні дози чи припиненні лікування.

Спосіб застосування та дози.

Плаквеніл^Ò призначений для перорального= застосування. Кожну дозу слід приймати під час їжі або запиваючи склянкою молока.<= o:p>

Ефект гідроксихлорохіну є кумулятивним, тому для досягнення терапевтичного ефекту потрібно кілька тижнів, тоді як незначні побічні е= фекти можуть виникати відносно рано. Якщо при лікуванні ревматичного захворювання стан пацієнта не покращується впродовж 6 місяців, то препарат слід відмінит= и.

При захворюваннях, пов’яза= них із підвищеною чутливістю до світла, лікування слід проводити тільки під час періодів максимальної інсоляції.

Дорослі та пацієнти літнього віку.

Необхідно застосовувати мінімальну ефективну дозу. Ця доза не повинна перевищувати 6,5 мг/кг/добу (у розрахун= ку на ідеальну, а не фактичну масу тіла хворого) та становити або 200 мг, або 400= мг на добу.

Діти.

Необ= хідно застосовувати мінімальну ефективну дозу, яка не перевищує 6,5 мг/кг/добу у розрахунку на ідеальну масу тіла. У з= в’язку з цим таблетки по 200 мг не придатні для застосування у дітей з ідеальною масою тіла менше 31 к= г.

Діти. Необхідно застосовувати мінімальну ефективну дозу, яка не перевищує 6,5 мг на 1 кг ідеальної маси т= іла на добу. У зв’язку з цим таблетки по 200 мг не придатні для застосування у дітей з ідеальною масою тіла менше 31 кг.

Передозування.<= /b>

Передозування 4-амінохінолінів особливо небезпечне= для немовлят, оскільки прийом навіть 1–2 грамів може призвести до летального наслідку.

Симптоми передозування можуть включати головний біль, порушення зору, серцево-судинний колапс, суд= оми, гіпокаліємію, порушення ритму та провідності, включаючи подовження інтервалу QT, шлуночкову тахікардію torsade de pointes, шлуночкову тахікардію та фібриляцію шлуночків, збільшення ширини комплексів QRS, брадіаритмії, вузло= вий ритм, атріовентрикулярну блокаду, за якими раптово настає іноді летальна зупинка дихання та серця. Ці явища можуть виникнути невдовзі після передозування, тому необхідна невідкладна медична допомога. Вміст шлунка необхідно негайно видалити, викликавши блювання або промивши ш= лунок. Активоване вугілля у дозі, яка щонайменше у п’ять разів перевищує прийняту = дозу препарату, може сповільнити подальшу його абсорбцію, якщо активоване вугілля вводити у шлунок чер= ез зонд після промивання та не пізніше ніж через 30 хвилин після прийому препарату.

У разі передозування слід розглянути можливість парентерального введення діазепаму. Доведено, що цей препарат може зменшити явища кардіотоксичності, спричинені хлорохіном.=

У разі необхідності с= лід вжити заходів для підтримання дихання та провести протишокову терапію.

Побічні реакції. =

Використано такі критерії частоти, схвалені Радою міжнародних організацій медичних наук (CIOMS): дуже часто (≥ 1/1= 0); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не мож= на оцінити на підставі доступних даних).
Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Частота невідома: пригнічення функції червон= ого кісткового мозку, анемія, апластична анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія.

Розлади з боку імунної сис= теми

Частота невідома: кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм= .

Метаболічні та аліментарні розлади

Часто: відсутність апетиту.

Частота невідома: гіпоглікемія.

Гідроксихлорохін може загострювати перебіг порфірії.

Фосфоліпідоз*.<= /span>

Розлади з боку психіки

Часто: афективна лабільність.

Нечасто: нервозність.

Частота невідома: психоз, суїцидальна поведі= нка, депресія, галюцинації, тривожність, збудження, сплутаність свідомості, марення, манія та розлади сну.

Розлади з боку нервової системи

Часто: головний біль.

Нечасто: запаморочення.

Частота невідома: при застосуванні цього кл= асу лікарських засобів повідомлялось про виникнення судом.

Екстрапірамідальні розлади, такі як дистонія, дискінезія, тремор (див. розділ «Особливості застосування= »).

Розлади з боку органів зору

Часто: нечіткість зору внаслідок порушення акомодації, що= є дозозалежним та оборотним явищем.

Нечасто: може виникати ретинопатія зі змінами пігментації та появою дефектів поля зору.

На ранній стадії після припинення лікування препаратом Плаквеніл^® ретинопатія є оборотною. Якщо лікування препаратом вчасно не відмінити, існує ризик прогресув= ання ретинопатії навіть після відміни препарату.

У пацієнтів з ретинопатією спочатку може відзначатись безсимптомний перебіг або можуть спостерігатись парацентральні чи перицентральні кільцеподібні скотоми, скроневі скотоми або порушення сприйняття кольорів.

Були повідомлення про змін= и з боку рогівки, включаючи набряк та помутніння. Вони можуть бути безсимптомни= ми або викликати такі порушення, як поява ореолів, нечіткість зору чи фотофобі= я. Ці зміни можуть бути транзиторними та зникають після припинення лікування препаратом.

Частота невідома: повідомлялось про випадки розвитку макулопатії та макулярної дегенерації, які можуть бути необоротними.

Розлади з боку органів слу= ху та рівноваги:

Нечасто: вертиго, відчуття шуму у вухах.=

Частота невідома: втрата слуху.<= /span>

Розлади з боку серця<= /o:p>

Частота невідома: подовження інтервалу QT у пацієнтів зі специфічними факторами ризику, що може призводити до аритмії (torsade de pointes, шлуночкова тахікардія); кардіоміопатія, що може призво= дити до розвитку серцевої недостатності, у деяких випадках з летальним наслідком (див. розділи «Особливості застосування» та «Передозування»).

У разі діагностики порушень провідності (блокада ніжок пучка Гіса / атріовентрикулярна блокада), а також бівентрикулярної гіпертрофії необхідно розглянути питання хронічної токсичн= ості препарату. Відміна препарату може призвести до зникнення цих порушень.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: біль у животі, нудота.

Часто: діарея, блювання.

Ці симптоми, як правило, зникають відразу після зниження дози або після припинення лікування препаратом.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Нечасто: відхилення від норми показників функціональних печінкових проб.

Частота невідома: медикаментозне ураження печінки, включаючи гепатоцелюлярне ураження, холестатичне ураження, гострий гепатит, змішане гепатоцелюлярне/холестатичне ураження печінки та фульмінан= тну печінкову недостатність.

фульмінантна печінкова недостатність.
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Част= о: висипання на шкірі, сверб= іж.

Неча= сто: зміни пігментації шкіри та слизових оболонок, знебарвлення волосся, алопеція.

Ці явища, як правило, швидко минають після припине= ння лікування препаратом.

Част= ота невідома: мультиформна еритема, фоточутливість, ексфоліативний дерматит, синдром Світ= а та тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона, токсич= ний епідермальний некроліз, реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (д= ив. розділ «Особливості застосування»), який слід диференціювати від псоріазу. Гідроксихлорохін може провокувати напади псоріазу, що можуть супроводжувати= сь лихоманкою та гіперлейкоцитозом. Зазвичай наслідок сприятливий після відміни гідроксихлорохіну.

Розлади з боку опорно-рухо= вого апарату та сполучної тканини

Нечасто: сенсорно-моторні розлади.

Частота невідома: міопатія скелетних м’язів = або нейроміопатія, що призводить до прогресуючої слабкості та атрофії проксимал= ьних груп м’язів.<= /p>
Міопатія може бути обоо= ротною після відміни препарату, але для повного одужання може знадобитися декілька місяців.

Зниження сухожилкових рефлексів та аномальна нервова провідність.

* Повідомлялося про випадки фосфоліпідозу, спричиненого гідроксихлорохіном. Медикаментозний фосфоліпідоз може виникати в різних системах органів, зокрема в серцевій, нирковій або м’язовій системі= , спричиняючи токсичність (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представни= кам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://ais= f.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному= для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

№ 60 (15×4): по 15 таблеток у блістері, по 4 блістери у картонній коробці.=

№ 60 (10×6): по 10 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці= .

Категорія відпуску. За рецеп= том.

Виробник.

САНОФІ-АВЕНТІС С.А., Іспанія/SANOFI-AVENTIS S.A., Spain.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності<= /span>.

Ктра. С-35 (Ла Батллоріа-Осталрік, км 63,09) 17404 Рієллс і Віабреа, (Жирона), Іспанія/

Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric, km 63,09) 17404 Riells i Viabrea (Girona), Spain.

Заявник.

ТОВ «Санофі-Авентіс Україн= а», Україна/Sanofi-Aventis Ukraine LLC, Ukraine.

Місцезнаходження заявника.
= Україна, 01033, м. Київ, вул. Жилянська, 48-5= 0А.