ІНСТРУКЦІЯ=

для медичн�= �го застосування лікарського засобу

ДИФЛЮКАН®

(DIFLUCAN^®)

Склад:=

діюча речовина: флуконазол / fluconazole;

1 капсула містить 150 мг флуконазолу;

допоміжні речовини: = лактоза, моногідрат; кро= хмаль кукурудзяний; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; кремнію д�= �оксид колоїдний безводний.

Лікарська форма. Капсули.

Основні ф= ізико-хімічні властивості: тверді непрозорі желатинові капсули (р= озмір капсули № 1), що містять білий порошок, зі світло-бірюзово-блакит�= �ою кришечкою та корпусом, з нанесеними чорним чорнилом логотипом Pfizer та надписо= м FLU-150.

Фармакотер= апевтична група. Протигрибкові зас�= �би для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ&nb= sp;J02A C01.

Фармаколог= ічні властивості.

Фармакодин= аміка.

Механізм дії.

Флуконазол є протигрибк= овим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії= є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосер= едкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибково�= �о ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальш�= �ю втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за= протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибко= вих ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 = ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 м�= � на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі �= �рові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродукти�= �ного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не проявляє клінічно з= начущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на= стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чо= ловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином п�= �одемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазо�= �о не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність сто= совно клінічно поширених видів Candida (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонст= рує знижену чутливість до флуконазолу, а C. krusei та C. auris є стійкими до флук= оназолу. Мінімальні інгіб�= �ючі концентрації та епідеміологічне порогове значення згідн= о EUCAST (ECOFF) для флуконазолу стосовно C. guilliermondii<= /span> вищі, ніж стосовно C. albicans. <= /span>

Також флуконазол in vitro демонструє активність як п= роти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти е= ндемічних пліснявих грибів Bla= stomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фар= макокінетичних і фармакодинамічних властивостей.

Відповідно до результат= ів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібую�= �ою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спри�= �инених видами Candida. Відповідно до результатів кл= інічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флукон= азолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок мі= ж AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального канди�= �озу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричине�= �их штамами, до яких флуконазол демонстру= є високу мінімальну інгібуючу концентраці= ю, є менш задовільним.

Механізм резистен�= �ності.

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механі�= �ми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демо�= �струє високу мінімальну інгібуючу конце= нтрацію проти штамів грибів, які мають один або б�= �льше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці.

У зазвичай чутливих вид�= �в Candida найчастішим є механізм розвит= ку резистентності, в якому задіяні цільові ферменти азолів, відпові= дальні за біосинтез ергостеролу. Резистентність може бути обумовлена мут�= �ціями, посиленням продукції ферменту, механізмами ефлюксу препарату або розви�= �ком компенсаторних шляхів.

Повідомлялося про супер= інфекції Candida spp., спричин�= �ні іншими ніж C. albicans видами, = що часто мають знижену чутливість (C. glabrata) або є стійкими (наприклад, C. krusei, C. auris) до флуконазолу. Для лік= ування таких інфекцій слід застосовувати альтернативні протиг= рибкові засоби. Механізми резистентності ще не до кінця вивчені в деяких природно �= �тійких (C. krusei) або нових (C. auris) видів <= /span>Candida.

Кон�= �рольні точки EUCAST (Європейського комітету з досліджень чутливості до анти= мікробних засобів). <= /o:p>

Базуючис�= � на дослідженні фармакокінетичної/фармакод�= �намічної інформації, чутливості in vit= ro та клінічної відповіді, було визначено= контрольні точки для флуконазолу для мікроорган�= �змів роду Candida (Супровідний р= оз’яснювальний документ EUCAST для= флуконазолу (2020) – версія 3; Європейськи= й комітет із досліджень чутливості до антимікробних засобів, Про= тигрибкові засоби, Таблиці контрольних точок для інтерпретації МІК, версія 10.0= , набув чинності 04.02.2020 р.). Вони були розподіле= ні на контрольні точки, що не пов’язані із певним видом, які біль= шою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної ін�= �ормації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою кон= центрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше �= �соціюються із інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

Протигр�= �бковий засіб

Контрольні точки,= пов’язані із певним видом,

S ≤ / R > у мг/л

Контрольні точки,= не пов’язані з певним видом,^a

S ≤ / R > у мг/л

Candida albicans

Candida
dubliniensis

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicals

Флукона�= �ол
2/4<= /span>
2/4=
0,001*/16=
--

2/4
2/4
2/4<= /span>

S =3D чутли�= �ий;

R =3D резис�= �ентний;

a – контр�= �льні точки, що не пов’язані із певним видом, які біль= шою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної ін�= �ормації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою кон= центрацією. Вони досліджувались лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфі�= �ної контрольної точки;

-- дослідж= ення чутливості не рекомендовані, оскільки да= ний вид не є метою лікарської терапії;<= /o:p>

* Усі пока= зники C. g= labrata в категорії І. МІК проти C. glabrata слід оцінювати як резистентні, коли = вони перевищують 16 мг/л. Категорія чут= ливості (≤ 0,001 мг/л) використовується лише д�= �я запобігання помилкової класифікації штамів І як штамів S. І – чутливий з�= � умови підвищеної експозиції: мікроорганізм належить до ка= тегорії «чутливий за умови підвищеної експозиції» у разі, коли існує висока ймо= вірність терапевтичного успіху, оскільки експозиція препарату була збіл�= �шена за рахунок корекції режиму дозування або його концентрації у вогнищ= і інфекції.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні власт�= �вості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і перор�= �льному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмокт= ується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазм�= � крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у пл�= �змі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. О�= �ночасне вживання їжі не впливає на всмок= тування препарату при його пероральному застосу�= �анні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 години п= ісля прийому препарату натщесерце. Концентрація препарату у плазмі крові пр= опорційна дозі. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 добу лі= кування препаратом при багаторазовому застосуванні один раз на = добу. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікуван�= �я при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищ= ує звичайну добову дозу.

Розподіл.

Об’єм розподілу прибли�= �но дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з= білками плазми крові низьке (11–12 %).

Флуконазол добре проник= ає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у с�= �ині та мокротинні є подібним до концентр= ації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хв�= �рих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині дос�= �гає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флу= коназолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у р= оговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговом= у шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флук�= �назолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7&nb= sp;днів після завершення лікування концентрація все ще становила = 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флу�= �оназолу на 7 день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів післ= я застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.=

Концентрація флуконазо�= �у в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень с= тановила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при з= ахворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяц= ів після завершення терапії.

Біотрансформація.<= /span>

Флуконазол метаболізує�= �ься незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними із= отопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляд= і. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужни= м інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.

Період напіввиведення ф= луконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша част= ина препарату виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється �= � сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу кр�= �атиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напівви= ведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосува�= �ня препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарат= у 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатн�= �сть.

У пацієнтів із нирковою = недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрац�= �ї < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 годин до= 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуко�= �азолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, та меншою мірою – шляхом ін�= �раперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижу�= � рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Лактація.

Кон�= �ентрації флуконазолу у плазмі і материнському мол= оці впродовж 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг препара= ту Дифлюкан оцінювали у ході фармакокінетичного дослідження за участ= ю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годува�= �и своїх немовлят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили= у середній концентрації приблизно 98 % від тої, що відзначали у плазмі мате= рі. Через 5,2 годин після прийому дози середня пікова концентраці�= � у материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отрим= ана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання= молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової = концентрації у молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40 = ;% від дози, рекомендованої новонародженим (віком < 2 тижнів), а= бо 13 % від дози, рекомендованої немовлятам для лікування= кандидозу слизових оболонок.

Діти.

Дані з фармакокінетики �= �ули оцінені у 113 дітей під час 5 досліджень: 2 до�= �лідження разового застосування, 2 дослідження багатораз�= �вого застосування та 1 дослідження недоношених новонародже= них.

Після введення 2–8 мг/= кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC ста�= �овила близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. Після ба�= �аторазового застосування середній період напіввиведення флуконаз= олу із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу становив 8= 80 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення з плазми крові, що = становив приблизно 24 години, був після разового застосування флуконазолу= . Цей показник є співставним з періодом напіввиведення флуконазолу з плазми кро�= �і після разового застосування дози 3 мг/кг внутрішньовенно дітям віком ві�= � 11 днів до 11 місяців. Об’єм розподілу у пацієнтів цієї віково�= � групи становив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флу= коназолу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідж�= �ннями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. = Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (від 9 до = 36 годин); середня вага при народженні становила 900 г (від 750 до 1100 �= �). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5 �= �нутрішньовенних ін’єкцій флуконазолу у дозі 6 мг/кг вводили кожн= і 72 години. Середній період напіввиведення становив 74 години (44–18= 5) в перший день, потім знизився до 53 годин (30–131) на 7-й день та до 47 (27= –68) на 13-й день. Площа під кривою (мкг*год/мл) становила 271 (173�= �385) в перший день, збільшилася до 490 (292–734) на 7-й день, потім знизил�= �ся до 360 (167–566) на 13-й день. Об’єм розподілу (мл/кг) ста= новив 1183 (1070–1470) у перший день, збільшувався до 1184 (510–2130)= на 7-й день та до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Пацієнти літнього = віку.

Фармакокінетичне дослі�= �ження проводили за участю 22 пацієнтів (віком від 65 років), які �= �астосовували 50 мг флуконазолу перорально. 10 пацієнтів о�= �ночасно застосовували діуретики. C_{max
становила 1,54 мкг/мл та досягалася прот=
ягом 1,3 години після
застосування флуконазолу. Середня AUC ста�=
�овила 76,4±20,3 мкг*год/мл.
Середній період напіввиведення – 46,2 г=
одини. Ці фармакокінетичні
показники є вищими порівняно із аналогіч=
ними у здорових добровольців молодшого
віку. Одночасне застосування діуретиків =
не мало значного впливу на C_max
та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв=
), відсоток флуконазолу, що
екскретувався із сечею у незміненому виг=
ляді (0–24 години, 22 %), та
нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/х�=
�/кг) у пацієнтів даної вікової
групи були нижчими, ніж аналогічні показ�=
�ики у молодших добровольців. Тому
зміни фармакокінетики у пацієнтів літнь�=
�го віку очевидно залежать від
параметрів функцій нирок.}

Клінічні характеристик�= �.

Показання.

Дифлюкан^® показаний для лікуван�= �я таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):=

- Гострий вагінальний кандидоз, коли мі= сцева терапія не є доцільною.

- Кандидозний баланіт, коли місцева тер= апія не є доцільною.

Терапію препаратом Дифлюкан^® мо�= �на розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабо�= �аторних досліджень; однак після отримання результатів досліджень протиі= нфекційну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Необхідно брати до уваги офіційні реко= мендації щодо відповідного застосування протигрибкових засобів.<= /o:p>

Протипоказ= ання.

– Гіперчутливість до флуконазолу, інш�= �х азольних сполук або до будь-якої з до�= �оміжних речовин препарату, зазначених в розділі «Склад».<= /span>

– Одночасне застосування флуконазолу = та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у �= �озах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії бага= торазового застосування).

– Одночасне застосування флуконазолу = та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуютьс�= � за допомогою ферменту CYPЗА4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімози�= �у, хінідину та еритроміцину) (див. розділи «Особливості застосування» та «�= �заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засоба�= �и та інші види взаємодій.

Протипоказано сумісне з= астосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомлялося про= розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пар= оксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно = застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонстру�= �ало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 м= г цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня = цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застос= ування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказан= ня»).

Терфенадин= : через випадки роз�= �итку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтерв�= �лу QTc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби �= �дночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У �= �оді одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг �= �а добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застос= уванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструва= ло, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або в�= �ще значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасно= му застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг= або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказан= ня»). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з т�= �рфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол:<= /span> сумісне застосува= ння флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемі�= �олу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові м= оже призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизм�= �льної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флукон�= �золу та астемізолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозид та = хінідин: сумісне застосува= ння флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до= пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не п�= �оводили. Підвищення концентрації пімозиду або хі�= �ідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних ви�= �адках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії = типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину про= типоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміци= н: одночасне застосу= вання еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищен�= �я ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна �= �луночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, д�= � раптової серцевої смерті. Застосування комбінації цих ліка= рських засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одноч= асне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарськ= их засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричи�= �ити підвищення концентрації галофантрину у плазмі кров�= � за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських з�= �собів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подо�= �ження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті.= Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів (див. розділ «Особ= ливості застосування»).

Сумісне застосування фл= уконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вима= гає обережності.

Аміодарон:<= /span> одночасне застосу= вання флуконазолу з аміодароном може призвести до подовженн�= � інтервалу QT. Флуконазол слід з обережністю застосовувати разом з аміод�= �роном, особливо у разі призначення високої дози флуконазолу (800 мг).<= /span>

Сумісне застосування фл= уконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вима= гає обережності та коригування дози.

- Вплив інш�= �х лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонструва�= �и, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із вживанням їжі, �= �рийомом циметидину, антацидів або подальшим опроміненням усього тіла для п= ересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію ф= луконазолу.

Рифампіцин= : одночасне застосу= вання флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на = 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Том�= � для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність = підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоро= тіазид: у дослідженні фар�= �акокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гід= рохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало к= онцентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вим�= �гають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно= отримують сечогінні засоби.

- Вплив флу�= �оназолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є помірним інгібітором цит�= �хрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є по= тужним інгібітором ізоферм�= �нту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтве= рджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом= існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізу= ються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препараті= в слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за стан�= �м пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається пр�= �тягом 4–5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим п= еріодом напіввиведення (див. розділ «Протипоказання»).

Альфентані= л: під час одночасно�= �о застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флукон�= �золу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне з= більшення AUC₁₀, можливо через інгібування CYP3A4. Може бути необхід�= �им коригування дози альфентанілу.<= /span>

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптил�= �ну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амі�= �риптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необ�= �ідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування= флуконазолу та амфотерици= ну В ін�= �ікованим мишам із нормальним імунітетом та інфіко= ваним мишам зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний про= тигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочер= епній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм дво�= � препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отримани�= � у ході цих досліджень, невідоме.

Антикоагул= янти: як і при застосува= нні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному = застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кров�= �теч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та= мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному за= стосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення про= тромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через= CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одно�= �асно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може бути= необхідною корекція дози антикоагулянта.

Бензодіазе= піни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перора�= �ьного застосування мідазоламу призводило до значного підвищення конце�= �трації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застос�= �вання флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально при�= �водило до підвищення AUC та періоду напіввиведення мідазоламу у 3,7 т�= � 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/�= �обу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC т�= � періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасно�= �у застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціюванн�= � та пролонгація ефектів триазоламу. Якщо пацієнту, який проходить курс лікування �= �луконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх = слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазеп= ін: флуконазол пригні= чує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення р�= �вня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токси= чності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбам�= �зепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.<= /p>
Блокатори �= �альцієвих каналів: �= �еякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелод�= �пін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно мож= е підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекоменд�= �ваний ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб= : при одночасному з�= �стосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C= _maxта AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134&n= bsp;% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та= флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.=

Циклофосфа= мід: одночасне застосу= вання циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рі�= �ня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати �= �дночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в = сироватці крові.

Фентаніл: повідомлялося про= один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можли= вої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю здорови= х добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімі�= �ацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення = дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути не�= �бхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-�= �едуктази: сумісне застосува= ння флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метабол�= �зуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-реду= ктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку мі= опатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування ц= их препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів м= іопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі з�= �ачного підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі н�= � міопатію/рабдоміоліз застосування інгі= біторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Ібритиніб: помірні інгібітори CYP3A4,= такі як флуконазол, підвищують концентрацію ібритинібу в пл�= �змі та можуть підвищувати ризик токсичності. Якщо неможливо уникнути ком= бінації препаратів, потрібно знизити дозу ібритинібу до 280 мг один раз на до�= �у (2 капсули) з метою продовження застосування інгібітору та �= �абезпечити постійний клінічний моніторинг.

Івакафтор: одночасне застосування= івакафтору, регулятора трансмембранної провідності при муковіс= цидозі (CFTR), збільшило експозицію івакафтору в 3 рази та експозицію гідр�= �ксиметилівакафтору (М1) у 1,9 раза. Пацієнтам, які одночасно прийм= ають помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, реком�= �ндовано знизити дозу івакафтору до 150 мг один раз на добу.

Олапариб: помірні інгібі�= �ори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концент�= �ації олапарибу; їх одночасне застосування не рекомендується. Якщо так= ої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують дозами 200 мг двічі= на добу.

Імуносупре= сори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і так�= �олімус).

Циклоспори= н: флуконазол значно= підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному засто= суванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 �= �г/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ц�= � препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклос= порину залежно від його концентрації.<= /o:p>

Еверолімус= : хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, відомо, що флуконазол може під= вищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує ко�= �центрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічен�= �я метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати мож�= �а застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від = рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус= : флуконазол може пі= двищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 раз�= �в при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболі= зму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застос�= �ванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені = рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для п= ерорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.=

Лозартан: флуконазол пригні= чує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E‑31 74), щ�= � обумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину I= I під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний мон= іторинг артеріального тиску у пацієнтів.=

Метадон: флуконазол може п�= �двищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасн�= �му застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригу�= �ання дози метадону.

Нестероїдн= і протизапальні препарати (НПЗП): при одночасному застосуванні з флуконазолом= C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідн= о порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флу�= �біпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним і�= �упрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(= +)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно, порівняно з так= ими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупроф= ену.

Хоча спеціальних досліджень не провод�= �ли, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаб�= �лізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, д�= �клофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій= та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може бути потрібне коригування доз�= � НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригні= чує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застос= ування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призв�= �дить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75 % та С_minна 128 %. П= ри одночасному застосуванні цих лікарських засобів слі�= � проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникненн= я розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон:<= /span> повідомлялося про= випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки н�= � тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надни= ркових залоз, що виникла після припинення тримісячног�= � курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спри= чинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму пре�= �нізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу �= �дночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку= недостатності кори= надниркових залоз після припинен�= �я застосування флуконазолу.

Рифабутин:<= /span> флуконазол підвищ= ує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призвод�= �ть до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флук�= �назолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосу�= �анні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми ток�= �ичної дії рифабутину.

Саквінавір= : флуконазол підвищ= ує AUC та C_maxсаквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно че�= �ез пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та ч�= �рез інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінаві�= �ом/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може б= ути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні су�= �ьфонілсечовини: при одночасному з�= �стосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення перорал= ьних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду= та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується п�= �оводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похі= дних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом. <= /p>
Теофілін: у плацебо-контрол�= �ованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуко= назолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середньог�= � кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують = теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичн�= �х проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення оз= нак розвитку токсичної дії теофіліну. Те�= �апію слід змінити при появі ознак токсичності= .

Тофацитині= б: вплив тофацитиніб= у зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного ін�= �ібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). �= �ому рекомендовано знизити дозу тофацитинібу до 5 мг один раз на добу в = комбінаціях з цими препаратами.

Толваптан: експозиція толва�= �тану значно зростала (200 % AUC, 80 % C_max), коли толваптан, �= �убстрат CYP3A<= /span>4, застосову= вали одночасно з флуконазолом, помірним інгібітором CYP3A4, пр�= � цьому значно зростав ризик виникнення побічни�= � реакцій, зокрема значного збільшення діурезу, зневоднення та гострої ниркової= недостатності. У разі одночасного призначення слід зменшити дозу толвапта�= �у згідно з вказівками в інструкції з мед�= �чного застосування та регулярно перевіряти ст�= �н пацієнта на наявність будь-яких побічних реакцій, пов’язаних із толвапт�= �ном.<= o:p>

Алкалоїди �= �арвінку: хоча відповідних �= �осліджень не проводили, флуконазол, ймовірно, через інгібування C= YP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плаз�= �і крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку н= ейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомлялося, що = у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву к= ислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реак�= �ії з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозк= у; даний ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна з�= �стосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних= реакцій з боку ЦНС.

Вориконазо= л (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4): одночасне за= стосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожн�= � 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин = протягом 2,5 днів) та флуконазолу перорально (400 мг в перший = день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) 8 здоровим �= �обровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С_maxта AUC= _τ вориконазолу в середнь�= �му до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128= %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниж�= �ння дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усуненн�= � такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід про�= �одити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із ворико= назолом.

Зидовудин:<= /span> флуконазол підвищ= ує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно= , що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % п�= �и його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був та�= �ож подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та �= �идовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських= засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних і�= � застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зи�= �овудину.

Азитроміци= н: у ході відкритого = рандомізованого тристороннього перехресного дослідженн�= �, в якому взяли участь 18 здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміц�= �ну та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральн= ому разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних зна= чущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні= контрацептиви: проводилося 2 фарм= акокінетичних дослідження багаторазового застосуванн�= � флуконазолу та комбінованого пероральн= ого контрацептива. При застосуванні флукона�= �олу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванн= і флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етині= лестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить п= ро те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених д�= �зах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого пероральног�= � контрацептива.

Особливост= і застосування.

Дерматофіт= ія. Відповідно до резу= льтатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії �= � дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальн�= �й показник ефективності становить менше 20 %. Тому Дифлюкан^®не слід засто�= �овувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. = Доказів ефективності флуконазолу для лікування �= �риптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та кр= иптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лі= кування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування �= �нших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шк�= �рно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозо= вого режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід з= астосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових �= �алоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недост�= �тність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спост= ерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов'язана з одночасни�= � лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими = засобами та інші види взаємодій. Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат с= лід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з= виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи лет�= �льні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюв�= �ннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застос= уванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добово= ї дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепато�= �оксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після прип= инення терапії.

За п= ацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спост�= �рігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встано= вити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пац�= �єнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть с�= �ідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна ну= дота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід н�= �гайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюю�= �ься з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує= інтервал QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (I_kr)= . Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (�= �априклад аміодарону) може посилюватися у результаті пригнічення ферменту CYP3А4 ц�= �тохрому Р450. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ= та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуван�= �і препарату Дифлюкан^®. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із т�= �жкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як стру�= �турні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне заст�= �сування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпо�= �аліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик ви�= �икнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій та пароксизмальної �= �луночкової тахікардії типу «пірует».

Дифлюкан^®слід з обережністю зас= тосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосуванн�= � разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуют�= �ся за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане (див. розділ�= � «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види= взаємодій»).

Галофантри= н. Галофантрин є субс= тратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у= рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та �= �луконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими з= асобами та інші види взаємодій»).

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомл= ялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса-Джо�= �сона та токсичний епідермальний некроліз. Повідомлялося про медикаментозну реак= цію з ео�= �инофілією і системними проявами (DRESS-син�= �ром). Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних= реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із по= верхневою грибковою інфекцією з’являються висипи, що можна пов’язати �= �з застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Я= кщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипи = на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розви�= �ку бульозних висипів або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід п�= �ипинити.

Гіперчутли= вість. У рідкісних випадк= ах повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій (див. ро�= �діл «Протипоказання»).

Цитохром Р450. Флуко= назол є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3= А4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостері�= �ати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують Дифлюкан^® �= �а препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуютьс�= � за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій»).<= /o:p>

Терфенадин. Слід рете= льно спостерігати за станом пацієнта при одно= часному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу (= див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобам�= � та інші види взаємодій»).

= Кандидоз. Дослідження продемонс= трували зростання поширеності інфекцій, спричинених іншим�= � видами Candida, крім C<= /span>. albicans. Вони часто є природно стійкими (= наприклад, C.= kr= usei <= /span>та <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk62759227'>C.= auris) = або демонструють знижену чутливість �= �о флуконазолу (= C. glabrata).= Такі інфекції можуть потребувати аль�= �ернативної протигрибкової терапії після невдалого лікування. Отже, лікарям,= які призначають засіб, рекомендується враховувати поширеність стійкості різни= х видів Candida до флуконазолу.

Допоміжні �= �ечовини. Препарат містить л= актозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, т�= �кими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсо�= �бція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Одна капсула препарату Дифлюкан^{® містить менше 1 ммоль
натрію (23 мг), а отже, препарат можна вв�=
�жати таким, що не містить
натрію.}

Застосування у період вагітності або г= одування груддю.

Вагітні�= �ть.

За даними обсерваційного дослідження, = існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазо�= � протягом першого триместру вагітності.

= Дані= щодо кількох тисяч вагітних жінок, які отриму�= �али лікування флуконазолом у кумулятивній дозі ≤ 150 мг у = першому триместрі, демонструють відсутність зро�= �тання загального ризику вад розвитку плоду. В одному великому спостережному к�= �гортному дослідженні пероральне застосування флуконазолу в першому трим�= �стрі було пов’язане з невеликим підвищеним ризиком вад розвитку скелетн�= �-м’язової системи, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1000 жін= ок, які отримували кумулятивні дози ≤ = 450 мг, п= орівняно з жінками, які отримували азоли місцевої д�= �ї, і приблизно 4 додатковим випадкам на 1000 жінок, які отримували кумулятивні д= ози більше 450 мг. Скоригований відносний ризик стан= овив 1,29 (95 % ДІ: 1= ,05–1,58) для дози флуконазолу 150 мг перорально та 1,98 (95 % ДІ: 1= ,23–3,17) для доз флуконазолу більше 450 = мг.

Повідомлялося про численні вроджені п�= �тології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини,= надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопром�= �невий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400–800 мг/добу)= протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдо= зу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначе= ний.

Дослідження на тваринах продемонструв= али репродуктивну токсичність.=

Не слід застосовувати звичайні дози фл= уконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітно�= �ті, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флук= оназолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітно�= �ті, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Годування �= �руддю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та= досягає концентрації подібної до рівня у плазмі крові (Див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати піс�= �я разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 150 мг. Годува= ти груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазол�= � або при застосуванні високих доз флуконазолу. Слід оцінити користь годува= ння груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у= препараті Дифлюкан^® і будь-які потенційні побічні ефекти препа= рату Дифлюкан^® або основного захворювання матері для дитини, яка отри�= �ує грудне вигодовування.

Фертильніс= ть.

Флуконазол не впливав на = фертильність самців та самок щурів.

Здатніст�= � впливати на швидкість реакції при керуванні автотра�= �спортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу = препарату Дифлюкан^®на здатність керувати автотранспорто= м або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід про= інформувати про можливість розвитку запаморочення або с�= �дом (див. розділ «Побічні реакції») під час застосовування препарату Дифлюкан®. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспор= том або працювати з іншими механізмами.

Спосіб зас�= �осування та дози.

Капсули слід ковтати ціл= ими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Дорослі.=

Препарат застосовують перорально у до�= �і 150 мг одноразово.

Пацієнти літнього= віку.

При відсутності ознак п�= �рушення функцій нирок для лікування цієї �= �атегорії пацієнтів застосовують звичайну дозу для дорослих.=

Порушення �= �ункцій нирок.

Флуконазол виводиться в основному з се= чею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні препарату коригув= ати дозу цій категорії пацієнтів не потрібно.

Порушення �= �ункцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обере�= �ністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щод= о застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. ро�= �діли «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Діти.

Ефективність та безпека застосування �= �репарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Наявн�= � на сьогодні інформація наведена у розділі «Побічні реакції». Якщо існує на�= �альна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід= застосовувати звичайні дози для дорослих.

Передозува= ння.

Отримано повідомлення про передозуван= ня флуконазолом; одночасно повідомлялося про галюцинації та парано�= �дальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести �= �имптоматичну підтримувальну терапію та у разі необхідності промити шлунок.=

Флуконазол значною мірою екскретуєтьс= я з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс ге= модіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові= приблизно на 50 %.

Побічні ре�= �кції.

Резюме профілю безпечно= сті

У зв’язку з лікуванням флуконазолом п�= �відомлялося про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проя= вами (DRESS-синдром) (див. розд= іл «Особливості застосування»).

Найчастіше повідомлялося про такі поб�= �чні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блюва= ння, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення= рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази крові,= висипання.

Для оцінки частоти вини�= �нення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже ч= асто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1= /1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), = частота невідома (неможливо оцінити на підставі �= �аявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної систем= и.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, тром�= �оцитопенія, нейтропенія.

З боку імун= ної системи.

Рідко: анафілаксія.

Метаболічн= і та аліментарні розлади.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіперхолестеринемія, гіпертриг�= �іцеридемія, гіпокаліємія.

Психічні п�= �рушення.

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нерв= ової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, парестезія, запамороч�= �ння, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку орга= нів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: вертиго.

З боку серц= я.

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахі�= �ардія типу «пірует», подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливості зас= тосування»).

З боку шлун= ково-кишкового тракту.

Часто: біль у черевній порожнині, нудот= а, діарея, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, с�= �хість у роті.

Гепатобілі= арні розлади.

Часто: підвищення рівня аланінамінотр�= �нсферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищен= ня рівня лужної фосфатази (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищен�= �я рівня білірубіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: печінкова недостатність, гепато= целюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження (див. розділ «О�= �обливості застосування»).

З боку шкір= и та підшкірної тканини.

Часто: висипання (див. розділ «Особливо= сті застосування»).

Нечасто: медикаментозний дерматит (вкл= ючаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, свербіж, підвище�= �е потовиділення (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: токсичний епідермальний некрол�= �з, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустул�= �оз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя,= алопеція (див. розділ «Особливості застосування»).

Невідомо: медик�= �ментозна реакція з еозинофілією і системними прояв�= �ми (DRESS-синдром).

З боку опор= но-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні р�= �злади та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, незд= ужання, астенія, гарячка.

Діти.

Частота та характер побі= чних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних анал�= �зів у ході клінічних досліджень за участю дітей порівняні з такими у доросл�= �х.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрюв�= �ні побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важли�= �е значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення = між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. = Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції= відповідно до вимог місцевого законодавства.

Термін при�= �атності. 5 років.

Умови зберігання.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> Зберігати при температ�= �рі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 1 капсулі у блістері; �= �о 1 блістеру у картонній упаковці.

Категорія відпуску.<= /b> Без рецепта.

Виробник. Фарева Амбуаз / Fareva Amboise.<= o:p>

Мі= сцезнаходження виробника та його адреса місця проваджен= ня діяльності.

Зон�= � Індастріале, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сіс, Фра= нція /

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.<= o:p>