ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПЛАТОГРIЛ^®

(PLATOGREL^®)<= /b>

Склад:
діюча речовина: клопідогрель (clopidogrel);

1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату у перерахуванні на клопідогр= ель 75 мг;

допоміжні речовини:<= /span> повідон K-30, маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, олія рицинова гідрогенізована, заліза окс= ид червоний (Е 172); покриття Opadry Y-1-7000 білий: гіпромелоза, поліетиленглікол= ь, титану діоксид (Е 171).

=

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою рожевого кольору, круглої форми, двоопук= лі та гладенькі з обох боків.

=

Фармакотерапевтична = група. Інгібітори агрегації тромбоцитів, = крім гепарину.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Клопідогрель − це проліки. Один із метаболітів якого є інгібітором агрегації тромб= оцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрель повинен біотрансформуватися під дією ферментів цитохрому CYP 4= 50. Активний метаболіт клопідогрелю селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з його P2Y₁₂-рецепторами на поверхні тромбоциту та подальшу АДФ-індуковану активацію комплексу глікопротеїну IIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів.

Оскільки зв’язування є необоротним, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогре= лем, залишаються зміненими впродовж усього періоду їхнього життя (який становить приблизно 7–10 днів), а відновлення нормального функціонування тромбоцитів відбувається зі швидкістю, яка відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Також пригнічується агрегація тромбоцитів, спричинена іншими агоністами, кр= ім АДФ, за рахунок того, що препарат блокує активацію тромбоцитів вивільненим = АДФ.

Оскільки активний метаболіт утворюється під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з яких є поліморфними або пригнічуються іншими лікарськими засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пригнічення агрегації тромбоцитів.

Фармакодинам= ічні ефекти.

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При рівноважному стані середн= ій рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 д= о 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового= рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика.

Всмоктува= ння.

Після перорального прийому одноразової та багаторазових доз 75 мг н= а добу клопідогрель швидко всмоктується. Середня пікова концентрація незміненого клопідогрелю у плазмі (близько 2,2–2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалася приблизно через 45 хв після прийому. Абсорбція стано= вить не менше 50 % з огляду на екскрецію метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл.

Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт= , що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми люд= ини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro= у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм.

Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in v= ivo існує два основних шляхи його метаболізму: один − з участю естераз, що призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти= (яка становить 85 % усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а інший – із залу= чення ферментів системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолова похідна – активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP2C19, за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A= 4. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолова похідна), який був виділений in= vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів. Показник С_max для активного метаболіту є вдвічі вищим після прийому одноразової навантажувальної дози 3= 00 мг клопідогрелю порівняно із тим, що спостерігається після 4-денного застосування підтримувальної дози 75 мг. С_max досягається прибли= зно через 30–60 хвилин після прийому препарату.

Виведення= .

Через 120 годин= після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-клопідогрелю у людини приблизно = 50 % дози виводилося із сечею і близько 46 % із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулю= є в крові, становить 8 годин після однократного і багатократного застосува= ння препарату.=

Фармакогенетика.

CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів e= x vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 складають більшість алелів у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має= два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно із опублікованими даними, генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2= % представників європеоїдної раси, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

У перехресному дослідженні з участю здорових добровольців, що відповідають певному типу метаболізму CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивний, проміжний та знижений), оціню= вали фармакокінетику та антитромбоцитарні ефекти при застосуванні дози 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовували в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільного стану). Не було виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту у кров= і та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. В осіб зі зниженим метаб= олізмом концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 63–71% порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300= мг /75 мг антитромбоцитарні ефекти в осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАТ (5 мкМ АДФ) становив 24 % (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) у = осіб з інтенсивним метаболізмом та 37 % (24 години) і 60 % (день 5) у осіб із проміжним метаболізмом. Коли особам зі зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту у крові бу= ла вищою, ніж при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показ= ники ПАТ становили 32 % (24 години) і 61 % (день 5), які були вищими, ніж у осіб= зі зниженим метаболізмом, що отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до показників, отриманих у інших групах, виділених залежно від типу метаболізму CYP2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієн= тів не був визначений.

Аналогічно до результатів, наведених вище, є дані, що концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 28 % у осіб з проміжним метаболізмом і на 72 % у осіб зі зниженим метаболізмом; інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

Є дані, що при застосуванні клопідогрелю ос= обами з проміжним та зниженим метаболізмом, мали ви= щу частоту виникнення серцево-судинних подій (летальний наслідок, інфаркт міок= арда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи із інтенсивним метаболізмом.

За іншими даними, частота виникнення серцево-судинних подій достовірно не залежала від особливостей метаболізму.

Тому можна зроб= ити висновок, що жоден із відомих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим метаболізмом.

Особливі кат= егорії пацієнтів.

Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особл= ивих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Після регулярно= го застосування 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5−15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно = із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений ма= йже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Після регулярно= го прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність = алелів CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної р= аси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP.

Клінічні характеристики.

Показання.

Вторинна профілактика проявів атеротро= мбозу у дорослих пацієнтів:

·      які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через к= ілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артері= й;

·     із гострим коронарним синдромом:

– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокард= ія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірного коронарного втручання, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

– із гос= трим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою = (АСК) (пацієнти, яким проводять черезшкірне коронарне втручання, у т. ч. пацієнти, яким встановлюють стент, та пацієнти, які отримують медикаментозне лікування та є кандидатами на тромболітичну/фібринолітичну терапію).

Транзиторна ішемічна атака (ТІА) с= ереднього та високого ступеня ризику або малий ішемічний інсульт (ІІ).

Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам із ТІА середн= ього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2¹³<= /span> 4) або малим ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS²£= 3) протягом 24 годин після події ТІА або ІІ.

¹Вік, артеріальний тиск, клінічні ознаки, тривалість симптомів та діаг= ноз цукрового діабету.

²Шкала інсульту Національного інституту здоров’я.

Профілак= тика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. = Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам із фібриляцією передсердь, = які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існую= ть протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низь= кий ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації дивіться розділ «Фармакологічні властивості».

Протипоказання.=

      =             &nb= sp; Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-яко= го компонента препарату.

      =             &nb= sp; Тяжка печінкова недостатність= .

      =             &nb= sp; Гостра кровотеча (наприклад, пептичної виразки або внутрішньочерепний крововилив).

Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч.

Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти.

Одночасне застосування клопідогрелю з пероральн= ими антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча заст= осування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, = які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосува= ння клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежн= ого впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/I= IIа.

Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/II= Iа (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК).

АСК не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 5= 00 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення ч= асу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК сумісно застосовували до 1 року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).=

Гепарин.

За наявними дан= ими, клопідогрель не потребував корегування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосув= ання гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромболітичні засоби.

Безпека одночас= ного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепаринів була досліджена за участю пацієнтів із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітич= них препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

= Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємод= ії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС).

Необхідно з обережністю одночасно застосовувати СІЗЗС з клопідогрелем через те, що СІ= ЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч.=

Одночасне застосування інших лікарських засобів.

Індуктори CYP2C19.

Оскільки клопідогрель метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою CYP2C19, очікується, що застосув= ання лікарських засобів, що індукують активність цього ферменту, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю.

Рифампіцин сильно індукує CYP2C19, що призводить= як до підвищеного рівня активного метаболіту клопідогрелю, так і до інгібування тромбоцитів, що, зокрема, може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування із клопідогрелем сильних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP2C19.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові<= /span>. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

До препаратів, які є сильними або помірними інгібіторами CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи (ІПП).

Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами = цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і на 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і на 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.

Дані щодо клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з точки зору розвитку осно= вних кардіоваскулярних подій є суперечливими. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. роз= діл «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу концентрац= ії активного метаболіту у плазмі зменшилися на 20 % (навантажувальна доза) та = на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 % відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують вироблення кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н₂-блокатори або антациди, впливають= на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Бустерна антиретровірусна терапія.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують бустер= ну антиретровірусну терапію (АРТ), високий ризик виникнення судинних подій.

Суттєво знижене інгібування тромбоцитів спостерігалося у пацієнтів з ВІЛ, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром= або кобіцистатом. Хоча клінічна значущість цих даних не визначена, отримано спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром, і які перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні події на фоні схеми лікування ударними дозами клопідогрелю. При одночасному застосуванні клопідогрелю та ритонавіру можли= ве зниження середнього інгібування тромбоцитів. Таким чином, слід відмовлятися= від одночасного застосування клопідогрелю з бустерною АРТ.

Комбінація з іншими лікарськими засобами.

Було проведено = ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значу= щої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активн= ість клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з= фенобарбіталом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Антацидні засоб= и не впливали на ріве= нь абсорбції клопідогрелю.=

Результати досл= ідження свідчать, що фенітоїн і толбутамід, які метаболізуються за допомогою ферменту CYP2C9, можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8.

Було показано, = що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огля= ду на ризик збільшення концентрацій в плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглін= ід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»)= .

За винятком інф= ормації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак відомо, що у пацієнтів, які одночасно з клопідогрелем застосовували інші препарати, включаючи діуретики, бет= а-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засо= би, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні за= соби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, не було ознак клінічно значущої побічної дії.
Як і у разі застосування інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може потенцій= но затримати та зменшити абсорбцію клопідогрелю, ймовірно, через уповільнене випорожнення шлунка. Клінічна значущість цього невідома. Слід розглянути застосування парентерального антитромбоцитарного засобу пацієнтам з гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного введення морфіну або інших агоністів опіоїдів.

Розувастатин.

Було виявлено, що після п= рийому клопідогрелю в дозі 300 мг у пацієнтів експозиція розувастатину збільшуєтьс= я у 2 рази (AUC) та у 1,3 рази (C_max), а після повторного прийому клопідогрелю в дозі 75 мг експозиція розувастатину збільшується в 1,4 рази (AUC) без впливу на С_max.

Особливості застосування.

Кровотеча та гематологічні розлади.

Через ризик роз= витку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорну= тий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препар= ату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у раз= і застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2 або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), або потужні індуктори CYP2C19, або інші лікарські засоби, такі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та = інші види взаємодій»). Через підвищений ризик кровотечі не рекомендується потрій= на антитромбоцитарна терапія (клопідогрель + АСК + дипіридамол) для вторинної профілактики інсульту у пацієнтів з гострим некардіоемболічним ішемічним інсультом або ТІА (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Необхідно уважно стежити за проявами у пацієнтів симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процеду= р на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»).

У разі планового хірургічного втручання, коли антитромбоцитарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти пови= нні повідомляти лікаря (у т.ч. стоматолога) про те, що вони приймають клопідогр= ель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з А= СК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що пацієнти повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Застосування навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю не рекомендується пацієнтам з гострим коронарним синдромом без підйому сегмент= а S= T та віком ³ 75 років у зв’яз= ку з підвищеним ризиком кровотеч у цій групі.

У зв’язку з обмеженими клінічними даними щодо пацієнтів віком ≥75 років із STEMI, яким проводиться ЧКВ, а також через підвищений ризик кровот= еч, застосування навантажувальної дози клопідогрелю 600 мг слід розглядати лише після індивідуальної оцінки ризику кровотечі лікарем.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП).

Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосува= ння. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анеміє= ю з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку і тому потр= ебує негайного лікування, у тому числі проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія.

Повідомлялося п= ро випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У разі підтвердженого окремого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровоте= чею, питання про діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Паціє= нти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом спеціаліста і отримувати належне лікування; застосування клопідогрелю таким пацієнтам слід припинити.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт.

Початок лікування.

·      =      П= ацієнтам з гострим малим ІІ або з ТІА середнього та високого ступеня ризику подвійну антиагрегантну терапію (клопідогрель та АСК) слід розпочинати не пізніше ніж через 24 години після початку події.

·      =      Н= емає даних щодо співвідношення користь-ризик короткострокової подвійної антиагрегантної терапії для пацієнтів з гострим малим ІІ або ТІА середнього= та високого ступеня ризику з (нетравматичним) внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі.

·      =      П= ацієнтам з немалим ІІ монотерапію клопідогрелем слід розпочинати лише через 7 днів п= ісля настання події.

Пацієнти з немалим ІІ (показник за шкалою NIHSS> 4)

Зважаючи на відсутність даних, використання подвійної антитромбоцитарної терапії не рекомендоване (див. розділ «Показання»).=

Пацієнти з нещодавнім малим ІІ або з ТІА середнього та високого сту= пеня ризику, яким призначене або планується інтервенційне втручання

Немає даних, які підтверджують доцільність застосування подвійної антиагрегантної терапії пацієнтам, яким показане проведення каротидн= ої ендартеректомії або внутрішньосудинної тромбектомії, або пацієнтам, яким планується проведення тромболізису або антикоагулянтної терапії. Подвійна антиагрегантна терапія в цих ситуаціях не рекомендована.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19).

Фармакогенетика= : у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові<= /span> та менш виражений антитромбоцитарний ефект при застосуванні рекомендованих = доз клопідогрелю. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопід= огрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірн= іше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плаз= мі крові. Однак клінічне знач= ення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасн= ого застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокінетика»).

Очікується, що застосування лікарських засобів, що індукують активність CYP2C19, призведе = до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю та може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування із клопідогрелем сильних ін= дукторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати ферменту CYP2C8.

Необхідно дотри= муватися обережності пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрель та лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехресна гіперчутливість тієнопіридинів.

Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як клопідогрель, тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомл= ення про перехресну гіперчутливість тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції= ). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до тяжк= их алергічних реакцій, таких як висипання, набряк Квінке, або гематологічних перехресних реакцій, таких як тромбоцитоп= енія і нейтропенія. Пацієнти, які мали в анамнезі алергічні реакції і/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг щодо наявності ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алерг= ією на тієнопіридини.

Порушення функції нирок.

Терапевтичний д= освід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки.

Досвід застосув= ання препарату пацієнтам із захворюван= нями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу о= бмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини

Платогріл^Ò містить олію рицинову гідрогенізовану,= яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Особливі застереження щодо видалення залишкі= в та відходів

Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

=

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю.

Вагітність.

Через відсутність клінічних даних про застосува= ння клопідогрелю у період вагітності, небажано призначати препарат вагітним жін= кам (застережний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.=

Період годування груддю.

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко жінки. У дослідженнях на тваринах було показано, що він екскретуєтьс= я у грудне молоко, тому під час застосування препарату Платогріл^Òгодування груддю слід припинити.

Фертильність.

Під час досліджень на лабораторних тваринах не = було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Здатність впливати на шви= дкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Клопідогрель не= впливає або має незначний вплив на швидкі= сть реакції при керуванні ав= тотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози= .

Дорослі пацієнти та пацієнти літнього віку.

Платогріл^Ò приймати перорально по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання їжі.

У пацієнтів із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг або 600 мг. Навантажувальна доза 600 мг може бути застосована пацієнтам віком до 75 років у разі, коли необхідне черезшкірне коронарне втручання (див. розділ «Особливості застосування»). Лікування клопідогрелем слід продовжувати дозо= ю 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75–325 мг на до= бу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікув= ання формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на корис= ть застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався че= рез 3 місяці лікування.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Пацієнтам із гострим інфарктом = міокарда з підйомом сегмента ST, які отримую= ть медикаментозне лікування та яким показана тромболітична/фібринолітична тера= пія, клопідогрель приймати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років починати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію = слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Якщо передбачаєть= ся проведення черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ):

-           пацієнтам, яким проводиться пер= винне ЧКВ, та пацієнтам, яким проводиться ЧКВ більш ніж через 24 години після отримання фібринолітичної терапії, застосування клопідогрелю слід починати з навантажувальної дози 600 мг. Навантажувальну дозу 600 мг пацієнтам віком в= ід 75 років слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»);

- =           пацієнтам, яким проводиться ЧКВ у межах 24 годин після отримання фібринолітичної терап= ії, слід застосувати навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг.

Л= ікування клопідогрелем слід продовжувати у дозі 75 мг один раз на добу у комбінації з АСК. У клінічній практиці діапазон призначеної підтримувальної дози АСК становить від 75 мг до 325 мг на добу. Оскільки застосування більш вис= оких доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 1= 00 мг. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптом= ів і продовжувати до 12 місяців.<= i>

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня риз= ику або малим ІІ.

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2 ³ 4) або малим ІІ (показник за шкалою NIHSS = £= 3) повинні отримувати навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг, а потім продовжувати лікування дозою 75 мг клопідогрелю один раз на добу та АСК у д= озі 75–100 мг один раз на добу. Лікування клопідогрелем та АСК слід починати протягом 24 годин після події та продовжувати протягом 21 дня з подальшою антиагрегантною монотерапією.

Пацієнтам із фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг= . Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК у дозі 75–= 100 мг на добу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У разі пропуску дози:=

– якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин, пацієнт має нег= айно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

– якщо минуло більше = 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний дос= від застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування= »).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печ= інки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Клопідогрель не слід застосовувати= дітям (віком до 18 років), оскільки немає даних щодо ефективності препарату для цієї вік= ової категорії пацієнтів.

Передозування.

При передозуванні клопідогрелю можливе подовження часу кровоте= чі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симпто= матичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. При необхідності негайного корегування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Побічні реакції.

Найпоширенішою побічною реакцією, зафіксованою в клінічних та постмаркетингових дослідженн= ях, була кровотеча, найчастіше вона виникала у перший місяць лікування.

Список побічних реакцій у вигляді табл= иці.

Побічні реакції, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні лікарського засобу у клінічній практиці за даними спонтанних п= овідомлень, наведено у таблиці нижче. Побічні рекації розподілені за системою «Орган-Кл= ас», частота їх виникнення визначена таким чином: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна визначити за наявними даним= и). Для кожного класу системи органів п= обічні реакції зазначені у п= орядку зменшення їхньої серйозності.

Система «Орган-Клас»

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко, частота невідома*

З боку кр= ові та лімфатичної системи

=

Тромбоци= топенія,

лейкоцит= опенія, еозинофілія

Нейтропе= нія, включаючи тяжку нейтропенію

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. ро= зділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцит= оз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія

З боку с= ерця

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

Синдром Коуніса (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутл= ивості до клопідогрелю*

З боку і= мунної системи

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехре= сна гіперчутливість тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. ро= зділ «Особливості застосування») *, аутоімунний інсуліновий синдром, що може призвести до тяжкої гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з HLA DRA4 підтипом (частіше= в японській популяції) *

Психічні= розлади

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

Галюцинації, сплутаність свідомості

З боку н= ервової системи

&nb= sp;

Внутрішньо-черепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення

&nb= sp;

Зміна смакового сприйняття, агевзія

З боку о= рганів зору

&nb= sp;

Крововил= ив в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна)

&nb= sp;

З боку о= рганів слуху та лабіринту

&nb= sp;

&nb= sp;

Вертиго =

&nb= sp;

З боку с= удин

Гематома=

&nb= sp;

&nb= sp;

Тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, вас= куліт, артеріальна гіпотензія

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Носова к= ровотеча

&nb= sp;

&nb= sp;

Кровотечі респіраторних шляхів (кровохаркання, леген= ева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмон= ія

З боку шлунково-кишкового тракту

Шлунково-кишкова кровотеча діарея, абдомінальний біль, диспепсія

Виразка = шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм

Ретропер= итонеальний крововилив

Шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит,= коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит

З боку г= епатобіліарної системи

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

Гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки

З боку ш= кіри та підшкірних тканин

Підшкірн= ий крововилив

Висипанн= я, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура)

&nb= sp;

Бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП)), ангіоневротичний набряк, медикаментозний синдром гіперчутливо= сті, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), еритематозні або ексфоліативні в= исипання, кропив'янка, екзема, червоний плоский лишай

Розлади = з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

&nb= sp;

&nb= sp;

Гінекома= стія

З боку о= порно-рухового апарату та сполучної тканини

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

Кістково - м’язові крововиливи (гема= ртроз), артрит, артралгія, міалгія

З боку н= ирок та сечовивідних шляхів

&nb= sp;

Гематурі= я

&nb= sp;

Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові=

Загальні= розлади та реакції у місці введення лікарського засобу

Кровотеч= а у місці ін’єкції

&nb= sp;

&nb= sp;

Гарячка

Зміни в результатах лабораторних дослідженнях

&nb= sp;

Подовжен= ня часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів

&nb= sp;

&nb= sp;

&n= bsp;

* Інформація стосовно клопідогрелю з частотою «частота= невідома».

Повідомлення про підозрювані побічні реакції= .

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.go= v.ua

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. =

По 14 таблеток у блістері; по 2 або по 4, або по 6 блістерів у картонній упаковці.=

Категорія відпуску. <= /span>

За рецептом.

Виробник.

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.=

або

Виробник.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/

KUSUM HE= ALTHCARE PV= T LT= D.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

СП-289 (А), РІІ= КО Індастріал ареа, Чопанкі, Бхіваді, Діст. Алвар (Раджастан), Індія/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopan= ki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

або

Виробник.

ТОВ «ГЛЕДФАРМ ЛТД». <= /a>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Давидовського Григорія, 54.

*Система «Орган-Клас»*	*Часто*	*Нечасто*	*Рідко*	Дуже рідко, частота невідома*
З боку кр= ові та лімфатичної системи	=	Тромбоци= топенія, лейкоцит= опенія, еозинофілія	Нейтропе= нія, включаючи тяжку нейтропенію	Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. ро= зділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцит= оз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія
З боку с= ерця	&nb= sp;	&nb= sp;	&nb= sp;	Синдром Коуніса (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутл= ивості до клопідогрелю*
З боку і= мунної системи	&nb= sp;	&nb= sp;	&nb= sp;	Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехре= сна гіперчутливість тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. ро= зділ «Особливості застосування») , аутоімунний інсуліновий синдром, що може призвести до тяжкої гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з HLA DRA4 підтипом (частіше= в японській популяції)
Психічні= розлади	&nb= sp;	&nb= sp;	&nb= sp;	Галюцинації, сплутаність свідомості
З боку н= ервової системи	&nb= sp;	Внутрішньо-черепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення	&nb= sp;	Зміна смакового сприйняття, агевзія
З боку о= рганів зору	&nb= sp;	Крововил= ив в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна)	&nb= sp;
З боку о= рганів слуху та лабіринту	&nb= sp;	&nb= sp;	Вертиго =	&nb= sp;
З боку с= удин	Гематома=	&nb= sp;	&nb= sp;	Тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, вас= куліт, артеріальна гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Носова к= ровотеча	&nb= sp;	&nb= sp;	Кровотечі респіраторних шляхів (кровохаркання, леген= ева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмон= ія
З боку шлунково-кишкового тракту	Шлунково-кишкова кровотеча діарея, абдомінальний біль, диспепсія	Виразка = шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм	Ретропер= итонеальний крововилив	Шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит,= коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит
З боку г= епатобіліарної системи	&nb= sp;	&nb= sp;	&nb= sp;	Гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки
З боку ш= кіри та підшкірних тканин	Підшкірн= ий крововилив	Висипанн= я, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура)	&nb= sp;	Бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП)), ангіоневротичний набряк, медикаментозний синдром гіперчутливо= сті, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), еритематозні або ексфоліативні в= исипання, кропив'янка, екзема, червоний плоский лишай
Розлади = з боку репродуктивної системи та молочних залоз.	&nb= sp;	&nb= sp;	Гінекома= стія
З боку о= порно-рухового апарату та сполучної тканини	&nb= sp;	&nb= sp;	&nb= sp;	Кістково - м’язові крововиливи (гема= ртроз), артрит, артралгія, міалгія
З боку н= ирок та сечовивідних шляхів	&nb= sp;	Гематурі= я	&nb= sp;	Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові=
Загальні= розлади та реакції у місці введення лікарського засобу	Кровотеч= а у місці ін’єкції	&nb= sp;	&nb= sp;	Гарячка
Зміни в результатах лабораторних дослідженнях	&nb= sp;	Подовжен= ня часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів	&nb= sp;	&nb= sp;