ІНС&= #1058;РУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

АКІ&= #1053;ЗЕО^®

(AKYNZEO^®)

Склад:=

дію&= #1095;і речовини: нет= упітант, палоносетрl= 6;ну гідрохлориk= 6; у перерахункm= 1; на палоносетрl= 6;н;

1 капсула тве = 88;да містить 300 мг &= #1085;етупітанту та 0,56 мг палонl= 6;сетрону гідрохлориk= 6;у, що відповідає 0,5 мг палоносетрl= 6;ну;

допоміk= 8;ні речовини: не= 090;упітант таблетки: целюлоза мікрокристk= 2;лічна (рН 101), цукроза = 089;кладний ефір лаурил = 86;вої кислоти, повідон K-30, натрію кроскармелl= 6;за, вода очищен = 72;, діоксид кремнію/окс = 80;д кремнію колоїдний гідратованl= 0;й, натрію стеарил фумарат, магнію стеа = 88;ат; вміс = 90; м’якої капсули пал = 86;носетрону<= u>: гліцеролу монокаприлl= 6;капроат (тип I), гліцери= ;н (безводний), полігліцерl= 0;л діолеат, вод= 072; очищена, бутилгідроl= 2;сианізол; обол = 86;нка м’якої капсули: желатин, сорбіт (особ= 083;ива суміш: 50 % гліцерину т = 72; 50 % розчину сорбітовогl= 6; сорбітолу), титану діок = 89;ид, вода очищен = 72;; обол = 86;нка твердої капсули: желатин, титану діок = 89;ид (Е171), оксид заліза жовтий (Е172), оксид заліз = 72; червоний (Е172), друкарська фарба (шелак Глазур ~ 45 % (20 % естерифікоk= 4;ана) у етанолі, оксид заліз = 72; чорний (E172), пропіленглo= 0;коль (E1520), гідроксид амонію 28 % (E527).

Лік&= #1072;рська форма. Капс&= #1091;ли тверді.

Осн&= #1086;вні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: тве&= #1088;да желатинова капсула роз = 84;іру 0 карамельно-&#= 1073;ілого кольору з чорним надписом «HE1» на білій частині, що містить три таблетки – круглі, плоскі, майж= 077; білого кольору, з гладкими скошеними краями та одну м’яку ж= 077;латинову капсулу – гладку, від к&#= 1088;углої до овальної форми, непро= 079;орого світло-беже = 74;ого кольору.

Фар&= #1084;акотерапев= ;тична група.

Протибл&= #1102;вотні засоби та препарати, щ= 086; усувають нудоту. Анта= 075;оністи серотоніну (5-H= T3).

Код АТХ A04A A= 55.

Фармакl= 6;логічні властивостo= 0;.

Фар&= #1084;акодинамік= ;а

Механізм дії

Нетупіт= ;ант – це селективниl= 1; антагоніст субстанції = 56; людини/реце= пторів нейрокінінm= 1; 1 (NK₁).

Палонос= ;етрон – це антагоніст рецепторів серотоніну 5-НТ₃, який має сильну афінність д = 86; цих рецепторів = 10; слабку афінність д = 86; інших рецепторів або взагалі не має її. Хім&= #1110;отерапевти= ;чні речовини викликають = 85;удоту та блювання, стимулюючи вивільненнn= 3; серотоніну = 79; ентерохромk= 2;фінних клітин тонкого кишечнику. П= 086;тім серотонін активує 5-HT3 рецептори, щ= 086; знаходятьсn= 3; на аферентних = 74;олокнах блукаючого нерва, щоб ініціювати блювотний рефлекс.

Затримка блювання була пов’язана з активацією рецепторів нейрокінінm= 1; 1 (NK₁) із сімейства тахікінініk= 4; (широко розп= 086;всюджених у центральніl= 1; та периферичнo= 0;й нервових системах) за допомогою субстанції P. Згідно з дос= 083;ідженнями in vitro та in vivo, нетупітант пригнічує відповіді, опосередкоk= 4;ані субстанцієn= 2; Р.=

Було показано, що нетупітант проникає че = 88;ез гематоенцеm= 2;алічний бар’єр, де завантаженo= 0;сть NK₁-рецептор= 10;в становить 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % та 76,0 % у смугастому тілі через 6, 24, 48,= 72 та 96 годин після введення 300 мг нетупіт&#= 1072;нту.

<= span lang=3DUK style=3D'color:windowtext'>Кліні= 095;на ефективнісm= 0;ь та безпека=

На основі двох окреми = 93; базових досліджень встановленl= 6;, що пероральне застосуванl= 5;я препарату А = 82;інзео^®у комбінації = 79; дексаметазl= 6;ном запобігає п = 86;яві гострої або відстроченl= 6;ї нудоти та блювання, що пов’язані і = 79; високоеметl= 6;генною та помірною = 077;метогенною хіміотерапo= 0;єю раку.

Дослідженн&= #1103; високоеметl= 6;генної хіміотерапo= 0;ї (ВЕХ)

У багатоцентl= 8;овому рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому контрольовk= 2;ному клінічному дослідженнo= 0; у паралельн = 80;х групах за уч= 072;стю 694 пацієнтів, що мали онкологічнo= 0; захворюванl= 5;я та отримували хіміотерапo= 0;ю за схемою, що включала цисплатин (середня доз= 072; - 75 мг/м²), порівнювалl= 0; ефективнісm= 0;ь та безпеку разової пероральноo= 1; дози нетупітантm= 1; у комбінаці= 11; з пероральн = 86;ю дозою палоносетрl= 6;ну з разовою пе= 088;оральною дозою палоносетрl= 6;ну. Ефективнісm= 0;ь препарату А = 82;інзео^® оцінювали у 135 хворих, які отримували одну перора = 83;ьну дозу (нетупітант = 91; 300 мг та палоносетрl= 6;ну 0,5 мг), та у 136 хворих, які отримували монотерапіn= 2; палоносетрl= 6;ном у дозі 0,5 мг.

Схеми лікування препаратом = 40;кінзео^® та палоносетрl= 6;ном у дозі 0,5 мг представлеl= 5;о в таблиці 1.

Таблиця 1

Схема перор= ального лікування блювання, до= 089;лідження ВЕХ

Схема лікування

День 1

День 2–4

Препарат Акінзео^®

Препарат Акінзео^® (н= ;етупітант 300 мг + палоноl= 9;етрон 0,5 мг)

Дексаметаз&= #1086;н 12 мг

Дексаметаз&= #1086;н 8 мг один раз на добу

Палоносетр&= #1086;н

Палоносетр&= #1086;н 0,5 мг

Дексаметаз&= #1086;н 20 мг

Дексаметаз&= #1086;н 8 мг двічі на добу

Перв&= #1080;нною кінцевою точкою ефективносm= 0;і був відсото = 82; пацієнтів з повною об’єктивноn= 2; відповіддю (= 074;изначений як відсутністn= 0; випадків блювання, відсутністn= 0; екстреного прийому лік = 72;рського засобу) протягом 120 годин (загальна фаза) після початку застосуванl= 5;я високоеметl= 6;генної хіміотерапo= 0;ї.

Підс&= #1091;мок основних результатіk= 4; цього дослі = 76;ження наведено в таблиці 2.

Та= 073;лиця 2

Частка пацієнтів, які отримували хіміотерапo= 0;ю на основі цисплатину = 90;а відповідалl= 0; на лікуванн= 03;

Преп= ;арат Акінзео^®

N =3D 135

Пало= ;носетрон 0,5 мг

N =3D 136

р-знk= 2;чення

Осно= ;вна кінцева точка

Повн= ;а об’єктивна відповідь

Зага = 83;ьна фаза^§

89,6

76,5

0,004

Голо= ;вні додаткові кінцеві точки

Повн= ;а об’єктивна відповідь

Гост = 88;а фаза^‡

Відс = 90;рочена фаза^†

98,5

90,4

89,7

80,1

0,007

0,018

Відс= ;утність блювання

Гост = 88;а фаза

Відс = 90;рочена фаза

Зага = 83;ьна фаза

98,5

91,9

91,1

89,7

80,1

76,5

0,007<= /o:p>

0,006<= /o:p>

0,001

Відс= ;утність значної нудоти

Гост = 88;а фаза

Відс = 90;рочена фаза

Зага = 83;ьна фаза

98,5

90,4

89,6

93,4

80,9

79,4

0,050<= /o:p>

0,004<= /o:p>

0,021

^‡Гост&= #1088;а фаза: від 0 до 24 годин після лікування цисплатиноl= 4;.

^†Відс&= #1090;рочена фаза: від 25 до 120 годин після лікування цисплатиноl= 4;.

^§Загалом: від 0 до 120 годи = 85; після лікування цисплатиноl= 4;.

Дослідж = 77;ння помірної еметогенноo= 1; хіміотерапo= 0;ї (ПЕХ)

У багатоцентl= 8;овому рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому дослідженнo= 0; у паралельниm= 3; групах з активним контролем щодо доведення більш високої ефективносm= 0;і та безпеки одну перора = 83;ьну дозу препарату А = 82;інзео^® порівнювалl= 0; з однією пероральноn= 2; дозою палон = 86;сетрону 0,5 мг у пацієнтів з онкологічнl= 0;ми захворюванl= 5;ями, яким призначавсn= 3; перший цикл лікування солідної злоякісної = 87;ухлини антрацикліl= 5;ом та циклофосфаl= 4;ідом. На момент дослідженнn= 3; схеми лікування н = 72; основі антрацикліl= 5;у та циклофосфаl= 4;іду вважалися помірною еметогенноn= 2; хіміотерапo= 0;єю. Відповідно до нещодавніх рекомендацo= 0;й ці схеми бул= 080; оновлені до високоеметl= 6;генних.

Всі пацієнти отримували разову пероральну дозу дексаметазl= 6;ну.

Та= 073;лиця 3

Схема пероральноk= 5;о лікування блювання, до= 089;лідження ПЕХ

Схема лікування

День 1

День 2–3

Препарат Акінзео^®

(l= 5;етупітант 300 мг + палоноl= 9;етрон 0,5 мг)

Дексаметаз&= #1086;н 12 мг

Л= ;ікування блювання не проводилос= 100;

Палоносетр&= #1086;н

Палоносетр&= #1086;н 0,5 мг

Дексаметаз&= #1086;н 20 мг

Л= ;ікування блювання не проводилос= 100;

Після закінчення циклу 1 пацієнти ма = 83;и можливість взяти участ= 00; у подовжено = 84;у багатоциклl= 6;вому лікуванні, о= 076;ержуючи таке саме лікування, щ= 086; і в циклі 1. Меж= ;а кількості повторюванl= 0;х послідовниm= 3; циклів для будь-якого пацієнта попередньо встановленk= 2; не була. Загалом 1450 пацієнтів (препарати А= 082;інзео^{, n =3D 725, палоносе&#=
1090;рон,
n =3D 725) отримали
досліджуваl=
5;ий
препарат. З
них 1438 пацієн&=
#1090;ів
(98,8 %) завершилl=
0;
цикл 1, а 1286 пац=
10;єнтів
(88,4 %)
продовжуваl=
3;и
подовжене
багатоциклl=
6;ве
лікування.
Загалом 907 па&#=
1094;ієнтів
(62,3 %) завершилl=
0;
подовжене
багатоциклl=
6;ве
лікування
максимум на
восьмому
циклі.}

Загалом 724 пацієнти (99,9&nbs= p;%) отримували циклофосфаl= 4;ід. Всіх пацієнтів додатково лікували доксорубіцl= 0;ном (68,0 %) або епіру = 73;іцином (32,0 %).

Осно&= #1074;ною кінцевою точкою ефективносm= 0;і був відсото = 82; пацієнтів з повною об’єктивноn= 2; відповіддю = 91; відстроченo= 0;й фазі через 25–1= 20 годин після початку застосуванl= 5;я хіміотерапo= 0;ї.

Підс&= #1091;мок основних ре = 79;ультатів цього дослідженнn= 3; наведено в таблиці 4.

Та= 073;лиця 4

Част&= #1082;а пацієнтів, які отримували хіміотерапo= 0;ю на основі антрацикліl= 5;у та циклофос = 92;аміду та відповідалl= 0; на лікуванн= 03;, за групами т= 072; фазою – цикл 1.=

	Препара&#= 1090; Акінзео^®	Палонос&#= 1077;трон 0,5 мг
	N =3D = 724	N =3D = 725
	%	%	р= ;-значення*
Осно= ;вна кінцева точка
Повна об’єктивна відповідь
&= nbsp; Від= ;строчена фаза^†	76,9	69,5	0,001
Головні додаткові кінцеві точки
Повна об’єктивна відповідь
&= nbsp; Гос= ;тра фаза^‡	88,4	85,0	0,047
&= nbsp; Заг= ;альна фаза^§	74,3	66,6	0,001
Відсутн&#= 1110;сть блювання
&= nbsp; Гос= ;тра фаза	90,9	87,3	0,025
&= nbsp; Від= ;строчена фаза	81,8	75,6	0,004
&= nbsp; Заг= ;альна фаза	79,8	72,1	< 0= ,001
Відсутн&#= 1110;сть значної нудоти
&= nbsp; Гос= ;тра фаза	87,3	87,9	Н= ;езначні
&= nbsp; Від= ;строчена фаза	76,9	71,3	0,014
&= nbsp; Заг= ;альна фаза	74,6	69,1	0,020

* р‑зна= ;чення за критеріє = 84; Кохрана – Мантеля – Гензеля, стратифікоk= 4;ане за віком, класом та регіоном.=

^‡Гост&= #1088;а фаза: від 0 до 24 годин після застосуванl= 5;я схеми лікування антрацикліl= 5;ом та циклофосфаl= 4;ідом,

^†Відс&= #1090;рочена фаза: від 25 до 120 годин після застосуванl= 5;я схеми лікування антрацикліl= 5;ом та циклофос = 92;амідом,

^§Загалом: &#= 1074;ід 0 до 120 годин пі = 89;ля застосуванl= 5;я схеми лікування антрацикліl= 5;ом та циклофосфаl= 4;ідом.

Паціє = 85;ти продовжуваl= 3;и участь у под= 086;вженій багатоциклl= 6;вій фазі лікування протягом 7 циклів хіміотерапo= 0;ї. Протиблювоm= 0;на дія препарату А = 82;інзео^® підтримуваl= 3;ася у тих пацієнтів, які продовж = 91;вали застосуванl= 5;я препарату в кожному з ци= 082;лів хіміотерапo= 0;ї.

Вплив нудоти та блювання на щоденне життя паціє = 85;тів оцінювався за допомого= 02; індексу функціоналn= 0;ної оцінки якості житт= 03; у випадку блювання (FLIE). Ч= 072;стка пацієнтів з відсутнім з = 72;гальним впливом на повсякденнk= 7; життя у груп= 110; дослідженнn= 3; препарату А = 82;інзео^®(78,5 %) була вищою на 6,3 % (p-значення ст&= #1072;новило 0,005), ніж у групі дослідженнn= 3; палоносетрl= 6;ну (72,1 %).

Дослі= 076;ження безпеки багатоциклl= 6;вої фази лікування у пацієнтів, які отримують високоеметl= 6;генну хіміотерапo= 0;ю або помірну еметогенну хіміотерапo= 0;ю

У окремому дослідженнo= 0; всього 413 пацієнтів, які проходили початкові т = 72; повторні ци = 82;ли хіміотерапo= 0;ї (включаючи схеми лікування н = 72; основі карбоплатиl= 5;у, цисплатину, оксаліплатl= 0;ну та доксорубіцl= 0;ну), були рандомізовk= 2;ні для отримання препарату А = 82;інзео^® (n =3D 309) або апрепітантm= 1; та палоносетрl= 6;ну (n =3D 104). Безпека тk= 2; ефективнісm= 0;ь зберігалисn= 3; протягом усіх циклів.

Діти

Європейс= 100;ке агентство з лікарських засобів відмовилосn= 3; від зобов’я = 79;ання надавати результати досліджень = 79;астосуванн&#= 1103; препарату А = 82;інзео^®всім підгрупам дітей для профілактиl= 2;и гострої або відстроченl= 6;ї нудоти та блювання, що пов’язані і = 79; високоеметl= 6;генною та помірною еметогенноn= 2; хіміотерапo= 0;єю на основі цисплатину при раку (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Фар&= #1084;акокінетик= ;а

Всмоктуван&= #1085;я

Н&= #1077;тупітант

= Точні дані про біодоступнo= 0;сть нетупітантm= 1; в організмі людини відсутні; на підставі даних двох досліджень внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я нетупітантm= 1; визначено, що біодоступнo= 0;сть в організмі людини стан = 86;вить більш ніж 60 %.

= У дослідженнn= 3;х разових пероральниm= 3; доз нетупіт = 72;нт визначався = 74; плазмі чере = 79; 15 хвилин та 3 години післ= 03; отримання дози. Концен= 090;рації в плазмі супроводжуk= 4;ались процесом всмоктуванl= 5;я першого порядку і до= 089;ягали C_max приблизн= 086; через 5 годин. Було відмічено супрапропоl= 8;ційне збільшення параметрів Cmax та AUC для доз від 10 мг до 300 мг.

= У 82 здорових= ; добровольц= 110;в, які отримували нетупітант = 91; разовій пер = 86;ральній дозі 300 мг, максимальнk= 2; концентрацo= 0;я нетупітантm= 1; у плазмі крові (C_max) становила 486 ± 268 нг/мл (середнє значення ± СВ (стандартне відхилення)),&#= 1089;ередній час досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (T_max) становив = 5,25 години, а значення AUC - 15032 &plusm= n; 6858 год.нг/мл. У об’єднаномm= 1; аналізі нетупітант мав вищий вплив на жінок, ніж на чоловіків; відмічалосn= 3; збільшення Cmax в 1,31 раза, збільшення AUC в 1,02 раза та збільшення періоду напіввиведk= 7;ння в 1,36 раза.

= Значення AUC_0-W=
34; та C_max нетупітантm= 1; збільшилисn= 3; відповідно = 74; 1,1 та 1,2 раза після вживання їж= 10; з високим вмістом жир = 91;.

П&= #1072;лоносетрон= ;

Після пероральноk= 5;о прийому пал = 86;носетрон добре всмоктуєтьl= 9;я, а абсолютна біодоступнo= 0;сть досягає 97 %. Після разових пероральниm= 3; доз при використанl= 5;і буферного розчину середні максимальнo= 0; концентрацo= 0;ї палоносетрl= 6;ну (C_max) та площа під кривою концентрацo= 0;я/час (AUC_0-∞) були пропорційнo= 0; дозам у діапазоні в= 10;д 3,0 до 80 мкг/кг у здорових добровольцo= 0;в.

У 36 здорових чоловіків і жінок, які отримували палоносетрl= 6;н у разовій пероральніl= 1; дозі 0,5 мг, середня максимальнk= 2; концентрацo= 0;я в плазмі крові (C_max) ста= новила 0,81 ± 1,66 нг/мл (середнє значення ± СВ), а час досягнення = 84;аксимально&#= 1111; концентрацo= 0;ї (T_max) – 5,1 ± 1,7 години. У жінок (n =3D 18) середнє значення AUC було на 35 % вищ= им, а середнє зн= 072;чення C_max – на 26 % вищl= 0;м, ніж у чоловіків (n =3D 18). У 12 пацієнтів з онкологіч = 85;ими захворюванl= 5;ями, які отримували палоносетрl= 6;н у разовій пероральніl= 1; дозі 0,5 мг за годину до хіміотерапo= 0;ї, C_maxстановил= 086; 0,93 ± 0,34 нг/мл, а час досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї – 5,1 ± 5,9 години. Значення AUC у пацієнтів з раком було н= 072; 30 % вищим, ніж у здорових до = 73;ровольців. Харчування = 79; високим вмістом жир = 91; не вплинуло на C_max та AUC під час пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я палоносетрl= 6;ну.

Розподіл

Н&= #1077;тупітант

Після одержання разової пероральноo= 1; дози 300 мг у пацієнтів з раком розподіл не = 90;упітанту характеризm= 1;вався двокомпартl= 4;ентною моделлю з оціненим середнім системним кліренсом 20,5 л/год і великим об’ємом розподілу в центральноl= 4;у компартменm= 0;і (486 л). Зв’язува= ;ння нетупітантm= 1; та двох його основних метаболітіk= 4; M1 та M3 з білкам = 80; плазми кров= 10; людини становить > 99&nbs= p;% при концент = 88;аціях від 10 до 1500 нг/мл. Треті= ;й основний метаболіт, M2, зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми на > 97 %.

П&= #1072;лоносетрон= ;

Об’єм розподілу палоносетрl= 6;ну становить приблизно 8,3 ± 2,5 л/кг. Приблизно 62 % палоносетрl= 6;ну зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми.

Біотрансфо&= #1088;мація

Н&= #1077;тупітант

= Три метаболіти було виявле = 85;о в плазмі людини при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і нетупітантm= 1; у дозах 30 мг і більше (похі= 076;на десметилу – M1, похідна N-оксиду – M2, похідна OH-метилу – M3). Дослідженнn= 3; метаболізмm= 1; in vitro пок = 72;зали, що цитохром CYP= 3A4 та меншою мірою цитох = 88;оми CYP2D6 та CYP2C9 беруть участь у метаболізмo= 0; нетупітантm= 1;. Після застосуванl= 5;я нетупітантm= 1; у разовій пероральніl= 1; дозі 300 мг спі&= #1074;відношення середній рівень нетупітантm= 1; у плазмі/ рад&#= 1110;оактивніст= ь у плазмі становило від 0,13 до 0,49 протягом 96 годин післ= 103; прийому. Ці коефіцієнтl= 0; залежали ві = 76; часу та поступово зменшувалиl= 9;я протягом 24 годин після застосуванl= 5;я дози, що свідчить пр = 86; швидкий метаболізм нетупітантm= 1;. Середнє зна = 95;ення C_maxстановил= 086; приблизно 11 %, 47 % та 16 % від ви = 93;ідної сполуки для M1,= M2 та M3 відповідно; M2 мав найнижч = 77; значення AUC по= рівняно з вихідною сполукою (14 %), тоді як середнє зна = 95;ення AUC M1 та M3 було приблизно 29 % та 33 % від вихі= дної сполуки відповідно. Було показано, що усі метабол= 10;ти M1, M2 та M3 є фармакологo= 0;чно активними в фармакодинk= 2;мічній моделі тварин, де M3 був найбіль = 96; активним, а M2 – найменш активним.=

П&= #1072;лоносетрон= ;

Палоносетр&= #1086;н виводиться кількома шляхами, причому приблизно 50 % метаболізуn= 2;ться, утворюючи два основни = 93; метаболіти: N-оксид-палон&#= 1086;сетрон та 6-S-гідрокс&#= 1080;-палоносетр= ;он. Кожен з цих метаболітіk= 4; має менше ні= 078; 1 % активност= 110; антагоністk= 2; рецепторів серотоніну 5-НТ3 палоносетрl= 6;ну. Дослідженнn= 3; метаболізмm= 1; in vitro пок = 72;зали, що цитохром CYP= 2D6 та меншою мірою цитохроми CYP3A4 та CYP1A2 беруть участь у мет= 072;болізмі палоносетрl= 6;ну. Проте клінічні фармакокінk= 7;тичні показники і = 89;тотно не відрізняютn= 0;ся у повільних та швидких метаболізаm= 0;орів субстратів = 94;итохрому CYP2D6.

В&= #1080;ведення

Н&= #1077;тупітант

Після застосуванl= 5;я разової доз = 80; препарату Акінзео^®нетупітант виводиться = 79; організму у мультиекспl= 6;ненційному режимі, при цьому серед = 85;ій період напіввиведk= 7;ння становить 88 = 075;один у пацієнтів = 079; раком.

Нирковий кліренс не є переважним способом виведення метаболітіk= 4; нетупітантm= 1;. У середньому = 95;астка пероральноo= 1; дози нетупітантm= 1;, що виділяєт= 00;ся у незмінено = 84;у вигляді з сечею, стано= 074;ить менше 1 %; загалом 3,95 % та 70,7 % радіоактивl= 5;ої дози виділя = 83;ося з сечею та фекаліями відповідно.

Приблизно половина радіоактивl= 5;ості, застосованl= 6;ї перорально = 91; вигляді [14С]-нетупітан= ту, виділялася = 79; сечею та фекаліями протягом 120 годин після = 087;рийому дози. За оцінками, повне виведення з організму двома шляхами три = 74;ало 29–30 днів після застосуванl= 5;я.

П&= #1072;лоносетрон= ;

Після застосуванl= 5;я [14С]-палоносет= рону у разовій пероральніl= 1; дозі 0,75 мг у шести здорових до = 73;ровольців 85–93 % загальної кількості радіоактивl= 5;ості було виведено з організму з сечею, а від 5 % = 76;о 8 % – з фекаліями. Кількість палоносетрl= 6;ну, що виводиться = 79; сечею у незміненомm= 1; вигляді, становить приблизно 40 % від введено= 11; дози. У здорових до = 73;ровольців, які отримували капсули палоносетрl= 6;ну в дозі 0,5 мг, період напіввиведk= 7;ння (t½) палоносет= рону становив 37 ± 12 годин (середнє значення ± СВ), а у пацієнтів з раком – був 48 &plusm= n; 19 годин. Після внутрішньоk= 4;енного введення разової доз = 80; палоносетрl= 6;ну (приблизно 0,75 мг) загальний кліренс палоносетрl= 6;ну у здорових д= 086;бровольців становив 160 ± 35 мл/год/кг (середнє значення ± СВ), а нирковий кліренс – 66,5 ± 18,2 мл/год/кг.

Особливі популяції<= /span>

= Порушення функції печінки

= Н&= #1077;тупітант

= Максимальн&= #1110; концентрацo= 0;ї та загальни = 81; вплив нетупітантm= 1; були підвищені у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого (n =3D 8), середнього (n = =3D 8) та тяжкого (n =3D 2) ступенів у п= 086;рівнянні з відповідниl= 4;и показникамl= 0; у здорових д= 086;бровольців, хоча в обох групах досл= 10;джуваних, як здорових так і з порушеннямl= 0; функції печ= 10;нки, була виражена індивідуалn= 0;на мінливість. = 059; порівнянні = 79; відповідниl= 4;и показникамl= 0; у здорових д= 086;бровольців C_max, = AUC_0-t + AUC_0-∞ нетуп= ітанту були на 11 %, 28 % т= 072; 19 % вищими у пацієнтів з поруш= еннями функції печінки легкого ступеня та н= 072; 70 %, 88 % та 143 % вищими у пацієнтів з порушенням функцій печінки середнього ступеня відповідно. Таким чином, немає необхідносm= 0;і у корекції дози для пацієнтів з порушенням функцій печінки лег = 82;ого та середнього ступеня. Також недос = 90;атньо даних про застосуванl= 5;я препарату п = 72;цієнтам з порушення = 84; функції печінки тяжкого сту = 87;еня (≥ 9 за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю).<= o:p>

= П&= #1072;лоносетрон= ;

Порm= 1;шення функцій печінки суттєво не впливає на загальний кліренс палоносетрl= 6;ну у порівнянн= 10; з таким у здорових добровольцo= 0;в. Хоча період напіввиведk= 7;ння у кінцевій ф= 072;зі та середній системний вплив палон = 86;сетрону підвищуєтьl= 9;я у пацієнтів = 079; порушенням функції печінки тяжкого ступеня, це н&#= 1077; потребує зменшення дози.

= Порушення функції нирок

Нетупітант<= o:p>

= Спеціальні дослідженнn= 3; впливу нетупітантm= 1; за участю пацієнтів з порушеннямl= 0; функції нирок не про= 074;одилися. У дослідженнo= 0; всмоктуванl= 5;я, розподілу, метаболізмm= 1; та виведенн= 03; менше 5 % усіх речовин, пов= 217;язаних з нетупітан = 90;ом, виводилися = 79; сечею і менш= 077; 1 % дози нетупітантm= 1; було виведе = 85;о в незміненомm= 1; вигляді. Отже, будь-яке накопиченнn= 3; нетупітантm= 1; або метабол= 10;тів після прийо = 84;у разової доз = 80; було б незначним. К= 088;ім того, в популяційнl= 6;му дослідженнo= 0; ФК не виявлено кореляції між параметрамl= 0; ФK нетупітан= 090;у та маркерам = 80; порушення функції нирок.

= П&= #1072;лоносетрон= ;

= Порушення функції нирок середнього та тяжкого ступеня не впливають н = 72; ФК-показник = 80; палоносетрl= 6;ну. Загальний системний вплив введеного внутрішньоk= 4;енно палоносетрl= 6;ну підвищуєтьl= 9;я приблизно н = 72; 28 % у пацієнтів і = 79; порушенням функції нир = 86;к тяжкого ступеня у порівнянні = 79;і здоровими д = 86;бровольцям&#= 1080;. У популяцій = 85;ому дослідженнo= 0; ФК пацієнти = 079;і зниженим кліренсом креатиніну (CL<= sub>CR) також мали знижений кліренс палоносетрl= 6;ну, але це не призвело до суттєвих змін впливу палоносетрl= 6;ну.

= Тому препарат Ак= 10;нзео^® можна застосовувk= 2;ти без корекці= 11; дози пацієн = 90;ам з порушеннямl= 0; функції нирок.

= Ні нетупітант, ні палоносетрl= 6;н не були оцін= 077;ні у пацієнтів = 079; термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті.

Д&= #1072;ні доклінічниm= 3; досліджень = 79; безпеки=

= П&= #1072;лоносетрон= ;

= Ефекти у доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х спостерігаl= 3;ися лише при експозиціяm= 3;, які значно перевищуваl= 3;и максимальl= 5;і експозиції для людини, що свідчить про невелик = 77; значення ць = 86;го для клінічного застосуванl= 5;я.

= Доклінічні дослідженнn= 3; показують, щ= 086; палоносетрl= 6;н тільки при дуже високи = 93; концентрацo= 0;ях може заблокуватl= 0; іонні канал = 80;, які беруть участь у де- і реполяризаm= 4;ії шлуночків т = 72; подовжують тривалість дії. Після до&#= 1089;лідження токсичностo= 0; при повторному = 87;ероральном&#= 1091; застосуванl= 5;і палоносетрl= 6;ну на щурах про= 090;ягом одного місяця було встановленl= 6;, що дегенера = 94;ія епітелію сім’явиносl= 5;их канальців пов’язана і = 79; палоносетрl= 6;ном. Дослідженнn= 3; на тваринах не показали прямого чи непрямого шкідливого впливу на вагітність, розвиток ембріона/пл = 86;да, пологи чи постнатальl= 5;ий розвиток. Дані щодо пр= 086;никнення палоносетрl= 6;ну через плаценту, отримані на основі досліджень на тваринах, обмежені (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю»). Палоносетрl= 6;н не є мутагенним. Щоденне зас = 90;осування високих доз палоносетрl= 6;ну (кожна доза щонайменше = 91; 15 разів вища за терапевт = 80;чну дозу у людини) протягом двох років п= 088;изводило до збільшення частоти появи новоу = 90;ворень печінки, ендокринниm= 3; новоутвореl= 5;ь (у щитовидні= 081; залозі, гіпо= 092;ізі, підшлунковo= 0;й залозі, мозковому шарі наднир = 82;ових залоз) та шкірних пухлин у щур= 110;в, але не у мишей. Основні механізми в = 80;вчені недостатньl= 6;, однак оскіл= 00;ки досліджуваl= 3;ись високі дози, а лікарськи = 81; засіб призначениl= 1; для разовог = 86; застосуванl= 5;я, ці результати не вважаються = 82;лінічно важливими.=

Н&= #1077;тупітант та комбінація = 79; палоносетрl= 6;ном

= У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х, які базувал = 80;ся на фармакологo= 0;чному дослідженнo= 0; безпеки та токсичної дії при разовому та багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і, ефекти спостерігаl= 3;ися лише при доз= 072;х, які перевищуваl= 3;и максимальнo= 0; дози для людини, що свідчить про невелик = 77; значення дл= 03; клінічного застосуванl= 5;я. Фосфоліпідl= 6;з (пінисті макрофаги) спостерігаk= 4;ся у щурів та собак під ча= 089; повторного застосуванl= 5;я нетупітантm= 1;. Наслідки були оборотними або частков = 86; оборотними після періоду відновленнn= 3;. Значимість цих результ = 72;тів для людей невідома.=

= Доклінічні дослідженнn= 3; показують, щ= 086; нетупітант та його метаболіти, = 072; також комбі = 85;ація з палоносетрl= 6;ном, тільки за дуже високи = 93; концентрацo= 0;й, можуть заблокуватl= 0; іонні канал = 80;, які беруть участь у де- і реполяризаm= 4;ії шлуночків т = 72; подовжують тривалість дії. Дослідженнn= 3; репродуктиk= 4;ності на тваринах при застосуванl= 5;і нетупітантm= 1; не показали прямого чи непрямого шкідливого впливу на ре= 087;родуктивну функцію, пологи чи постнатальl= 5;ий розвиток. Збільшення частоти позиційних аномалій кінцівок плода, об’єднаних сегментів груднини та агенезу додаткової долі легень спостерігаl= 3;и у кролів піс= 083;я щоденного застосуванl= 5;я нетупітантm= 1; у дозі 10 мг/кг/добу та більше протягом періоду органогенеk= 9;у. В експерименm= 0;альному досліджені підбору доз = 80; у кролів ущелина піднебіння, мікрофталіn= 3; та афакії спостерігаl= 3;ися у чотирьох плодів з одн= 086;го посліду в групі, де доза становила 30 мг/кг на добу. Значення ци = 93; результатіk= 4; для людей невідоме. Да= 085;і щодо проникненнn= 3; через плацентарнl= 0;й бар’єр та в молоко, отримані на основі досліджень = 85;а тваринах, відсутні. Не= 090;упітант не є мутагенним.

Клі&= #1085;ічні характерисm= 0;ики.

Покk= 2;зання.

- Профі&= #1083;актика гострої або відстроченl= 6;ї нудоти та бл= 102;вання, що пов’язан= 10; з високоеметl= 6;генною хіміотерапo= 0;єю раку на основі цисплатину, = 091; дорослих.

- Профілактиl= 2;а гострої або відстроченl= 6;ї нудоти та блювання, що пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям помірної еметогенноo= 1; хіміотерапo= 0;ї раку, у дорослих.

Протипl= 6;казання.<= /b>

= Підвищена чутливість до діючих речовин або = 076;о будь-яких допоміжних речовин.

= Вагітність.=

=

Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і нетупітантm= 1;/палоносетр&#= 1086;ну, капсул, з іншим інгібітороl= 4; цитохрому CYP3A4 концентрацo= 0;я нетупітантm= 1; в плазмі мож= 077; бути підвищ = 77;на. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і препарату А = 82;інзео^®з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; індукують активність цитохрому CYP3A4, концентрацo= 0;я нетупітантm= 1; в плазмі мож= 077; зменшуватиl= 9;ь, що може призвести д = 86; зниження ефективносm= 0;і препарату. Цей препара = 90; може збільшити к = 86;нцентрацію в плазмі одночасно введених лікарських засобів, які метаболізуn= 2;ться цитохромом CYP3= A4.

У людей нетупітант виводиться переважно ш = 83;яхом печінковогl= 6; метаболізмm= 1;, опосередкоk= 4;аного цитохромом CYP3= A4, з мінімальноn= 2; нирковою екскрецією. Нетупітант = 91; дозі 300 мг у людей є субс= 090;ратом та помірним інгібітороl= 4; цитохрому CYP3A4. Палоносетрl= 6;н виводиться = 79; організму н = 80;рками та метаболічнl= 0;м шляхом, причому останній опосередкоk= 4;ується кількома ферментами цитохрому CYP. П= ;алоносетро = 85; переважно метаболізуn= 8;ться завдяки цитохрому CYP2D6 при незначному впливі ізоферментo= 0;в цитохрому CYP3A4 та CYP1A2. За результатаl= 4;и досліджень in vitro, палоносетрl= 6;н не пригнічу= 08; і не індукує ізофермент цитохрому Р450 при клінічн = 86; значущих концентрацo= 0;ях.

В&= #1079;аємодія між нетупітантl= 6;м і палоносет = 88;оном при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і

Кліl= 5;ічно значущі фармакокінk= 7;тичні взаємодії між нетупітантl= 6;м та палоносетрl= 6;ном при перорал= 00;ному застосуванl= 5;і відсутні.=

В&= #1079;аємодія з субстратамl= 0; цитохрому CYP3A4=

Дексаметаз&= #1086;н

Однl= 6;часне застосуванl= 5;я разової доз = 80; 300 мг нетупіт&#= 1072;нту із дексаметазl= 6;ном по схемі 20 мг у перший день, потім 8 &#= 1084;г двічі на доб= 091; з 2 до 4 день суттєво покращило вплив дексаметазl= 6;ну в часі та залежно від дози. AUC_0-24 (ден= 00; 1), AUC_24-36 (день 2), AUC_{84-108
та AUC_84-∞(день 4)
дексаметазl=
6;ну
збільшилисn=
0;
в 2,4 раза, при
одночасномm=
1;
застосуванl=
5;і
300 мг нетупіт&#=
1072;нту.
Фармакокінk=
7;тичний
профіль
нетупітантm=
1;
не
змінювався
при
одночасномm=
1;
застосуванl=
5;і
з
дексаметазl=
6;ном.}

Такl= 0;м чином, пероральну дозу дексаметазl= 6;ну потрібно зменшити приблизно н = 72; 50 % при одночасномm= 1; прийомі нет = 91;пітанту/пал&= #1086;носетрону, капсул (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Хіміотерап&= #1077;втичні лікарські засоби (доце= 090;аксел, етопозид, циклофосфаl= 4;ід)

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і не= 090;упітанту/па= лоносетронm= 1;, капсул, вплив доцетакселm= 1; та етопозид = 91; був підвищений на 37 % та 21 % від = 87;овідно. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і циклофосфаl= 4;іду із нетупітантl= 6;м стійкий ефект не спостерігаk= 4;ся.

Пероральні протизапліk= 6;ні засоби

Нетm= 1;пітант/пало&#= 1085;осетрон, капсули, при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і етинілестрk= 2;діолу та левоноргесm= 0;релу у разовій дозі 60 мкг та 300 мкг відповідно не вплинув н= 072; AUC етинілестрk= 2;діолу та збільшив AUC левоноргесm= 0;релу в 1,4 раза; клінічний в = 87;лив на ефективнісm= 0;ь гормональнl= 6;ї контрацепцo= 0;ї малоймовірl= 5;ий. Відповідні зміни фармакокінk= 7;тики нетупітантm= 1; та палоносе = 90;рону не спостерігаl= 3;ися.

Еритроміци&= #1085; та мідазола = 84;

Вплl= 0;в еритроміциl= 5;у та мідазоламу збільшувавl= 9;я приблизно в 1,3 та 2,4 раза відповідно при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з нетупітантl= 6;м. Ці ефекти не вважаються = 82;лінічно важливими. Одночасне застосуванl= 5;я нетупітантm= 1; з мідазоламоl= 4; чи еритромі = 94;ином не виплинул = 86; на його фармакокінk= 7;тичний профіль. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і цих активни = 93; речовин з нетупіт = 72;нтом/палоно&= #1089;етроном, капсулами, слід враховуватl= 0; можливі впливи підв = 80;щеної концентрацo= 0;ї в плазмі мідазоламу або інших бензодіазеl= 7;інів, які метабол= 10;зуються за допомого= 02; цитохрому CYP3A4 (альпразола = 84;у, триазоламу).

Серотоніне&= #1088;гічні лікарські засоби (наприклад СІЗЗСI та СІЗЗСН)

Булl= 6; повідомленl= 6; про серотоніноk= 4;ий синдром після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я антагоністo= 0;в 5-HT₃ та інших серотонінеl= 8;гічних лікарських = 79;асобів (включаючи СІЗЗСІ, такі як флуоксетин, парокситин, сертралін, ф= 083;увоксамін, циталопрам чи есциталопрk= 2;м, та СІЗЗСН, та&#= 1082;і як венлафаксиl= 5; чи дулоксетин) (&#= 1076;ив. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

В&= #1087;лив інших лікарських засобів на фармакокінk= 7;тику препарату Акінзео^®

Нетm= 1;пітант переважно метаболізуn= 8;ться за допомого= 02; цитохрому CYP3A4; таким чином, одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів, які пригнічуютn= 0; або індукують а = 82;тивність цитохрому CYP3A4, може впливати на концентрацo= 0;ю нетупітантm= 1; в плазмі. Отже, при одн&#= 1086;часному застосуванl= 5;і препарату і = 79; сильними інгібітораl= 4;и цитохрому CYP3A4 (наприклад кетоконазоl= 3;ом) слід бути обережними, = 072; також слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препарату і = 79; сильними індукторамl= 0; цитохрому CYP3A4 (наприклад рифампіцинl= 6;м). Крім того, цей лікарський засіб слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, я= 082;і одночасно отримують перорально діючі речовини з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном, які метабол= 10;зуються переважно CYP3A4, такі як циклоспориl= 5;, таксолімус, сиролімус, еверолімус, альфентаніl= 3;, діерготаміl= 5;, ерготамін, фентаніл та хінідин.

В&= #1087;лив кетоконазоl= 3;у та рифампіцинm= 1;

Ввеk= 6;ення інгібітору цитохрому CYP3A4 кетоконазоl= 3;у з нетупітан = 90;ом/палоносе&= #1090;роном, капсулами, з= 073;ільшило AUC нетупітантm= 1; в сечі в 1,8 разk= 2; та C_max в 1,3 раза = 091; порівняні з монотерапіn= 8;ю нетупітантl= 6;м/палоносет&#= 1088;оном, капсулами. Одночасне застосуванl= 5;я з кетоконазоl= 3;ом не впливало на фармакокінk= 7;тику палоносетрl= 6;ну.

Ввеk= 6;ення індуктора цитохрому CYP3A4 рифампіцинm= 1; разом із препаратом = 40;кінзео^® знизило AUC нетупітантm= 1; у сечі в 5,2 разk= 2; і C_max в 2,6 раза. Одночасне застосуванl= 5;я рифампіцинm= 1; не впливало на фармакокінk= 7;тику палоносетрl= 6;ну. Отже, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і препарату і = 79; сильними інгібітораl= 4;и цитохрому CYP3A4 (наприклад кетоконазоl= 3;ом) слід бути обережними, = 072; також слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препарату і = 79; сильними індукторамl= 0; цитохрому CYP3A4 (наприклад рифампіцинl= 6;м).

Д&= #1086;даткові взаємодії<= /span>

Малl= 6;ймовірно, що нетупіта = 85;т/палоносет&= #1088;он, капсули, вза= 108;модіють з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; є субстратамl= 0; P-глікопроте= їну. Нетупітант не є субстратом P-глікопроте= 111;ну. Коли нетупітант = 74;водили одночасно з дигоксином = 85;а 8-й день 12-деннl= 6;ї схеми прийому, зміни фарма = 82;окінетики дигоксину н = 77; спостерігаl= 3;ись.

Приk= 5;нічення викиду переносникk= 2; білка резистентнl= 6;сті раку молочної залози (БРРМЗ) та ізоферментm= 1; UGT2B7 під впливо = 84; нетупітантm= 1; та його метаболітіk= 4; є малоймовірl= 5;им, а якщо це трапляєтьсn= 3;, то має незначну клінічну зн = 72;чущість.

Данo= 0; in vitro пок = 72;зують, що нетупітант пригнічує UGT2B7; = 079;начення такого впливу в клінічних умовах не встановленl= 6;. Рекомендуєm= 0;ься бути обереж = 85;им при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і нетупітантm= 1; з пероральниl= 4; субстратом цього ферменту (наприклад зидовудиноl= 4;, вальпроєвоn= 2; кислотою, морфіном).

Данo= 0; in vitro показують, щ= 086; нетупітант пригнічує викид перен = 86;сника БРРМЗ. Клінічна значущість цього ефект = 91; не встановл = 77;на.

Данo= 0; in vitro вказують те, що нетупітант = 08; інгібітороl= 4; P-глікопроте= 111;ну. У дослідженнo= 0;, проведеномm= 1; за участю здорових до = 73;ровольців, нетупітант не впливав н= 072; експозицію дигоксину, субстрату P-глікопроте= 111;ну, але збільшував його C_max в 1,09 ра= 079;а [90 % ДІ – 0,9-1,31]. Не виключено, щ= 086; такий вплив може бути бі= 083;ьш помітним, а потім клінічно значущим у пацієнтів з онкологічнl= 0;ми захворюванl= 5;ями, особливо у тих, хто має порушення функції нир = 86;к. Тому рекомендуєm= 0;ься бути обережним при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і нетупітантm= 1; з дигоксино = 84; або іншими субстратамl= 0; P-глікопроте= 111;ну, такими як дабігатран або колхіци = 85;.

Особлиk= 4;ості застосуванl= 5;я.

= Запор

= Оскільки палоносетрl= 6;н може збільшити ч = 72;с транзиту че = 88;ез товсту кишк = 91;, пацієнтів і = 79; запором в анамнезі аб = 86; ознаками підгострої кишкової непрохідноl= 9;ті слід тримат = 80; під наглядо = 84; після застосуванl= 5;я препарату (д= 080;в. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

С&= #1077;ротонінови= ;й синдром

= Повідомлял&= #1086;ся про випадки серотоніноk= 4;ого синдрому пр = 80; застосуванl= 5;і антагоністo= 0;в 5-НТ₃ як моно= 090;ерапії або у комбінації = 79; іншими серо = 90;онінергічн&#= 1080;ми лікарськимl= 0; засобами, вк= 083;ючаючи селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та селективні інгібітори = 79;воротного захоплення серотоніну та норадрен = 72;ліну (СІЗЗСН). Рекомендуєm= 0;ься належне спостережеl= 5;ня за пацієнтами, які мають си= 084;птоми, подібні до серотоніноk= 4;ого синдрому (ди= 074;. розділ «Побічні реакції»).

= Подовження інтервалу QT

= Дослідженн&= #1103; з реєстрацієn= 2; ЕКГ проводилосn= 3; за участю дорослих до = 73;ровольців чоловічої т = 72; жіночої статі, яким п&#= 1077;рорально застосувалl= 0; нетупітант у дозі 200 мг або 600 мг у комбінації = 79; пероральниl= 4; палоносетрl= 6;ном у дозі 0,5 мг або 1,5 мг відповідно. Дослідженнn= 3; не показало жодних клінічно ва = 78;ливих впливів на показники ЕКГ: найбіль= 096;і точкові оцінки плацебо та основного корегованоk= 5;о інтервалу QT становили 7,0 мс (однобіч&= #1085;а верхня межа 95 % довірчого інтервалу 8,8 мс) та спост= ерігалися через 16 годи= 085; після прийо = 84;у доз, що перевищуютn= 0; терапевтичl= 5;і (600 мг нетупіт&= #1072;нту та 1,5 мг палоносетрl= 6;ну). Верхня межа 95 % довірчого інтервалу точкової оцінки плац = 77;бо та основний корегованиl= 1; інтервал QT по&= #1089;тійно знаходилисn= 3; в межах 10 мс у всіх точках протягом 2 днів після = 087;рийому досліджуваl= 5;ого препарату.=

= Оскільки не= тупітант/па = 83;оносетрон, капсули, містять антагоніст рецепторів 5-НТ₃, слід бути обережним при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і препаратів, які подовжують інтервал QT, та у разі застосуванl= 5;я пацієнтам, які мають аб= 086; у яких може розвиватисn= 3; подовжений інтервал QT, зо= крема пацієнтам з індивідуалn= 0;ною або генетичною схильністю до подовженогl= 6; інтервалу QT, електролітl= 5;ими відхиленняl= 4;и, застійною серцевою недостатніl= 9;тю, брадіаритмo= 0;єю, порушенням провідностo= 0; та пацієнті = 74;, які приймаю = 90;ь антиаритміm= 5;ні препарати або інші лік= 072;рські засоби, що призводять до подовження інтервалу QT або електро = 83;ітних відхилень. Гіпокаліємo= 0;ю та гіпомагн= 10;ємію необхідно скоригуватl= 0; до початку прийому.

= Слід бути обережним при застосуванl= 5;і пацієнтам з порушеннямl= 0; функції печінки тяжкого ступеня, оск= 110;льки недостатньl= 6; даних про застосуванl= 5;я препарату т = 72;ким пацієнтам.=

= Цей препарат сл= 10;д застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які перорально отримують одночасно діючі речовини, що метаболізуn= 2;ться цитохромом CYP3= A4 і мають вузький терапевтичl= 5;ий діапазон (ди= 074;. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-lan= guage: UK'>Хіміотерап&= #1077;втичні засоби, які є субстратамl= 0; для цитохрому CYP3A4<= o:p>

= Нетупітант є помірним інгібітороl= 4; цитохрому CYP3A4 = 10; може посилити вплив хіміо = 90;ерапевтичн&#= 1080;х засобів, які є субстрата = 84;и цитохрому CYP3A4, наприклад д = 86;цетакселу (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). &#= 1058;аким чином, у пацієнтів необхідно контролюваm= 0;и підвищення токсичностo= 0; внаслідок застосуванl= 5;я хіміотерапk= 7;втичних засобів, які є субстрата = 84;и для цитохрому CYP3A4, включаючи іринотекан. Крім того, нетупітант може також впливати на ефективнісm= 0;ь хіміотерапk= 7;втичних засобів, які потребують активації у циклі метаб = 86;лізму цитохрому CYP3A4.

=

= Допоміжні речовини<= /u>

= Препарат Ак= інзео^® містить сорбіту (осо= 073;лива суміш: 50% гліцерину т = 72; 50% розчину сор= бітового сорбітолу) 7 мг на кожну тверду капсулу. Необхідно враховуватl= 0; адитивний ефект при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і лікарських = 79;асобів та продукті = 74; харчування, що містять сорбіт (або фруктозу). Вміст сорбіту в лі= 082;арських засобах для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я при одночасномm= 1; прийомі з іншими пероральниl= 4;и лікарськимl= 0; засобами може впливати на їхню біодоступнo= 0;сть.

= Цей лікарсь= кий засіб також містить 20 мг цукрози складного ефіру лаурилової кислоти на кожну капсулу. Пац= 110;єнти з рідкісним = 80; спадковими проблемами непереносиl= 4;ості фруктози, порушенням всмоктуванl= 5;я глюкози та галактози або цукрозо-= 110;зомальтазн&= #1086;ю недостатніl= 9;тю не повинні приймати це = 81; препарат.=

= Цей лікарський засіб місти = 90;ь менше ніж 1 ммоль натрі= 02; (23 мг) на твердm= 1; капсулу, тобто практично вільний від натрію.

= Він також може містит = 80; сліди лецит = 80;ну, отриманого = 79; сої. Тому ста&#= 1085; пацієнтів з відомою підвищеною чутливістю до арахісу або сої необхідно контролюваm= 0;и щодо появи ознак алергічної реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосm= 1;вання у період вагітності або годуван = 85;я груддюЗасm= 0;осування нетупітантm= 1;/палоносетр&#= 1086;ну, капсул, прот= 080;показано під час вагітності (= 076;ив. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Ж&= #1110;нки репродуктиk= 4;ного віку/ контра= 094;епція у жінок

Під час лікування к = 72;псулами нетупітантm= 1;/палоносетр&#= 1086;ну жінк&= #1080; репродуктиk= 4;ного віку не повинні ваг= 10;тніти або бути вагітними. Перед початком лікування необхідно провести тест на вагі= 090;ність усім жінкам = 091; пременопауk= 9;альному періоді. Жінки репро = 76;уктивного віку повинн= 10; використовm= 1;вати ефективну контрацепцo= 0;ю під час пров= 077;дення терапії та впродовж одного міся = 94;я після закін = 95;ення лікування цим препаратом.

В&= #1072;гітність

Нетупітант<= o:p>

Данo= 0; про застосу = 74;ання нетупітантm= 1; вагітним жінкам відсутні. Дослідженнn= 3; на тваринах показали репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;, включаючи тератогеннo= 0; ефекти у кро= 083;ів без коефіцієнтk= 2; безпеки (див. розділ «Дан= 10; доклінічниm= 3; досліджень = 79; безпеки»).

Палоносетр&= #1086;н

Данo= 0; про застосу = 74;ання палоносетрl= 6;ну вагітним жінкам відсутні. Дані, отримані у дослідженнn= 3;х на тваринах, не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив палон = 86;сетрону на репродуктиk= 4;ну функцію (див. розділ «Дан= 10; доклінічниm= 3; досліджень = 79; безпеки»).

Г&= #1086;дування груддю

Невo= 0;домо, чи виводиться палоносетрl= 6;н або нетупіт = 72;нт з грудним молоком у людини. Неможливо виключити ризик для дитини, яка знаходитьсn= 3; на грудн= ому вигодовуваl= 5;ні. Капсули нет = 91;пітанту/пал&= #1086;носетрону не сл= ід застосовувk= 2;ти у період грудного годування. Під час лікування препаратом = 40;кінзео^® та протягом 1 місяця з моменту отримання останньої дози необхідно припинити г = 86;дування груддю.

Р&= #1077;продуктивн= ;а функція

Нетупітант<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

У дослідженнo= 0; на тваринах жодного впливу на репродуктиk= 4;ну функцію не спостерігаl= 3;ося.

Палоносетр&= #1086;н

У дослідженнo= 0; препарату н = 72; щурах спостерігаl= 3;ася дегенераціn= 3; епітелію сі = 84;’явиносних канальців (д= 080;в. розділ «Дан= 10; доклінічниm= 3; досліджень = 79; безпеки»).

Здатніl= 9;ть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Капс&= #1091;ли нетупітантm= 1;/палоносетр&#= 1086;ну мають помірний вплив на швидкість реакції при = 082;еруванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0;. Оскільки препарат мо = 78;е викликати запаморочеl= 5;ня, сонливість або втому, пацієнтів слід застерігатl= 0; від керуван = 85;я автотранспl= 6;ртом у разі, якщо такі симпто = 84;и виникають.=

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

= Для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

= Тверду капсулу необхідно к = 86;втати цілою, не відкриваючl= 0;, оскільки во = 85;а містить 4 окремі фармацевтиm= 5;ні компоненти, які слід застосовувk= 2;ти одночасно.

= Її можна приймати незалежно від прийому = 111;жі.

= Д&= #1086;рослі

= Застосовую&= #1090;ь одну тверду = 082;апсулу препарату А = 82;інзео^® приблизно з = 72; годину до початку кожного цик = 83;у хіміотерапo= 0;ї.

= Рекомендов&= #1072;ну дозу дексаметазl= 6;ну для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я слід зменши = 90;и приблизно н = 72; 50 % при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з нетупітан = 90;ом/палоносе&= #1090;роном, капсулами (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та схему про= 074;едення клінічних досліджень, наведену в розділі «Фармакодиl= 5;аміка»).

= П&= #1072;цієнти літнього віку

= Для пацієнтів літнього віку корекція до = 79;и не потрібна. Слід бути обережним при застосуванl= 5;і цього препарату пацієнтам віком від 75 р&#= 1086;ків з огляду на т&#= 1088;ивалий період напіввиведk= 7;ння діючих речовин та о= 073;межений досвід застосуванl= 5;я цій популяції.=

= &nb= sp;

= &nb= sp;

= П&= #1086;рушення функції нирок

= Корекція дози для пац= 110;єнтів з порушення = 84; функції нирок легко = 75;о або тяжкого ступеня не вважається необхідною. Нетупітант виводиться нирками у незначній кількості. Порушення функції нирок легко = 75;о або середнього ступеня тяжкості не впливає на фармакокінk= 7;тичні показники п = 72;лоносетрон&#= 1091;. Загальний системний вплив введеного внутрішньоk= 4;енно палоносетрl= 6;ну підвищуєтьl= 9;я приблизно н = 72; 28 % при порушенні функції нир = 86;к тяжкого ступеня у порівнянні = 79; таким при нормальній функції нирок. Фармакокінk= 7;тика палоносетрl= 6;ну або нетупіт = 72;нту не досліджуваl= 3;ася у пацієнтів = 079; термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті, які потребують гемодіалізm= 1;, а також відсутні дані про ефективне т = 72; безпечне застосуванl= 5;я нетупітантm= 1;/палоносетр&#= 1086;ну, капсул, таки= 084; пацієнтам. Тому слід уникати йог = 86; застосуванl= 5;я таким пацієнтам.=

= П&= #1086;рушення функції печінки

Для пацієнтів з = 087;орушенням функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (5–8 з= а класифікацo= 0;єю Чайлда - П’ю). Також недостатньl= 6; даних про застосуванl= 5;я препарату пацієнтам з порушеннямl= 0; функції печінки тяжкого сту = 87;еня (≥ 9 за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю). Препарат Ак= 10;нзео^® слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам з порушеннямl= 0; функції печінки тяжкого сту = 87;еня, оскільки це може спричинити посилення впливу нетупітантm= 1; (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Діти. Безп&= #1077;чність та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату А = 82;інзео^® дітям не встановлювk= 2;лися. Дані відсутні.=

Передоk= 9;ування.

= З огляду на результати дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; за участю здорових добровольцo= 0;в, які перорал= 00;но отримували нетупітант = 91; дозі 600 мг у комбінації = 79; палоносетрl= 6;ном у дозі 1,50 мг, потенційниl= 4;и гострими симптомами передозуваl= 5;ня є головний біль, запаморочеl= 5;ня, запор, відчу= 090;тя тривоги, прискорене серцебиття, ейфоричний настрій та біль у ногах. У разі передозуваl= 5;ня необхідно припинити застосуванl= 5;я препарату, а також слід забезпечитl= 0; загальну підтримуваl= 3;ьну терапію та моніторинг. = 051;ікування лікарськимl= 0; засобами, що викликають блювання, може бути не= 077;фективним внаслідок антиеметичl= 5;ої дії нетупітантm= 1; та палоносетрl= 6;ну. Дослідженнn= 3; під час діал= 110;зу не проводил = 80;сь. Проте через великий об’єм розподілу палоносетрl= 6;ну та нетупітантm= 1; малоймовір&#= 1085;о, що діаліз буде ефективним лікуванням передозуваl= 5;ня.

Побічнo= 0; реакції.

= Короткий огляд профілю безпеки

= Поширеними побічними реакціями, про які пові= 076;омлялося при застосуванl= 5;і не= 090;упітанту/па= лоносетронm= 1;, капсул, були головний біль (3,6 %), запо = 88; (3,0 %) та втома (1,2 %= ).

Табличний перелік побічних реакцій

= Побічні реакції зазначено нижче за класами систем органів та ч= 072;стотою виникнення згідно з тер= 084;інологією MedDRA.

= Для класифі= кації частоти випадків побічних реакцій використовm= 1;валися такі критерії:=

= Дуже часто (Ͱ= 5; 1/10)

= Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10)

= Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100)

= Рідко (від ≥ 1/10= 000 до < 1/1000)

Дуже рідко (< 1/10000)

Неві&= #1076;омо (неможливо оцінити за наявними да = 85;ими).

Таблиця 5

Побічні реакції

К= ;лас системи органів

Ч= ;асто

(k= 4;ід ≥ 1/100 до < 1/10)

Н= ;ечасто

(k= 4;ід ≥ 1/1000 до < 1/100)

Р= ;ідко

(k= 4;ід ≥ 1/10000 до < 1/1000)

Інфекції тk= 2; інвазії

&= nbsp;

Цистит

Порушення з боку крові та лімфатично= 111; системи

&= nbsp;

Нейтроп&#= 1077;нія

Лейкоци&#= 1090;оз

Лейкопе&#= 1085;ія

Лімфоци&#= 1090;оз

Порушення з боку обміну речовин та харчування

&= nbsp;

Зниженн&#= 1103; апетиту

Гіпокал&#= 1110;ємія

Психічні порушення

&= nbsp;

Безсонн&#= 1103;

Гострий психоз

Зміна настрою

Розлад сну

Порушення з боку нервової системи

Г= ;оловний біль

Запамор&#= 1086;чення

Гіпесте&#= 1079;ія

Сонливі&#= 1089;ть

Порушення з боку органів зору

&= nbsp;

Кон’юнк&#= 1090;ивіт

Розмити&#= 1081; зір

Порушення з боку органів слуху та рівноваги

&= nbsp;

Вертиго

Шум у вухах

Порушення з боку серця<= o:p>

&= nbsp;

Атріове&#= 1085;трикулярна блокада першого сту&#= 1087;еня

Кардіом&#= 1110;опатія

Порушен&#= 1085;я проведення

Тахікар&#= 1076;ія

Аритмія

Атріове&#= 1085;трикулярна блокада другого ступеня

Блокада лівої ніжки пучка Гіса

Блокада правої ніжки пучка Гіса

Недоста&#= 1090;ність мітральног= 086; клапана

Ішемія міокарда

Шлуночк&#= 1086;ва екстрасист= 086;лія

Порушення з боку судин<= o:p>

&= nbsp;

Артеріа&#= 1083;ьна гіпертензі= 103;

Артеріа&#= 1083;ьна гіпотензія

Почерво&#= 1085;іння

Порушення з боку органів дихання, грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я

&= nbsp;

Гикавка

Порушення з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

З= ;апор

Здуття живота

Біль у животі

Діарея

Диспепс&#= 1110;я

Метеори&#= 1079;м

Нудота

Сухість у роті

Дисфагі&#= 1103;

Відрижк&#= 1072;

Геморой

Язик, покритий нальотом

Блюванн&#= 1103;

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

&= nbsp;

Алопеці&#= 1103;

Кропив’&#= 1103;нка

Еритема

Свербіж

Висип

Порушення з боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

&= nbsp;

Біль у спині

Біль у кінцівках

Загальні розлади та порушення в місці введе&#= 1085;ня

В= ;тома

Астенія

Відчутт&#= 1103; жару

Біль у грудях некардіаль= 085;ого походження

Зміна смакових відчуттів

Результати лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних досліджень

Підвище&#= 1085;ня рівня печінкових трансаміна= 079;

Підвище&#= 1085;ня рівня лужної фосфатаза в крові

Підвище&#= 1085;ня рівня креатиніну в крові

Подовже&#= 1085;ня інтервалу QT на ЕКГ

Підвище&#= 1085;ня рівня білірубіну в крові

Підвище&#= 1085;ня рівня креатинфос= 092;окінази в крові

Підвище&#= 1085;ня рівня креатинфос= 092;окінази МВ в крові

Підвище&#= 1085;ня рівня сечовини в крові

Депресі&#= 1103; сегменту ST на ЕКГ

Патолог&#= 1110;чний сегмент ST-T на ЕКГ

Підвище&#= 1085;ня рівня міоглобіну в крові

Збільше&#= 1085;ня кількості нейтрофілі= 074;

Підвище&#= 1085;ня рівня тропоніну

Постмаркет&= #1080;нгові дані вказують на те, що профіл&#= 1100; побічних реакцій заг = 72;лом подібний до = 090;ого, що спостерігаn= 8;ться у клінічних дослідженнn= 3;х.

= Опис окреми= х побічних ре = 72;кцій

= Нетупітант<= o:p>

= Жодна часта побічна реакція не пов’язана і = 79; застосуванl= 5;ям нетупітантm= 1;, новим компо = 85;ентом фіксованої комбінації.

= Палоносетр&= #1086;н

= Повідомлял&= #1086;ся про випадки запору з копростазоl= 4; внаслідок застосуванl= 5;я палоносетрl= 6;ну в дозі 0,75 мг, що потребувалl= 0; госпіталізk= 2;ції пацієнтів.=

=

= Окрім цього, при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і палоносетрl= 6;ну відмічалисn= 3; такі побічн= 10; реакції, як набряк очей, задишка та міалгія, але вони не спостерігаl= 3;ися під час розробки препарату А = 82;інзео^®. Усі ці реакції виникали нечасто.

= Повідомлял&= #1086;ся про появу дуже рідкісних в = 80;падків побічних реакцій, таких як анафілаксіn= 3;, анафілактиm= 5;ні/анафілак&#= 1090;оїдні реакції та шок. Симптом= 080; можуть включати кропив’янкm= 1;, свербіж, ангіоневроm= 0;ичний набряк, зниження ар = 90;еріального тиску, відчуття стиснення в горлі, грудях, задишку, втрату свідомості.

= Також були повідомленl= 5;я про виникне = 85;ня серотоніноk= 4;ого синдрому, оз= 085;аками якого є тремор, збудження, пітливість, міоклонічнo= 0; рухи, гіперт= 077;нзія та лихоманк = 72;.

=

= Нетупітант та палоносетрl= 6;н, комбінованk= 2; капсула

= Цей лікарсь= кий засіб може містити сліди лецитину, отриманого = 79; сої. Тому в пацієнтів з відомою гіперчутлиk= 4;істю до арахісу т= 072; сої можливи = 81; розвиток алергічних реакцій, таких як кропив’янкk= 2;, шкірний висип, свербіж, утруднене д = 80;хання або ковтанн= 03;, набряк слиз = 86;вої оболонки рота, обличчя, губ, язика або горла, іноді – зниження артеріальнl= 6;го тиску.

=

=

= Повідомлен&= #1085;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Пові= ;домлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг = 89;піввідноше&#= 1085;ня користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також паці= 108;нтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;line-height:1= 07%; font-family:"Times New Roman",serif;color:windowtext'>.<= /span>

<= /b>

Терм&= #1110;н придатностo= 0;. 4 роки.

=

Умо&= #1074;и зберігання.

Зберіга&= #1090;и при температурo= 0; не вище 25 ºС. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

= По 1 капсулі = 74; алюмінієвоl= 4;у блістері. По 1 блістеру в картонній коробці.

Кат&= #1077;горія відпуску.

За рецептом.=

Вир&= #1086;бник.

Хелсінн Бірекс Фармасьютіl= 2;алз Лтд/Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.<= /p>

Міс&= #1094;езнаходжен= ;ня виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Дамаста&= #1091;н, Малуддарт, Дублін 15, Ірландія/Damastown, Mulhudd= art, Dublin 15, Ireland.

Хелсінн Хелскеа СА/Helsinn Healthcare SA.

Місц&= #1077;знаходженн= ;я заявника.=

П’ян Скя= роло 9, 6912 Лугано, Швейцарія/Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Switzerland.

К= ;лас системи органів	Ч= ;асто (k= 4;ід ≥ 1/100 до < 1/10)	Н= ;ечасто (k= 4;ід ≥ 1/1000 до < 1/100)	Р= ;ідко (k= 4;ід ≥ 1/10000 до < 1/1000)
Інфекції тk= 2; інвазії	&= nbsp;		Цистит
Порушення з боку крові та лімфатично= 111; системи	&= nbsp;	Нейтроп&#= 1077;нія Лейкоци&#= 1090;оз	Лейкопе&#= 1085;ія Лімфоци&#= 1090;оз
Порушення з боку обміну речовин та харчування	&= nbsp;	Зниженн&#= 1103; апетиту	Гіпокал&#= 1110;ємія
Психічні порушення	&= nbsp;	Безсонн&#= 1103;	Гострий психоз Зміна настрою Розлад сну
Порушення з боку нервової системи	Г= ;оловний біль	Запамор&#= 1086;чення	Гіпесте&#= 1079;ія Сонливі&#= 1089;ть
Порушення з боку органів зору	&= nbsp;		Кон’юнк&#= 1090;ивіт Розмити&#= 1081; зір
Порушення з боку органів слуху та рівноваги	&= nbsp;	Вертиго	Шум у вухах
Порушення з боку серця<= o:p>	&= nbsp;	Атріове&#= 1085;трикулярна блокада першого сту&#= 1087;еня Кардіом&#= 1110;опатія Порушен&#= 1085;я проведення Тахікар&#= 1076;ія	Аритмія Атріове&#= 1085;трикулярна блокада другого ступеня Блокада лівої ніжки пучка Гіса Блокада правої ніжки пучка Гіса Недоста&#= 1090;ність мітральног= 086; клапана Ішемія міокарда Шлуночк&#= 1086;ва екстрасист= 086;лія
Порушення з боку судин<= o:p>	&= nbsp;	Артеріа&#= 1083;ьна гіпертензі= 103;	Артеріа&#= 1083;ьна гіпотензія Почерво&#= 1085;іння
Порушення з боку органів дихання, грудної клі&#= 1090;ки та середостін= 085;я	&= nbsp;	Гикавка
Порушення з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	З= ;апор	Здуття живота Біль у животі Діарея Диспепс&#= 1110;я Метеори&#= 1079;м Нудота	Сухість у роті Дисфагі&#= 1103; Відрижк&#= 1072; Геморой Язик, покритий нальотом Блюванн&#= 1103;
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	&= nbsp;	Алопеці&#= 1103; Кропив’&#= 1103;нка	Еритема Свербіж Висип
Порушення з боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини	&= nbsp;		Біль у спині Біль у кінцівках
Загальні розлади та порушення в місці введе&#= 1085;ня	В= ;тома	Астенія	Відчутт&#= 1103; жару Біль у грудях некардіаль= 085;ого походження Зміна смакових відчуттів
Результати лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних досліджень		Підвище&#= 1085;ня рівня печінкових трансаміна= 079; Підвище&#= 1085;ня рівня лужної фосфатаза в крові Підвище&#= 1085;ня рівня креатиніну в крові Подовже&#= 1085;ня інтервалу QT на ЕКГ	Підвище&#= 1085;ня рівня білірубіну в крові Підвище&#= 1085;ня рівня креатинфос= 092;окінази в крові Підвище&#= 1085;ня рівня креатинфос= 092;окінази МВ в крові Підвище&#= 1085;ня рівня сечовини в крові Депресі&#= 1103; сегменту ST на ЕКГ Патолог&#= 1110;чний сегмент ST-T на ЕКГ Підвище&#= 1085;ня рівня міоглобіну в крові Збільше&#= 1085;ня кількості нейтрофілі= 074; Підвище&#= 1085;ня рівня тропоніну