ІН= СТРУКЦІЯ

для медичного застосува= ння лікарського засобу

МЕТАФІН^{®<=
/sup> ІС}

�= �клад:

ді= юча речовина: methadone;

1 та�= �летка містить метадону гідрохлориду 5 мг, 10 мг а= бо 25 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, м= агнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні в= ластивості: таблетки білого к�= �льору, плоскоциліндричної форми з фаскою; на = одній поверхні таблетки нанесений товарний знак підприємства; на таблетках= дозуванням 10 мг та 25 мг є риска для поділу.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на нервову систему. Засоби, �= �о застосовуються при адиктивних розладах. Засоби, що застосовуються при о= піоїдній залежності.

Код АТХ N07B C02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Метадон – синтетичний опіоїдний аналгетик, дія я= кого багато в чому подібна до дії морфіну. Метадон діє головним чином на це= нтральну нервову систему (ЦНС) та органи, що містять гладком’язову мускул�= �туру. Метадон має аналгезуючу та седативну дію, а також проявляє детоксик�= �ючий або підтримувальний ефект при опіоїдній залежності. Метадон спричиняє = абстинентний синдром, якісно подібний до того, що виникає при застосуванні морф= іну, проте відрізняється більш повільним розвитком та меншою вираженіс�= �ю симптомів, ніж у разі прийому морфіну. Фактично ефекти від застосуванн= я метадону такі самі, як і від інших опіоїдів.

Ознаки аналгезії проявляються через 30−60 хвилин післ�= � прийому. Метадон є лікарським засобом дуже тривалої дії (36= −48 годин).

Фармакокінетика.

При пероральному застосуванні метадон добре= абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, біодоступність становить 80−95 = %. У плазмі крові виявляється вже через 30 хвилин після прийому. Максимальна конц= ентрація досягається через 4 годин= и. Період напіввиведення становит= ь 24−36 годин (індивідуальні коли�= �ання можуть становити від 10 до 80 годин= ), що дає змогу застосовувати лікарський засіб 1 раз на добу. Через значн�= � індивідуальне варіювання показників часу напіввиведення рівноваж= на концентрація метадону може досягатися через 2−9 днів. Біотрансформується у печінці з у�= �астю CYP3A4, виводиться з організму у формі метаболітів із сечею та калом.<= /o:p>

Клінічні характеристики.

Показання.

Для детоксикації при лікуванні опіоїдної за�= �ежності (залежність від героїну та від і�= �ших морфіноподібних наркотиків), а також для = підтримувального лікування хворих на опіоїдну наркоманію.

Больовий синдром від помірного до сильного, який н= е купірується ненаркотичними аналгетик�= �ми (для таблеток 5 мг, 10 мг).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до метадону гідрохлориду або = до будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

Пригнічення дихання.

Обс�= �руктивні захворювання дихальних шляхів.=

Період загострення бронхіальної астми.

Накопичення в крові надлишку вуглекислоти.<= /p>
Діарея, асоційована з псевдо�= �ембранозним колітом, спричиненим цефалоспоринами, лінкоміцин= ом, кліндаміцином, пеніцилінами.

Діарея, спричинена отруєнням.

Паралітична кишкова непрохідність (включаючи медика�= �ентозно-індуковану гіпотонію шлунково-кишково= го тракту).

Підвищений внутрішньочерепний тиск, травми голови.

Феохромоцитома.

Одночасне застосування з інг= ібіторами моноаміноксидази (МАО) та період протягом 2 тижнів після припинення їх застосування.

Зал�= �жність від неопіоїдних препаратів.

Пацієнти, залежні від «легких» наркотичних засобі�= � (кодеїн, петидин та подібні агоністи опіоїдних рецепторів).

Застосування під час пологів.

Взаємодія з іншими лікарськими засоба�= �и та інші види взаємодій.

Індуктори цитохрому Р450 3= А4. Застосування рифампіцину пацієнтам, які досягли стабі= лізації при підтримувальній терапії метадоном, призво= дить до значного зниження рівня метадону у сироватці крові з появо�= � ознак синдрому відміни.

Застосуван�= �я фенітоїну (250 = мг 2 рази на добу у перший д�= �нь, а потім 300 мг 1 раз на добу протягом 3−4 днів) пацієнтам, яким проводиться ме�= �адонова терапія, призводить до зниження концентрації метадону і р�= �звитку синдрому відміни. Ці явища минають після відміни фенітоїну. Парамет= ри фармакокінетики метадону після відміни фенітоїну практично цілком пове�= �таються до початкового рівня.
Призначенн�= � метадону разом з іншими індукторами CYP3A4 (звіробій,= фенобарбітал, карбамазепін) може призводити до появи симптомів відміни.

Антиретровірусні лікарс= ькі засоби (нев�= �рапін, ефавіренц, нелфінавір, ритонавір, абакав�= �р) можуть знижувати концентрацію мета�= �ону у плазмі крові шляхом прискорення його метаболізму у печінці. �= �овідомляли про синдром відміни у пацієнтів, які отримували комбіновану те= рапію метадоном та деякими антиретровірусними лікарськими засобам�= � (у т. ч. невірапіном, ефавірензом). Пацієнтів, які отримують підтримувальну = терапію метадоном та яким супутньо призначено антиретровірусну терапію, не�= �бхідно ретельно контролювати на предмет появи симптомів синдрому відміни, при не�= �бхідності слід відкоригувати дозу метадону. При застосуванні ритонавіру і �= �итонавіру/лопінавіру одночасно з метадоном відзначається зниження концен= трації метадону у плазмі крові. Синдром відміни, однак, при цьому спостерігаєтьс�= � не завжди. Проте застосування цих лікарських засобів у комбінації з метадо= ном вимагає обережності.

Застосуван�= �я метадону призводить до збільшення площі під криво= ю «концентрація-час» (AUC) для зидовудину, що може призводити до токсич�= �их ефектів. Застосування метадону призводить до зменшення площі під кривою= «концентрація-час» для диданозину і ставудину. Для диданозину цей ефект біль�= � виражений. При цьому розподіл метадону істотно не змінюється.

Інгібітори протеаз. Застосування метадону разом з агене= разою (ампренавіром) призводить до зниження ма= ксимальної концентрації у плазмі крові і площі під кривою «концент�= �ація-час» для R-метадону відповідно на 25 % і 13 %. При одночасному застосуван�= �і метадону та агенерази (ампренавіру) необхідний ретельний нагля= д за пацієнтами для того, щоб не допустити зниження фактичної дози �= �етадону, особливо якщо при цьому ще застосовувати і ритонавір. Застосування = метадону та агенерази (ампренавіру) призводить до зниження показників AUC, мак= симальної концентрації та мінімальної концентрації для агенерази (ампренавіру)= на 30 %, 27 % і 25 % відповідно.

При одночас= ному застосуванні вірацепта (нелфінавіру) з метадоном відзначено зміни рівня метадо�= �у у плазмі крові. Може бути потрібне підвищення дози метадону.

Ненуклеозидні інгібітор= и зворотної транскриптази. При одночасному застосув= анні метадону з рескриптором (делавірдином) може бути потрібне зниження дози метадону.<= /o:p>

Інг= ібітори цитохрому Р450 3А4. Супутнє застосування ме= тадону з препаратами, які інгібують Р450 3А4 (анти-ВІЛ препаратами, макролідними �= �нтибіотиками, циметидином та азольни�= �и протигрибковими препаратами), знижує клір�= �нс метадону (оскільки метадон біотрансформується у печ= інці з участю = цитохрому Р450 3А4). У результаті відзначаєть�= �я посилення або пролонгування його ефектів. При призначе= нні азольних протигрибкових препаратів (у т. ч. кетоконазолу), макролідних а�= �тибіотиків (у т. ч. еритроміцину) може виникнути необхідніс�= �ь у корекції дози метадону. Застосування деяких селективних інгібіт= орів зворотного захоплення серотоніну (сертраліну, флувоксаміну) разом з метадоном може призвести = до підвищення вмісту метадону у плазмі крові і до появи токсич= них явищ.

Повторне пе= роральне застосування вориконазолу призводить до= підвищення максимальної концентрації у плазмі крові і площі під кривою «концент�= �ація-час» для фармакологічно активного енантіомера метадону (R-метадон) у пацієн�= �ів, які одержують підтримувальні дози мета�= �ону (30−100 <= /span>мг 1 раз на добу). Підвищення концентрації метадону у плаз�= �і крові може призводити до розвитку токсичних яв= ищ, пов’язаних із подовженням QT-інте�= �валу. Може бути потрібне зниження дози метадон= у.

Грейпфрутовий сік. Існує дек�= �лька повідомлень щодо підвищення рівня метад�= �ну у плазмі крові шляхом уповільнення його мет= аболізму.

Антибактеріальні лікарські засоби=

Рифампіцин. При одночасному застосуванні з рифампіцином= може спостерігатися зниження рівня мета= дону у плазмі крові та посилення його виведен�= �я із сечею. У зв’язку з цим може бути необхідн�= �м коригування дози метадону.

Ципрофлоксацин. При супутн�= �ому застосуванні метадону та ципрофлоксацин= у рівень метадону у плазмі крові може підвищуватися через інгібування CYP1A2 та CY= P3A4, у той час як рівень ципрофлоксацину у плазмі крові може зниж= уватися. Одночасне застосування може призвести до седації, сплутаності свідом= ості та пригнічення дихання.

Еритроміцин. Одночасне �= �астосування з еритроміцином теоретично може спричинит= и підвищення рівня метадону у плазмі крові шляхом уповільнення його метаболі�= �му.

Флуконазол та кетоконазол. Можуть пі= двищувати рівень метадону у плазмі крові через упо�= �ільнення його метаболізму.

Протиепілептичні засоби (фенітоїн, фе= нобарбітал, карбамазепін та примідон) індукують метаболізм �= �етадону, що може бути пов’язано із ризиком розвитку синдрому �= �ідміни. Слід розглянути необхідність коригування дози метадону.

Лікарські засоби, які підкислюють або= залужують сечу, можуть впливати на кліренс метадон�= �, який підвищується при кислому рН сечі та знижується при лужному pH.

Антагоністи Н₂-рец�= �пторів гістаміну, такі як циметидин, можут�= � знижувати ступінь зв’язування метадону з білками плазми к�= �ові, унаслідок чого посилюється дія опіату.

Інгібітори МАО. Одночасне застос�= �вання з інгібіторами МАО протипоказане через можливу пролонг�= �цію та посилення пригнічувального впливу метадону на дихальну діяльність. <= /span>Застосува= ння інгібіторів МАО необхідно припинити не м= енше ніж за 14 днів перед початком замісної терапії, інакше це може призвес�= �и до розвитку загрозливої для життя пригнічувальної або збуджувальної дії н�= � ЦНС, дихання та кровообіг (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємодія з іншими лікар= ськими засобами, що пригнічують діяльність ЦНС. Через можливий розвиток пригнічення дих�= �ння, артеріальної гіпотензії, глибокого седативного ефекту і навіть коми метадон= слід застосовувати з обережністю пацієнтам, яким призначено одночасно три= циклічні антидепресанти, інші наркотичні аналгетики, анестетики, фенот= іазини та деякі інші великі транквілізатори, седативні препарати, сн= одійні лікарські засоби (включаючи бензодіазепіни, хлоралгі�= �рат та хлорметіазол), інші препарати, які пригніч�= �ють діяльність ЦНС. Анксіолітики, барбітурати можуть посили�= �и загальну пригнічувальну дію метадону при супутньому застосуванні. Антипси= хотичні засоби можуть посилювати седативні ефекти та гіпотензивну дію мет= адону.

Метадон може підвищити= рівень дезипраміну в 2 рази.

Повідомляли, що антиде�= �ресанти, такі як флувоксамін та флуоксетин, можуть підвищ= увати рівень метадону в сироватці крові.

Інші серотонінергічні лікарські засо= би.

Метадон є слабким інгі�= �ітором зворотного захоплення серотоніну. Існує підвищений = ризик виникнення серотонінового синдрому при одночасному застосуванні м�= �тадону з петидином, інгібіторами МАО та іншим= и серотонінергічними препаратами (із селективн= ими інгібіторами зворотного захоплення серо= тоніну, інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну,<= span style=3D'color:#7030A0'> трициклічними антидепресантами, серотонінергічними пр= отиблювальними засобами, серотонінергічними антимігренозними пр�= �паратами та ін.). Симптоми серотонінового синдрому можуть включати= зміни психічного стану, вегетативну нестабільність, нервово-м’язові порушен= ня та/або розлади з боку шлунково-кишкової системи.

Алкоголь може посилити седатив�= �у, гіпотензивну дію метадону та його пригнічувальний вплив н= а дихальну діяльність.

Антигістамінні лікарські засоби зі с�= �дативними властивостями (у т. ч. циклізин). Можливі адитивні психо= тропні ефекти; антимускаринові ефекти при застосуванні= високих доз.

Агоністи опіоїдів. Адитивна п�= �игнічувальна дія на ЦНС, дихання та кровообіг.

Антагоністи опіоїдів, зм= ішані агоністи/антагоністи, часткові агоністи.= Пацієнти з героїновою наркоманіє= ю або пацієнти, які одержують підтримувальну метадонову терапію, можуть відчути появу синдрому відміни при прийо= мі антагоністів опіоїдів або лікарських засобів, що належать до змішаних агоніст�= �в/антагоністів. Інтервал між застосуванням бупренорфіну та метадону �= �овинен становити не менше 20 годин. Налоксон та налтрексон антагонізують ан�= �лгетичну дію метадону та його пригнічувальний вплив на ЦНС та дих= альну діяльність та можуть спровокувати стрім�= �ий розвиток синдрому відміни (див. розділ «Передозування»). Бупренорфін та �= �ентазоцин можуть також спричинити розвиток синдрому відміни.

Антиаритмічні засоби. Метадон у= повільнює абсорбцію мексилетину.

Потенційно аритмогенні �= �ікарські засоби. При одночасному застосув= анні метадону з лікарськими засобами, що впливають н= а серцеву провідність, або з препаратами, які можуть впливати на елек�= �ролітний баланс, існує ризик серцево-судинних подій (див. розділ «Особ= ливості застосування»). Особлив�= � обережність слід проявляти при сумісному застосуван�= �і метадону з лікарськими засобами, які можуть подовжувати QT-інтервал. Такими лі�= �арськими засобами можуть бути протиаритмічні засоби класів I і III, деякі= нейролептики, трициклічні антидепресанти та блокатори кальцієвих �= �аналів. Сумісне застосування з метадоном лікарських засобів, що порушую= ть електролітний баланс, може сприяти подовженню QT-інтервалу (гіпомагніємія, г�= �покаліємія). До таких препаратів належать діуретики, проносні засоби та з�= �ідка мінералокортикоїди.

Антигіпертензивні засоби, зокрема �= �лонідин, празозин, резерпін та урапідил, можуть по= силювати ефект метадону.

α-адренергічні блокатор�= � центральної дії. При одночасному застос= уванні метадону з α-адреноблокаторами цен�= �ральної дії (лофексидином, клонідином) існує підвище�= �ий ризик виникнення артеріальної гіпотензії, когнітивних ефектів та появи= змін на електрокардіограмі (ЕКГ), включаючи подовження PR- та QT-інтервалів.

Лікарські засоби, що прискорюють спор= ожнення шлунка. Домперидон та метоклопрамід можуть �= �ідвищити швидкість абсорбції метадону, але не ступінь його абсорбції, �= �ляхом реалізації антагоністичної дії щодо опіоїд-індукованого уповільнення с�= �орожнення шлунка. І навпаки, метадон може антагонізувати дію домперидону/мет�= �клопраміду на діяльність шлунково-кишкового тракту.

Інші лікарські засоби. Через зни�= �ення моторики шлунково-кишкового тракту мета�= �он може впливати на інші лікарські засоби.

Тести на вагітність. Метадон може впливати на результати аналізу с�= �чі на наявність маркерів вагітності.=

Особливості застосування.

Метафін^® ІС призначе�= �ий тільки для перорального застосування. Лікарський з�= �сіб не можна застосовувати для ін’єкцій.

Через тривалий період �= �апіввиведення метадон може кумулювати у тканинах організму. Ра�= �ова доза, що полегшує симптоми, при повторюваному прийомі щодня може призве�= �ти до кумуляції із можливим летальним наслідком.

При застосуванні метадону можливий р�= �звиток залежності за морфіновим типом. Повторюване застосування метадон�= � може призвести до психологічної і фізичної залежності, а також до розвитку = толерантності. Тому при призначенні та застосуванні метадону слід проявляти та�= �у ж обережність, як і при призначенні та застосуванні морфіну.

Метадон може викликати= сонливість та пригнічувати свідомість, хоча після заст= осування повторюваних доз може спостерігатися толерантність до цих ефе�= �тів. =

Раптове припинення лік= ування метадоном може призвести до синдрому відміни, якісно подібного до= того, що виникає при застосуванні морфіну, проте який відрізн= яється більш повільним розвитком та меншою вираженістю симптомів, ніж у разі = прийому морфіну.

Якщо після припинення застосування л�= �карського засобу необхідно знову відновити його застосування, то початков= а доза має бути низькою, її підвищення слід проводити повільно, щоб уникнути се�= �йозних токсичних явищ і пригнічення дихання.

При різкому переході з інших опіоїдів= на метадон існує значний ризик пригнічення дихання, тому перехід на зас�= �осування метадону слід проводити з обережністю.

Неповна п�= �рехресна толерантність між метадоном та іншими оп= іоїдами. При тол= ерантності до інших опіоїдів можлива часткова толер= антність до метадону, особливо у пацієнтів, чутливих до інших агоністів о�= �іоїдних рецепторів μ-типу. У разі такої толерантності складно визначити д�= �зу метадону. Відомі летальні випадки при переході на метадон після тривалого �= �астосування інших опіоїдних агоністів.

Високий ступінь опіоїдної толерантно= сті не знімає питання про можливість токсичних явищ при застосуванні метадон�= �.

Взаємодія= з алкоголем і наркотиками. З особливою обережністю слід застосо= вувати метадон пацієнтам із алкогольною залежністю. Метадон чинить а= дитивну дію при застосуванні разом з алкоголем, іншими опіоїдними наркотикам�= �, що мають депресивну дію на ЦНС. Відомі летальні випадки при застосуванн�= � метадону особам, які зловживають бензодіазепінами.

Тривожні �= �тани. Оск�= �льки Метафін^® ІС, яки�= � застосовують особам із толерантністю до нього у пос= тійних підтримувальних дозах, не є транквілізатором, у пацієнтів, які одерж�= �ють підтримувальну терапію із застосуванням цього лікарського засобу, = у відповідь на життєві проблеми та стрес розвиваються тривожні стани зі зви= чайною симптоматикою. Лікар не повинен плутати ці симптоми з абстинентними симп= томами і не повинен намагатися ліку�= �ати такі стани шляхом підвищення дози метадону. Дія метадону п�= �и проведенні підтримувальної терапії обмежена контролем опіоїдних си�= �птомів і не поширюється на зняття тривожних станів.

Травми голови і підвищений внутрішньочерепний �= �иск. При травм�= �х голови пригнічення дихання та підвищення тиску = спинномозкової рідини, спричинене застосуванням метадону, можуть проявлят�= �ся набагато сильніше (див. розд�= �л «Протипоказання»). Така ж небезпека існу�= � і у разі інших внутрішньочерепних патологій або при підвищенні внутрішньо�= �ерепного тиску, яке спостерігалось у пацієнтів раніше. Побічні ефекти опіоїді= в можуть маскувати справжній клінічний стан пацієнтів із травмами голови. =

Бронхіаль= на астма та інші порушення дихання. Че= рез повільну кумуляцію метадону у тканина= х організму пригнічення дихання може не проявлятися повною мірою протягом 1−2 = тижнів та може погіршувати перебіг бронхіальної астми шляхом індукції вивільненн= я гістаміну. Головна небезпека при застосуванні м�= �тадону полягає у можливому пригніченні дихання. Ця проблема має осо�= �ливе значення для пацієнтів літнього віку, ослаблених осіб, а також при гіпокс�= �ї або гіперкапнії (див. розділ «Протипоказання»), коли навіть помірні т�= �рапевтичні дози метадону можуть значно зменшити легеневу вентиляцію. Тому метадон слід призначати з особливою обережністю при с= танах, що супроводжуються гіпоксією або зниженим дихальним резервом, як при брон�= �іальній астмі (див. розділ «Протипоказання»), вираженій надлишкові�= � масі тіла, мікседемі, кіфосколіозі, синдромі апное уві сні, при пригніченн= і діяльності ЦНС (див. розділ «Протипоказання»). У цих пацієнтів навіт�= � звичайні терапевтичні дози метадону можуть спричинити пригнічення дихальног= о центру при одночасному підвищенні опору дихальних шляхів, що може призвест�= � до зупинки дихання. У таких випадках рекомендовано застосовувати неопіоїдні = аналгетики, а у разі їх недостатньої ефективності застосування метадону можл= иве лише при забезпеченні належного нагляду за пацієнтом.

Гіпотензи= вний ефект. Зас�= �осування метадону може призвести до вираженої арт= еріальної гіпотензії в осіб, у яких порушена здатність до підтримки артеріа�= �ьного тиску через зниження об’єму крові, або при одночасному застосуванні �= �енотіазинів або деяких анестетиків.

Застосува= ння в амбулаторних умовах. Застосування метадону може порушува�= �и розумову і фізичну здатність працювати з джерелами підвищеної небезп�= �ки (керування автомобілем, робота з устаткуванням). Метадон, як і інші опіоїд�= �, може спричиняти ортостатичну гіпотензію в амбу= латорних пацієнтів.

Застосува= ння при гострому болю. У разі фізичної травми, при післяопер= аційних болях або в інших випадках гострого болю у пацієнтів, які отримують = замісну терапію метадоно�= �, підтриму= вальні дози метадону, що застосовуються, не будуть за= безпечувати ефективну аналгезію. У таких випадках необхідно призначити ана�= �гетики, включаючи й опіоїди, показані для зняття аналогічного больового синдр�= �му в інших пацієнтів. Оскільки метадон індукує толерантність до опіоїдів, можут= ь бути потрібні більш високі дози цих лікарських засобів.

Ризик рец�= �диву у наркозалежних, які одержують підтримува�= �ьну терапію метадоном. Рап�= �ове припинення застосування опіоїдів може п�= �извести до розвитку синдрому відміни. При цьому виникає ризик повернення до не�= �егального прийому наркотиків пацієнтом, що слід мати на увазі при оцін�= �і співвідношення ризик/користь у разі призначення підтримувальної метадоново�= � терапії.

Толерантн= ість і фізична залежність. Толерантність виявляється у тому, що = для підтримки певного ефекту, наприклад аналгетичного, потрібні зрост�= �ючі дози опіоїдів. Фізична залежність проявляється у вигляді синдрому відміни = після раптового припинення застосування опіоїдів або при застосуванні їх антагон= істів. І толерантність, і фізична залежність можливі при тривалій терапії = опіоїдними лікарськими засобами.

При раптовому припиненні терапії мет�= �доном у фізично залежних пацієнтів може розвинутися абстинентний синдром. С= индром відміни характеризується такими ознаками: занепокоєння, підвищене сльозо= виділення, ринорея, підвищена пітливість, відчуття холоду, позіхання, міалгія, мідр= іаз. Можуть розвинутися й інші симптоми: дратівливість, безсоння, біль у= спині, біль у суглобах, слабкість, анорексія, нудота, блювання, шлункові кол= іки, діарея, підвищення артеріального тиску, підвищення частоти серцевих скоро= чень, частоти дихання. Таким чином, при тривалому застосуванні м�= �тадону раптове припинення його прийому не рекомендуєть�= �я.

Особливос= ті застосування пацієнтам окремих категорій. Метадон слід призначати= насамперед тим пацієнтам, у яких користь від опіоїдної а= налгезії перевищує відомі ризики, пов’язані з його застосуванням (порушен�= �я серцевої провідності, пригнічення дихання, зміна психічного статусу, посту�= �альна гіпотензія).

Метадон слід призначати з обережніст�= � і в низькій початковій дозі ослабленим пацієнтам, пацієнтам літнього віку, паці�= �нтам з тяжкими порушеннями функції печінки або нирок, гіпотиреозом, гіперпл�= �зією передміхурової залози, стриктурою уретри, наднирковозалозною недостатніст= ю. Існує підвищений ризик розвитку енд�= �кринопатії, включаючи гіпоадреналізм та гіпогонадизм, особлив�= � при тривалому застосуванні метадону. З обережністю метад= он слід застосовувати пацієнтам з артеріальною гіпотензією, за= пальними або обструктивними захворюваннями кишечнику (див. розділ «П�= �отипоказання»), міастенією гравіс, пацієнтам у шоковому стані. З особливою о= бережністю метадон слід застосовувати пацієнтам із судомним синдромом.

Пацієнтам із супутніми захворюванням= и повторювані дози метадону слід застосовувати з особливою обережніст�= �. Необхідно також мати на увазі, що застосування метадону може призвести до = пригнічення дихання.

Застосува= ння пацієнтам літнього віку. Як правило, необхідно ретельно підби�= �ати дозу метадону, починаючи з порівняно низьких доз із урахуванням тог= о, що в багатьох осіб літнього віку наявні ті або інші порушення роботи печі�= �ки, нирок та серцево-судинної системи. Пацієнтам літнього віку застосовувати п�= �вторювані дози метадону слід з особливою обережністю.

Застосува= ння пацієнтам із нирковою недостатністю. Метадон слід застосовув= ати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції нирок. �= �ані про безпеку застосування метадону пацієнтам із нирковою недостатністю від�= �утні.

Застосува= ння пацієнтам із порушеннями функції печінки. Метадон слід застосовув= ати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції печінки. Даних що�= �о застосування метадону у цій групі пацієнтів недостатньо. Проте слід мати н�= � увазі, що метадон метаболізується у печінці, тому при порушеннях функції печ�= �нки з’являється ризик кумуляції метадону у тканинах.

Метадон слід застосову= вати з обережністю пацієнтам з тяжкими ураженнями печінки, �= �скільки метадон може прискорювати виникнення портосистемної енцефалопаті�= � у цих пацієнтів.

Метадон, як і інші опіо�= �ди, може спричинити виражений запор, який є особливо небезпе�= �ним для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки, тому під ча�= � терапії метадоном слід застосовувати заходи для попередження розвитку запорі�= � у цих пацієнтів.=

Застосува= ння пацієнтам із недостатністю надниркових залоз. <= /i>Опіоїдні аналгетики можуть викликати �= �едостатність надниркових залоз, яка має оборотний характер, що вимагає контр�= �лю за станом пацієнта та проведення замісної терапії глюкокортикоїдами. Сим�= �томами недостатності надниркових залоз можуть бути, зокрема, нудота, блювання, вт= рата апетиту, підвищена втомлюваність, слабкість, запаморочення = або низький артеріальний тиск.<= /p>
З= ниження рівнів статевих гормонів та підвищення р= івня пролактину. Тривале застосува�= �ня опіоїдних аналгетиків може бути пов’язано зі зниженням рівнів = статевих гормонів та підвищенням рівня пролактину. Симптоми включають зниження = лібідо, імпотенцію або аменорею.

Вплив на с= ерцеву провідність. Метадон є інгібітором калієвих канал�= �в серця і подовжує QT-інтервал. Повідомляли про випа= дки подовження QT-інтервалу та torsades de pointes під час ліку�= �ання метадоном, особливо у високих дозах (> 100 мг/добу). При �= �астосуванні метадону відзначали випадки серйозної аритмії (тр= іпотіння і мерехтіння шлуночків). Найчастіше ці випадки реєстрували при за= стосуванні високих доз метадону (> 200 мг/доб�= �). У більшості випадків такі ускладнення нас�= �авали при повторюваному застосуванні високих добових доз метадону для зняття �= �олю, хоча відомі випадки, коли ускладнення розвивалися при застосуванн= і підтримувальної терапії залежним від опіої= дів особам.

Метадон с�= �ід з обережністю застосовувати пацієнтам, як�= � мають ризик пролонгації QT-інтервалу, а саме пацієнтам із поруш�= �ннями серцевої провідності в анамнезі, прогресуючою хворобою серця, і�= �емічною хворобою серця, захворюваннями печінки, порушеннями електролітного обм�= �ну (гіпокаліємія, гіпомагніємія), у разі наявності миттєвої серцевої сме= рті у сімейному анамнезі, при одночасному застосуванні лікарських зас= обів, які подовжують QT-інтервал, із препаратами, які мо�= �уть спричинити порушення електролітного обміну, інгібі�= �орами цитохрому Р450 CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= и засобами та інші види взаємодій»). Заст= осування метадону пацієнтам із порушеннями прові�= �ності в анамнезі або з ризиком порушення ритму можливе лише при ретельн= ому моніторингу стану таких пацієнтів. У пацієнтів із фак= торами ризику подовження QT-інтервалу слід провести еле= ктрокардіографічне обстеження до початку лікування метадоном з подальшим = контролем показників ЕКГ на етапі стабілізації дози метадону. У пацієнтів �= �ез наявних факторів ризику подовження QT-інтервалу слід провести ЕКГ-моніторинг= до того, як збільшити дозу метадону вище 100 мг/добу, та через 1 тиждень пі= сля підвищення дози.

У деяких випадках подовження QT-інтерв= алу при застосуванні метадону реєстрували і в пацієнтів, у яких в ана= мнезі порушень функції серця не відзначено, особливо при застосува�= �ні високих доз метадону. При пролонгації QT-інтервалу під час застосув= ання метадону необхідно спробувати усунути відомі фактори ризику, зокрема з�= �ернути увагу на супутні лікарські засоби, які можуть впливати на серцеву ді= яльність, на лікарські засоби, які можуть змінити електролітний баланс, а т�= �кож на препарати, які можуть інгібувати метаболізм метадону.

При призначенні метадон�= � для зняття болю необхідно враховувати ризик подовження Q= T-інтервалу= і порушення серцевого ритму. Такий ризик необхідно п�= �рівняти з можливими перевагами лікування больового синдрому, а також сл�= �д розглянути наявність альтернативних засобів терапії. Застосування метадону з= метою аналгезії при гострих або хронічн�= �х болях слід розпочинати тільки тоді, коли = потенційний сприятливий аналгетичний або паліативний ефект перевищує ризик не= безпечних для життя ускладнень, можливих при застосуванні високих доз ме= тадону.

При застосуванні метадону необхідний= індивідуальний підхід до зіставлення можливої користі від лікування і потенці= йного ризику з урахуванням як анамнезу, так і даних клінічного обстеження пацієн= та. При виявленні факторів ризику необхідний ретельний моніторинг статусу серцево-судинної системи, включаючи конт= роль тривалості QT-інтервалу і виникнення аритмій.

Гіпогліке= мія. Пов�= �домляли про випадки гіпоглікемії, які спостерігалис�= � при передозуванні метадону або підвищенні його дози. Слід регулярно кон�= �ролювати рівень цукру в крові під час підвищення дози метадону (див. розділи «П= ередозування», «Побічні реакції»). =

Метадон слід з обережністю застосову�= �ати пацієнтам, які супутньо приймають лікарські засоби, що пригнічую= ть ЦНС (див. розділ «Взаємодія з іншими ліка= рськими засобами та інші види взаємодій»).

Чер�= �з вміст лактози лікарський засіб не слід приймати пацієнтам із рідкісною спадков�= �ю непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глю�= �ози-галактози.

Застосування у період ва= гітності або годування груддю.

Метадон про= никає у слину, грудне молоко, амніотичну рідину і плазм�= � пуповинної крові.

Вагітність

Дані, які до= водять безпеку застосування метадону жінкам у п= еріод вагітності, відсутні. Перш ніж призначити метадон жінкам у період вагіт= ності, необхідно провести ретельну оцінку співвідношення користь/ризик чер�= �з підвищений ризик мертвонародження та можливий розвиток небажаних явищ у новон= ародженого, включаючи пригнічення дихання, низьку масу тіла при народженні,= неонатальний абстинентний синдром. Проте відомо, що застосування метадону н= е спричиняє вроджених вад розвитку у дітей, мате= рі яких застосовували метадон у період вагітності.

У вагітних �= �інок значно нижчі концентрації метадону у плазмі кро= ві і підвищений кліренс метадону порівняно зі станом після пологів, тому з= астосування метадону у період вагітності може призвести до синдрому ві= дміни у деяких пацієнток. У разі появи симптомів синдрому відміни може бути пот= рібне підвищення дози або скорочення часу між прийомами доз, або поділ дози на = кілька прийомів.

При признач= енні метадону вагітну жінку необхідно проінформувати �= �ро можливі наслідки застосування метадону як для неї самої, так і для дитин= и. Застосування метадону <= span style=3D'color:black;mso-bidi-font-style:italic'>вагітним слід = проводити під ретельним медичним наглядом.

Повідомлял�= � про розвиток порушень з боку органів зору, зокрема зни= ження гостроти зору, косоокість та ністагм, у новонароджених, які піддавали�= �я впливу метадону внутрішньоу= тробно. Прямого причинно-наслідкового зв’язку між за= стосуванням метадону та появою розладів з боку органів з�= �ру не встановлено, оскільки такі фактори як прийом інших лі�= �арських засобів під час вагітності (бензодіазепінів та ін.), вживання алкого�= �ю та застосування препаратів для лікування неонатального абстинентного с= индрому (у т. ч. фенобарбіталу), можуть чин= ити вплив на розвиток даних побічних реакцій.

Немовлята, �= �атері яких застосовували опіоїди за 4 тижні до полог= ів, потенційно можуть бути залежними від опіоїдів. Через це необхідно ува�= �но спостерігати за такими дітьми як мінімум 2 тижні для вияв�= �ення можливих симптомів синдрому відміни (дратівливість, судоми, відсутні�= �ть апетиту, діарея, пронизливий плач).<= /o:p>

Пологи і народження<= /span>

Як і у разі �= �астосування інших опіоїдів, прийом метадону незадовг= о до пологів може призвести до пригнічення дихання немовляти, особливо = при застосуванні високих доз, тому Мета= фін^®ІС не рекомен�= �ується для аналгезії в акушерстві. При застосуванні= метадону під час пологів існує ризик розвитку гастростазу та аспіраційної пн�= �вмонії у матері та дистрес-синдрому у плода. Застосування м�= �тадону під час пологів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). =

Наркотичні = лікарські засоби зі змішаними властивостями агоні�= �тів і антагоністів не слід застосовувати для знеболювання при пологах пацієнткам,= які тривалий час застосовували метадон, оскільки застосування цих лікар= ських засобів може спровокувати гострий синдром відміни.

Годування груддю

Метадон у низьких конц�= �нтраціях проникає у грудне молоко. Рішення про рекомендацію �= �рудного вигодовування слід приймати з огляду на оцінку клінічного спеціаліста = та з урахуванням того, чи отримує жінка підтримуючі дози метадону та чи пр�= �довжує вживання заборонених речовин. Як�= �о грудне вигодовування рекомендовано, зас�= �осовувана доза метадону повинна бути якомога нижчою. Лікарю слід проінформува= ти жінку, яка годує груддю, про необхідність спостерігати за немовлям н�= � предмет седації та утрудненого дихання та негайного звернення за медичною допом= огою у разі розвитку цих станів. Метадон проникає у грудне молоко у концентрації, = якої недостатньо для повного пригнічення симптомів абстиненції у нем�= �влят, які перебувають на грудному вигодовуванні, але метадон у цій концент�= �ації може знизити тяжкість неонатального абстинентного синдрому. Я�= �що необхідно припинити грудне вигодовування, відлучати немовля від год= ування груддю слід поступово, оскільки різке відлучення може посилити симптоми = абстиненції у дитини.

Здатність впливати на шв= идкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими ме�= �анізмами.

Метадон може чинити ви�= �ажений вплив на здатність керувати автотранспортом або �= �ншими механізмами, оскільки може викликати появу сонливості та знижувати = концентрацію уваги.

Спосіб застосування та дози.=

Пац�= �єнти, які приймають метадон= , повинні перебувати під ретельним наглядом лікар�= � і одержувати належну психологічну і соціальну підтримку.

Детоксикація

Дет�= �ксикацію із застосуванням метадону слід проводити з = поступовим зменшенням дози не більше 180 днів.

При застосуванні метадону з метою купіруван�= �я виражених ознак синдрому відміни рекомендовані схеми прийому можуть варі�= �вати залежно від клінічного стану пацієнта. Для послаблення симптомів відм= іни достатньою буде разова доза від 20 до 30 мг метадону. Початкова доза не має перевищу�= �ати 30 мг. Якщо у той же де= нь необхідно провести корекцію дози, пацієнтові слід зачекати 2= −4 години до наступно= го підвищення, коли буде досягнутий піковий рівень. Якщо симптоми= відміни не купіруються або з�= �явилися знову, можна прийняти додатково від 5 до 10= мг метадону.

Заг�= �льна добова доза метадону у перший день лікування, за= звичай, не перевищує 40 мг. Корекцію дози у= перший тиждень лікування слід проводити з огляду на рез�= �льтати контролю симптомів відміни на піку активності засобу (тобто на 2−4 годину після застосуван= ня).

Для = дорослих доза 40 мг на добу (за 1 прийом або розділена на = кілька прийомів), як правило, є адекватною стабілізуючою дозо= ю. Стабілізація може тривати 2−3 дні, п= ісля чого дозу метадону слід поступово знижувати. На ск�= �льки зменшити дозу метадону, вирішує лікар індивідуально для кожного пацієнт�= �. Залежно від реакції пацієнта дозу слід знижувати з інтервалом в один або дв= а дні. У будь-якому випадку доза завжди має бути достатньою для того, щоб �= �имптоми відміни не перев= ищували прийнятного рівня. У госпіталізованих= пацієнтів зниження дози на 20 % на добу добре переноситься і спричиняє н�= �значний дискомфорт. Пацієнтам, які лікуються амбулаторно, дозу можна знижув= ати повільніше.

Якщ�= � метадон застосовувати для лікування залежності �= �ід героїну більше 180 днів, таке лікування є підтримувальною терапією, не= зважаючи на те, що кінцевою метою лікування є повне виліковування від нарк= отичної залежності.

Зміна виду терапії

При = переведенні пацієнта з левометадону на метадону гідр= охлорид розрахунок дози проводиться з урахуванням співвідношення 1 : 2 (ле�= �ометадон : метадону гідрохлорид), т= обто 5 мг левометадону за ефективністю відповідають 10 мг метадону = гідрохлориду. У деяких випадках така заміна може потребувати додатковог�= � коригування дози останнього.
Підтримувальна терапія<= o:p>

Під�= �римувальна терапія спрямована на зняття пригніченн�= � дихання або інших ефектів гострої інтоксикації. Початкову дозу слід підбир= ати індивідуально залежно від ступеня толерантності пацієнта до опіатів.

При = проведенні підтримувального лікування метадон слід= титрувати до дози, при якій опіоїдні симптоми не проявляються протягом 24 годин, знижується потре�= �а у наркотику, блокуються або послаблюються ейфоричні ефекти опіо�= �дів за умови самовведення, а також коли пацієнт нечутливий до седативної дії мет= адону.

Якщ�= � дорослий пацієнт застосовував значні дози героїн�= � аж до дня потрапляння у лікувальний заклад, початкова доза м= оже становити 20 мг та = через 4 або 8 годин= ще 20 мг аб�= � 40 мг ме�= �адону одноразово. Якщо ж до початку лікування с= тупінь толерантності до опіатів невеликий, початкова доза може бути напо�= �овину менша. При виникненні будь-яких сумнівів початкову дозу краще зменшити. �= �ацієнт має знаходитися під спостереженн= ям, і з появою симптомів абстиненції пацієнт= у можна застосувати ще 10 мг лікарського засобу. Згодом дозу слід під�= �ирати індивідуально у межах до 80 мг/до�= �у з урахуванням переносимості та потреб= и. У більшості випадків для дорослих достатньою є доза нижче 80 мг/добу.

Мак�= �имальна добова доза для дорослих становить 120= мг/добу.
Для = вагітних жінок з опіатною залежністю підтримувал�= �ні дози мають бути щонайнижчими, вони запо�= �ігають розвитку синдрому відміни (зазвичай нижче 80 мг/добу). На = пізніших термінах може знадобитися підвищення дози на 10−20 мг або дозу слід поділят= и на 2 прийо= ми.

Відміна терапії після п�= �ріоду підтримувального лікування

Від�= �іну замісної терапії слід проводити повільн�= �, з поступовим зменшенням добової дози протягом кількох тижнів або місяців. Існ�= �ють суттєві відмінності у схемах зменшення дози метадону для пацієнтів, я�= �і обрали відміну терапії метадоном під медичним наглядом. Загалом підтверджено,= що знижувати дозу слід менше ніж на 10 % від встановленої підтримувальної д= ози, і знижувати дозу потрібно через 10−14 днів. Пацієнта необхідно проін= формувати про високий ризик проявів наркозалежності після припинення підтри= мувального лікування метадоном.

Больовий синдром

Дозу лікарського засобу необхідно ретельно п�= �дбирати залежно від вираженості больових відчуттів та реакції пацієнта н= а препарат. Розпочинати лікування і титрування дози метадону найбезпечніше �= � малої початкової дози з поступовою корекцією дози.

Заз�= �ичай, для зняття сильного болю метадон не слід зас�= �осовувати пацієнтам, які не приймали інших опіоїдних лікарськи= х засобів.

Заз�= �ичай дорослим слід призначати лікарський зас�= �б перорально у дозі 2,5−10 мг че�= �ез кожні 4 годин= и протягом перших 3−5 днів. Дозу слід повільно титрувати до д= осягнення відповідного ефекту, далі слід застосовувати фіксовану дозу лікар�= �ького засобу кожні 8−12 годин залежно від стану пацієнта та його відповіді на л= ікування.

Пац�= �єнтам літнього віку лікарський засіб слід заст= осовувати 1 раз на добу.

Для застосування дози 2,5 мг слід призначати м= етадону гідрохлорид у лікарській формі з відповідним дозуванням.<= /span>

=

Спосіб застосування та �= �ривалість терапії

Таб�= �етки слід приймати, запиваючи достатньою кількіст�= � рідини (1 склянка води).

Слі�= � повідомити пацієнта, що пероральний прийом лікарськ= ого засобу є єдиним ефективним та безпечним способом його застосування.=

Три�= �алість терапії залежить від успішності замісно�= � терапії та суб’єктивного самопочуття пацієнта з урахуванням загальних принци�= �ів замісної терапії. Метою терапії є відмова пацієнта від застосування нарко�= �иків. Тривалість терапії може коливатися від короткочасного курсу (нап= риклад, як заміна наркотичних речовин на період перебування залежної від нарко= тиків особи у стаціонарі) до довгострокової терапії.

&n= bsp;

Діти.

Безпеку та ефективність застосування �= �етадону дітям не досліджували.=

Передозування.

Симптоми. При зна= чному передозуванні метадону розвивається при= гнічення дихання (зниження частоти дихання та/або зменшення дихального об’�= �му, дихання Чейна−Стокса, ціаноз), виражена сомноленція, яка прогресує до с�= �упора або коми, максимальне звуження зіниць, м’язова слабкість, шкіра стає хо�= �одною і липкою, іноді розвивається брадикардія та артеріальна гіпотензія. П= ри тяжкому передозуванні, особливо спричиненому внутрішньовенним введення�= � метадону, може виникнути апное, судинна недостатність, зупинка серця та смерть. П= овідомляли про випадки гіпоглікемії.

Лікування. Необхідно забезпечити прохідність дихальних шляхі= в та допоміжну або штучну вентиляцію легенів. Якщо лікар упевнений, що пригніч= ення дихання справді є наслідком тільки передозування метадону, застосув�= �ння стимуляторів дихання не показано.=

У разі пере�= �озування особам, які не мають толерантності до мет= адону, можна застосовувати ефективні антагоністи для протидії потенційно лет�= �льному пригніченню дихального центру. Слід мати на увазі, що метадон є опіоїдом = тривалої дії (36−48 годин), тоді як антагоністи метадону діють лише протяго�= � 1−3 годин. Таким чином, потрібний ретельний нагляд за пацієнтом. У разі нео= бхідності введення антагоністів слід повторити. При ознаках інтоксикації можн= а застосовувати внутрішньовенні ін’єкції налоксону або налмефену. Оскіл�= �ки час напіввиведення налоксону в організмі менший, ніж у метадона, може знадобити= ся кілька ін’єкцій налоксону, поки ст�= �н пацієнта не стабілізується. Можна �= �астосовувати також внутрішньовенні інфузії налоксону. Введ�= �ння налорфіну (0,1 мг/кг, в/в) або леваллорфану (0,02 мг/кг, в/в) слід розпочин�= �ти якнайшвидше та, якщо необхідно, повторювати кожні 15 хвилин. Не слід засто= совувати антагоністи опіоїдів у разі відсутності клінічно значущого пригніче= ння дихання і серцево-судинної діяльності. У разі наявності фізичної за�= �ежності від опіоїдів застосування опіоїдних антагоністів може спричинити �= �озвиток гострого синдрому відміни. Вираженість синдрому залежить від ступе�= �я фізичної залежності і дози застосовуваного антагоніста. У разі вира= женого пригнічення дихання у фізично залежних пацієнтів застосування таких а�= �тагоністів необхідно проводити вкрай обережно, причому при титруванні слід за�= �тосовувати дози антагоніста менші, ніж зазвичай (10−20 % від рекомендованої доз= и).

Кисень, інф�= �зійне введення розчинів, вазопресорні препара�= �и та інші підтримувальні заходи можна застосовувати за показаннями.
Увага. Застосування опіоїдних а= нтагоністів у звичайних дозах особам із фізичною залежністю від �= �піоїдів може спровокувати гострий синдром відміни. Слід уникати застосуван= ня опіоїдних антагоністів фізично залежним особам, якщо це можливо, але якщ�= � застосування опіоїдного антагоніста є необхідним для лікування гострої респі= раторної депресії, його слід вводити з особливою обережністю.

Побічні реакції.

Відміна героїну.

На початку замісної те�= �апії часто спостерігаються симптоми синдрому відмі= ни: підвищене сльозовиділення, ринорея, чхання, позіхання, надмірна пітливість, г= арячка, «гусяча» шкіра, зміна ознобу на припливи, занепокоєння, дратівливість= , почуття тривоги, запаморочення, нудота, блювання, шлункові коліки, кишков= і спазми, діарея, тахікардія, розширення зіниць, тремор, мимовільні по�= �микування м’язів, спонтанні судомні нав’язливі рухи, фізичний біль, втрата м�= �си тіла, анорексія, депресія.

Частота та ступінь тяж�= �ості побічних явищ поступово зменшуються протягом кількох �= �ижнів.

Початкова доза.

Необхідно приділити ос= обливу увагу індивідуальному підбору початкової дози= . Занадто високі дози у початковому періоді можуть спричинити побічні явища.=

Найбільш небезпечними = побічними реакціями при застосуванні метадону є пригнічення дих�= �ння та артеріальна гіпотензія. При застосуванні метадону можливі зупинка с�= �рця, апное, шок. Зареєстровано летальні наслідки.

Найчастіше спостеріга�= �ться такі побічні реакції як запаморочення, седативний ефе= кт, нудота, блювання, посилене потовиділення. У таких випадках можна зм�= �ншити дозу метадону.

Застосування пацієнтам із порушенням= и функції печінки.

При тривалій підтримув= альній метадоновій терапії відзначається поступове ослабле= ння побічних явищ протягом кількох тижнів, хоча при цьому залишаються такі п= обічні явища як підвищене потовиділення та запор.

Інші побічні реакції, що зареєстрован= о на тлі застосування метадону.

З боку психіки: галюцинаці�= �, ейфорія, дисфорія, стан пригнічення, ажитація, зал= ежність, дезорієнтація, сплутаність свідомості, зниження лібідо.

З боку нервової системи: головний = біль, безсоння, сонливість, підвищена втомлюва= ність, седація, синкопе, судомні напади.

З боку органів зору: порушення= зору (дизопія), зниження гостроти зору, міоз, с�= �ндром сухого ока, ністагм, косоокість.

З боку органів слуху та лабіринту: <= /i>в= ертиго.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, брадикардія, екстрасистолія, бі�= �емінія, тахікардія, тріпотіння та мерехтіння/фібриляція шлуночків, інверс�= �я зубця Т, кардіоміопатія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія (з= окрема ортостатична гіпотензія), флебіт, порушення кровообігу, синкопе, на= бряки, гіперемія шкіри обличчя, сильне серцебиття, пальпітація, шок, зупинка сер= ця. Повідомляли про випадки подовження QT-інтервалу та torsades de pointes під час лікуван= ня метадоном, особливо у високих дозах.

З боку системи крові та лімфатичної с�= �стеми: кровотеча, еозинофілія. Повідомляли про �= �боротну тромбоцитопенію у пацієнтів з опіоїдною залежністю, які хворіють на хр�= �нічний гепатит.

З боку дихальної системи: набряк ле= гень, погіршення перебігу бронхіальної астми, = сухість слизової оболонки носа, пригнічення дихання (особливо при застос= уванні високих доз), зупинка дихання.

З боку шлунково-кишкового тракту:<= /i> блювання, нудота, запор, сухість у роті, г�= �осит, біль у животі.

З боку гепатобіліарної систе= ми: дискінезія жовчовивідни�= � шляхів.

П= орушення метаболізму та харчової поведінки: затримка �= �ідини в організмі, зниження апетиту, гіпокаліє= мія, гіпомагніємія, гіпоглікемія (частота нев= ідома).

З бо�= �у ендокринної системи: підвищення = рівня пролактину при тривалому застосуванні, г= іпоадреналізм, гіпогонадизм.

З боку сечостатевої системи: затримка = та порушення сечовиділення, антидіуретичний ефект, ам= енорея, дисменорея, зниження потенції, галакторея.

З бо�= �у шкіри та підшкірної клітковини: тран= зієнтні висипи, кропив’янка, інші шкір= ні висипи, рідко – уртикарно-геморагічні висипи; свербіж, п�= �двищена пітливість, гіперемія шкіри, припливи.

Загальні порушення: слабкість, астенія, набряк (у т. ч. набряк нижніх кінц= івок), гіпотермія, розвиток толерантності.

Інст= рументальні дослідження: зменшення або збільше�= �ня маси тіла.

Термін придатності. 4 роки.<= /p>

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі = не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у= блістері; по 1 або 5 блістерів у пачці (для таблеток дозу= ванням 5 мг та 10 мг).

По 10 таблеток у= блістері; по 1 або 4 блістери у пачці (для таблеток дозув= анням 25 мг).

Категорія відпуску. За рецептом.

Ви= робник.

Тов�= �риство з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ».=

Мі= сцезнаходження виробника та адреса місця провадження йо= го діяльності.

Україна, 65025, м. Одеса, 21-й к= м. Старокиївської дороги, 40-А.