ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БІ-ТОЛ<= /p>

(BI-TOL)

Склад:

дію= чі речовини: сульфаметоксазол, триметоприм;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU;mso-bidi-font-weight:bold'>5 мл суспензії оральної містять сульфа= метоксазолу 200 мг, триметоприму 40 мг;

допоміжні речовини: цукор кондитерський; сахарин натрію; натрію карбоксиметилцелюлоза; ксантанова камедь; ментол рацемічний; метилпарагідроксибензоат (Е 218); пропіл-парагідроксибензоат (Е 216); ароматизатор «Тропік 566» (містить 1,2-пропіленгліколь); кислота лимонна, моногідрат; натрію цитрат; вода очищена.

Лікарська форма. Суспензія оральна.

Основні фізико-хімічні властивості: суспензія білого або майже білого кольору з характерним ароматним запах= ом, солодкого смаку. При зберіганні можливе розшарування, яке усувається при струшуванні.

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Комбінації сульфаніламідів і триметоприму, включаю= чи похідні. Код АТХ J01E E01.

=

Фармакологічні властивості.

= Фармакодинаміка.

= Антибактеріальна дія Бі-толу in= vitro поширюється як на грампозитивні, так і на грамнегативні збудники, у тому числі на нижчезазначені мікроорганізми, хоча чутливість може залежати від географічної зони.

Звичайно чутливі збудники (МІК90 ≤ 2 мг/л [триметоприм]; ≤ 38 мг/л [сульфаметоксазол]).

= Коки: Moraxella catarrhalis.

= Грамнегативні палички: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, інші Citrobacter spp., Klebsi= ella oxytoca, інші Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, E= nterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, інші Serratia spp., Yersinia enterocolitica, інші Yersinia spp., Vibrio cholerae.

= Різноманітні грамнегативні палички: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.

= На основі клінічного досвіду такі збудники також вважаються чутливими: = Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii,Cyclospora cayetanensis.

= Частково чутливі збудники (МІК 90 <= /i>=3D 4 мг/л [триметоприм]; =3D 76 мг/л [сульфаметоксазол]).

= Коки: Staphylococcus aureus (метицилінчутливі та метицилінрезистентні), Staphylococcus spp. (коагулазонегативн= і), Streptococcus pneumoniae (чутливий до пеніциліну, резистентний до пеніциліну).

= Грамнегативні палички: Haemophilus influenzae (β-лактамазоп= озитивний, β-лактамазо-негативний), Haemophilus ducreyi, E. coli, <= i>Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pr= oteus vulgaris, Providencia rettgeri, інші Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia <= /i>(раніше Xanthomonas maltophilia).

= Різноманітні грамнегативні палички: Acinetobacter lwoffi, Aci= netobacter anitratus (особливо           A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

= Резистентні збудники (МІК90 ≥ 8 мг/л [триметоприм]; ≥ 152 мг/л [сульфаметоксазол]).

= Burkholderia (Pseudomonas) cepac= ia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neiss= eria gonorrhoeae, Bacteroides, інші виключно анаеробні збудники.=

= При застосуванні Бі-толу на емпіричній основі необхідно зважати на місц= еву поширеність резистентності до діючих речовин серед бактерій, що спричиняють інфекцію, з приводу якої проводиться лікування.

= При інфекціях, спричинених помірно чутливими збудниками, слід провести тести на чутливість для виключення резистентності.

= Чутливість до діючих речовин можна визначати за допомогою стандартних методів, таких як метод дисків або метод розведення, рекомендованих Інститу= том клінічних та лабораторних стандартів (ІКЛС). ІКЛС рекомендує використовувати нижчезазначені критерії чутливості:

=

Метод дисків, діаметр зони =
пригнічення росту (мм)

Метод розведення,** МІК (мг= /мл)

ТМ + СМЗ<= /p>

Чутливі

³ 16

£ 2 + £ 38

Частково чутливі=

11‒15

4 + 76

Стійкі

£ 10

³ 8 + ³ 152

Диск: 1,25 мкг триметоприму і 23,75 мкг сульфаметоксазолу.

** Триметоприм (ТМ) і сульфаметоксазол (СМЗ) у співвідношенні 1 до 19.

= Розвиток резистентності, перехресна резистентність.

= Резистентність до Бі-толу під час лікування розвивається лише у рідкісн= их випадках. Між усіма сульфаніламідами існує перехресна резистентність; перехресна резистентність до хімічно не споріднених антибіотиків у результа= ті набуття резистентності до Бі-толу не розвивається.

= Синергізм, антагонізм.

= Спостерігається виражений синергізм між сульфаметоксазолом та триметопримом. Цей синергізм у більшості випадків виявляється навіть при наявності резистентності до одного з двох компонентів препарату.=

= Фар= макокінетика.

= За клінічно значущими фармакокінетичними властивостями триметоприм та <= /span>сульфаметоксазол є значною мірою подібними.

= Всмоктування.

= Після перорального прийому триметоприму та сульфаметок= сазолу ці препарати швидко і майже повністю всмоктуються (біодоступність 80-100 %) у верхніх відділах травного тракту. Після одноразового прийому дози 160 мг триметоприму + 800 мг сульфаметоксазолу максимальна плазмова концентрація 1,5‒3 мг/л для триметоприму та 40‒80 мг/л для сульфаметоксазолу досягається протягом 1‒= ;4 годин. Якщо прийом повторюється кожні 12 годин, то рівноважна плазмова концентрація сульфаметоксазолу і триметоприму у більшості випадків на 50-100 % вища, ніж після одноразового перорального прийому. Рів= ень у плазмі крові пропорційний до дози. Вплив їжі на кінетику діючих речовин Бі-толу не вивчався. Якщо суспензію триметоприму приймати після їди, абсорб= ція менша, ніж за умови прийому натщесерце, хоча швидкість всмоктування під дією звичайної їжі не зазнає змін.

= Розподіл.

= Об’єм розподілу триметоприму і сульфаметоксазолу становить приблизно 1,2‒1,5 л/кг та         0,15‒0,36 л/кг відповідно.=

= При вищезгаданих концентраціях 42‒46 % триметоприму і 66 % сульфаметоксазолу зв’язуються з білками плазми крові.

= Дослідження на тваринах та у людей показали, що Бі-тол добре проникає у тканини. Значна кількість триметоприму і незначна кількість сульфаметоксазолу переходить з кровообігу в інтерстиціальну рідину та інші позасудинні рідини організму. Концентрація триметоприму і сульфаметоксазолу може бути підвищеною у запал= ених тканинах.

= Триметоприм і сульфаметоксазол були виявлені у плаценті плода, крові пуповини, амніотичній рідині та тканинах плода (печінці, легенях), що підтверджує проникнення цих речовин ч= ерез плацентарний бар’єр. Як правило, концентрація триметоприму близька за значе= нням до концентрації у кровообігу матері, тоді як рівень сульфаметок= сазолу у плода нижчий.

= Обидві речовини проникають у грудне молоко. Концентрація у грудному мол= оці близька за значенням (триметоприм) або нижча (сульфаметок= сазол) порівняно з концентрацією препарату у плазмі крові матері.=

= Метаболізм.

= Близько 50‒70 % дози триметоприму і 10‒30 % сульфаметоксазолу виводиться із сечею у незміненому вигляді. Основні метаболіти триметоприму – 1- і 3-оксиди і 3’- і 4’-гідроксипохідні; деякі з метаболітів є активними. Сульфаметок= сазол метаболізується у печінці переважно шляхом N₄-ацетилювання і меншою мірою – шляхом глюкуронізації; його метаболіти неактивні.=

= Виведення.

= За умови нормальної функції нирок періоди напіввиведення обох компонент= ів є дуже близькими за значенням (у середньому 10 годин для триметоприму і 11 го= дин для сульфаметоксазолу).

= Загальний рівень кліренсу становить близько 100 мл/хв для триметоприму = і 20 мл/хв для сульфаметоксазолу.

= Період напіввиведення триметоприму у дітей приблизно становить половину періоду напіввиведення у дорослих, тоді як відповідних суттєвих відмінностей відносно сульфаметоксазолу не спостерігається.

= Обидві речовини та їхні метаболіти виводяться переважно нирками як шлях= ом клубочкової фільтрації, так і за рахунок канальцевої секреції. Концентрація триметоприму і сульфаметоксазолу в сечі є приблизно у 100 та 5 разів вища, ніж відповідна концентрація у плазмі крові.
= Рівень ниркового кліренсу становить 20‒80 мл/хв для триметоприму і 1‒5 мл/хв для сульфаметоксазолу.

= Обидві речовини виявлені у калі у незначній кількості.

= Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.
= У пацієнтів літнього віку, а також у пацієнтів із порушенням функції ни= рок періоди напіввиведення обох компонентів препарату збільшуються, що зумовлює необхідність у відповідній корекції дози.

Незважаючи на те, що кінетика, особливо триметоприму, у пацієнтів із порушенням функції печінки не зазнає суттєвих змін, показана обережність при застосуванні Бі-толу у високих дозах при тяжкому порушенні функції печінки. Визначення рівня препарату у крові та корекція дози необхідні при застосуванні гемодіалізу.

Клінічні характеристики.

Показання.

= Інфекції, спричинені чутливими до діючих речовин мікроорганізмами, а са= ме:

= ‒ інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, інфекції вуха: загострення хронічного бронхіту, бронхоектази, пневмонія (у тому числі пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii), синусит, середній отит;=

= ‒ інфекції сечостатевої системи: гострий та хронічний цистит, пієлонефрит, уретрит, простатит;

= ‒ інфекції травного тракту, включаючи тифозну та паратифозну гарячку (у = тому числі лікування хронічних носіїв) і холеру (як доповнення до відновлення рі= дини та електролітів);

= ‒ інші бактеріальні інфекції, спричинені чутливими мікроорганізмами: гост= рий бруцельоз, нокардіоз, актиноміцетома (за винятком спричиненої справжніми грибками), південноамериканський бластомікоз (Paracoccidioides brasilien= sis).

= При остеомієліті – як препарат останньої лінії (наприклад, якщо протипоказаний ванкоміцин), якщо доведено чутливість мультирезистентних збудників до діючих речовин.

Протипоказання.

= ‒ Гіперчутливість до діючих речовин, сульфонамідів, триметоприму або до будь-якої з допоміжних речовин.

= ‒ Виражене паренхіматозне захворювання печінки.

= ‒ Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв), якщо немає можливості періодично визначати концентрацію триметоприму і сульфаметоксазолу у плазмі крові.

= ‒ Мегалобластна анемія, зумовлена дефіцитом фолатів.
= ‒ Імунна тромбоцитопенія, спричинена застосуванням триметоприму та/або с= ульфонамідів.

= ‒ Гематологічні порушення.

‒ Комбінація з дофетилідом (ди= в. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

= Фармакокінетичні взаємодії

= Триметоприм є інгібітором білка-транспортера органічних аніонів 2 (ОСТ2= ) і слабким інгібітором CYP2C8. Сульфаметоксазол є слабким інгібітором CYP2C9.<= o:p>

= Підвищення рівня дигоксину у крові може розвиватися при одночасному лікуванні                                Бі-толом, особливо у пацієнтів літнього віку.

= Після застосування Бі-толу у звичайних дозах спостерігалося збільшення періоду напіввиведення фенітоїну на 39 % та зменшення швидкості метаболічно= го кліренсу на 27 %. За пацієнтами, які отримують фенітоїн, слід спостерігати = на предмет ознак токсичності фенітоїну.

= Стан пацієнтів, які отримують похідні сульфонілсечовини (наприклад, глібенкламід, гліклазид, гліпізид, хлорпропамід і толбутамід), репаглінід, розиглітазон або піоглітазон, слід регулярно контролювати щодо гіпоглікемії= .

= Ефективність трициклічних антидепресантів може знижуватися при одночасн= ому застосуванні Бі-толу.

= Сульфаніламіди, у тому числі сульфаметоксазол, можуть витісняти метотре= ксат з точок зв’язування з білками плазми крові і погіршувати нирковий транспорт метотрексату, підвищуючи таким чином концентрацію вільного метотрексату і посилюючи його дію.

= Застосування Бі-толу може викликати потреб= у у корекції дози пероральних антидіабетичних засобів.

= Подібно до інших антибіотиків, Бі-тол може знижувати ефективність перор= альних контрацептивів, тому пацієнткам необхідно радити вживати додаткових протизаплідних заходів під час лікування Бі-толом.

= Взаємодії, які спостерігалися

= У пацієнтів літнього віку, які одночасно приймали деякі діуретики, переважно тіазидного ряду, спостерігалася підвищена частота випадків тромбоцитопенії з пурпурою. Тому слід регулярно контролювати рівень тромбоц= итів у пацієнтів, які отримують діуретики.

= Одночасне застосування з препаратом може збільшувати системну експозиці= ю до лікарських засобів, які метаболізуються переважно завдяки CYP2C9, наприклад, кумарини (варфарин, аценокумарол, фенпрокумон), фенітоїн і похідні сульфонілсечовини (наприклад, глібенкламід, гліклазид, гліпізид, хлорпропам= ід і толбутамід).

= У пацієнтів, які отримують кумарини, слід контролювати коагуляцію.=

= У пацієнтів, які приймали препарат та циклоспорин після трансплантації нирки, спостерігалось оборотне погіршення функції нирок.<= /p>
= Повідомлялося про випадки панцитопенії у пацієнтів, які приймали комбін= ацію триметоприму та метотрексату (див. розділ «Особливості застосування»). Триметоприму притаманна низька афінність до людської дигідрофолатредуктази, однак триметоприм здатний посилювати побічну дію метотрексату, зокрема за наявності інших факторів ризику, таких як літній вік, гіпоальбумінемія, порушення функції нирок та зменшення резерву кісткового мозку. Ці небажані побічні реакції можуть виникати, зокрема, при застосуванні високих доз метотрексату. Пацієнтів групи ризику слід лікувати фолієвою кислотою або фоліантом кальцію з метою протидії впливу метотрексату на кровотворення (невідкладне лікування).

= Окремі повідомлення свідчать, що у пацієнтів, які приймають піриметамінвмісні препарати з метою профілактики малярії у дозах, що перевищують 25 мг піриметаміну на тиждень, при одночасному прийомі Бі-толу = може розвиватися мегалобластна анемія.

= Зидовудин і, меншою мірою, Бі-тол індукують гематологічні порушення. У зв’язку з цим потенційно можливий додатковий фармакодинамічний ефект. Тому рекомендується моніторинг на предмет гематологічної токсичності у поєднанні= з корекцією дози (за необхідності) у разі одночасного застосування цього лікарського засобу і зидовудину.

= Одночасне застосування азатіоприну або меркаптопурину збільшує ризик гематологічних побічних реакцій, зокрема у пацієнтів, які отримують препарат протягом тривалого періоду, та у пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення дефіциту фолієвої кислоти. Якщо пацієнт отримує азатіоприн або меркаптопури= н, слід розглянути питання про призначення альтернативи препарату. У разі застосовування Бі-толу у комбінації з азатіоприном або меркаптопурином за пацієнтом слід спостерігати на предмет гематологічної токсичності.

= У зв’язку з калійзберігаючим ефектом препарату слід виявляти обережність при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, які підвищують рівень калію у сироватці крові, такими як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і блокатори ангіотензинових рецепторі= в. Рекомендується частий контроль рівня калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з уже наявними порушеннями рівня калію, нирковою недостатністю та= у пацієнтів, які отримують препарат у високих дозах.

= Одночасне застосування з Бі-толом може збільшувати системну експозицію лікарських засобів, які транспортуються за допомогою ОСТ2, тобто дофетиліду, амантадину і мемантину.

= Препарат не можна застосовувати у комбінації з дофетилідом (див. розділ «Протипоказання»).

= Існує підтвердження того, що триметоприм пригнічує ниркову екскрецію дофетиліду. При одночасному прийомі триметоприму у дозі 160 мг у комбінації= з сульфаметоксазолом у дозі            800 мг 2 рази на добу та дофетиліду у дозі 500 мкг 2 рази на добу протягом 4 дн= ів спостерігалося збільшення площі під кривою «концентрація ˗ час» (AUC) дофетиліду на 103 % і максимальної концентрації у плазмі крові (C_{max)
на 93 %.}

= Дофетилід може спричиняти подовження інтервалу QT з серйозними шлуночко= вими аритміями, у тому числі двонаправлену шлуночкову тахікардію (піруетного тип= у, torsades de pointes), що прямо зал= ежать від концентрації дофетиліду в плазмі крові.

= У пацієнтів, які отримують амантадин або мемантин, підвищується ризик неврологічних побічних реакцій, таких як делірій і міоклонус. Повідомлялося= про токсичний делірій після одночасного прийому Бі-тол= у та амантадину.

= Одночасне застосування Бі-толу може збільшити системну експозицію лікарських засобів, які метаболізуються в основному за допомогою CYP2C8, зокрема паклітакселу, аміодарону, дапсону, репаглінідіну, розиглітазону і піоглітазону.

= Паклітаксел і аміодарон мають вузький терапевтичний індекс. Якщо пацієнт отримує паклітаксел або аміодарон, слід розглянути питання про призначення альтернативного антибіотика.

= І дапсон, і Бі-тол можуть спричинити метгемоглобінурію. За пацієнтами, = які отримують дапсон у комбінації з Бі-толом слід спостерігати на предмет метгемоглобінурії. При можливості слід призначати альтернативні методи лікування.

= Фармакодинамічні взаємодії з невстановленим механізмом.

= Слід уникати одночасного застосування з клозапіном, який може спричиняти агранулоцитоз.

Особливості застосування.<= o:p>

Бі-тол слід з обережністю застосовувати пацієнт= ам з алергією в анамнезі або бронхіальною астмою.

= Залежно від дози та тривалості лікування можливе підвищення ризику тяжк= их побічних реакцій у пацієнтів літнього віку, пацієнтів з ускладненими станам= и, такими як порушення функції печінки та/або нирок, а також у пацієнтів, які одночасно приймають інші лікарські засоби. Рідко повідомлялося про летальні наслідки у зв’язку з побічними реакціями, а саме: зі стійкими патологічними змінами клітинного складу крові (дискразією), синдромом Стівенса ‒ Джонсона, токсичним епідермальним некролізом (синдромом Лайєлла) медикаментозним висипанням з еозинофілією і системними симптомами (DRESS) та блискавичним некрозом печінки.

= Окрім виняткових випадків, препарат не слід призначати пацієнтам із серйозними стійкими патологічними змінами клітинного складу крові. Час від = часу препарат застосовували пацієнтам, які отримували цитотоксичні засоби для лікування лейкемії, при цьому не спостерігалось ознак ніяких побічних ефект= ів з боку кісткового мозку чи периферичної крові.

= Зважаючи на ймовірність гемолізу, Бі-тол не слід призначати пацієнтам із дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази або деякими гемоглобінопатіями (Hb-Цюріх, Hb-Кельн), за винятком випадків крайньої необхідності і тільки у мінімальних дозах.

= Лікування слід негайно припинити при першій появі шкірних висипів або будь-яких інших серйозних побічних реакцій.

= Щоб звести до мінімуму ризик побічних реакцій, тривалість лікування Бі-толом повинна бути якомога меншою, зокрема у пацієнтів літнього віку. При порушенні функції нирок дозування потрібно коригувати відповідно до розділу «Спосіб застосування та дози».

= Тяжка стійка діарея під час або після лікування може вказувати на псевдомембранозний коліт, що вимагає невідкладного лікування. У таких випад= ках необхідно припинити прийом Бі-толу і розпочати відповідні діагностичні та лікувальні заходи (наприклад, призначити ванкоміцин по 250 мг 4 рази на добу перорально). Антиперистальтичні препарати у таких випадках протипоказані.

= Якщо Бі-тол приймати протягом тривалого періоду часу, необхідно регуляр= но проводити загальний аналіз крові. При значному зменшенні кількості формених елементів крові нижче нормального рівня прийом Бі-толу необхідно припинити.=

= Під час тривалого лікування необхідно здійснювати моніторинг функції ни= рок та сечовидільної системи, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок.=

= Щоб запобігти розвитку кристалурії на тлі лікування, слід забезпечити достатнє вживання рідини та діурез.

= Оскільки Бі-тол, подібно до інших антибіотиків, може зменшувати ефект пероральних контрацептивів, пацієнткам необхідно радити застосовувати додат= кові протизаплідні заходи під час лікування препаратом.

Тривале лікування Бі-толом може призводити до надмірного росту нечутливих мікроорганізмів та грибів. У випадку суперінфек= ції необхідно негайно розпочати відповідне лікування.

= При лікуванні пацієнтів із порфірією або порушенням функції щитовидної залози необхідна обережність.

= У пацієнтів літнього віку або пацієнтів із порушенням функції нирок мож= уть спостерігатися зміни з боку крові, що вказують на дефіцит фолієвої кислоти. Вони зникають після призначення фолієвої кислоти.

= Необхідна обережність при лікуванні пацієнтів із додатковими факторами ризику розвитку дефіциту фолієвої кислоти, якими є, наприклад, лікування фенітоїном або іншими антагоністами фолієвої кислоти та недостатнє харчуван= ня.

= Повідомлялося про випадки панцитопенії у пацієнтів, які приймали комбін= ацію триметоприму та метотрексату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Встановлено, що триметоприму властива побічна дія на метаболізм фенілаланіну. Однак це не стосується пацієнтів з фенілкетонурією, які дотримуються відповідної дієти.

= Особи з «повільним ацетилюванням» мають підвищений ризик реакцій ідіоси= нкразії на сульфаніламіди.

= Якщо у Вас встановлена непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся= з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Респіраторна токсичність

Під час лікування сульфаметоксазолом/триметопри= мом повідомлялося про дуже рідкісні тяжкі випадки респіраторної токсичності, що іноді переростала у гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС). Легеневі прояви, такі як кашель, лихоманка та задишка, в поєднанні з рентгенологічни= ми ознаками легеневих інфільтратів і погіршення легеневої функції можуть бути попередніми ознаками ГРДС. За таких обставин застосування сульфаметоксазолу/триметоприму слід припинити та призначити відповідне лікування.

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз

= Дуже рідко повідомлялося про випадки виникнення гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу у пацієнтів, які отримували сульфаметоксазол/триметоприм. Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз – це синдром патологічної імунної активац= ії, що загрожує життю і характеризується клінічними ознаками та симптомами надмірного системного запалення (такими як лихоманка, гепатоспленомегалія, гіпертригліцеридемія, гіпофібриногенемія, високий рівень феритину в сироват= ці крові, цитопенія та гемофагоцитоз). Пацієнтів, у яких розвиваються ранні пр= ояви патологічної імунної активації, слід негайно обстежити. Якщо встановлено діагноз гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, лікування сульфаметоксазолом/триметопримом слід припинити.

=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

= Вагітність

= Оскільки триметоприм і сульфаметоксазол проникають через плацентарний бар’єр і таким чином можуть вплинути на обмін фолієвої кислоти, а також спричинити ядерну жовтяницю, у період вагітності препарат призначати не слі= д. У ході дослідів на тваринах дуже високі дози ко-тримоксазолу спричиняли вади розвитку, типові для антагоністів фолієвої кислоти.<= /p>
= Виходячи з результатів досліджень з участю вагітних жінок, даних науков= ої літератури та спонтанних повідомлень про вади розвитку, можна вважати, що ко-тримоксазол не зумовлює значного ризику тератогенного ефекту у людей.

=

= Годування груддю

Оскільки триметоприм і сульфаметоксазол проника= ють у грудне молоко, годування груддю під час прий= ому препарату не рекомендується.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

= Бі-тол зазвичай не чинить безпосереднього впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Однак існує ймовірність виникнення небажаних ефектів з боку нервової системи та психіки= , що можуть впливати на цю здатність, у деяких випадках – значною мірою (див. ро= зділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Перед застосуванням збовтати.

Препарат застосовувати кожні 12 годин. Найкраще застосовувати після їди з достатньою кількістю рідини. При гострих інфекціях Бі-тол слід призначати на термін не менше 5 днів.

Дітям віком до 12 років:

Вік

Суспензія, кількість мл, ко= жні 12 годин

Від 2 місяців до 5 місяців

2,5 мл

Від 6 місяців до 5 років

5 мл

Від 6 до 12 років

10 мл

Наведений режим дозування для дітей приблизно відповідає добовій дозі 6 мг триметоприму і   30 мг сульфаметоксазолу на 1 кг маси тіла. При тяжких інфекціях дози для дітей можна збільшити на 50 %.

Дозування в особливих випадках:

Пацієнти з пневмонією, спричиненою Pneumocystis carinii

Рекомендована доза становить до 20 мг триметоприму і до 100 мг сульфаметоксазолу на 1 кг маси тіла на добу перорально, розпод= ілені на рівні дози для прийому кожні 6 годин протягом             14 днів.
Загальні рекомендації щодо максимальної дози залежно від маси тіла пацієнта з пневмонією, спричиненою Pneumocystis carinii:

Маса тіла, кг

Кількість суспензії (з інтервалом 6 годин)

8

5 мл

16

10 мл

24

15 мл

32

20 мл

40

25 мл

48

30 мл

64

40 мл

80

50 мл

Для профілактики пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, дорослим слід призначати 800 мг сульфаметоксазолу та 160 мг триметоприму. Дітям рекомендується доза триметоприм= у              150 мг/м^{2/добу
і сульфаметоксазолу 750 мг/м²/добу, яку застосовувати за два рів=
ні
прийоми протягом 3 днів поспіль.}

Максимальна добова доза не повинна перевищувати= 320 мг триметоприму і 1600 мг сульфаметоксазолу. В таблиці нижче наведені загальні рекомендації щодо максимальної дози залежно від маси тіла пацієнтів з пневмонією, спричиненою= Pneumocystis carinii:

Площа поверхні тіла, м^=
2

Кількість суспензії (дози д= ля прийому кожні           12 годин)=

0,26

2,5 мл

0,53

5 мл

1,06

10 мл

Дозування для хворих із порушенням функції нирок=

Кліренс креатиніну

Рекомендований режим дозува= ння

> 30 мл/хв

15–30 мл/хв

< 15 мл/хв

Звичайна доза

Половина звичайної дози

Застосовувати Бі-тол не рекомендується

= =

= Пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі

= Якщо Бі-тол показаний пацієнтам на гемодіалізі, його слід приймати перш= ий раз у стандартній дозі, потім половину або третину стандартної дози кожні 2= 4–48 годин. Необхідно забезпечити моніторинг концентрації препарату у сироватці крові і відповідну корекцію дози.

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 2 місяці= в до 12 років.

<= /b>

Передозування.

Симптоми

При гострому передозуванні: можуть виникнути такі симпт= оми: нудота, блювання, діарея, головний біль, вертиго, запаморочення, інтелектуа= льні і зорові розлади, у тяжких випадках – кристалурія, гематурія та анурія.

Симптоми хронічного передозування: пригнічення кровотворення, що проявляється тромбоцитопенією, лейкопенією, а також інші патологічні зміни картини крові внаслідок недостатності фолієвої кислоти.

Лікування <= /u>

Залежно від симптомів слід вжити таких заходів: уникнення подальшого всмоктування, промивання шлунка, застосування лікарських засобів, що спричиняють блювання, посилення ниркової екскреції шляхом форсованого діурезу (підлужування с= ечі сприяє виведенню сульфаметоксазолу), гемодіаліз (перитонеальний діаліз неефективний), моніторинг аналізу крові і рівня електролітів. При виражених патологічних змінах картини крові або жовтяниці призначають специфічне лікування. Для усунення впливу триметоприму на кровотворення можна призначи= ти фолінат кальцію у дозі 3–6 мг внутрішньом= ’язово протягом 5–7 днів.

<= /b>

Побічні реакції.

= Основними побічними реакціями є шкірні реакції та легкі шлунково-кишкові розлади, що спостерігаються на тлі лікування приблизно у 5 % випадків.=

= Інф= екції та інвазії: грибкові інфекції, а саме кандидоз.

= З б= оку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, еозинофілія; агранулоцитоз, анемія (мегалобластна, імуногемолітична, апластична), метгемоглобінемія, панцитопенія. Найчастіше зміни з боку крові безсимптомні та оборотні після припинення прийому препарату.

= З б= оку імунної системи: алергічні реакції (можливо уповільнені), включа= ючи гарячку, ангіоневротичний набряк, кропив’янку, анафілактоїдні реакції та сироваткову хворобу, вузликовий періартеріїт, алергічний міокардит, ексфоліативний дерматит, системний червоний вовчак.

= Пор= ушення обміну речовин та харчування: підвищення рівня калію у сироватці крові – у значної частини пацієнтів з пневмонією, спричиненою Pne= umocystis carinii, високі дози триметоприму зумовлюють прогресу= юче, але оборотне підвищення концентрації калію у сироватці крові. У пацієнтів із порушенням обміну калію або нирковою недостатністю або у тих, хто приймає препарати, що індукують гіперкаліємію, триметоприм може спричинити гіперкаліємію (у понад 60 % пацієнтів), навіть при застосуванні у рекомендованих дозах. Необхідно забезпечити ретельний моніторинг рівня калі= ю у таких пацієнтів.

= Гіпонатріємія.

= Гіпоглікемія у пацієнтів, які не хворіють на цукровий діабет, зазвичай розвивається у перші кілька днів лікування. Особливий ризик мають пацієнти з порушенням функції нирок, захворюваннями печінки, недостатньому харчуванні,= а також пацієнти, які приймають високі дози триметоприму–сульфаметоксазолу.

= Пси= хічні порушення: галюцинації, депресія, апатія, безсоння, підвищена втомлюваність. Делірій та психоз, зокрема у пацієнтів літнього віку.

= З б= оку нервової системи: нейропатія (у тому числі периферичний неврит та парестезії), увеїт. Асептичний менінгіт або менінгітоподібні симптоми, атак= сія, судоми, вертиго, шум у вухах, головний біль.

= З б= оку органів дихання: пневмоніт з еозинофільною інфільтрацією, задишка, кашель, поверхневе дихання, легеневі інфільтрати. Кашель, поверхневе дихання, легеневі інфільтрати можуть бути ранніми ознаками дихал= ьної гіперчутливості, що дуже рідко мала летальний наслідок.=

= З б= оку травного тракту: нудота (з блюванням або без); анорексія, стомат= ит, глосит, діарея; псевдомембрано= зний ентероколіт, гострий панкреатит у тяжко хворих пацієнтів.=

= З б= оку гепатобіліарної системи: підвищення рівня трансаміназ = та білірубіну, гепатит, холестаз, некроз печінки, синдром зникнення жовчних проток, фульмінантний гепатит.

= З б= оку шкіри: висипання. Ці побічні ефекти у більшості випадків є легкими і швидко зникають після відміни препарату.

= Як і при прийомі інших лікарських засобів, що містять сульфаніламіди, рідкісними побічними реакціями є <= /b>мультиформна еритема, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (син= дром Лайєлла), медикаментозне висипання з еозинофілією і системними симптомами (DRESS) пурпура, пурпура Шенлейна – Геноха, фоточутливість.

= З б= оку опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія, рабдоміол= із.

= З б= оку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок та ниркова недостатність, олігурія, анурія, інтерстиціальний нефрит, підвищений рівень азоту сечовини крові, підвищений рівень креатиніну сироватки крові, кристалурія. Сульфаніламіди, у тому числі Бі-тол, можуть посилювати діурез, зокрема у пацієнтів з набряками, зумовленими захворюваннями серцево-судинної системи.

= Неб= ажані ефекти у ВІЛ-інфікованих пацієнтів:

= ВІЛ-інфіковані пацієнти з частими супутніми захворюваннями зазвичай отримують тривалу профілактику або лікування пневмонії, спричиненої Pneu= mocystis carinii (Pneumocystis jiroveci), із застосуванням високих доз препарату. Окрім невеликої кількості додаткових побічних ефектів, профіль побічних ефектів у таких пацієнтів є подібним до профілю у популяції пацієн= тів, які не є ВІЛ-інфікованими. Однак деякі побічні ефекти спостерігаються часті= ше (приблизно у 65 % пацієнтів) і часто є більш тяжкими, що зумовлює необхідні= сть у перериванні курсу лікування   Бі-= толом у 20–25 % пацієнтів.

= Зокрема, додатково або з вищою частотою спостерігалися нижчезазначені небажані реакції:

= З боку крові та лімфатичної системи: переважно нейтропенія, але також анемія, лейкопенія, гранулоцитопенія та тромбоцитопенія; агранулоцитоз.

= З боку імунної системи: гарячка, зазвичай у зв’язку зі шкірними висипами; алергічні реакції, такі як ангіоневротичний набряк, анафілактоїдні реакції та сироваткова хвороба.

= Порушення обміну речовин та харчування: гіперкалієм= ія, (необхідно забезпечити ретельний моніторинг рівня калію у сироватці крові);= гіпонатріємія, гіпоглікемія.

= Психічні порушення <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU;mso-bidi-font-weight:bold'>у ВІЛ-інфікованих пацієнтів: гострий психоз.=

= З боку нервової системи: н<= /span>ейропатія (у тому числі периферичний неврит та парестезії), галюцинації, увеїт. Асептичний менінгіт або менінгітоподібні симптоми, атаксія, судоми, тремор у спокої за типом хвороби Паркінсона, подеколи у поєднанні з апатією, клонус стоп та хода на широкій опорній базі, вертиго, шум у вухах.

= З боку органів дихання: пневмоніт з еозинофільною інфільтрацією.

= З боку травного тракту: анорексія, нудота з блюванням= або без, а також діарея, стоматит, глосит, панкреатит.

= З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів/трансаміназ, холестатична жовтяниця; тяжкий гепатит.

= Порушення з боку шкіри: макулопапульозні висипи, зазвичай із свербежем, які швидко зникають піс= ля відміни препарату, фоточутливість, мультиформна еритема, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), пурпура Шенле= йна – Геноха.

= З боку опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія, рабдоміол= із.

= З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, азотемія, підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, кристалурія; сульфаніламіди, у тому числі Бі-тол, можуть посилювати діурез, зокрема у пацієнтів з набряками, зумовленими захворюваннями серцево-судинної системи.

Термін придатності. 3 роки.

Після першого розкриття упаковки препарат придатний протягом 28 діб.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС у = недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 100 г у флаконі або у банці; по 1 флакону або банці з дозуючою скляночкою в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ТОВ «ДКП «Фармацевтична фабрика».

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 12430, Житомирська обл., Житомирський = р-н, с. Станишівка, вул. Корольова, б. 4.

	Метод дисків, діаметр зони = пригнічення росту (мм)	Метод розведення,** МІК (мг= /мл)
ТМ + СМЗ<= /p>
Чутливі	³ 16	£ 2 + £ 38
Частково чутливі=	11‒15	4 + 76
Стійкі	£ 10	³ 8 + ³ 152

Вік	Суспензія, кількість мл, ко= жні 12 годин
Від 2 місяців до 5 місяців	2,5 мл
Від 6 місяців до 5 років	5 мл
Від 6 до 12 років	10 мл

Маса тіла, кг	Кількість суспензії (з інтервалом 6 годин)
8	5 мл
16	10 мл
24	15 мл
32	20 мл
40	25 мл
48	30 мл
64	40 мл
80	50 мл

Площа поверхні тіла, м^= 2	Кількість суспензії (дози д= ля прийому кожні 12 годин)=
0,26	2,5 мл
0,53	5 мл
1,06	10 мл