ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського
засобу

НІТИЗИНОН
ДІФАРМА

(NITISINONE DIPHARMA)

Склад:

діюча
речовина:  нітизинон;

1 капсула
тверда
містить 2 мг, 5
мг, або 10 мг
нітизинону;

допоміжні
речовини: вміст
капсули – крохмаль
прежелатинізований,
кислота стеаринова;
оболонка
капсули – желатин,
титану
діоксид (Е 171);

напис
на капсулі –
шелак,
пропіленгліколь,
індіготин
алюмінієвий
лак (Е 132).

Лікарська
форма. Капсули
тверді.

Основнi
фiзико-хiмiчнi
властивості:

капсули
по 2 мг: білі
непрозорі
капсули
(розмір
оболонки 3, довжина
15,9 мм) із
нанесеним
маркуванням
темно-синього
кольору
«логотип
компанії» на
кришечці та «2»
на корпусі
капсули з
білим або
майже білим
порошком
всередині;

капсули
по 5 мг: білі
непрозорі
капсули
(розмір
оболонки 3, довжина
15,9 мм) із
нанесеним
маркуванням
темно-синього
кольору
«логотип
компанії» на
кришечці та
«5» на
корпусі
капсули з
білим або
майже білим
порошком
всередині;

капсули
по 10 мг: білі
непрозорі
капсули
(розмір
оболонки 2, довжина
18,0 мм) із
нанесеним
маркуванням
темно-синього
кольору
«логотип
компанії» на
кришечці та
«10» на
корпусі
капсули з
білим або
майже білим
порошком
всередині.

Фармакотерапевтична
група. Засоби,
що впливають
на травну
систему і метаболізм. Інші
препарати
для
лікування
захворювань
шлунково-кишкового
тракту та
порушень
обміну
речовин.
Нітизинон.

Код
ATХ A16A X04.

Фармакологiчнi
властивостi.

Фармакодинаміка.

Механізм
дії

Нітизинон
−
конкурентний
інгібітор
4-гідроксифенілпіруват
діоксигенази,
другого ферменту
метаболічного
шляху тирозину.
Інгібуючи
нормальний
катаболізм
тирозину у
пацієнтів зі
спадковою
тирозинемією
1-го типу та
алкаптонурією,
нітизинон запобігає
накопиченню
токсичних
похідних продуктів
метаболізму
4-гідроксифенілпіруват
діоксигенази.

Біохімічний
дефект при
спадковій тирозинемії
1 типу
проявляється
в нестачі
фумарилацетоацетат
гідролази,
яка є
кінцевим
ферментом
катаболізму
тирозину.
Нітизинон
запобігає
накопиченню
токсичних
проміжних продуктів
метаболізму
–
малеїлацетоацетату
та
фумарилацетоацетату.
Ці проміжні
метаболіти
перетворюються
в токсичні
метаболіти −
сукцинілацетон
та
сукцинілацетоацетат.
Сукцинілацетон
пригнічує
синтез порфірину,
що
призводить
до
накопичення
5-амінолевулінату.

Біохімічним
дефектом при
алкаптонурії
є дефіцит
гомогенізату
1,2-діоксигенази,
третього
ферменту
катаболічного
шляху тирозину.
Нітизинон
запобігає
накопиченню
шкідливого
метаболіту
гомогентизинової
кислоти (HGA), що в
іншому
випадку
призводить
до охронозу
суглобів і
хрящів, а
отже, до
розвитку
клінічних
особливостей
захворювання.

Фармакодинамічні
ефекти

У
пацієнтів зі
спадковою
тирозинемією
типу 1
лікування
нітизиноном
нормалізує
метаболізм
порфірину та
активність
порфобіліногенсинтази
еритроцитів
і

5-амінолевулінату
сечі, а
також
зменшує
виведення
сукцинілацетону
з сечею,
збільшує
концентрацію
тирозину у
плазмі крові
та збільшує
виведення
фенольних
кислот із
сечею. Дані
клінічного
дослідження
продемонстрували,
що у понад 90  %
пацієнтів
рівень
сукцинілацетону
в сечі
нормалізувався
протягом
першого тижня
лікування.
Якщо доза
нітизинону підібрана
правильно, то
сукцинілацетон
у сечі або
плазмі крові
не
виявляється.

У
пацієнтів з
алкаптонурією
лікування нітизиноном
зменшує
накопичення
HGA. Наявні дані
клінічного
дослідження
свідчать про
99,7 % зниження
вмісту HGA в
сечі та 98,8 %
зменшення рівня
HGA у сироватці
крові після
лікування нітизиноном
порівняно з
нелікованими
контрольними
пацієнтами
після 12
місяців лікування.

Клінічна
ефективність
і безпека при
спадковій
тирозинемії
типу 1

Клінічне
дослідження
було
відкритим та
неконтрольованим.
Частота
прийому в
ході
дослідження
становила
два рази на
добу. Дані
щодо
ймовірності
виживання
через 2, 4 та

6
років
лікування
нітизиноном
зведені у таблиці
1.

Дослідження
NTBC  (n=250)

Таблиця
1

Вік на
початку
лікування

2 роки

4 роки

6 років

≤ 2
місяців

93 %

93 %

93 %

≤ 6
місяців

93 %

93 %

93 %

> 6
місяців

96 %

95 %

95 %

Загалом

94 %

94 %

94 %

За
результатами
дослідження
як ретроспективний
контроль
отримано
дані щодо
ймовірності
виживання, що
наведені у
таблиці 2.

Таблиця
2

Вік на
початку
виникнення
симптомів

1 рік

2 роки

< 2
місяців

38 %

29 %

> 2–6
місяців

74 %

74 %

> 6
місяців

96 %

96 %

Було
відзначено,
що лікування
нітизиноном
знижує ризик
розвитку гепатоцелюлярної
карциноми
(ГЦК)
порівняно з
ретроспективними
даними щодо
лікування
лише за
допомогою
спеціальної
дієти. Крім
того, було
виявлено, що
лікування на
ранніх
стадіях
хвороби
призводило
до
подальшого
зменшення ризику
розвитку
гепатоцелюлярної
карциноми.

У
таблиці 3
наведено
дані щодо
ймовірності
відсутності
ГЦК через 2, 4 та 6
років
лікування
нітизиноном
у пацієнтів
віком 24
місяці або
молодших на
початку
лікування, а
також у
пацієнтів
віком понад 24
місяці на
початку
лікування:

Таблиця
3

Дослідження
NTBC (N=250)

Кількість
пацієнтів

Імовірність
відсутності
ГЦК
(довірчий
інтервал 95 %)

на
початку

через

2 роки

через

4 роки

через

6 років

через

2 роки

через

4 роки

через

6 років

Усі
пацієнти

250

155

86

15

98 %

(95; 100)

94 %

(90; 98)

91 %

(81; 100)

Вік на
початок
лікування

≤ 24
місяців

193

114

61

8

99 %

(98; 100)

99 %

(97; 100)

99 %

(94; 100)

Вік на
початок
лікування

> 24
місяців

57

41

25

8

92 %

(84; 100)

82 %

(70; 95)

75 %

(56; 95)

У ході
міжнародного
дослідження
з участю
пацієнтів зі
спадковою
тирозинемією
1 типу, які
проходили
лікування винятково
шляхом
дієтичних
обмежень,
виявлено, що
ГЦК було
діагностовано
у 18 % пацієнтів
віком від 2
років.

Дослідження
фармакокінетичного
профілю,
ефективності
та безпеки застосування
одноразового
добового
режиму
прийому
препарату
порівняно з
прийомом
двічі на добу
здійснювалося
на когорті з 19
пацієнтів зі
спадковою
тирозинемією
1 типу. Не було
виявлено
клінічно
значущих
відмінностей
щодо
побічних
реакцій або
інших
параметрів
безпеки
наприкінці
лікування
між групами
одно- та
дворазового
прийому
препарату. В
кінці
періоду
одноразового
прийому препарату
в жодного
пацієнта
сукцинілацетон
не був
виявлений.
Результати
дослідження
свідчать, що
одноразовий
прийом
препарату є
безпечним та
ефективним
для
пацієнтів
усіх вікових
категорій.
Однак дані
щодо
пацієнтів з
масою тіла <
20 кг є
обмеженими.

Клінічна
ефективність
та безпека
при алкаптонурії

Ефективність
та безпека
застосування
10 мг нітизинону
один раз на добу
при
лікуванні
дорослих
пацієнтів з
алкаптонурією
були продемонстровані
в
рандомізованому
сліпому
контрольованому
без
лікування,
паралельному
груповому
48-місячному
дослідженні
з участю 138
пацієнтів (69 з
яких
отримували
нітизинон). Первинною
кінцевою
точкою був
вплив на рівень
HGA в сечі; через
12 місяців
спостерігалося
зниження на
99,7 % після
лікування
нітизиноном
порівняно з
нелікованими
контрольними
пацієнтами.
Було
показано, що
лікування нітизиноном
має
статистично
значущий
позитивний
ефект на
клінічну
оцінку
індексу тяжкості
алкаптонурії
(cAKUSSI),
пігментацію
очей, пігментацію
вух,
остеопенію
стегна та
кількість
больових
хребетних
відділів
порівняно з
нелікованим
контролем. cAKUSSI
– це складна
оцінка, що
включає
оцінку
пігментації
очей та вух,
каменів у
нирках та
простаті,
стенозу
аорти,
остеопенії,
переломів
кісток,
розривів
сухожиль/зв’язок/м’язів,
кіфозу,
сколіозу,
заміщення суглобів
та інших
проявів
алкаптонурії.
Таким чином,
зниження
рівня HGA у
пацієнтів, які
отримували
нітизинон,
призвело до
зменшення
охронотичного
процесу та
зменшення
клінічних
проявів з
підтримкою
зменшення
прогресування
захворювання.

Повідомляли
про реакції з
боку органів
зору, такі як
кератопатія
та біль в
очах,
інфекції,
головний
біль та
збільшення
маси тіла, з
більшою
частотою
випадків у
пацієнтів,
які
отримували
лікування
нітизиноном,
ніж у
нелікованих
пацієнтів.
Кератопатія
призвела до
тимчасового
або постійного
припинення
лікування у
14 % пацієнтів,
які
отримували
нітизинон,
але була
оборотною після
відміни
нітизинону.

Дані
щодо
пацієнтів
віком понад 70
років відсутні.

Фармакокінетика.

Дослідження
абсорбції,
розподілу,
метаболізму
та виведення
нітизинону
не проводилися.
У 10 здорових
добровольців-чоловіків
після
прийому
разової дози
нітизинону у
вигляді
капсул (1 мг/кг
маси тіла)
кінцевий період
напіввиведення
нітизинону у
плазмі крові становив
54 години
(діапазон
показників –
від 39 до 86
годин). Популяційний
фармакокінетичний
аналіз проводився
в групі, до
складу якої
входило 207
пацієнтів зі
спадковою
тирозинемією
1 типу. Були
виміряні
кліренс та
період напіввиведення,
які
становили 0,0956
л/кг маси
тіла на добу
і 52,1 години
відповідно.

Дослідження
in vitro з
використанням
мікросом
печінки
людини і
cDNA-експресованих
ферментів
родини
цитохрому P450
продемонстрували
обмежений CYP
3A4-опосередкований
метаболізм.

На підставі
даних
клінічних
досліджень впливу
80 мг
нітизинону у
стаціонарному
стані
нітизинон спричиняв
2,3-кратне
підвищення AUC∞
субстрату
толбутаміду
CYP2C9, що вказує
на помірне
інгібування
CYP2C9. Нітизинон
спричинив
приблизно 30 %
зниження AUC∞
хлорзоксазону,
що свідчить
про слабку
індукцію CYP2E1.
Нітизинон не
інгібує CYP2D6,
оскільки прийом
нітизинону
не впливає  на AUC∞
метопрололу.
Значення AUC∞
фуросеміду
збільшилось
в 1,7 раза, що
свідчить про
слабке
інгібування
OAT1 / OAT3 (див.
розділи «Особливості
застосування»
і «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

На
основі
досліджень in vitro не
очікується,
що нітизинон
інгібує
метаболізм,
опосередкований
CYP1A2, 2C19 або 3A4, або
індукує CYP1A2, 2B6
або 3A4/5. Не
очікується,
що нітизинон
інгібує
транспортування,
опосередковане
P-gp, BCRP або OCT2.
Очікується,
що
концентрація
нітизинону у
плазмі крові,
досягнута в
клінічних
умовах, не
інгібує
транспортування
опосередкованого
OATP1B1, OATP1B3.

Доклінічні
дані з
безпеки

Нітизинон
проявив
ембріофетальну
токсичність
у мишей та
кролів при
застосуванні
клінічно
значущих доз
препарату. У
кролів нітизинон
призводив до
індукції
дозозалежного
збільшення
вад розвитку
(пупкова
грижа та
гастрошизис),
починаючи з
доз, що у 2,5 раза
більші за
максимальну
рекомендовану
дозу для
людини
(2 мг/кг на
добу).

Дослідження
перед- та
післянатального
розвитку у
мишей
засвідчило
статистично
значуще
зниження
показників
виживання і
розвитку потомства
протягом
періоду
відлучення
від матерів
при
застосуванні
доз, що у 125 та 25
разів відповідно
більші за максимальну
рекомендовану
дозу для людини, з
тенденцією в
бік
негативного
впливу на виживання
потомства,
починаючи з
дози 5 мг/кг
на добу. У
щурів
експозиція з
грудним
молоком
призводила
до зниження
середньої
маси тіла
потомства та
до уражень
рогівки.

Немутагенна,
але слабка
кластогенна
активність
спостерігалась
у
дослідженнях
in vitro.
Свідчення
щодо
генотоксичності
in vivo (мікроядерний
тест на мишах
і аналіз
репаративного
синтезу ДНК в
клітинах
печінки) відсутні.
У ході
дослідження
канцерогенності
на трансгенних
мишах (TgrasH2)
тривалістю 26
тижнів нітизинон
не проявив
канцерогенної
дії.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Спадкова
тирозинемія типу
1 (СТ-1)

Лікарський
засіб
Нітизинон
Діфарма показаний
для
лікування
дорослих
пацієнтів та
дітей із
підтвердженим
діагнозом
спадкової
тирозинемії
типу 1 (СТ-1) за
умови дотримання
дієти з
обмеженням
продуктів, що
містять
тирозин та
фенілаланін.

Алкаптонурія
(АКУ)

Лікарський
засіб
Нітизинон
Діфарма показаний
для
лікування
дорослих
пацієнтів з алкаптонурією
(АКУ).

Протипоказання.

Підвищена
чутливість
до діючої
речовини або
до будь-якої
з допоміжних
речовин.

Жінкам,
які
отримують
терапію
нітизиноном,
слід
утримуватися
від
годування
груддю. (див.
розділи «Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю» та «Доклінічні
дані з
безпеки»).

Взаємодiя з
iншими
лiкарськими
засобами та інші
види
взаємодій.

Нітизинон
метаболізується
in vitro з
участю ізоферменту
CYP3A4, і тому при
сумісному
застосуванні
нітизинону з
інгібіторами
або індукторами
цього
ізоферменту
може бути
необхідна
корекція
дози.

З
огляду на
дані
клінічних
досліджень
впливу 80 мг
нітизинону в
стаціонарному
стані, нітизинон
є помірним
інгібітором
CYP2C9 (підвищення
AUC
толбутаміду
в 2,3 раза), тому
лікування
нітизиноном
може
призвести до
підвищення
концентрації
у плазмі крові
лікарських
засобів, що
метаболізуються
насамперед
СYP2C9 (див. розділ
«Особливості
застосування»).

Нітизинон
є слабким
індуктором CYP2E1
(зниження AUC
хлорзоксазону
на 30 %) та
слабким
інгібітором
OAT1 та OAT3
(збільшення AUC
фуросеміду в
1,7 раза), тоді як
нітизинон не
інгібує CYP2D6
(див. розділ «Фармакокінетика»).

Спеціальні
дослідження
взаємодії
Нітизинон
Діфарма з їжею
не
проводилися.
Однак у ході
дослідження
ефективності
та безпеки
нітизинон
приймали під
час їжі. Тому,
якщо
Нітизинон
Діфарма на
початку
лікування
приймав
пацієнт під
час їди,
рекомендується
дотримуватися
цього режиму
протягом
усього курсу
лікування (див.
розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Особливостi
застосування.

Пацієнт
повинен
відвідувати
лікаря кожні
6 місяців;
коротші
інтервали
між візитами рекомендуються
при розвитку
побічних реакцій.

Контроль
рівнів
тирозину у
плазмі крові

Рекомендується
провести
офтальмологічне
дослідження
перед
початком
лікування нітизиноном
та в
подальшому
щонайменше
один раз на
рік.
Пацієнти, у
яких
з’явилися розлади
зору у
процесі
лікування
нітизиноном,
повинні бути
негайно
обстежені
офтальмологом.

Спадкова
тирозинемія
типу 1: слід
встановити,
чи
дотримується
пацієнт спеціальної
дієти і
виміряти
концентрацію
тирозину у
плазмі крові.
Якщо
концентрація
тирозину у
плазмі крові становить
більше ніж 500
мкмоль/л,
необхідно обмежити
споживання
тирозину і
фенілаланіну
з їжею. Не
рекомендується
знижувати
концентрацію
тирозину у
плазмі крові за
рахунок
зниження
дози або
припинення застосування
нітизинону,
оскільки
порушення
метаболізму
може
призвести до
погіршення
клінічного
стану
пацієнта.

Алкаптонурія:
пацієнтам, у
яких
розвиваються
кератопатії,
слід контролювати
рівень
тирозину у
плазмі крові.
Слід
дотримуватися
дієти з обмеженим
вмістом
тирозину та
фенілаланіну,
щоб
підтримувати
рівень
тирозину у
плазмі крові нижче
500 мкмоль/л.
Крім того,
терапію
нітизиноном
слід
тимчасово
припинити і
повторно
відновити
застосування
після
усунення
симптомів.

Контроль
стану
печінки

Спадкова
тирозинемія
типу 1:
слід
регулярно
контролювати
функцію печінки
шляхом
проведення
печінкових
проб та
використання
засобів
візуалізації
печінки.
Також
рекомендується
контролювати
концентрацію
альфа-фетопротеїну
у плазмі
крові.
Підвищення
концентрації
альфа-фетопротеїну
у плазмі
крові може
бути ознакою
неадекватного
лікування.
При
підвищенні
концентрації
альфа-фетопротеїну
або появі
вузлів у печінці
необхідно
перевірити
печінку на
наявність
злоякісних
новоутворень.

Контроль
тромбоцитів
і лейкоцитів

Пацієнтам
зі спадковою
тирозинемією
типу 1 та
алкаптонурією
рекомендується
регулярно
визначати
кількість
тромбоцитів
і лейкоцитів,
оскільки в
ході клінічного
дослідження
спадкової
тирозинемії
типу 1 було
зафіксовано
кілька
випадків
оборотної
тромбоцитопенії
і лейкопенії.

Одночасне
застосування
з іншими
лікарськими
засобами

Нітизинон
є помірним
інгібітором
CYP2C9. Таким чином,
лікування
нітизиноном
може призвести
до
підвищення
концентрації
у плазмі крові
одночасно
введених
лікарських
засобів, які
метаболізуються
головним
чином CYP2C9. Необхідно
ретельно
контролювати
пацієнтів, які
отримують
терапію
нітизиноном
та одночасно
приймають
лікарські
засоби з вузьким
терапевтичним
вікном, що
метаболізуються  CYP2C9,
наприклад
варфарин та
фенітоїн.
Може бути
необхідна
корекція
дози цих
одночасно
введених
лікарських
засобів (див.
розділ «Взаємодiя з iншими лiкарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Застосування
у період
вагітності
або
годування
груддю.

Вагітність

Немає
достатніх
даних щодо
застосування
нітизинону
вагітним
жінкам. У
дослідженнях
на тваринах
був
виявлений
токсичний вплив
нітизинону
на
репродуктивну
функцію (див. розділ «Доклінічні
дані з
безпеки»). Потенційний
ризик для
людини
невідомий. Лікарський
засіб
Нітизинон
Діфарма не
слід
застосовувати
у період
вагітності,
якщо стан
здоров’я
жінки не вимагає
лікування
нітизиноном.
Нітизинон проникає
крізь
плаценту
людини.

Годування
груддю

Невідомо, чи проникає
нітизинон у грудне
молоко. У
дослідженнях
на тваринах
було
виявлено несприятливий
вплив
нітизинону
на розвиток
потомства
через
виділення
нітизинону в
молоко самки.
Тому матерям,
які отримують
терапію
нітизиноном,
слід
утриматися
від
годування
груддю, оскільки
ризик для
дитини не
можна
виключити
(див. розділи «Протипоказання»
і «Доклінічні
дані з
безпеки»).

Фертильність

Дані
щодо
шкідливого
впливу
нітизинону на
фертильність
відсутні.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Лікарський
засіб
Нітизинон
Діфарма спричиняє
незначний
вплив на
здатність
керувати
автотранспортом
або
працювати з
іншими
механізмами.
Побічні
реакції з
боку очей
(див. розділ «Побічні
реакції»)
можуть
позначитися
на стані
зору. У разі
погіршення
зору
пацієнту
слід утриматися
від
керування
автотранспортом
та від роботи
з іншими
механізмами
до зникнення
такого
побічного
ефекту.

Спосiб
застосування
та дози.

Дозування

Спадкова
тирозинемія
типу 1:

Лікування
нітизиноном
повинен
проводити
лікар, що має
досвід
лікування
пацієнтів зі спадковою
тирозинемією
типу 1.

Лікування
всіх
генотипів
захворювання
має бути
розпочато
якомога
раніше, щоб
збільшити
загальну
виживаність
і уникнути ускладнень,
таких як
печінкова
недостатність,
рак печінки і
захворювання
нирок. При
лікуванні
нітизиноном
необхідно
дотримуватися
дієти з
обмеженням
продуктів, що
містять
тирозин та
фенілаланін,
яка повинна
супроводжуватися
моніторингом
амінокислот
у плазмі
крові (див.
розділи «Особливості
застосування»
та «Побічні
реакції»).

Початкова
доза при
спадковій
тирозинемії
типу 1

Рекомендована
початкова
добова доза
для дітей і
дорослих − 1
мг/кг маси
тіла при пероральному
застосуванні
лікарського
засобу. Дозу
нітизинону
слід
підбирати
індивідуально.

Дозу
рекомендується
приймати
щоденно один
раз на добу. У
зв’язку з обмеженістю
даних щодо
застосування
препарату
пацієнтам з
масою тіла <
20 кг при лікуванні
пацієнтів
такої
категорії
рекомендується
ділити
загальну
добову дозу
на два
прийоми
щоденно.

Корегування
дози при
спадковій
тирозинемії
типу 1

Протягом
усього курсу
лікування
необхідно
стежити за
вмістом
сукцинілацетону
в сечі,
станом
функції
печінки та
концентрацією
альфа-фетопротеїну
(див. розділ «Особливості
застосування»). Якщо
через 1
місяць після
початку
прийому нітизинону
в сечі все ж
виявляється
сукцинілацетон,
дозу
нітизинону
слід
збільшити до
1,5 мг/кг маси
тіла на добу.
Дозу 2 мг/кг
маси тіла на добу
можна
призначати
після
дослідження всіх
біохімічних
показників.
Цю дозу слід розглядати
як
максимальну
для всіх пацієнтів.
Якщо
результати
біохімічного
аналізу
задовільні,
дозу слід
відкоригувати
відповідно
до маси тіла.

Протягом
усього курсу
лікування
необхідно
контролювати
також всі
можливі
біохімічні
показники
(вміст
сукцинілацетону
у плазмі
крові,
5-амінолевулінату
в сечі (ALA),
активність
еритроцитарної
порфобіліногенсинтази
(PBG-синтази)).

Алкаптонурія

Лікування
нітизиноном
повинен
проводити
лікар, який
має досвід
лікування
пацієнтів з
алкаптонурією.

Рекомендована
доза для
дорослих,
хворих на
алкаптонурію,
становить 10
мг один раз
на день.

Особливі
популяції

Особливих
рекомендацій
щодо дозування
лікарського
засобу
Нітизинон
Діфарма для пацієнтів
літнього
віку або
пацієнтів з
нирковою чи
печінковою
недостатністю
немає.

Діти

Спадкова
тирозинемія
типу 1: рекомендована
доза в
міліграмах
на кілограм
маси тіла є однаковою
для дітей та
дорослих.

Проте, у
зв’язку з
обмеженістю
даних щодо застосування
препарату
пацієнтам з
масою тіла < 20
кг при
лікуванні
пацієнтів
такої категорії
рекомендується
ділити
загальну добову
дозу на два
прийоми
щоденно.

Алкаптонурія.

Безпека
та
ефективність
застосування
лікарського
засобу
Нітизинон
Діфарма дітям
(віком від 0 до 18
років),
хворим на
алкаптонурію,
не
встановлені.
Дані
відсутні.

Спосіб
застосування

Безпосередньо
перед
прийомом
капсулу
можна
відкрити і її
вміст
перемішати,
щоб перетворити
у суспензію,
з невеликою
кількістю
води або
іншої рідини,
що
відповідає вимогам
дієти, якої
дотримується
пацієнт.

Застосування
лікарського
засобу
Нітизинон
Діфарма
рекомендується
розпочинати
одночасно з
прийомом їжі,
після чого
постійно
дотримуватися
саме такого
режиму
прийому
препарату
(див. розділ «Взаємодiя з iншими лiкарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Діти.

Застосовувати
дітям при
спадковій
тирозинемії
типу 1 згідно
з дозуванням,
вказаним у
розділі
«Спосіб
застосування
та дози».

Безпека та
ефективність
застосування
лікарського
засобу дітям,
хворим на
алкаптонурію,
не
встановлені.
Дані
відсутні.

Передозування.

Випадковий
прийом
нітизинону
особами, які
не
дотримуються
спеціальної
дієти з
обмеженням
споживання
тирозину і
фенілаланіну,
призводить
до
підвищення
концентрації
тирозину в
організмі.
Підвищені рівні
тирозину
пов’язані з
токсичною
дією на
органи зору,
шкіру і
нервову
систему. Обмеження
надходження
тирозину і
фенілаланіну
з їжею повинно
зменшити
токсичний
ефект, пов’язаний
з даним типом
тирозинемії.
Інформація
про
специфічне
лікування
передозування
відсутня.

Побiчні
реакції.

Резюме
профілю
безпеки

Завдяки
механізму
своєї дії
нітизинон підвищує
рівні
тирозину в
усіх
пацієнтів, які
його
приймають.
Внаслідок
цього
частими для
пацієнтів зі
спадковою
тирозинемією
типу 1 та
алкаптонурією є
пов’язані із
підвищеними
рівнями
тирозину
побічні
реакції з
боку очей,
такі як кон’юнктивіт,
помутніння
рогівки,
кератит, фотофобія
та біль в
очах. У
пацієнтів зі
спадковою
тирозинемією
типу 1 побічні
реакції
включають
тромбоцитопенію,
лейкопенію і
гранулоцитопенію.
Нечасто може
виникати
ексфоліативний
дерматит.

Перелік
побічних
реакцій у
вигляді
таблиці

Перелік
побічних
реакцій, що
наведені
нижче у таблиці
4 згідно з
класами
систем
органів за класифікацією
MedDRA та згідно з
категоріями
частоти їх
виникнення,
ґрунтується
на даних, отриманих
у ході
клінічних
випробувань
з участю
пацієнтів зі
спадковою
тирозинемією
типу 1 та
алкаптонурією і
протягом
післяреєстраційного
періоду
застосування
при
спадковій
тирозинемії
типу 1.

За
частотою
виникнення
побічні
реакції розподіляються
таким чином: дуже
часто (≥1/10),
часто (≥1/100, <1/10),
нечасто (> 1/1000, < 1/100),
рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже
рідко (1/10000),
частота
невідома
(доступні
дані не дають
змоги
оцінити
частоту).

У межах
кожної групи
за частотою
побічні реакції
перелічено в
порядку
зменшення їх
тяжкості.

Таблиця
4

Класи
органів за
класифікацією
MedDRA

Частота
при
лікуванні СТ-1

Частота
при лікуванні
АКУ1

Побічна
реакція

Інфекції
та інвазії

Часто

Бронхіт,
пневмонія

З боку
системи
крові та
лімфатичної
системи

Часто

Тромбоцитопенія,
лейкопенія,
гранулоцитопенія

Нечасто

Лейкоцитоз

З боку
органів
зору

Часто

Кон’юнктивіт,
помутніння
рогівки, кератит,
фотофобія

Дуже
часто2

Кератопатія

Часто

Дуже
часто2

Біль
в очах

Нечасто

Блефарит

З
боку шкіри
та
підшкірної
тканини

Нечасто

Ексфоліативний
дерматит,
еритематозне
висипання

Нечасто

Часто

Свербіж,
висип

Дослідження

Дуже
часто

Дуже
часто

Підвищені
рівні
тирозину

1 Частота
визначена у
клінічному
дослідженні
при
алкаптонурії.

2 Підвищення
рівнів
тирозину
пов’язані з
побічними
реакціями з
боку органів
зору. Пацієнти
з
алкаптонурією
повинні
дотримуватися
дієти з
обмеженим
вмістом
тирозину та
фенілаланіну.

Опис
окремих
побічних
реакцій

Лікування
нітизиноном
призводить
до підвищення
рівнів
тирозину.

Підвищення
рівнів
тирозину
пов’язується
з побічними
реакціями з
боку органів
зору, такими
як
помутніння
рогівки та
гіперкератозні
ушкодження у
пацієнтів зі
спадковою
тирозинемією
типу 1 та
алкаптонурією.
Обмеження
вживання в
їжу
продуктів, що
містять
тирозин і
фенілаланін,
ймовірно,
послабить
токсичний
ефект дії
тирозинемії
такого типу
завдяки
зниженню
рівнів
тирозину
(див. розділ «Особливості
застосування»).

У
клінічних
дослідженнях
спадкової
тирозинемії
типу 1 тяжка
гранулоцитопенія
була
нечастою (< 0,5×109/л)
та не
супроводжувалася
розвитком
інфекцій.
Побічні
реакції з
боку системи
крові та
лімфатичної
системи при
тривалому
лікуванні
нітизиноном
минали.

Діти

Профіль
безпеки
спадкової
тирозинемії
типу 1
головним
чином
базується на
інформації
щодо
застосування
препарату
дітям, оскільки
лікування
нітизиноном
слід розпочинати
якомога
швидше після
встановлення
діагнозу
спадкової
тирозинемії
типу 1. Дані,
отримані в
ході
клінічних
досліджень і
протягом
післяреєстраційного
періоду,
свідчать про
відсутність
доказів
відмінності
профілю
безпеки у
різних
підпопуляцій
пацієнтів
дитячого
віку або
різниці з
профілем
безпеки
дорослих
пацієнтів.

Повідомлення
про побічні
реакції

Повідомлення
про побічні
реакції
після реєстрації
лікарського
засобу має
важливе
значення. Це
дає змогу
проводити
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
при застосуванні
цього
лікарського
засобу. Медичним
та
фармацевтичним
працівникам, а
також
пацієнтам
або їхнім
законним
представникам
слід
повідомляти
про усі
випадки
підозрюваних
побічних реакцій
та
відсутності
ефективності
лікарського
засобу через
автоматизовану
інформаційну
систему з
фармаконагляду
за посиланням:
https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності.

3 роки.

Умови
зберiгання.
Зберігати в
оригінальній
упаковці при
температурі
не вище 30 ˚С.
Зберігати в
недоступному
для дітей
місці.

Упаковка. По
60 капсул у
поліетиленовому
(HDPE)
флаконі,
закритому
кришкою, що
закручується,
із захистом
від дітей. По
одному
флакону у картонній
коробці.

Категорія
вiдпуску. За
рецептом.

Виробник.

Доппель
Фармачеутічі
С.р.л. / Doppel Farmaceutici S.r.l.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження
його
діяльності.

Віа
Волтурно 48, Роззано,
20089, Італія / Via Volturno 48, Rozzano, 20089, Italy.

Заявник.

Альмеда
Фармасьютікалс
АГ/ Almeda Pharmaceuticals AG.

Місцезнаходження
заявника.

Даммштрассе,
19, CH-6300, Цуг,
Швейцарія/ Dammstrasse 19, CH-6300, ZUG, Switzerland.