ІНСТРУКЦ= ;ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ІРИНОТЕК= ;АН МЕДАК

(IRINOTECAN MEDAC)

= 057;клад:

дію= ;ча речовина: irinotecan;

1 мл концентратm= 1; містить і= 088;инотекану гідрохлориk= 6;у тригідрату 20 мг (у перерахункm= 1; на іринотекан 17,33 мг);

допо= ;міжні речовини: кислота молочна, сорбіт (E 420), натрію гідр = 86;ксид, вода для ін'єкцій.

Ліка= ;рська форма. Концен = 90;рат для приготуванl= 5;я розчину для = 110;нфузій.

= 054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: проз= ;орий розчин жовтого кольору.

Фарм= ;акотерапев = 90;ична група.

Антине = 86;пластичні засоби. Інгі= 073;ітори цитостатичl= 5;ої топоізомерk= 2;зи І.

Код АТХ L0= 1CE02.

Фармак = 86;логічні властивостo= 0;.

= 060;армакодина&= #1084;іка.

= 052;еханізм дії

Ір= инотекан – напівсинт = 77;тична похідна камптотециl= 5;у. Це протипухлиl= 5;ний препарат, як= 080;й є специфічниl= 4; інгібітороl= 4; ДНК-топоізо = 84;ерази І. Під дією карбоксилеl= 9;терази у більшості тканин препарат метаболізуn= 8;ться до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерk= 2;зи І та більш цитотоксичl= 5;ою порівняно з іринотеканl= 6;м відносно ряду ліній пухлинних клітин люди = 85;и та мишей. Пригніченнn= 3; ДНК-топоізо = 84;ерази І під дією іринотеканm= 1; чи SN-38 спричинn= 3;є пошкодженнn= 3; одного ланцюга ДНК, що блокує ре= 087;лікаційну вилку та призводить до цитотокс = 80;чної дії. Було встановленl= 6;, що такий цит= 086;токсичний ефект є залежним ві = 76; часу та спец= 080;фічним до S-фази клітинного циклу.

= Іn vitro н = 77; було виявлено, що= 073; іринотекан та SN-38 значною мірою розпізнаваl= 3;ися Р-глікопрот = 77;їном, мультирезl= 0;стентним білком, та чинили цитотоксичl= 5;у дію на клітинні лінії, резис= 090;ентні до впливу доксорубіцl= 0;ну та вінбласт = 80;ну.

= Більш того, іринотекан має широкий спектр прот = 80;пухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарци = 85;ома протоки підшлунковl= 6;ї залози Р03, аденокарциl= 5;ома молочної залози МА16/С, аденокарциl= 5;оми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансl= 7;лантатів пухлин людини (аденокарци = 85;ома товстої кишки Со-4, аденокарциl= 5;ома молочної залози Мх-1, аденокарциl= 5;оми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухли = 85;, що експресуютn= 0; Р-глікопрот = 77;їн, мультирезиl= 9;тентний білок (вінкристин- та доксоруб= 10;цинрезисте&#= 1085;тні лейкемії Р 388).=

=

=

= Крім протипухлиl= 5;ної активності препарату Іринотекан медак, найбільш значущою фармакологo= 0;чною дією іринот = 77;кану є пригніченнn= 3; активності ацетилхоліl= 5;естерази.

Дані клінічних досліджень=

Комбі= ;нована терапія першої ліні= 11; метастатичl= 5;ої колоректалn= 0;ної карциноми<= /span>

У комбінованo= 0;й терапії з фолінієвою кислотою та 5-фторурацил= 086;м.

Дослідженн&= #1103; ІІІ фази бул= 086; проведено з участю 385 пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, які раніше не отримували лікування цього захво = 88;ювання. Лікування проходило з = 72; схемами застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату «1 раз на 2 тижні» (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози») або «1 раз на тиждень». Пр= 080; режимі ліку = 74;ання «1 раз на 2 тижні» на 1‑й день після в= 074;едення іринотеканm= 1; в дозі 180 мг/м² поверхні тіла (1 раз на кожні 2 тижні) проводили інфузії фолінієвої кислоти (ФК) (200 мг/м²поверm= 3;ні тіла внутрішньоk= 4;енно протягом 2 го&#= 1076;ин) та 5-фторурацил= 086;м (5-ФУ) (400 мг/м² поверхні тіла внутрішньоk= 4;енно болюсно, піс= 083;я чого ще 600 мг/м^=
2 поверхні тіла протягом 22 годин внутрішньоk= 4;енно у вигляді інфузії). На 2-й день ФК та 5-ФУ вводили у ти= 093; самих дозах та за тією ж схемою. При режимі лікування «1 раз на тиждень» протягом 6 ти&#= 1078;нів після введення іринотеканm= 1; у дозі 80 мг/м² поверхні тіла проводили інфузії ФК (500 мг/м² поверхні тіла внутрішньоk= 4;енно протягом 2 го&#= 1076;ин) та 5-ФУ (2300 мг/м² поверхні тіла протягом 24 годин внутрішньоk= 4;енно у вигляді інфузії). У дослідженнo= 0; комбінованl= 6;ї терапії із з= 072;стосування&= #1084; двох описаних вище режимі = 74; лікування ефективнісm= 0;ь іринотеканm= 1; оцінювали у 198 пацієнтів.=

Ком= 073;іновані режими

(n=3D198)

«1 ра&= #1079; на тиждень»<= o:p>

(n=3D50)

«1 ра&= #1079; на 2 тижні»

(n=3D148)

Іринотекаl= 5; + 5‑ФУ/ФК

5-ФУ/

ФК

Іри= 085;отекан

+ 5-ФУ/ФК

5-ФУ/

ФК

Іринотекаl= 5; + 5‑ФУ/ФК

5-ФУ/

ФК

Частота відповіді (%)<= /o:p>

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

Значення р=

р < 0,001

р=3D0,045

р=3D0,005

Медіана до=

прогресува= ;ння (місяців)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

Значення р=

р < 0,001

НЗ

р=3D0,001

Медіана тривалості

відповіді (місяців)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

Значення р=

НЗ

р=3D0,043

НЗ

Медіана тривалості

відповіді та стабілізац= 110;ї (місяців)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

Значення р=

р < 0,001

НЗ

р=3D0,003

Медіана неефективн= 086;сті

лікування (місяців)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

Значення р=

р=3D0,0014

НЗ

р < 0,001

Медіана виживання

(місяців)=

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

Значення р=

р=3D0,028

НЗ

р=3D0,041

5-ФУ: 5-фторурацил= ;

ФК: фолінієва кислота

НЗ – не значущий;=

* згідно з аналізом, проведеним = 91; групі викон = 72;ння вимог протоколу.=

При застосуванl= 5;і схеми «1 раз на тиждень» = 095;астота розвитку діареї тяжкого ступеня ста = 85;овила 44,4 % у пацієнті = 74;, які отримували іринотекан = 91; комбінації = 79; 5‑ФУ/ФК та 25,6 % ‒ у пацієнтів, я= 082;і отримували лише 5‑ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропеніo= 1; тяжкого ступеня (кількість н= 077;йтрофілів менша за 500 клітин/мм³) становила 5,8 % m= 1; пацієнтів, які отримували іринотекан = 91; комбінації = 79; 5‑ФУ/ФК та 2,4 % у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Кр= ;ім того, медіан= 072; до остаточногl= 6; погіршення стану здоров’я у групі комбінованl= 0;х режимів із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; була значно більшою, ніж у групі ліку= 074;ання лише 5-ФУ/ФК (р=3D0,0= 46).

Якість життя у цьом= 091; дослідженнo= 0; ІІІ фази оці= 085;ювали за допомого= 02; опитувальнl= 0;ка EORTC QLQ-C30. Час до остаточногl= 6; погіршення = 91; групі лікув = 72;ння іринотеканl= 6;м був стабільно д = 86;вшим. Поступові зміни показника Глобальногl= 6; Стану Здоров’я/як = 86;сті життя у груп= 110; комбінованl= 6;ї терапії із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; були трохи кращими (хоч= 072; не значущо), що свідчить про можливість ефективногl= 6; лікування іринотеканl= 6;м у складі комбінованl= 6;ї терапії без погіршення якості житт= 03;.

У комбінованo= 0;й терапії з бевацизумаk= 3;ом

Оцінку застосуванl= 5;я бевацизумаk= 3;у в комбінаці= 11; з іринотека = 85;ом/5-ФУ/ФК як лікуванн= 03; першої ліні= 11; метастатичl= 5;ої карциноми товстої або прямої кишк = 80; було проведено у рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому клінічному дослідженнo= 0; фази ІІІ з активним контролем (д= 086;слідження AVF2107g). Додавання бевацизумаk= 3;у до комбінац= 10;ї іринотекан/5-&#= 1060;У/ФК призводило до статисти = 95;но значущого підвищення загальної виживаностo= 0;. Клінічна користь, оцінювана з = 72; показником загальної виживаностo= 0;, була очевидною у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обран= 110; за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванl= 5;ям первинної пухлини, кількістю уражених ор = 75;анів та триваліс = 90;ю метастатичl= 5;ого процесу (див. також інструкцію для медичного застосуванl= 5;я бевацизумаk= 3;у). Результати оцінки ефективносm= 0;і у досліджен = 85;і AVF2107g наведено у таблиці нижче.

Гру= 087;а 1

Іри= 085;отекан/5-ФУ/Ф = 50; +

пла= 094;ебо

Гру= 087;а 2

Іри= 085;отекан/5-ФУ/Ф = 50; +

бевацизума&#= 1073;^a=

Кількість пацієнтів

411

402

Загальна виживаніст= 100;

Медіана (місяців)

15,6

20,3

95 % довірчий інтервал (ДІ)=

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Співвіднош= ;ення ризиків^б<= /o:p>

0,660

Значення р=

0,00004

Виживання k= 3;ез прогресува= 085;ня

Медіана (місяців)

6,2

10,6

Співвіднош= ;ення ризиків^б

0,54

Значення р

< 0,0001

Загальна частота відповіді

Частота (%)

34,8

44,8

95 % ДІ

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

Значення р=

0,0036

Тривалість відповіді

Медіана (місяців)

7,1

10,4

25 ‒75 процентиль (місяців)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

^{а
5 мг/кг через
кожні 2 тижні;<=
o:p>}

^{б
порівняно з
контрольноn=
2;
групою;}

ДІ – довірчий інтервал.=

&n= bsp;

У= комбіноваl= 5;ій терапії з цетуксимабl= 6;м

Рандом&#= 1110;зоване дослідженнn= 3; EMR 62 202-013 з участю 599 пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, які раніше не от= 088;имували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабm= 1; та іринотек = 72;ну з або без додаванням інфузій 5-ФУ/Ф&= #1050; (599 пацієнтів). = 59; групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, щ= 086; характеризm= 1;валися диким типом цього гена, становили 64 %. Результати оцінки ефек = 90;ивності, отримані у цьому дослідженнo= 0;, наведено у таблиці нижче.

Змінні/

статистичн= ;і дані

Загаль&= #1085;а кількість пацієнтів

Група пацієнтів і&#= 1079; диким типом гена

KRAS

Цетукс&= #1080;маб +

іринот&= #1077;кан + 5‑ФУ/

ФК

(n=3D599)

Іринот&= #1077;кан + 5‑ФУ/

ФК

(n=3D559)

Цетукс&= #1080;маб

+іринот= екан +

5‑ФУ/ФК<= /o:p>

(n=3D172)

Іринот&= #1077;кан + 5‑ФУ/

ФК

(n=3D176)

Частота об’єктивно= 111; відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю)

% (95 % ДІ)

46,9 (42,9; 51,0)

38,7 (34,8; 42,8)

59,3 (51,6; 66,7)

43,2 (35,8; 50,9)

Значення р=

0,0038

0,0025

Час виживання без прогресува= 085;ня захворюван= 085;я

Співвіднош= ;ення

ризиків (95 % ДІ= ;)

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

Значення р=

0,0479

0,0167

У комбінованo= 0;й терапії з капецитабіl= 5;ом

Резуль&#= 1090;ати рандомізовk= 2;ного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; ІІІ фази (CAIRO) підтверджуn= 2;ть застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у в початкові = 81; дозі 1000 мг/м² поверхні тіла (протягом кожних 2‑х тижнів з 3-х) у комбінації = 79; іринотеканl= 6;м як терапії п= 077;ршої лінії для лікування пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком. 820 паціє= ;нтів було рандомізовk= 2;но у групи посл= 110;довного лікування (n=3D410) або комбінованl= 6;ї терапії (n=3D410). Послідовне лікування складалося = 79; терапії першої ліні= 11; (капецитабі = 85; у дозуванні 1250 мг/м² поверm= 3;ні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів), терапі&#= 1111; другої ліні= 11; (іринотекан 350 мг/м² поверхні тіла у день 1) та комбінованl= 6;ї терапії третьої лінії (капецитабі = 85; 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатl= 0;н 130 мг/м² поверхні ті = 83;а у день 1). Комбінованk= 2; терапія складалася = 79; терапії першої ліні= 11; (капецитабі = 85; у дозуванні 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканl= 6;м (250 мг/м² поверхні тіла у день 1) (XELIR= I) та терапії другої ліні= 11; (капецитабі = 85; 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатl= 0;н 130 мг/м² повер&= #1093;ні тіла у день 1). Усі цикли лікування п = 88;оводили з інтервало = 84; у 3 тижні. Під час лікуван = 85;я першої ліні= 11; медіана виживання б = 77;з прогресуваl= 5;ня у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8 місяця (95 % ДІ: 5,1–= 6,2 місяця) для лікування капецитабіl= 5;ом як монотерапіn= 8;ю та 7,8 місяця (95 % ДІ: 7,0–8,3 місяця) для XELIRI (р=3D0,0002).

Резуль&#= 1090;ати проміжного аналізу багатоцентl= 8;ового рандомізовk= 2;ного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджуn= 2;ть можливість застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у у початкові = 81; дозі 800 мг/м²п= оверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів із 3-х) у комбінації = 79; іринотеканl= 6;м та бевацизу = 84;абом як терапії першої ліні= 11; для лікуван = 85;я пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком. 115 паціє= ;нтів було рандомізовk= 2;но для лікуван = 85;я комбінацієn= 2; капецитабіl= 5;у та іринотек = 72;ну (XELIRI) та бевацизумаk= 3;ом: капецитабіl= 5; (800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2-х т&= #1080;жнів із 7-денною перервою), іринотекан (200 мг/м² поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30 хвилин у 1-й день кожног = 86; циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаk= 3; (7,5 мг/кг у вигляді інф = 91;зії тривалістю 30‒90 хвилин у 1-й день кожног = 86; циклу тривалістю 3 тижні); загалом 118 пацієнтів було рандомізовk= 2;но у групу лікування капецитабіl= 5;ом у комбінаці= 11; з оксаліплатl= 0;ном та бевацизу = 84;абом: капецитабіl= 5;        (1000 мг/м²поверm= 3;ні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів із 7-денною перервою), оксаліплатl= 0;н      (130 мг/м²поверm= 3;ні тіла у вигляді 2-годинної інфузії у 1-й день кожног = 86; циклу трива = 83;істю 3 тижні) та бевацизумаk= 3; (7,5 мг/кг у вигляді інф = 91;зії тривалістю 30-90 хвилин у 1‑й день кожног = 86; циклу тривалістю 3 тижні). Виживання без прогресуваl= 5;ня через 6 місяців у групі паціє = 85;тів, які почали отримувати лікування, становило 80 % у групі лікування XELIRI = 90;а бевацизумаk= 3;ом та 74 % – у групі лікування XELOX m= 0;а бевацизумаk= 3;ом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45 %

(XELOX та бевацизумаk= 3;) проти 47 % (XELIRI та бевацизумаk= 3;).

Монотерапo= 0;я як терапія другої ліні= 11; метастатичl= 5;ої колоректалn= 0;ної карциноми<= /span>

Були проведені клінічні дослідженнn= 3; ІІ/ІІІ фази із застосуванl= 5;ям схеми дозування 1 р&#= 1072;з на 3 тижні для лікування більш ніж 980 пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективнl= 0;м. Ефективнісm= 0;ь іринотеканm= 1; оцінювали у 765 пацієнтів, які на момен= 090; включення у дослідженнn= 3; мали документалn= 0;но підтверджеl= 5;е прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я при застосу = 74;анні 5-ФУ.

ІІІ Фаза

Іринотекан порівняно з = підтримуючl= 0;м

лікуванням=

Іринотекан порівняно з 5-ФУ

Іри= 085;отекан

Під= 090;римуюче

лік= 091;вання

Зна= 095;ення р

Іри= 085;отекан

5-ФУ

Зна= 095;ення р

Кількість пацієнтів

n=3D183=

n=3D90<= /p>

<= /p>

n=3D127=

n=3D129=

<= /p>

Виживання без

прогресува= ;ння через

6 місяців (%)

НЗ=

НЗ=

<= /p>

33,5*

26,7

p=3D0,03

Виживання m= 5;ерез

12 місяців (%)

36,2*

13,8

p =3D 0,0001

44,8*

32,4

p=3D0,0351

Медіана виживання

(місяців)=

9,2*

6,5

p =3D 0,0001

10,8*

8,5

p=3D0,0351

НЗ – не застосо= 074;ано;

* - статистичн= 086; значуща різниця.

У дослідженнn= 3;х ІІ фази, проведених = 79; участю 455 пацієнтів і = 79; використан&= #1085;ям схеми дозування 1 раз на 3 тижні виживання б = 77;з прогресуваl= 5;ня через 6 місяців становило 30 %, k= 2; медіана виживання становила 9 місяців. Мед= 110;ана до прогресуваl= 5;ня становила 18 тижнів. Тако= 078; були проведені дослідженнn= 3; ІІ фази без порівняння = 79; участю 304 паці= єнтів, яким вводил = 80; іринотекан = 91; дозі 125 мг/м² поверхні тіла у вигляді внутрішньоk= 4;енних інфузій тривалістю 90 хвилин щотижня про = 90;ягом 4 тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні. У цих дослідженнn= 3;х медіана до прогресуваl= 5;ня становила 17 т&= #1080;жнів, а медіана виживання становила 10 місяців. Профіль безпечностo= 0;, що спостерігаk= 4;ся у 193 пацієнтів, яким проводили лікування з = 72; щотижневою схемою у початковій дозі 125 мг/м² поверхні тіла, був подібним до показників, = 086;триманих у дослідженнn= 3;х схеми введе = 85;ня іринотеканm= 1; 1 раз на 3 тижні. Медіана роз = 74;итку першого епізоду рідких випорожненn= 0; становила 11 днів.

У комбінованo= 0;й терапії з цетуксимабl= 6;м після неефективнl= 6;сті цитотоксичl= 5;ої терапії із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1;

Ефекти&#= 1074;ність застосуванl= 5;я комбінації = 94;етуксимабу та іринотеканm= 1; досліджуваl= 3;и у двох клінічних дослідженнn= 3;х. Загалом ком = 73;іновану терапію отримали 356 пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, що екс&#= 1087;ресував рецептори д = 86; епідермальl= 5;ого фактора росту, а саме – пацієнти, для яких цит= 086;токсична терапія із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; виявилася неефективнl= 6;ю. Мінімальниl= 1; індекс стан = 91; здоров’я за Карновськиl= 4; становив 60 балів, але у більшості пацієнтів – = 805; 80 балів. У рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; EMR 62 202-007 порівнюв = 72;ли застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї терапії цетуксимабl= 6;м та іринотеканl= 6;м (218 пацієнтів) із монотерапіn= 8;ю цетуксимабl= 6;м (111 пацієнтів). = 59; відкритому дослідженнo= 0; IMCL CP02-9923 з однією групою лікування досліджуваl= 3;и комбінованm= 1; терапію (138 пацієнтів). Р&#= 1077;зультати оцінки ефективносm= 0;і, отримані у ц= 080;х дослідженнn= 3;х, наведені у таблиці ниж = 95;е.

Дослідженl= 5;я

n

ЧОВ

=

ЧКХ

ВБП= 047; (місяці)

ТЗВ (&= #1084;ісяці)

n (%)<= /p>

95% ДІ<= /o:p>

n (%)<= /p>

95 % ДІ=

Мед= 110;ана

95 % ДІ=

Мед= 110;ана

95 % ДІ=

Цетуксимаб= ; + іринотекан

EMR 62
202-007

218

50 (22,9)

17,5, 29,1

121 (55,5)

48,6, 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL
CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7 22,3

84 (60,9)

52,2 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Цетуксимаб= ;

EMR 62
202-007

111

12 (10,8)

5,7 18,1

36 (32,4)

23,9 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

ДІ – довірчий інтервал;=

ЧОВ - частотk= 2; об’єктивноo= 1; відповіді (паціє= ;нти з повною або частковою в= 10;дповіддю);

ЧКХ – частота контролю хвороби (пацієнти з п&#= 1086;вною відповіддю, частковою в= 10;ддповіддю або стабільною хворобою принаймні 6 тижнів);<= o:p>

ВБПЗ - виживання без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я;

ТЗВ - тривалість загальної виживаностo= 0;.

За показникамl= 0; частоти об’єктивноo= 1; відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресуваl= 5;ня комбінація цетуксимабm= 1; та іринотеканm= 1; є більш ефективною, = 085;іж монотерапіn= 3; цетуксимабl= 6;м. У рандомізо = 74;аному дослідженнo= 0; не було продемонстl= 8;овано впливу на загальну виживаністn= 0; (співвіднош = 77;ння ризиків 0,91, значення р=3D0,48).

= 060;армакокіне&= #1090;ика.

= 040;дсорбція

Наприк= 10;нці інфузії при введенні рекомендовk= 2;ної дози 350 мг/м² поверхні тіла середн= 10; значення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і становили 7,7 мкг/мл для іринотеканm= 1; та 56 нг/мл для SN‑38, а середні значення площі під фармакокінk= 7;тичною кривою (AUC) становили 34 мкг×год/мл т= 072;         =     451 нг×год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуалn= 0;ні зміни фарма = 82;окінетични&#= 1093; характерисm= 0;ик.

= 056;озподіл=

У дослідженнo= 0; І фази з участю 60 пацієнтів, я= 082;і отримували іринотекан = 91; дозах від 100 до 750 мг/м² поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньоk= 4;енної інфузії кожні три тижні, об’єм &#= 1088;озподілу у стаціонарнl= 6;му стані (Vss) становив 157 л/м= ;² поверхні тіла.

Зв= ’язування з білками плазми кров= 10; для іринотеканm= 1; і SN-38 in vitro стано= 074;ило приблизно 65 % і 95 % відповідно= .

Біотра = 89;формація

Дослідженl= 5;я балансу мас = 80; та метаболізмm= 1; із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1;, міченого із = 86;топом ¹⁴С, п&= #1088;одемонстру= ;вали, що більше 50 % введеної внутрішньоk= 4;енно дози іринотеканm= 1; виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді, причому 33 % дози &#= 1074;иводиться з калом (перев&= #1072;жно за допомогоn= 2; жовчі)<= span style=3D'letter-spacing:.1pt'> та      22 %= ‒ із сечею.

Коже= ;н з 2-х нижчезазнаm= 5;ених шляхів метаболізмm= 1; забезпечує перетворенl= 5;я мінімум 12 % дози:

      - гідроліз пі = 76; дією карбоксилеl= 9;терази з утворення = 84; активного метаболіту SN-3= 8, що виводить = 89;я з організму переважно з = 72; рахунок глю = 82;уронізації з подальшим виведенням глюкуроновl= 6;го кон’югата через печінку та н= 080;рками (менш ніж 0,5 % дози іринот = 77;кану); вважають, що SN-38-глюкуронід у подальшом = 91; зазнає гідролізу у = 090;равному тракті;

     - окисн= 077;ння за допомого= 02; цитохромів P450= 3A призводить до розриву зовнішньогl= 6; піперидиноk= 4;ого кільця з утворенням похідної амінопепнаm= 0;оєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Незм= ;інений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі кров= 10;. Іншими скла = 76;овими, у порядку зниження їх об’ємної частки, є похідна амінопепнаm= 0;оєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 чинить значущу цитотоксичl= 5;у дію.

Виведе&#= 1085;ня

У дослідженнo= 0; І фази за участю 60 пацієнтів, &#= 1103;кі отримували іринотекан = 91; дозах від 100 до 750 мг/м² у вигляді 30-хвилинної внутрішньоk= 4;енної інфузії кож = 85;і 3 тижні, спостерігаn= 8;ться дво- або трифазова плазмова ел= 10;мінація іринотеканm= 1;. Середній кліренс іринотеканm= 1; в плазмі кро= 074;і становив 15 л/год/м²,об= ;’єм розподілу в рівноважноl= 4;у стані (Vss) – 157 л/м²⁼. Середній період напіввиведk= 7;ння з плазми кро= 074;і під час першої фази трифазової моделі становив 12 хв, під час другої фази = 211; 2,5 години, під час третьої фази – 14,2 години. Плаз= 084;ова елімінація SN-38 була двофазова і = 79; середнім кінцевим періодом напіввиведk= 7;ння 13,8 години.

i= 0;ліренс іринотеканm= 1; зменшуєтьсn= 3; приблизно н = 72; 40 % у пацієнтів з білірубінеl= 4;ією, у яких рівен= 100; білірубіну перевищує ВМН в 1,5–3 рази. = 059; таких пацієнтів доза іринотеканm= 1; 200 мг/м² призводить до експозиції препарату в плазмі кров= 10;, яка порівнянна = 79; такою при дозі 350 мг/м² у хворих на ра= 082; з нормальнимl= 0; параметрамl= 0; функції печінки.

Лінійн&#= 1110;сть/неліній= ;ність

Аналіз популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики іринотеканm= 1; був проведений = 91; вибірці 148 пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан = 91; різних доза = 93; та за різним= 080; схемами дозування у дослідженнn= 3;х ІІ фази. Фармакокінk= 7;тичні параметри, в= 089;тановлені за допомого= 02; трикамерноo= 1; моделі, були подібними д = 86; параметрів, отриманих під час досліджень = 30; фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотеканm= 1; (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційнl= 6; дозі СРТ-11. Фармакокінk= 7;тика цих сполук н= 077; залежить ві = 76; кількості попередніх циклів ліку = 74;ання та схеми дозування.=

Фа= 088;макокінети&= #1095;ні/фармакоk= 6;инамічні взаємодії =

Вираже&#= 1085;ість основних проявів токсичностo= 0;, що спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і препарату (наприклад, л&#= 1077;йкопенія та діарея), пов’язані з рівнем AUC діючої речовини та метаболіту SN-3= 8. Була встано = 74;лена значуща кореляція між вираженістn= 2; гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; (мінімальні значення, до яких знижувалисn= 0; рівні лейко = 94;итів та нейтрофіліk= 4;) або діареї т= 072; значеннями AUC для іринотеканm= 1; та метаболіту SN-38 при монотер = 72;пії.

Па= 094;ієнти зі зниженою активністю UGT1A1         =             &nb= sp;            =

Уридин-диф = 86;сфат-глюкур&= #1086;нозил-транl= 9;фераза 1A1 (UGT1A1) бере участь у пер= 077;творенні SN-38, активного метаболіту іринотеканm= 1;, в неактивни = 81; глюкуронід SN-38 (SN-38G). Ген UGT1A1 харак&= #1090;еризується високим поліморфізl= 4;ом, що забезпечує наявність різноманітl= 5;их варіантів інтенсивноl= 9;ті метаболізмm= 1;. Найбільш ви = 74;ченими генетичнимl= 0; варіантами UGT1= A1 є UGT1A1*28 і UGT1A1*6. Ці варіанти та інші вроджені ва = 76;и експресії UGT1A1 (такі як синдром Жил= 00;бера та синдром К= 088;иглера — Наяра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту.=

Пацієнти, які погано метаболізуn= 2;ть UGT1A1 (наприклад, гомозиготнo= 0; за варіантами UGT1A1*28 або *6), мають підвищений ризик серйозних побічних реакцій, так= 080;х як нейтропеніn= 3; та діарея, після прийому іри = 85;отекану, як наслідок накопиченнn= 3; SN-38. Згідно з даними кількох мет = 72;аналізів, ризик вищий = 091; пацієнтів, які отримую = 90;ь дози іринотеканm= 1; >180 мг/м² (див.розділ Особливостo= 0; застосуванl= 5;я). <= /span>

Для виявлення пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку тяжкої нейтропеніo= 1; та діареї можна використовm= 1;вати генотипуваl= 5;ня UGT1A1. Гомозиготнl= 0;й UGT1A1*28 зустрічаєтn= 0;ся з частотою 8–20= % у населення Європи, Африки, Близького Сходу та Латинської Америки. Варіант *6 майже відсутній у цих популяціях. = 059; населення Східної Азі= 11; варіант *28/*28 визначаєт= 00;ся приблизно у 1&#= 8211;4 %, варіант *6/*28 — у= 3–8 %, варіант *6/*6 — у = 2–6 %. У Центральн&= #1110;й та Південні = 81; Азії варіан = 90; *28/*28 зустрічає = 90;ься у близько 17 % населення, в= 072;ріант *6/*28 — у 4 %, варіанm= 0; *6/*6 — у 0,2 %.

Докліні = 95;ні дані щодо безпеки

Бу= 083;о показано, що іринотекан та SN-38 проявляn= 2;ть мутагенну активніть в умовах in vitro на клітинах CHO у тесті на хромосомну аберацію, а також в умовах in vivo на мишах у тесті на мікроядернo= 0;сть.

Од= 085;ак у тесті Еймс= 072; було показано, що вони позбав = 83;ені будь-якого мутагенногl= 6; потенціалу.

У щурів, яким вводили 1 раз на тиждень протягом 13 тижнів максимальнm= 1; дозу 150 мг/м² (що менше половини рекомендовk= 2;ної дози людини), через 91 тиждень після закінчення лікування н = 77; було повідомленl= 6; про пухлини, пов’язані з лікуванням.

До= 089;лідження токсичностo= 0; при однораз = 86;вому та багаторазоk= 4;ому введенні дози іринот = 77;кану були проведені н = 72; мишах, щурах та собаках. Основні токсичні ефекти були виявлені в гематопоетl= 0;чній та лімфатичніl= 1; системах. У собак повідомлялl= 0; про затримк = 91; діареї, пов’язану з атрофією та фокальним некрозом слизової оболонки кишечнику. С= 087;остерігала&= #1089;я також алопеція. Тяжкість ци = 93; ефектів бул = 72; залежною ві = 76; дози та обор= 086;тна.

= 056;епродукція<= o:p>

Ір= 080;нотекан виявляв тератогеннl= 0;й ефект у щурі= 074; та кроликів = 091; дозах, менши= 093; від терапевтичl= 5;ої дози людини. У щурів із зовнішніми відхиленняl= 4;и, які народилися від щурів, яким вводил = 80; іринотекан, виявлено зниження народжуванl= 6;сті. Це не було помічено у м= 086;рфологічно нормальних щуренятах. У вагітних щурів, яким вводили іринотекан, спостерігаl= 3;ося зменшення ваги плаценти, а у їхнього потомства – зниження життєздатнl= 6;сті плода та збільшення випадків порушення поведінки.=

= 050;лінічні характерисm= 0;ики.

Показа = 85;ня.

Для l= 3;ікування поширеного колоректалn= 0;ного раку:

·       у комбінації = 79; 5-фторурацил= 086;м та фолінієв = 86;ю кислотою у п= 072;цієнтів, які не отримували попередньоo= 1; хіміотерапo= 0;ї для лікування поширеного захворюванl= 5;я;

·       як монотерапіn= 3; у пацієнтів, д= 083;я яких встановленl= 0;й режим лікування і = 79; застосуванl= 5;ям 5-фторурацил= 091; виявився не = 77;фективним.

У комбінації = 79; цетуксимабl= 6;м Іринотекан медак засто = 89;овують для лікування метастатичl= 5;ого колоректалn= 0;ного раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори епідермальl= 5;ого фактора росту, у паці&#= 1108;нтів, які раніше н= 077; отримували лікування з приводу метастатичl= 5;ого раку або для яких цитото = 82;сичне лікування і = 79; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; виявилося неефективнl= 0;м (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

У комбінації = 79; 5-фторурацил= 086;м, фолінієвою = 82;ислотою та бевацизумаk= 3;ом Іринотекан медак застосовуюm= 0;ь як терапію першої ліні= 11; пацієнтам і = 79; метастатичl= 5;ими карциномамl= 0; товстої або прямої кишк = 80;.

У комбінації = 79; капецитабіl= 5;ом (з додавання= 084; бевацизумаk= 3;у або без нього) Ірино= 090;екан медак засто = 89;овують як терапію першої ліні= 11; пацієнтам і = 79; метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком.

=

Прот= ;ипоказання.

-&nb= sp;           Хронічні запальні за = 93;ворюваннях кишечнику та/або обстр= 091;кція кишечнику (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»);

-&nb= sp;           підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до допоміжних речовин лік = 72;рського засобу;

-&nb= sp;           період годування груддю (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або гудуван = 85;ня груддю»);

-&nb= sp;           рівень білірубіну = 91; крові, що у 3 рази перевищує в = 77;рхню межу норми (д&#= 1080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»);

-&nb= sp;           тяжка недостатніl= 9;ть кісткового мозку;

-&nb= sp;           загальний стан хворог = 86; > 2 (за класифікацo= 0;єю ВООЗ);

-      =       супутнє застосуванl= 5;я звіробою (ди= 074;. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»);

-      =       живі атенуйованo= 0; вакцини (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

У разі комбінованl= 6;го лікування з цетуксимабl= 6;м або бевацизумаk= 3;ом див. додаткові протипоказk= 2;ння, наведені в інструкціяm= 3; для медичного застосуванl= 5;я відповідниm= 3; лікарських засобів.

Осо&= #1073;ливі заходи безпеки.=

Як= і при застосуванl= 5;і інших антин = 77;опластични&#= 1093; засобів, слі= 076; дотримуватl= 0;ся запобіжних заходів щод = 86; безпечного поводження = 79; препаратом Іринотекан медак при розведенні = 10; застосуванl= 5;і. Під час роботи з даним лікарським засобом слі = 76; використовm= 1;вати захисні окуляри, маску і рукавички.

При вип= 072;дковому потрапляннo= 0; концентратm= 1; або одержан = 86;го розчину для інфузій на шкіру її слі= 076; негайно і ретельно промити водою з мило= 084;. Якщо концентрат або одержаний розчин для інфузій потрапляє н = 72; слизові оболонки, то їх слід негайно промити водою.

Пригот&#= 1091;вання розчину для внутрішньоk= 4;енного введення.

Ро= 079;чин препарату І = 88;инотекан медак для інфузій слі = 76; готувати в асептичних умовах (див. розділ «Термін придатностo= 0;»).

Як= 097;о після розведення концентратm= 1; у флаконах спостерігаn= 8;ться будь-який осад, препар= 072;т слід знищит = 80; відповідно до стандартниm= 3; процедур дл= 03; цитостатикo= 0;в.

До= 090;римуючись асептичних умов, із флакона за допомогою каліброванl= 6;го шприца відб = 80;рають необхідну кількість концентратm= 1; і вводять в інфузійний мішок ємністю 250 мл або у флакон, що містить або 0,9 % розчин = 85;атрію хлориду, або 5 % розчин глюкози. Розчин для інфузій слі = 76; ретельно перемішати, обертаючи флакон вручну.

Утиліз&#= 1072;ція

Будь-як= 080;й невикористk= 2;ний лікарський засіб або використанl= 0;й матеріал повинні бут = 80; знищені від = 87;овідно до місцевих вимог.

= 042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;єм= 086;дій.

= Протипоказk= 2;не одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»)

= 047;віробій=

Знижен = 85;я рівня активного метаболіту іринотеканm= 1;, SN-38 у плазмі крові. У невеликому дослідженнo= 0; фармакокінk= 7;тики (n=3D5), де іринотекан = 91; дозі 350 мг/м² поверхні тіла вводил = 80; у комбінаці= 11; зі звіробоє = 84; (Hypericu perforatum) у дозі 900 мг, спостерігаl= 3;ося зниження концентрацo= 0;ї SN-38, активного метаболіту іринотеканm= 1;, у плазмі крові на 42 %. Тому не слід застосовувk= 2;ти звіробій одночасно з іринотеканl= 6;м.

= 046;иві атенуйованo= 0; вакцини (напр. вакцин&#= 1072; проти жовто= 11; гарячки)

Ризик розвитку системних захворюванn= 0; з можливим летальним наслідком. Одночасне з = 72;стосування живих атенуйованl= 0;х вакцин прот = 80;показано під час лікування іринотеканl= 6;м та протягом 6 місяців після закінчення хіміотерапo= 0;ї. Можливе застосуванl= 5;я інактивоваl= 5;их вакцин, одна= 082; відповідь н = 72; такі вакцин = 80; може бути знижена.

= Не рекомендовk= 2;но одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

Одноча = 89;не застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; зі сильними індукторамl= 0;/інгібітора&#= 1084;и цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) може змінити метаболізм іринотеканm= 1;, тому його слід уникати (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 057;ильні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1 (наприклад, рифампіцин, = 082;арбамазепі&= #1085;, фенобарбітk= 2;л фенітоїн або ап= ;алутамід.

Ризик зменшення ефективносm= 0;і іринотеканm= 1;, SN-38, глюкуронідm= 1; SN-38 і зниження фармакодинk= 2;мічного ефекту. Декілька досліджень показали, що одночасне застосуванl= 5;я протисудомl= 5;их лікарських засобів-інд = 91;кторів CYP3A зменшує ефективносm= 0;і іринотеканm= 1;, SN-38, глюкуроніk= 6;у SN-38 та призводить до зниження фармакодинk= 2;мічного ефекту. Дія таких проти = 89;удомних препаратів полягала у зниженні AUC дл= я SN-38 та SN-38-глюкуронід= ;у на 50 % і більше. Окрім індук = 94;ії ферментів CYP3A4, зменшення ефективносm= 0;і іринотеканm= 1; та його метаболітіk= 4; може бути зумовлене також посиленою глюкуронізk= 2;цією та більш інт= 077;нсивним виведенням із жовчю. Додатково з фенітоїном: ризик загостреннn= 3; судом, що вин&#= 1080;кає внаслідок зниження всмоктуванl= 5;я фенітоїну цитостатичl= 5;ими лікарським засобами.=

= 057;ильні інгібітори CYP3= A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, вориконазоl= 3;, позаконазоl= 3;, інгібітори протеази, кларитроміm= 4;ин, еритроміциl= 5;, телітроміцl= 0;н)

У результаті дослідженнn= 3; було встановленl= 6;, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я кетоконазоl= 3;у призводило до зниження AU&= #1057; метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 знижуваласn= 3; на 109 % порівняно з= 10; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; як монотера = 87;ії.

= 030;нгібітори UGT1A1 (наприклад, атазанавір, кетоконазоl= 3;, регорафеніk= 3;)

Ризик збільшення системної експозиції SN-3= 8, активного метаболіту іринотеканm= 1;. Лікарям слі = 76; враховуватl= 0; це при одночасномm= 1; призначеннo= 0; цих двох препаратів.

= 030;нші інгібітори CYP3= A4 (наприклад, кризотиніб, іделалізиб)

Ризик збільшення токсичностo= 0; іринотеканm= 1; внаслідок зниження його метаболізмm= 1; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з кризотині = 73;ом або іделалізибl= 6;м.

= Застосовувk= 2;ти з обережністn= 2;

= 040;нтагоністи вітаміну K

Підвищ = 77;ний ризик виникнення крововиливo= 0;в та тромботичнl= 0;х явищ при пухлинних з = 72;хворювання&#= 1093;. Якщо показані антагоністl= 0; вітаміну K, не&= #1086;бхідна підвищена частота моніторингm= 1; Міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення.

= Одночасне застосуванl= 5;я потребує уваги

= 030;мунодепрес&= #1072;нти (наприклад, циклоспориl= 5;, такролімус)=

Надмір = 85;а імуносупреl= 9;ія з ризиком проліферацo= 0;ї лімфоцитів.

= 053;ейромускул&= #1100;ні блокуючі аг = 77;нти

Неможл = 80;во виключити взаємодію між іриноте = 82;аном та блокаторамl= 0; нейром’язоk= 4;ої взаємодії. Оскільки іринотекан = 95;инить антихолінеl= 9;теразну дію, лікарські з = 72;соби з антихолінеl= 9;теразною дією можуть подовжуватl= 0; нейром’язоk= 4;у блокуючу ді= 02; суксаметонo= 0;ю та нейром’я = 79;ову блокаду нед = 77;поляризуюч&#= 1080;х лікарських засобів.

= Інші комбінації=

5-&= #1092;торурацил/m= 2;олінієва кислота

Одноча = 89;не застосуванl= 5;я 5-ФУ/ФК у складі комб= 10;нованої терапії не змінює фарм = 72;кокінетику іринотеканm= 1;.

= 041;евацизумаб<= /span>

Резуль = 90;ати специфічноk= 5;о дослідженнn= 3; взаємодії між лікарськимl= 0; засобами не продемонстl= 8;ували значного впливу бевацизумаk= 3;у на фармакок= 10;нетику іринотеканm= 1; та його активного м = 77;таболіту SN-38. Однак це не &#= 1074;иключає будь-якого підвищення токсичностo= 0; внаслідок їхніх фармакологo= 0;чних властивостk= 7;й.

= 062;етуксимаб

Інформ = 72;ція щодо впливу цетуксимабm= 1; на профіль безпечностo= 0; іринотеканm= 1; або щодо аналогічноk= 5;о впливу ірин = 86;текану на цетуксимаб відсутня.

Антинеопла= ;стичні засоби (включаючи флуцитозин як проліки 5-фторурацил= 091;)

Побіч= ні ефекти іринотеканm= 1;, такі як мієл= 086;супресія, можуть посилюватиl= 9;я іншими протипухлиl= 5;ними препаратамl= 0;, що мають подібний пр = 86;філь побічних ефектів.

Осо&= #1073;ливості застосуванl= 5;я.=

Застосовув&= #1072;ти Іринотекан медак слід виключно у відділенні, що спеціалізуn= 8;ться на проведен = 85;і цитотоксичl= 5;ої хіміотерапo= 0;ї. Цей препара = 90; слід застосовувk= 2;ти виключно пі = 76; контролем лікаря із досвідом проведення = 87;ротираково&#= 1075;о хіміотерапk= 7;втичного лікування.

З огляду на характер та частоту роз = 74;итку побічних реакцій у ни= 078;чезазначен&= #1080;х випадках Ір = 80;нотекан медак необхідно застосовувk= 2;ти лише після оцінки співвідношk= 7;ння очікуваної = 82;ористі та можливих ризиків від лікування:=

- дл&= #1103; лікування пацієнтів і = 79; факторами ризику, зокрема пацієнтів і = 79; показником загального стану за індексом ВООЗ, що дорівнює 2;

- в окремих рідкісних випадках, коли вважає = 90;ься, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватl= 0;сь рекомендацo= 0;й щодо лікування побічних реакцій (необхідніс = 90;ь негайного т = 72; довготриваl= 3;ого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченl= 6;ї діареї). Таким паціє = 85;там рекомендуєm= 0;ься ретельне спостережеl= 5;ня в умовах стаціонару.

Пр= и застосуванl= 5;і іринотеканm= 1; гідрохлориk= 6;у як засобу монотерапіo= 1; схема дозування його становить один раз на 3 тижні. Однак схему дозування о = 76;ин раз на тиждень (див. розділ «Фар = 84;акологічні властивостo= 0;») можна застосовувk= 2;ти пацієнтам, які потребу= 02;ть подальшого ретельного спостережеl= 5;ня або які мают= 100; ризик виникнення тяжкої нейт = 88;опенії.

= Відстроче= 085;а діарея

Слід попередити пацієнтів про можливи = 81; ризик розвитку відстроченl= 6;ї діареї, що виникає більш ніж через 24 годи= 085;и після застосуванl= 5;я препарату Іринотекан медак та в будь-який момент до початку но = 74;ого циклу лікування. При монотерапіo= 1; медіана розвитку першого епізоду рідких випо = 88;ожнень становила 5 днів з моменту введення препарату Іринотекан медак. Пацієнти по = 74;инні не зволікаючи повідомити лікарю про р= 086;звиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію.

До групи підвищеногl= 6; ризику розвитку ді = 72;реї належать пацієнти, як= 110; раніше отримували променеву терапію діл= 03;нки живота або таза, пацієнти, у яких на вихідному р= 10;вні має місце гіперлейкоm= 4;итоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ³ 2 та жінки. За відсутностo= 0; належного лікування діарея може = 089;тановити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжуn= 8;ться нейтропеніn= 8;ю.

Післ= ;я першого епізоду рідких випорожненn= 0; пацієнту слід негайн = 86; розпочинатl= 0; прийом великої кіл= 00;кості рідини, що містить електролітl= 0;, та проводити відповідне протидіареl= 1;не лікування. Проводити протидіареl= 1;не лікування необхідно у відділенні, де пацієнту = 074;водили Іринотекан медак. Після виписки з лі= 082;арні пацієнту слід отримати призначені препарати, щ= 086;б мати можливість почати лікування діареї одразу післ= 03; її виникнення. Крім того, па&#= 1094;ієнти повинні повідомити про виникне = 85;ня діареї лікаря відділення, = 074; якому паціє = 85;ту вводили Іринотекан медак.

Реко= ;мендоване на сьогодні протидіареl= 1;не лікування полягає у застосуванl= 5;і великих доз лопераміду (4 мг на перше застосуванl= 5;я та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин післ= 103; останнього епізоду рід = 82;их випорожненn= 0;. Схема лікування н = 77; підлягає мо = 76;ифікації. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувk= 2;ти довше ніж 48 годин у зв’&#= 1103;зку з ризиком розвитку паралітичнl= 6;ї кишкової непрохідноl= 9;ті; водночас лікування н = 77; повинно тривати менше ніж 12 годин.

Якщо діарея супроводжуn= 8;ться тяжкою нейт = 88;опенією (кількість нейтрофіліk= 4; менше 500 клітин/мм³), додатково д = 86; протидіареl= 1;ного лікування с = 83;ід з профілактиm= 5;ною метою застосовувk= 2;ти антибіотикl= 0; широкого спектра.

Дода= ;тково до застосуванl= 5;я антибіотикo= 0;в для лікування діареї рекомендовk= 2;но госпіталізm= 1;вати пацієнтів, я= 082;що:

- діарея супроводжуn= 8;ться гарячкою;=

-   діарея тяжкого ступеня (пацієнту необхідно проводити регідратацo= 0;ю внутрішньоk= 4;енним шляхом);

- діарея зберігаєтьl= 9;я протягом 48 годин післ= 103; початку лікування високими дозами лопе = 88;аміду.

Ло= 087;ерамід не слід заст= 086;совувати з профілактиm= 5;ною метою пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів ліку = 74;ання розвиваласn= 0; відстроченk= 2; діарея.

Пацієн = 90;ам із діареєю тяжкого ступеня рек = 86;мендовано знизити доз = 91; в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Впли= ;в на систему крові

У клінічних дослідженнn= 3;х частота нейтропеніo= 1; III–IV ступеня відповідно до Шкали оці= 085;ки загальних критеріїв токсичностo= 0; Національнl= 6;го інституту раку (NCI CTC) була значно вищо= 02; у пацієнтів, яким раніше проводили опроміненнn= 3; органів мал = 86;го таза/черевн = 86;ї порожнини порівняно з пацієнтами, які такого опроміненнn= 3; не отримува = 83;и. Пацієнти з початковим рівнем зага = 83;ьного сироватковl= 6;го білірубіну 1,0 мг/дл або більше тако = 78; мали значно вищу імовір = 85;ість виникнення нейтропеніo= 1; III–IV ступеня п= ід час першого циклу терапії порівняно з пацієнтами, = 091; яких рівень білірубіну був менше 1,0 м&= #1075;/дл.

Що= 090;ижня рекомендуєm= 0;ься проводити загальний аналіз кров= 10; в процесі лікування іринотеканl= 6;м. Пацієнтам з фебрильною нейтропеніn= 8;ю (температур = 72; тіла ˃ 38° C і кількість нейтрофіліk= 4; ≤ 1000 клітин/мм³)= потрібно невідкладнl= 6; розпочати внутрішньоk= 4;енне введення антибіотикo= 0;в широкого спектра дії = 074; умовах стаціонару.

= Паціє= ;нтам з гематологіm= 5;ними проявами у т= 103;жкій формі в анамнезі рекомендуюm= 0;ь зменшення дози при подальшому введенні ць = 86;го лікарськогl= 6; засобу (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Іс= 085;ує підвищений ризик виникнення інфекцій і розвитку гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; у пацієнтів = 079; тяжкою діареєю. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз кров= 10;.

= 055;орушення з боку печінки

Сл= ід проводити печінкові проби протя = 75;ом лікування і перед початком кожного курсу.

Що= тижня слід робити повний аналіз кров= 10; пацієнтам з рівнем білірубіну, який в 1,5–3 разl= 0; перевищує в = 77;рхню межу норми (В&#= 1052;Н), у зв’язку зі зменшенням кліренсу ір = 80;нотекану (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»), і підвищенн= 03;м ризику розвитку гематотоксl= 0;чності. Для пацієнтів і = 79; рівнем білірубіну, який у 3 рази перевищує ВМН, див. розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;.

Нудота і блювання

Пе= 088;ед початком курсу терап= 10;ї іринотеканl= 6;м рекомендуєm= 0;ься профілактиm= 5;не лікування протиблювоm= 0;ними лікарськимl= 0; засобами. Пацієнтів і = 79; відстроченl= 6;ю діареєю, що супроводжуn= 8;ться блюванням, слід терміново госпіталізm= 1;вати для проведення комплексноk= 5;о лікування.

Гострий холінергічl= 5;ий синдром

Пр= 080; появі гострого холінергічl= 5;ого синдрому (рання діаре= 103; у комбінаці= 11; з іншими симптомами, такими як підвищена п= 10;тливість, спазми у животі, міоз та підвищен = 77; слиновиділk= 7;ння) слід вводит = 80; атропіну су = 83;ьфат (0,25 мг підшкірно) з= 072; відсутностo= 0; клінічних протипоказk= 2;нь (див. розділ «Поб= 10;чні реакції»).

По= 103;ву цих симптомів, які можуть спостерігаm= 0;ися протягом аб = 86; одразу післ= 03; інфузії іри = 85;отекану, пов’язують = 79; антихолістk= 7;разною активністю початкової сполуки іринотеканm= 1;. Передбачаєm= 0;ься, що під час застосуванl= 5;я більш високих доз іринотеканm= 1; частота їхнього виникнення зростатиме.

Сл= 110;д дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при застосу = 74;анні препарату пацієнтам з бронхіальнl= 6;ю астмою. Пацієнтам і = 79; гострим холінергічl= 5;им синдромом у тяжкій форм= 10; в анамнезі рекомендуєm= 0;ься профілактиm= 5;не введення атропіну сульфату з п= 086;дальшим введенням іринотеканm= 1;.

Розлади з боку дихальної системи

Ін= 090;ерстиціаль&= #1085;а хвороба легенів, що виявляєтьсn= 3; як легеневі інфільтратl= 0;, не є поширеним я = 74;ищем у разі ліку= 074;ання іринотеканl= 6;м. Інтерстиціk= 2;льна хвороба легенів мож = 77; призводити до летального = 85;аслідку. Фактори ризику, можливо пов'язані з розвитком і = 85;терстиціал&#= 1100;ної хвороби легенів, включають застосуванl= 5;я пневмотоксl= 0;чних лікарських засобів, променеву терапію і ко= 083;онієстимул&= #1102;вальні фактори. Слі= 076; ретельно контролюваm= 0;и стан пацієнтів і = 79; факторами ризику щодо появи симптомів розладів дихал= 00;ної системи до початку і в ході лікування іринотеканl= 6;м.

= 045;кстравазац&= #1110;я

Хоча іринотекан не належить до препарат= 10;в, що призводять до утворенн= 03; шкірних пух = 80;рців, проте слід уникати екстравазаm= 4;ії та спостері = 75;ати за ділянкою інфузії, щоб своєчасно помітити ознаки запалення. У разі появи екстравазаm= 4;ії рекомендовk= 2;но промити ділянку інфузії та прикласти л= 10;д.

Пацієнт = 80; літнього віку

У зв’язку з більшою частотою зн = 80;ження біологічниm= 3; функцій організму, з= 086;крема зниження печінкової функції, слі= 076; дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при підборі дози іринотеканm= 1; пацієнтам літнього віку (ди&#= 1074;. розділ « Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

= 061;ронічні запальні захворюванl= 5;я кишечнику та/або обстр= 091;кція кишечнику<= /span>

Па= цієнтам не слід застосовувk= 2;ти іринотекан, доки не буде усунена непрохідніl= 9;ть кишечнику (д= 080;в. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Пацієн&#= 1090;и з порушення = 84;и функції нирок

Сп= остерігалоl= 9;я підвищення рівня сиров = 72;ткового креатиніну або азоту сечовини кр = 86;ві. Були випадк = 80; гострої ниркової недостатноl= 9;ті. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнn= 3;ми інфекцій аб = 86; зневодненнn= 3;м організму внаслідок н = 91;доти, блювання аб = 86; діареї. Крім того, надход= 080;ли повідомленl= 5;я про поодинокі випадки пор = 91;шення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

До= 076;аткові дослідженнn= 3; у цій групі п&#= 1072;цієнтів не проводилисn= 3;.

Пр= 086;менева терапія

Па= 094;ієнти, які раніше отримували опроміненнn= 3; тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеногl= 6; ризику розв = 80;тку мієлосупреl= 9;ії після лікування і = 88;инотеканом. Лікарі повинні з обережністn= 2; застосовув&#= 1072;ти даний лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивнm= 1; променеву терапію (наприклад, опроміненнn= 3; > 25 % кісткового мозку протягом 6 тижнів до початку лікування іринотеканl= 6;м). Ця група пацієнтів може потребуватl= 0; коригуваннn= 3; дози препар = 72;ту (див. розділ «Спо= ;сіб застосуванl= 5;я та дози»).

Розл= ;ади з боку серця

&= #1055;ісля лікування іринотеканl= 6;м спостерігаl= 3;ися випадки ішемічних уражень міокарда, головним чином при наявності в анамнезі се = 88;цево-судинн&= #1080;х розладів, факторів ризику появ = 80; захворюванn= 0; серця або після цитотоксичl= 5;ої хіміотерапo= 0;ї (див. розділ «Побічні реакції»).

&= #1058;аким чином, слід ретельно контролюваm= 0;и стан пацієнтів з відомими факторами ризику, а також мінімізуваm= 0;и усі змінні фактори ризику (наприклад паління, арте= ;ріальна гіпертензіn= 3; та гіперліпідk= 7;мія).

Розлади з боку судин=

&= #1059; пацієнтів, які мали множинні фактори риз = 80;ку додатково д = 86; основного новоутвореl= 5;ня, застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; в рідкісних випадках пов’язувалl= 0; з виникненняl= 4; тромбоембоl= 3;ічних ускладнень (легенева емболія, венозний тр = 86;мбоз та артеріал= 00;на тромбоембоl= 3;ія).

= 030;нші фактори

Од= 085;очасне введення іринотеканm= 1; з сильним інгібітороl= 4; (наприклад, кетоконазоl= 3;ом) або індуктором (наприклад, рифампіцинl= 6;м, карбамазепo= 0;ном, фенобарбітk= 2;лом, фенітоїном) CYP= 3A4 може змінит = 80; метаболізм іринотеканm= 1; і його слід уникати (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Сп= 086;стерігалис&= #1100; окремі випадки ниркової не = 76;остатності, артеріальнl= 6;ї гіпотензії = 72;бо недостатноl= 9;ті кровообігу внаслідок зневодненнn= 3; організму, пов’язаногl= 6; з діареєю та/або блюванням, або у разі сепсису.

Паціє= ;нти зі зниженою активністю UGT1= A1

Пацієнти зі слабким метаболізмl= 6;м UGT1A1, такі як пацієнти із синдромом Жильбера (наприклад, гомозиготнo= 0; за варіантами UGT1A1*28 або *6), мають підвищений = 88;изик розвитку тяжкої нейтропеніo= 1; та діареї після лікування іринотеканl= 6;м. Цей ризик зростає з підвищенняl= 4; дози іринот = 77;кану.

Хоча точне значення початкової дози не встановленl= 6;, слід розгля = 85;ути доцільністn= 0; зниження початкової дози іринотеканm= 1; для пацієнтів і = 79; поганим метаболізмl= 6;м UGT1A1, особливо пацієнтів, яким вводят= 00; дози > 180 мг/м², або для ослаблених пацієнтів. П= 086;трібно брати до уваги кліні = 95;ні рекомендацo= 0;ї щодо дозування д = 83;я цієї групи пацієнтів. Н= 072;ступні дози можуть бути збільшені залежно від індивідуалn= 0;ної переносимоl= 9;ті лікування пацієнтом.=

Ге= нотипуваннn= 3; UGT1A1 можна використовm= 1;вати для ідентифікаm= 4;ії пацієнтів з підвищеним = 88;изиком тяжкої нейтропеніo= 1; та діареї, однак клінічна користь генотипуваl= 5;ня перед лікув = 72;нням є невизначенl= 6;ю, оскільки поліморфізl= 4; UGT1A1 не врахову= 08; всю токсичн= 10;сть, що спостерігаn= 8;ться при терапії іринотеканl= 6;м (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Контра&#= 1094;епція у чоловіків = 110; жінок

У зв’язку з потенціалоl= 4; генотоксичl= 5;ості потрібно проконсульm= 0;увати пацієнток репродуктиk= 4;ного віку щодо необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я високоефекm= 0;ивних засобів контрацепцo= 0;ї протягом лікування т = 72; протягом 6 місяців піс = 83;я застосуванl= 5;я останньої дози іринотеканm= 1;.

У зв’язку з потенціалl= 6;м генотоксичl= 5;ості потрібно проконсульm= 0;увати пацієнтів чоловічої с = 90;аті, що мають пар= 090;нерок репродуктиk= 4;ного віку, щодо необхідносm= 0;і використанl= 5;я ефективних засобів контрацепцo= 0;ї під час ліку= 074;ання та протягом 3 місяців після засто = 89;ування останньої дози іринотеканm= 1;. Див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю».

Період &= #1075;одування груддю

У зв’яз&= #1082;у з потенціалоl= 4; розвитку побічних реакцій у немовлят, грудне вигодовуваl= 5;ня слід перервати н = 72; період застосуванl= 5;я препарату (див. розділи «Протипокk= 2;зання» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).
Це= й лікарський засіб містить сорбіт (див. розділ «Склад»), який є джерелом фруктози. Пацієнтам і = 79; спадковою непереносиl= 4;істю фруктози (HFI) нk= 7; можна застосовувk= 2;ти цей лікарський = 79;асіб без крайньо= 11; необхідносm= 0;і. У немовлят т= 072; маленьких дітей віком до 2 років може ще не бути діагностовk= 2;но HFI. Лікарські засоби, які містять фру = 82;тозу та вводятьс= 03; внутрішньоk= 4;енно, можуть мати небезпечні для життя ефекти у людей з HFI, томm= 1; їх не слід вводити цій групі паціє = 85;тів, якщо немає в= 077;ликої клінічної необхідносm= 0;і або є альтер= 085;атива.

Перед з&= #1072;стосування= ;м цього лікар = 89;ького засобу для кожного пацієнта сл= 10;д зібрати ана = 84;нез щодо симптомів = HFI.

Цей лікарський засіб містить 45 мг сорбіту в 1 мл.=

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (= 23 мг)/дозу натрію, тобт= 086; практично вільний від натрію.

<= o:p>

&= #1047;астосуванн= ;я у період ваг= 110;тності або годування груддю.

Контра&#= 1094;епція

У зв’язку з потенціалоl= 4; генотоксичl= 5;ості потрібно проконсульm= 0;увати пацієнток репродуктиk= 4;ного віку щодо необхідносm= 0;і використанl= 5;я високоефекm= 0;ивних засобів контрацепцo= 0;ї протягом лікування т = 72; протягом 6 місяців піс = 83;я застосуванl= 5;я останньої дози іринотеканm= 1; (див. розділ «Особливоl= 9;ті зстосуваннn= 3;»).

У зв’язку з l= 7;отенціалом генотоксичl= 5;ості слід прокон = 89;ультувати пацієнтів чоловічої с = 90;аті, які мають па= 088;тнерок репродуктиk= 4;ного віку, щодо необхідносm= 0;і використанl= 5;я ефективних = 79;асобів контрацепцo= 0;ї під час лікування т = 72; протягом 3 місяців після засто = 89;ування останньої дози іринотеканm= 1; (див. розділ «Особливоl= 9;ті зстосуваннn= 3;»).

Вагітні = 89;ть

Дані щодо застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; вагітним жінкам є обмеженими. = 059; дослідженнn= 3;х на тваринах було продемонстl= 8;овано, що іринотекан = 95;инить ембріотоксl= 0;чну та тератогеннm= 1; дію (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані щодо безпеки»). Та&#= 1082;им чином, беруч= 080; до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іриноте = 82;ану, не слід застосовувk= 2;ти іринотекан = 91; період вагі = 90;ності, за винятком крайньої необхідносm= 0;і. = 46;інкам дітородногl= 6; віку не застосовувk= 2;ти іринотекан, доки не буде виключена вагітність. = 053;еобхідно уникати вагітності, якщо хтось і= 079; партнерів отримує іринотекан.

Період &= #1075;одування груддю

Наяв= ;ні дані обмежені, ал= 077; дають змогу припустити, що іринотекан та його метаболіт виводяться = 91; грудне молоко. Отже, у зв’язку з потенціалоl= 4; розвитку побічних реакцій у немовлят грудне вигодовуваl= 5;ня слід перервати н = 72; період застосуванl= 5;я препарату (див. розділ «Протипокаk= 9;ання» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

= 060;ертильніть<= o:p>

У дослідженнn= 3;х на тваринах було документалn= 0;но зареєстровk= 2;но вплив іринотеканm= 1; на фертильнісm= 0;ь потомства (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані щодо безпеки»).

Перед початком за = 89;тосування препарату н = 77;обхідно розглянути можливість консультувk= 2;ння пацієнтів щодо збереж = 77;ння статевих клітин.

Здат= ;ність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Паціє= нтів слід попередити про можливу появу запаморочеl= 5;ня або розладі = 74; зору протягом 24 годин після введення іринотеканm= 1;, тому на тлі терапії іринотеканl= 6;м необхідно дотримуватl= 0;ся особливої обережностo= 0; при к = 77;руванні автоm= 0;ранспортом або роботі з &#= 1110;ншими механізмамl= 0; у разі появи &#= 1090;аких симптомів.

Спос= ;іб застосуванl= 5;я та дози.

= Препа= ;рат призначениl= 1; для лікуван = 85;я виключно дорослих. Після розведення розчин іринотеканm= 1; для інфузій вводять у переферичнm= 1; або централ= 00;ну вену.

= Монот= ;ерапія (для пацієнтів, які раніше одержували лікування).

= Реком= ;ендована доза іринотеканm= 1; становить 350 мг/м², її вводять шля= ;хом вну= трішньовенl= 5;ої інфузії три = 74;алістю 30–90 хвилин кожні 3 тижні (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Особлив= 10; заходи безпеки»).

= Комбі= ;новане лікування (для пацієнтів, які раніше н= 077; одержували лікування).

= Е= фективністn= 0; та безпеку застосуванl= 5;я препарату у комбінації = 79; 5-фторурацил= 086;м (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) оцінювали з = 72; нижчезазна&= #1095;еною схемою дозування (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

= Ірино= ;текан/5-ФУ/ФК 1 раз на 2 тижні= ;.

= Реком= ;ендована доза іринотеканm= 1; становить 180 мг/м² 1 раз на 2 тижні як внутрі&#= 1096;ньовенна інфузія протягом 30–90 хвилин, післ= 103; чого вводят= 00; фолінієву кислоту і 5-фторурацил.

Ін= формацію про дози і способи супутнього = 74;ведення цетуксимабm= 1; можна знайт = 80; в описі даного лікарськогl= 6; засобу. Зазв= 080;чай застосовую&#= 1090;ь так= у ж дозу іринотеканm= 1;, як і в попере&#= 1076;ніх курсах лікування і= 079; застосуванl= 5;ям схе= м, що включають = ірино= ;текан. Іринотекан слід вводит = 80; не раніше ні= 078; через 1 годину післ= 03; закінчення інфузії цетуксимабm= 1;.

Ін= 092;ормацію про дози і способи введення бе = 74;ацизумабу можна знайт = 80; в інструкці= 11; для застосу = 74;ання цього лікарськогl= 6; засобу.=

Підбір дози.

Ір= инотекан слід вводит = 80; після повного зни = 82;нення всіх побічних ефектів згідно зі шк= 072;лою оцінки NCI-CTC (загальних критеріїв токсичностo= 0; Національнl= 6;го Інституту Раку США) за ступенем тяжкості 0 або 1, та у тому випаk= 6;ку, коли пов'язана з лікуванням діарея повн= 10;стю зникає.

На початку наступної інфузії доз = 80; іринотеканm= 1; і 5-ФУ, якщо він застосовуєm= 0;ься, потрібно бути зменши = 90;и відповідно до найвищог = 86; рівня токсичностo= 0;, який спостерігаk= 4;ся під час попередньоo= 1; інфузії. Лікування слід відкласти н = 72; 1–2 тижні до зникнення п = 86;бічних ефектів, пов'язаних і= 079; застосуванl= 5;ям препарату.

i= 5;ри появі нижче = 79;азначених побічних ефектів доз = 91; іринотеканm= 1; та/або 5-ФУ, якщо він застосовуєm= 0;ься, необхідно зменшити на 15 = – 20 %:

·      = гематол = 86;гічні симптоми то = 82;сичності (нейтропені= 03; 4-го рівня токсичностo= 0;, нейтропеніn= 3;, що супроводжуn= 8;ться пропасницеn= 2; (нейтропені= 03; 3-4-го рівнo= 0;в токсичностo= 0; і пропасниц= 03; 2-4-го рівнів токсичностo= 0;), тромбоцитоl= 7;енія і лейкопені= 03; (4-й рівень токсичностo= 0;));

·      = негематоло&#= 1075;ічні симптоми то = 82;сичності (3-4-го рівнів).

Сл= ід дотримуватl= 0;ся рекомендацo= 0;й з коригуван = 85;я дози цетуксимабm= 1; при його застосуванl= 5;і в комбінаці= 11; з іринотеканl= 6;м згідно з інф= 086;рмацією, наведеною в інструкції для застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

= Інфор= ;мацію про модифікаціn= 2; дози бевацизумаk= 3;у при комбінованl= 6;му лікуванні бевацизумаk= 3;ом з іринотеканl= 6;м/5-ФУ/ФК можна знайт = 80; в інструкці= 11; для застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

Па= 094;ієнтам віком від 65 років при застосуванl= 5;і іринотеканm= 1; та капецитабіl= 5;у рекомендуєm= 0;ься знижувати дозу капеци = 90;абіну до 800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу згідно = 079; інструкцієn= 2; для медичного застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у. Див. також рекомендацo= 0;ї щодо зміни дози комбін = 72;ції препаратів, що наведені = 074; інструкції для медичного застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у.

Тривалі = 89;ть лікування.= =

i= 1;ікування іринотеканl= 6;м медак необхідно п = 88;одовжувати доти, доки існує об’єктивне прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або недопустимo= 0; симптоми токсичностo= 0;.

Спец= ;іальні групи пацієнтів.=

= 055;ацієнти з порушення = 84; функції печінки<= /i>

= Монотерап= 110;я

Па= цієнтам з індексом з= 072;гального стану ≤ 2 початкову дозу препар = 72;ту Іринотекан медак необхідно визначати з = 72; рівнем білірубіну = 74; крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми н= 077; більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірm= 1;бінемією і протромбінl= 6;вим часом більш = 77; 50 % зменшуєтьсn= 3; кліренс іринотеканm= 1; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»), тому збільшуєтьl= 9;я ризик гематотоксl= 0;чності. Тому цій групі пацієнтів необхідно щ = 86;тижнево проводити повний аналіз кров= 10;.

·          &= nbsp;   Для пацієнтів і = 79; рівнем білірубіну, = 097;о перевищує ВМН в ≤ 1,5 раза, рекомендовk= 2;на доза іринотеканm= 1; становить 350 мг/м².

·          &= nbsp;   Для пацієнтів і = 79; рівнем білірубіну, що перевищу= 08; ВМН в 1,5–3 рази, рекомендовk= 2;на доза іринотеканm= 1; становить 200 мг/м².

·          &= nbsp;   Пацієнтам із рівнем білірубіну, що перевищу= 08; ВМН в > 3 рази, не слід застосовувk= 2;ти іринотекан (= 076;ив. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Комбін&#= 1086;ване лікування<= /span>

Да= ні щодо пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю, які одержували іринотекан = 91; ході комбінованl= 6;ї терапії, відсутні.

Пацієн = 90;и з порушення = 84; функції нирок

= 30;ринотекан не рекомендуєm= 0;ься для застосуванl= 5;я пацієнтам з порушенням функції нирок, оскільки дослідженнn= 3; у цій групі пацієнтів н = 77; проводилисn= 3; (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 82;інетика»).

= Пацієнти літнього віку

Спец= ;іальні дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тики у пацієнтів = 083;ітнього віку не проводилисn= 3;. З обережністn= 2; слід підбирати дозу у кожно= 084;у конкретномm= 1; випадку через природне зн = 80;ження біологічниm= 3; функцій. Ця група паціє = 85;тів потребує більш пильного спостережеl= 5;ня (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 057;посіб введення<= /i>

Інстру = 82;ції щодо розведення лікарськогl= 6; засобу пере = 76; застосуван&= #1085;ям див. у розділі «Особливі заходи безпеки».=

Діти.=

Немає опубліковаl= 5;их даних щодо безпеки та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; у дітей.

Пере&= #1076;озування.<= /span>

Були отримані повідомленl= 5;я про передозуваl= 5;ня, що може мати летальний наслідок, пр= 080; застосуванl= 5;і доз препара = 90;у, що приблизн = 86; вдвічі перевищуваl= 3;и рекомендовk= 2;ну терапевтичl= 5;у дозу. Найбіл= 100;ш значущими побічними реакціями були нейтро = 87;енія тяжкого ступеня та діарея тяжк = 86;го ступеня. Від= 086;мого антидоту до препарату Іринотекан медак не існує. Слід проводити максимальнl= 6; інтенсивне підтримуючk= 7; лікування, щ= 086;б запобігти зневодненнn= 2; внаслідок діареї та що= 073; вилікувати можливі інфекційні ускладненнn= 3;.

Побічн= 10; реакції.

Клін= ;ічні дослідженнn= 3;

Да= 085;і щодо побічних реакцій бул = 80; ретельно зібрані у процесі досліджень метастатичl= 5;ого колоректалn= 0;ного раку, частот= 072; їх появи наведена нижче. При застосуванl= 5;і препарату для інших показань, ок= 088;ім колоректалn= 0;ного раку, очікується виникнення схожих побічних реакцій.

На= 081;поширеніши&= #1084;и (≥1/10) дозолімітуn= 2;чими побічними реакціями і = 88;инотекану є відстроченk= 2; діарея (вини= 082;ає більше ніж через 24 години післ= 03; введення пр = 77;парату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропеніn= 2;, анемію і тромбоцитоl= 7;енію.

Не= 081;тропенія є дозолімітуn= 2;чим токсичним ефектом. Нейтропеніn= 3; мала оборот = 85;ий характер і н= 077; була кумулятивнl= 6;ю; під час монотерапіo= 1; або комбінованl= 6;ї терапії середній ча = 89; до досягнення мінімальноk= 5;о рівня нейтрофіліk= 4; становив 8 днів.

Ду= 078;е часто спостерігаk= 4;ся транзиторнl= 0;й гострий холінергічl= 5;ий синдром тяжкого ступеня.

Ос= 085;овними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, під&#= 1074;ищена пітливість, міоз і підви= 097;ене слиновиділk= 7;ння, що виникали протягом інфузії іринотеканm= 1; або впродов = 78; перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникали після застосуванl= 5;я атропіну (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&= #1052;онотерапія= ;

Пр= 086; наступні побічні реакції, що, можливо або напевно, бул= 080; пов’язані з введенням іринотеканm= 1;, повідомлялl= 0; у 765 пацієнтів, які отримували рекомендовk= 2;ну дозу 350 мг/м² у вигляді монотерапіo= 1;. Частота виникнення побічних ре = 72;кцій класифіковk= 2;на наступним чином: дуже часто (1/10), част= 086; (від 1/100 до <1/10), нечасто (від 1/= 1000 до <1/100), рідко (від 1/10000 до <1/1000) та дуже рідко        =           (<1/10 000).

Побічн= 10; реакції, про які повідомлялl= 0; під час монотерапіo= 1; іринотеканl= 6;м (за схемою 350 мk= 5;/м² кожні 3 тижні):=

Інфе= ;кції та інвазії=

Част= ;о: = інфекції.=

З боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи

Дуже часто: нейтро = 87;енія, анемія.

Част= ;о: = тромбоцитоl= 7;енія, фебрильна нейтропеніn= 3;.

З боку травлення т = 72; метаболізмm= 1;

Дуже часто: знижен = 85;я апетиту.

З боку нервової системи

Дуже часто: холіне = 88;гічний синдром.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту

Дуже часто: діарея, блювання, нудота, біль у животі.

Част= ;о: = запор.

З боку шкіри т= 072; підшкірної тканини

Дуже часто: алопец= 10;я (оборотна).

Зага= ;льні розлади та реакції у мі= 089;ці введення ін’єкції<= /u>

Дуже часто: запале = 85;ня слизових оболонок, пропасниця, = 072;стенія.

Резу= ;льтати лабораторнl= 0;х та інструментk= 2;льних досліджень

Част= ;о: = підвищення рівня креат = 80;ніну в крові, підвищення рівня трансамінаk= 9; (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, = 087;ідвищення рівня лужно= 11; фосфатази в крові.

Опис окремих поб= 10;чних реакцій (при монотерапіo= 1;)

Тя= 078;ка діарея спос= ;терігалася у 20 % пацієнтів= ;, які дотриму = 74;алися рекомендацo= 0;й з контролю діареї.      У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, = 090;яжка діарея спостерігаl= 3;ася у 14 %. Середній = 95;ас до появи рідких випорожненn= 0; після інфуз= 10;ї іринотеканm= 1; становив 5 днів.

Ну= 076;ота і блювання ма= 083;и тяжкий перебіг приблизно у 10 % пацієнтів, які отримув = 72;ли протиблюваl= 3;ьні препарати.=

За= 087;ор = спостерігаk= 4;ся у менш ніж 10 % пацієнтів.=

Не= 081;тропенія = спостерігаl= 3;ася у 78,7 % пацієнті = 74;, серед яких т= 103;жкий ступінь перебігу (кількість нейтрофіліk= 4; < 500 клітин/мм^{3)
спостерігаk=
4;ся
у 22,6 % пацієнті
=
74;.
У циклах тер=
072;пії,
що підлягал
=
80;
оцінюванню, =
091;
18 % кількість
нейтрофіліk=
4;
була менше 1000
клітин/мм³,
включаючи 7,6 % k=
9;
кількістю
нейтрофіліk=
4;
< 500 клітин/мм^3.}

Повне відновленнn= 3; показників зазвичай тр = 80;вало до 22 днів.

Фе= 073;рильна нейтропеніn= 3; сп= 086;стерігалас&= #1103; у 6,2 % пацієнтіk= 4; та 1,7 % всіх циклів терапії.

Ін= 092;екції = траплялися приблизно у 10,= 3 % пацієнтів (2,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейт = 88;опенією приблизно у 5,3= % пацієнтів (1,1 % всіх циклів терапії); у двох випадк = 72;х це ускладненнn= 3; призвело до летального = 85;аслідку.

Ан= 077;мія = відзначалаl= 9;ь приблизно у 58,= 7 % пацієнтів (8 % і= ;з рівнем гемоглобінm= 1; < 8 г/дл та 0,9 % з рівнем гемо = 75;лобіну < 6,5 г/дл).

Тр= 086;мбоцитопен&= #1110;я = (<100 000 клітин/мм³) спостерігаl= 3;ася у 7,4 % пацієнтіk= 4; (1,8 % всіх циклі = 74; терапії), серед яких у 0,= 9 % пацієнтів (0,2 % циклів терапії) кількість тромбоцитіk= 4; була на рівні        =             &nb= sp;        ≤ 50000 клітин/м = 84;³.

У майже всіх пацієнтів відновленнn= 3; показників тривало до 22 днів.

Го= 089;трий холінергічl= 5;ий синдром= , тр= 072;нзиторний гострий холінергічl= 5;ий синдром тяжкого ступеня спостерігаk= 4;ся у 9 % пацієнтів, які отримували монотерапіn= 2;.

Ас= 090;енія = мала тяжкий перебіг у менше 10 % пацієнтів, я= 082;і отримували монотерапіn= 2;. Причинно-на = 89;лідковий зв’язок між цим явищем т= 072; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; не був чітко встановленl= 0;й.

Га= 088;ячка = у разі відсутностo= 0; інфекції аб = 86; супутньої тяжкої нейтропеніo= 1; траплялася = 91; 12 % пацієнтів, які отримували монотерапіn= 2;.

Ла= 073;ораторні показники<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-styl= e:italic'>, = невелике або помірне транзиторнk= 7; підвищення сироватковl= 0;х рівнів трансамінаk= 9;, лужної фосфатази або біліруб= 10;ну спостерігаl= 3;ося у 9,2 %, 8,1 % та 1,8 % пацієнтів відповідно = 91; разі відсутностo= 0; прогресуючl= 0;х метастазів = 91; печінці.

Невели = 82;е або помірне транзиторнk= 7; підвищення рівня сироватковl= 6;го креатиніну спостерігаl= 3;ося у 7,3 % пацієнтіk= 4;.

&= #1050;омбінована терапія

Оп= 080;сані в цьому розділі побічні реакції стосуються іринотеканm= 1;.

Не= 084;ає жодних доказів тог = 86;, що цетуксимаб = 74;пливає на профіль безпеки іринотеканm= 1; або навпаки. Під час комб= 110;нованої терапії з цетуксимабl= 6;м надходили повідомленl= 5;я про додаткові побічні реакції, що очікуються при застосу = 74;анні цетуксимабm= 1; (наприклад, вугрові висипання у 88 % випадків). Інформація щодо побічних ре = 72;кцій комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та цетуксимабm= 1; також наведена в інструкції для медичного застосуванl= 5;я відповідниm= 3; лікарських засобів.

Да= 083;і наведені побічні реакції, про які повідом = 83;яли у пацієнтів, які отримували капецитабіl= 5; у комбінаці= 11; з іринотека = 85;ом, додатково д = 86; тих побічни = 93; реакцій, що спостерігаl= 3;ися при монотерапіo= 1; капецитабіl= 5;ом або траплялися = 79; вищою частотою порівняно з монотерапіn= 8;ю капецитабіl= 5;ом.

Ду= 078;е часто – всі ступені тяжкості побічних реакцій: тром= ;боз/емболія.

Ча= 089;то – всі ступен= 110; тяжкості побічних ре = 72;кцій: = реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфа = 88;кт міокарда.

Ча= 089;то – побічні реакції III та IV ступенів: фе= 073;рильна нейтропеніn= 3;. Повна інформація про побічні реакції кап = 77;цитабіну наведена в інструкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

Да= 083;і наведені побічні реакції III і IV ступенів тяжкості, пр= 086; які повідомлялl= 0; у пацієнтів, які отримув = 72;ли капецитабіl= 5; у комбінації = 79; іринотеканl= 6;м та бевацизумаk= 3;ом, додатково д = 86; тих реакцій, що спостерігаl= 3;ися при монотер = 72;пії капецитабіl= 5;ом або траплялися = 79; вищою часто = 90;ою порівняно з монотерапіn= 8;ю капецитабіl= 5;ом: часто – побічні реакції III та IV ступенів: не= ;йтропенія, тромбоз/емб = 86;лія, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, ішемія/інфа = 88;кт міокарда. Повна інфор = 84;ація про побічні реакції капецитабіl= 5;у та бевацизумаk= 3;у наведена в інструкції для медичного застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів.

Ро= 079;виток артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; III ступеня був основним суттєвим ри = 79;иком, пов’язаним = 79; додаванням бевацизумаk= 3;у до болюсної дози препаратів іринотекан/5-&#= 1060;У/ФК. Крім того, при викорис = 90;анні цієї схеми лікування спостерігаl= 3;ося невелике зростання частоти побічних реакцій хіміотерапo= 0;ї III/IV ступеня – діареї та лейкопенії порівняно з пацієнтами, які отримували тільки болюсну доз = 91; іринотекан/5-&#= 1060;У/ФК. Інша інформ = 72;ція про побічі реакції комбінованl= 6;ї терапії з бевацизумаk= 3;ом наведена в інструкції для медичного з = 72;стосування цього лікарськогl= 6; засобу.

Бу= 083;и проведені дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; у комбінаці= 11; з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичl= 5;ого колоректалn= 0;ного раку.

Да= 085;і безпеки щод = 86; побічних реакцій, отримані у п= 088;оцесі клінічних досліджень, показують, щ= 086; дуже часто спостерігаn= 2;ться побічні реакції III або= IV ступеня за шкалою Національнl= 6;го інституту раку, які, можливо або напевно, пов’язані з= 10; застосуванl= 5;ям терапії, з боку таких класів систем органів за MedDRA: кров та лімфатична система, шлунково-ки = 96;ковий тракт, шкіра та підшкірн = 72; тканина.

Да= 083;і наведені побічні реакції, що, можливо або напевно, бул= 080; пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; і про які пов&#= 1110;домляли у 145 пацієнтів, які отримували = 10;ринотекан у рекомендовk= 2;ній дозі 180 мг/м² у комбінованo= 0;й терапії з 5 ФУ/= ФК кожні 2 тижні.<= o:p>

Побі= ;чні реакції, про які повідомлялl= 0; під час комб= 110;нованої терапії з іринотеканl= 6;м (за схемою 180 мг/м² кожні 2 тижні):

Інфе= ;кції та інвазії=

Част= ;о: = інфекції.=

З боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи

Дуже часто: тромбо = 94;итопенія, нейтропеніn= 3;, анемія.

Част= ;о: = фебрильна нейтропеніn= 3;.

З боку травлення т = 72; метаболізмm= 1;

Дуже часто: зменше = 85;ня апетиту.

З боку нервової системи

Ду= 078;е часто: холіне = 88;гічний синдром.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту

Ду= 078;е часто: діарея, блювання, нудота.

Ча= 089;то: = біль у животі, запор.

З б&#= 1086;ку шкіри та підшкірної тканини

Ду= 078;е часто: алопец= 10;я (оборотна).

За= 075;альні розлади та р= 077;акції у місці введення ін’єкції<= /u>

Ду= 078;е часто: запале = 85;ня слизових оболонок, астенія.

Ча= 089;то: = пропасниця.

Ре= 079;ультати лабораторнl= 0;х та інструментk= 2;льних досліджень

Ду= 078;е часто: підвищ = 77;ння рівня трансамінаk= 9; (АЛТ і АСТ), під= ;вищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужно= 11; фосфатази у крові.

Оп= 080;с окремих побічних реакцій (при комбінованo= 0;й терапії)

Тя= 078;ка діарея спос= ;терігалася у 13,1 % пацієнті = 74;, які дотриму = 74;алися рекомендацo= 0;й з контролю діареї.   У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діаре= 03; спостерігаl= 3;ася у 3,9 %.

Ну= 076;ота і блювання тя= 078;кого ступеня спостерігаl= 3;ися з нижчою час= 090;отою (у 2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

За= 087;ор = внаслідок застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та/або лопераміду спостерігаk= 4;ся у 3,4 % пацієнтіk= 4;.

Не= 081;тропенія = спостерігаl= 3;ася у 82,5 % пацієнті = 74;, серед яких тяжкий ступінь пер = 77;бігу (кількість нейтрофіліk= 4; <500 клітин/мм^{3)
був у 9,8 %
пацієнтів. У
циклах
терапії, що
підлягали
оцінюванню, =
091;
67,3 % кількість
нейтрофіліk=
4;
була менше 1000
клітин/мм³,
включаючи 2,7 % k=
9;
кількістю
нейтрофіліk=
4;   < 500
клітин/мм³.
Повне
відновленнn=
3;
показників
зазвичай тр
=
80;вало
до 7–8 днів.}

Фе= 073;рильна нейтропеніn= 3; сп= 086;стерігалас&= #1103; у 3,4 % пацієнтіk= 4; (0,9 % всіх циклів терапії).

Ін= 092;екції = траплялися приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії) та б&#= 1091;ли пов’язані з тяжкою нейтропеніn= 8;ю приблизно у 2,1= % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії); у 1 випадку це ускладненнn= 3; призвело до летального = 85;аслідку.

Ан= 077;мія = спостерігаl= 3;ася у 97,2 % пацієнті = 74; (2,1 % з рівнем ге= 084;оглобіну < 8 г/дл).

Тр= 086;мбоцитопен&= #1110;я = (<100000 клітин/мм³) спостерігаl= 3;ася у 32,6 % пацієнті = 74; (21,8 % всіх циклі= 074; терапії). Випадків тр = 86;мбоцитопен&#= 1110;ї тяжкого ступеня (<50000 клітин/мм³) н= 077; спостерігаl= 3;ося.

Го= 089;трий холінергічl= 5;ий синдром= , тр= 072;нзиторний гострий холінергічl= 5;ий синдром тяжкого ступеня спостерігаk= 4;ся у 1,4 % пацієнтіk= 4;, які отримували комбінованm= 1; терапію.

Ас= 090;енія = мала тяжкий перебіг у 6,2 % пацієнтів, які отримув = 72;ли комбінованm= 1; терапію. Причинно-на = 89;лідковий зв’язок між цим явищем т= 072; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; не був чітко встановленl= 0;й.

Пр= 086;пасниця у разі відсутностo= 0; інфекції аб= 086; супутньої тяжкої нейтропеніo= 1; мала місце у 6,= 2 % пацієнтів, я= 082;і отримували комбінованm= 1; терапію.

Ла= 073;ораторні показники<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-styl= e:italic'>, = транзиторнk= 7; підвищення (I та II ступенів тяжкості) сироватковl= 0;х рівнів АСТ, АЛТ, лужної ф&#= 1086;сфатази або біліруб= 10;ну спостерігаl= 3;ося у 15 %, 11 %, 11 % та 10 % пацієнтів в= 10;дповідно у разі відсутностo= 0; прогресуюч&#= 1080;х метастазів = 91; печінці. Транзиторнk= 7; підвищення рівня цих показників III ступеня тяжкості сп = 86;стерігалос&#= 1103; у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів відповідно. Випадків IV ступеня тяжкості даної побічної реакції не с= 087;остерігало&= #1089;я.

Дуже рідко надходили повідомленl= 5;я про підвище = 85;ня рівня амілази та/або ліпази.

По= 074;ідомляли про рідкісн= 10; випадки гіпокаліємo= 0;ї та гіпонатрієl= 4;ії, поява яких була перева = 78;но пов’язана з діареєю і бл= 102;ванням.

Інші побічні реакції, про які повідомлялl= 0; у клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; за схемою 1 раз на тиждень

У клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; повідомлялl= 0; про такі додаткові побічні реакції, пов’язані і = 79; застосуван&= #1085;ям препарату: біль, сепсис, розлади з боку прямої = 082;ишки, кандидомікl= 6;з шлунково-ки = 96;кового тракту, гіпомагнієl= 4;ія, висипання, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплута= 085;ість свідомості, головний біль, синкоп= 077;, припливи, брадикардіn= 3;, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, біль у грудях, підвищення гаммаглутаl= 4;ілтрансфер= 072;зи, крововиливl= 0;, синдром лізису пухл = 80;ни, серцево-суд = 80;нні захворюванl= 5;я (стенокарді= 03;, зупинка серця, інфаркт міокарда, іш= 077;мія міокарда, розлади з боку периферичнl= 0;х судин, судинні захворюванl= 5;я) і тромбоемб = 86;лічні явища (артеріальн = 80;й тромбоз, ішемічний і = 85;сульт, порушення мозкового кровообігу, = 075;либокий тромбофлебo= 0;т, емболія суд = 80;н нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебo= 0;т, тромбоз і раптовий летальний наслідок) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Післяреєс= 090;раційне спостережеl= 5;ня

Ча= 089;тота виникнення побічних реакцій у пе= 088;іоді післяреєстl= 8;аційного спостережеl= 5;ня невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Ін= 092;екції та інвазії: пс= 077;вдомембран&= #1086;зний коліт, один випадок яко = 75;о був документалn= 0;но підтверджеl= 5;ий результатоl= 4; бактеріолоk= 5;ічного аналізу (Clostridium difficile= ), сепсис, грибкова інфекція*, вірусна інфекція**.

З боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи: тром= ;боцитопені= 03; периферичнl= 6;ї крові з утво= 088;енням

ан= 090;итромбоцит&= #1072;рних антитіл.

З боку травлення т = 72; метаболізмm= 1;: зн= 077;воднення (внаслідок діареї та блювання), гіповолеміn= 3;.

З боку імунно= 11; системи: реак= ;ції підвищеної чутливості, анафілактиm= 5;на реакція.

З боку нервової системи: розл= ;ади мовлення, що переважно мали оборот = 85;ий характер та = 091; деяких випадках були пов’язані з холінергічl= 5;им синдромом, щ= 086; спостерігаk= 4;ся під час або одразу післ= 03; інфузії іринотеканm= 1;, парестезія, мимовільні скорочення м’язів.

З боку серця: ар= 090;еріальна гіпертензіn= 3; (під час або після інфузії), серцево-суд = 80;нна недостатніl= 9;ть***.

З боку судин: гі= 087;отензія***.=

З боку дихальної системи, органів грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я: = інтерстиціk= 2;льні захворюванl= 5;я легень, що пр&#= 1086;являються у вигляді легеневих інфільтратo= 0;в, під час лікування іринотеканl= 6;м спостерігаn= 2;ться нечасто (пов= 110;домляли про випадки таких ранні = 93; ефектів як задишка (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»)); задишка (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), гикавка.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту: кишк= ;ова непрохідніl= 9;ть, ілеус, також повідомлялl= 0; про випадки ілеусу без п= 086;переднього виникнення коліту, мегаколон, шлунково-ки = 96;ковий крововилив, коліт, в окремих випадках коліт був ус= 082;ладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією; тифліт, ішемічний коліт, вираз= 082;овий коліт, шлунково-ки = 96;кова кровотеча, симптоматиm= 5;не або безсимптомl= 5;е підвищення рівня ферментів підшлунковl= 6;ї залози, перф= 086;рація кишечнику.=

Ге= 087;атобіларні розлади: стеа= ;тогепатит, стеатоз печінки.

З боку шкіри т= 072; підшкірної тканини: шкір= ;ні реакції.

З боку м’язово-ске = 83;етної системи та сполучної тканини: скор= ;очення м’язів або судоми.

З б&#= 1086;ку нирок та сечовивіднl= 0;х шляхів: пору= ;шення функції нирок і гостра ниркова нед = 86;статність зазвичай сп = 86;стерігалис&#= 1103; у пацієнтів = 079; інфікуваннn= 3;м та/або гіповолеміn= 8;ю, що розвинуласn= 3; внаслідок тяжкої шлунково-ки = 96;кової токсичностo= 0;***, ниркова недостатніl= 9;ть***.

За= 075;альні розлади та реакції у місці введення інR= 17;єкції: = реакції у місці інфузії.

Ре= 079;ультати лабораторнl= 0;х та інструментk= 2;льних досліджень: пі= 076;вищення рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпаз = 80;, гіпокаліємo= 0;я, гіпонатрієl= 4;ія, що переважн = 86; пов’язана з діареєю та б= 083;юванням, дуже рідко надходили повідомленl= 5;я про випадки підвищення сироватковl= 0;х рівнів трансамінаk= 9; (АСТ і АЛТ) у разі відсут = 85;ості прогресуючl= 0;х метастазів печінки.

* Наприклад, пневмоцистl= 5;а пневмонія, бронхолегеl= 5;евий аспергільоk= 9;, системний кандидоз.=

** Оп= ерізувальнl= 0;й герпес, грип, реактиваціn= 3; гепатиту В, цитомегалоk= 4;ірусний коліт.

*** Рідкісні випадки ниркової недостатноl= 9;ті, гіпотензії або серцево-суд = 80;нної недостатноl= 9;ті спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які перенес = 83;и зневодненнn= 3; внаслідок діареї та/аб= 086; блювання чи сепсису.

= 058;ермін придатностo= 0;. 3 ро&= #1082;и.

Р = 86;зведений лікарський засіб (розчи= 085; для інфузій)

Пі= 089;ля розведення 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози продемонстl= 8;ована хімічна і фізична стабільнісm= 0;ь при застосуванl= 5;і протягом 6 годин в умовах збер= 10;гання при кімнатній температурo= 0; (приблизно 25 = °С) і неяскравомm= 1; освітленні або 48 годин при зберіга = 85;ні в холодильниl= 2;у (приблизно при 2-8 = °С).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:EN-US'>

З мікробіолоk= 5;ічної точки зору розчин слід використовm= 1;вати негайно. Якщ= 086; розчин не ви= 082;ористовуєт&= #1100;ся негайно, відповідалn= 0;ність за тривалість та умови йог= 086; зберігання несе споживач, за= 079;вичай розчин пови = 85;ен зберігатисn= 3; не довше 6 годин при кімнатній т = 77;мпературі або 24 години при 2-8 = °C, якщо тільки розведення не виконуют= 00; в контрольо = 74;аних і валідованиm= 3; асептичних умовах.

Умов= ;и зберігання.

Зберіг = 72;ти у недоступноl= 4;у для дітей місці, в оригінальнo= 0;й упаковці дл= 03; захисту від світла.

Не заморожуваm= 0;и.

= 053;есумісніст&= #1100;.

Даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськимl= 0; засобами, окрім 0,9 % розчl= 0;ну натрію хлориду або 5 % розчину глюкози.

Упак= ;овка.

По 2 мл, 5 мл або 15 мл у скляному флаконі тип = 91; І; по 1 флакону= у пачці.

На флако= 085; може бути нанесена захисна плі = 74;ка.

Кате= ;горія відпуску.=

За рецептом.=

= 042;иробник.

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрk= 7;парате мбХ/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b= .H.

Місц= ;езнаходжен = 85;я виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Театер = 96;трассе, 6, 22880 Ведель, Німеччина/Theaterstra= sse,6, 22880 Wedel, Germany.

	Ком= 073;іновані режими (n=3D198)	«1 ра&= #1079; на тиждень»<= o:p> (n=3D50)	«1 ра&= #1079; на 2 тижні» (n=3D148)
Іринотекаl= 5; + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/ ФК	Іри= 085;отекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ ФК	Іринотекаl= 5; + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/ ФК
Частота відповіді (%)<= /o:p>	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Значення р=	р < 0,001	р=3D0,045	р=3D0,005
Медіана до= прогресува= ;ння (місяців)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Значення р=	р < 0,001	НЗ	р=3D0,001
Медіана тривалості відповіді (місяців)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Значення р=	НЗ	р=3D0,043	НЗ
Медіана тривалості відповіді та стабілізац= 110;ї (місяців)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Значення р=	р < 0,001	НЗ	р=3D0,003
Медіана неефективн= 086;сті лікування (місяців)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Значення р=	р=3D0,0014	НЗ	р < 0,001
Медіана виживання (місяців)=	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
Значення р=	р=3D0,028	НЗ	р=3D0,041

	Гру= 087;а 1 Іри= 085;отекан/5-ФУ/Ф = 50; + пла= 094;ебо	Гру= 087;а 2 Іри= 085;отекан/5-ФУ/Ф = 50; + бевацизума&#= 1073;^a=
Кількість пацієнтів	411	402
Загальна виживаніст= 100;
Медіана (місяців)	15,6	20,3
95 % довірчий інтервал (ДІ)=	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Співвіднош= ;ення ризиків^б<= /o:p>		0,660
Значення р=		0,00004
Виживання k= 3;ез прогресува= 085;ня
Медіана (місяців)	6,2	10,6
Співвіднош= ;ення ризиків^б		0,54
Значення р		< 0,0001
Загальна частота відповіді
Частота (%)	34,8	44,8
95 % ДІ	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
Значення р=		0,0036
Тривалість відповіді
Медіана (місяців)	7,1	10,4
25 ‒75 процентиль (місяців)	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0

Змінні/ статистичн= ;і дані	Загаль&= #1085;а кількість пацієнтів	Група пацієнтів і&#= 1079; диким типом гена KRAS
Цетукс&= #1080;маб + іринот&= #1077;кан + 5‑ФУ/ ФК (n=3D599)	Іринот&= #1077;кан + 5‑ФУ/ ФК (n=3D559)	Цетукс&= #1080;маб +іринот= екан + 5‑ФУ/ФК<= /o:p> (n=3D172)	Іринот&= #1077;кан + 5‑ФУ/ ФК (n=3D176)
Частота об’єктивно= 111; відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю)
% (95 % ДІ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Значення р=	0,0038	0,0025
Час виживання без прогресува= 085;ня захворюван= 085;я
Співвіднош= ;ення ризиків (95 % ДІ= ;)	0,85 (0,726; 0,998)	0,68 (0,501; 0,934)
Значення р=	0,0479	0,0167

ІІІ Фаза	Іринотекан порівняно з = підтримуючl= 0;м лікуванням=	Іринотекан порівняно з 5-ФУ
Іри= 085;отекан	Під= 090;римуюче лік= 091;вання	Зна= 095;ення р	Іри= 085;отекан	5-ФУ	Зна= 095;ення р
Кількість пацієнтів	n=3D183=	n=3D90<= /p>	<= /p>	n=3D127=	n=3D129=	<= /p>
Виживання без прогресува= ;ння через 6 місяців (%)	НЗ=	НЗ=	<= /p>	33,5*	26,7	p=3D0,03
Виживання m= 5;ерез 12 місяців (%)	36,2*	13,8	p =3D 0,0001	44,8*	32,4	p=3D0,0351
Медіана виживання (місяців)=	9,2*	6,5	p =3D 0,0001	10,8*	8,5	p=3D0,0351

Дослідженl= 5;я	n	ЧОВ =	ЧКХ	ВБП= 047; (місяці)	ТЗВ (&= #1084;ісяці)
n (%)<= /p>	95% ДІ<= /o:p>	n (%)<= /p>	95 % ДІ=	Мед= 110;ана	95 % ДІ=	Мед= 110;ана	95 % ДІ=
Цетуксимаб= ; + іринотекан
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5, 29,1	121 (55,5)	48,6, 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7 22,3	84 (60,9)	52,2 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Цетуксимаб= ;
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7 18,1	36 (32,4)	23,9 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1