ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕНВОЯ^®

(GENVOYA^®)

Склад:

діючі речовини: елвітегр= авір, кобіцистат, емтрицитабін, тенофовіру алафенамід.

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: 150&= nbsp;мг елвітегравіру, кількість кобіцистату на кремнію діоксиді, еквівалентну 150&= nbsp;мг кобіцистату, 200 мг емтрицитабіну та кількість тенофовіру алафенаміду фумарату, еквівалентну 10 мг тенофовіру алафенаміду;

допоміжні реч= овини:

ядро таблетки= : лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (E 460); натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза (E 463); кремнію діоксид (E 551); нат= рію лаурилсульфат; магнію стеарат; плів= кова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, індигокарміну алюмінієвий лак (E 132), заліза оксид жовтий (E 172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою обол= онкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зеленого кольору, у формі капсули, з гравіюванням «GSI» з одного боку та «510» — з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні препарати для сист= емного застосування. Противірусні препарати для лікування ВІЛ‑інфекцій. Комбінації.

Код АТХ J05AR18.

Фармакологічні властивості.

= Фармакодинаміка.=

Елвітегравір – інгібітор перенесення ланцюга інтеграз= ою ВІЛ-1. Інтеграза є кодованим ферментом ВІЛ-1, необхідним для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає інтеграцію ДНК ВІЛ-1 з геномною ДНК хазяїн= а, блокуючи утворення провірусу ВІЛ-1 та поширення вірусної інфекції.

Кобіцистат є вибірковим необоротним інгібітором ферме= нтів цитохрому P450 (CYP) підродини CYP3A. Пригнічення опосередкованого CYP3A метаболізму кобіцистатом підвищує системну дію субстратів CYP3A, таких як елвітегравір, при цьому біодоступність обмежується, а період напіввиведення скорочується за рахунок метаболізму, залежного від CYP3A.

Емтрицитабін є нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази та нуклеозидним аналогом 2-дезоксицитидину. Емтрицитабін фосф= орилюється клітинними ферментами, у результаті чого утворюється трифосфат емтрицитабін= у. Трифосфат емтрицитабіну пригнічує реплікацію ВІЛ через проникнення до вірус= ної ДНК шляхом зворотної транскриптази ВІЛ, що призводить до обриву ДНК-ланцюга. Емтрицитабін діє на ВІЛ= ‑1, ВІЛ‑2 та вірус гепатиту В.

Тенофовіру алафенамід є нуклеотид= ним інгібітором зворотної транскриптази та фосфоноамідатною неактивною формою тенофовіру (аналог 2‑дезоксіаденозинмонофосфату). Тенофовіру алафенам= ід може проникати до клітин, а за рахунок підвищеної стабільності в плазмі та внутрішньоклітинної активації через гідроліз за допомогою катепсину А тенофовіру алафенамід є більш ефективним, ніж тенофовіру дизопроксил, що по= в’язано з концентрацією тенофовіру в мононуклеарних клітинах периферійної крові (в = тому числі лімфоцитах та інших клітинах-мішенях ВІЛ) і макрофагах. Внутрішньоклітинний тенофовір далі фосфорилюється, перетворюючись на фармакологічно активний метаболіт – дифосфат тенофовіру. Дифосфат тенофовіру пригнічує реплікацію ВІЛ через проникнення до вірусної ДНК шляхом зворотної транскриптази ВІЛ, що призводить до обриву ДНК‑ланцюга. Тенофовір діє= на ВІЛ‑1, ВІЛ‑2 та вірус гепатиту В.

Противірусна дія in vitro.

Елвітегравір, емтрицитабін і тенофовіру алафенамід продемонстрували синергічну противірусну активність у клітинних культурах. Спільна противірусна дія елвітегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафена= міду зберігалась під час досліджень у присутності кобіцистату.

Противірусна активність елвітегра= віру щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ‑1 оцінювалась на лімфобластоїдних клітинах, моноцитах/макрофагах, а також на лімфоцитах периферійної крові, а значення ефективної концентрації для пригнічення 50 % вірусів (EC₅₀) варіювались в діапазоні від 0,02 до 1,7 нмоль. Елвітегравір п= оказав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ‑1 з монофілетич= них груп A, B, C, D, E, F, G та O (значення EC₅₀ варіювались у діапа= зоні від 0,1 до 1,3 нмоль), а також щодо ВІЛ‑2 (значення EC_{50
становило 0,53 нмоль).}

Кобіцистат не мав помітної противірусної активності щодо ВІЛ‑1 та не антагонізував противірусний ефект елвітегравіру, емтрицитабіну або тенофовіру.

Противірусна активність емтрицита= біну щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ‑1 оцінювалась на лініях лімфобластоїдних клітин, клітинній лінії MAGI CCR5, а також на мононуклеарн= их клітинах периферійної крові. Значення EC₅₀ емтрицитабіну варіюва= лись в діапазоні від 0,0013 до 0,64 мкмоль. Емтрицитабін показав противірус= ну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ‑1 з монофілетичних груп A, B= , C, D, E, F та G (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,007 до 0,075 мкмоль), а також продемонстрував штам-специфічну активність щодо ВІЛ-2 (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,007 до 1,5&nb= sp;мкмоль).

Противірусна активність тенофовіру алафенаміду щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ‑1 підтипу В оцінювалась на лініях лімфобластоїдних клітин, мононуклеарних клітинах периферійної крові, первинних моноцитах/макрофагах, а також на лімфоцитах C= D4+‑T. Значення EC₅₀ тенофовіру алафенаміду варіювались у діапазоні від= 2,0 до 14,7 нмоль. Тенофовіру алафенамід показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ‑1 усіх монофілетичних груп (M, N та O), включаючи підтипи A, B, C, D, E, F та G (значення EC₅₀ варіювали= сь у діапазоні від 0,10 до 12,0 нмоль), а також продемонстрував штам-специф= ічну активність щодо ВІЛ‑2 (значення EC₅₀ варіювались у діапазо= ні від 0,91 до 2,63 нмоль).

Резистентність.

In vitro.

Знижена чутливість до елвітегравіру найчастіше пов’яз= ана з первинними мутаціями інтегрази T66I, E92Q і Q148R. Крім того, у вибірці клітинних культур спостерігались такі додаткові мутації інтегрази, як H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q і R263K. Штами ВІЛ‑1 із резистентними до ралтегравіру заміщеннями T66A/K, Q148H/K і N155H продемонстрували перехресну резистентність до елвітегравіру.<= o:p>

Оскільки кобіцистат не має противірусної активності, продемонструвати резистентність до нього in vitro неможливо.

Знижена чутливість до емтрицитабі= ну пов’язана з мутаціями M184V/I у зворотній транскриптазі ВІЛ‑1.=

Штами ВІЛ‑1 зі зниженою чутливістю до тенофовіру алафенаміду виявляють мутацію K65R у зворотній транскриптазі ВІЛ‑1; крім того, у зворотній транскриптазі ВІЛ‑1 тимчасово спостерігалась мутація K70E. Штами ВІЛ‑1 з мутацією K65R ма= ють суттєво знижену чутливість до абакавіру, емтрицитабіну, тенофовіру та ламівудину.

Застосування пацієнтам= , що не отримували попереднього лікування.

У рамках об’єднаного аналізу проводилось генотипуванн= я на штамах ВІЛ‑1, виділених з плазми крові пацієнтів, що не проходили антиретровірусну терапію, які отримували препарат Генвоя^® в ході досліджень третьої фази GS‑US‑292‑0104 та GS‑USR= 09;292‑0111 і в яких було зафіксовано показник РНК ВІЛ‑1 ≥ 400 ко= пій/мл на момент підтвердження вірусологічної неефективності лікування, на 144&nbs= p;тижні або в момент дострокового припинення прийому препарату. До 144 тижня розвиток однієї або декількох первинних мутацій, пов’язаних із резистентніс= тю до елвітегравіру, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду, спостерігався в= отриманих у 12 з 22 пацієнтів штамах ВІЛ-1, для яких були наявні дані щодо генот= ипів на основі парного порівняння на початку дослідження, та в штамах, які показ= али відсутність ефекту лікування препаратом Генвоя^® (отримані у 12 з 866 па= цієнтів [1,4 %]), що порівнювалися з 12 з 20 штамів, виділених в момент констатації відсутності ефекту лікування, у пацієнтів із даними генотипів, що підлягають оцінюванню та проходили терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумарато= м (12 з 867 пацієнтів [1,4 %]). У штамах ВІЛ‑1, отриманих від 12 пацієнтів, що пр= оходили лікування препаратом Генвоя^® і у яких розвинулась резистентність, виникли мутації зворотної транскриптази M184V/I (n =3D 11) та K65= R/N (n =3D 2), а також мутації інтегрази T66T/A/I/V (n =3D 2), E92Q (n =3D&= nbsp;4), Q148Q/R (n =3D 1) та N155H (n =3D 2). У штамах ВІЛ̴= 9;1 від 12 пацієнтів, що проходили терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру = дизопроксилу фумаратом і у яких розвинулась резистентність, виникли мутації зворотної транскриптази M184V/I (n =3D 9), K65R/N (n =3D 4) та L210W (n =3D 1), а також мутації інтегрази E92Q/V (n =3D 4), Q148R (n&= nbsp;=3D 2) та N155H/S (n =3D 3). У більшості штамів ВІЛ‑1 від пацієнті= в з обох лікувальних груп, у яких розвинулись мутації резистентності до елвітег= равіру, також розвинулись мутації резистентності одночасно до емтрицитабіну та елвітегравіру.

У рамках фенотипічного аналізу пацієнтів із вибірки, = що підлягала остаточному аналізу на резистентність, було встановлено, що 7 з 2= 2 пацієнтів (32 %) групи, що проходила лікування препаратом Генвоя^®, м= али штами ВІЛ‑1 зі зниженою чутливістю до елвітегравіру в порівнянні зі штамами ВІЛ‑1 від 7 з 20 пацієнтів (35 %) групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру диз= опроксилу фумаратом, а штами ВІЛ‑1 від 8 пацієнтів (36 %) групи, що проходила лікування препаратом Генвоя^®, мали знижену чутливість = до емтрицитабіну в порівнянні зі штамами ВІЛ-1 від 7 пацієнтів (35= %) групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру = дизопроксилу фумаратом. В 1 пацієнта групи, що проходила лікування препаратом Генво= я^® (1 з 22 [4,5 %]), та 2 пацієнтів групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/ емтрицитабіном/тен= офовіру дизопроксилу фумаратом (2 з 20 [10 %]), було виявлено знижену чутливіс= ть до тенофовіру.

Застосування пацієнта= м з недостатньою вірусологічною відповіддю.

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів із недостатньою вірусологічною відповіддю, які були переведені з курсу лікуван= ня емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом та третім агентом (GS̴= 9;US‑292‑0109, n =3D 959), було виявлено 3 пацієнти з резистентністю ВІЛ= 209;1 до препарату Генвоя^® (M184M/I;M184I+E92G; M184V+E92Q) до 96-го тижня.

Застосування пацієнтам із супутньою інфекцією ВІЛ-1 та ВГВ.

У клінічному дослідженні за = участю осіб із вірусологічною супресією ВІЛ та супутнім хронічним гепатитом В, які отримували препарат Генвоя^® протягом 48 тижнів (GS-US-292-1249, n&nb= sp;=3D 72), двоє учасників було відібрано для аналізу резистентності. У цих пацієнтів із ВІЛ-1 або ВГВ не було виявлено амінокислотних замін, пов’язаних з резистентністю до будь-якого компоненту препарату Генвоя^®.

Перехресна резистентність в інфікованих ВІЛ‑1 пацієнтів, які не отримували попереднього лікування або мають недостатню вірусологічну відповідь.

Стійкі до елвітеграві= ру віруси демонструють різний ступінь перехресної резистентності до ралтеграві= ру – інгібітора перенесення ланцюга інтегразою, залежно від типу та кількості мутацій. Віруси, що виявляють мутації T66I/A, зберігають чутливість до ралтегравіру, тоді як більшість інших паттернів продемонстрували знижену чутливість до ралтегравіру. Віруси, що виявляють мутації резистентності до елвітегравіру або ралтегравіру, зберігають чутливість до долутегравіру.

Стійкі до емтрицитабіну віруси із заміщенням M184V/I мали перехресну резистентність до ламівудину, однак залишались чутливими до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину.

Мутації K65R та K70E призводили до зни= женої чутливості до абакавіру, диданозину, ламівудину, емтрицитабіну та тенофовір= у, однак зберігали чутливість до зидовудину.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального прийому під час їжі= у пацієнтів, інфікованих ВІЛ‑1, пікові концентрації елвітегравіру в пла= змі крові спостерігались приблизно через 4 години, кобіцистату – через 3&n= bsp;години, емтрицитабіну – через 3 години та тенофовіру алафенаміду – через 1&nbs= p;годину. Значення середньої максимальної концентрації в стані рівноваги C_{max,
площі під фармакокінетичною кривою AUC_tau та остаточної концентр=
ації
C_trough[середнє значення ± SD (середньоквадратичне відхилення)]=
елвітегравіру
у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, становили відповідно 1,7 ± 0,39&n=
bsp;мкг/мл,
23 ± 7,5 мкг•г/мл та 0,45 ± 0,26 мкг/мл, що
забезпечувало коефіцієнт інгібування на рівні ~ 10 (відношення C_t=
rough
до IC₉₅ (довірчий інтервал), скоригованого з урахуванням зв’язув=
ання
з білками, для «дикого типу» вірусу ВІЛ‑1, що не піддається
культивуванню). Відповідні значення середньої максимальної концентрації в с=
тані
рівноваги C_max, площі під фармакокінетичною кривою AUC_{tau
та остаточної концентрації    C_trough[середнє значення ± SD
(середньоквадратичне відхилення)] кобіцистату становили 1,1 ± 0,4=
0 мкг/мл,
8,3 ± 3,8 мкг•г/мл та 0,05 ± 0,13 мкг/мл;
емтрицитабіну – 1,9 ± 0,5 мкг/мл, 13 ± 4,5 мк=
г•г/мл
та 0,14 ± 0,25 мкг/мл. Значення середньої максимальної
концентрації в стані рівноваги C_max та площі під фармакокінетичн=
ою
кривою AUC_tauтенофовіру алафенаміду становили відповідно 0,16&n=
bsp;± 0,08 мкг/мл
та 0,21 ± 0,15 мкг•г/мл.}}

Значення C_max та AUC елвітегравіру підвищи= лись на 22 % і 36 % у разі прийому з низькокалорійною їжею та на 56 % і 91 % – з їжею з високим вмістом жиру порівняно з прийомом натще. Дія кобіцистату не змінювалась у разі прийому низькокалорійної їжі, і хоча у разі прийому з їж= ею з високим вмістом жиру відзначалось помірне зниження значень C_max = та AUC на 24 = % та 18 % відповідно, це не впливало на здатність кобіцистату посилювати фармакологічні властивості елвітегравіру. Дія емтрицитабіну не змінювалась = у разі прийому низькокалорійної їжі або їжі з високим вмістом жиру. У порівнянні з прийомом натще прийом препарату Генвоя^® з низькокалорійною їжею = (~ 400 ккал, 20 = % жиру) або їжею з високим вмістом жиру (~ 800 ккал, 50= % жиру) загалом не впливав на експозицію тенофовіру алафенаміду в клінічно значущій мірі (значення AUC було приблизно на 15 % та 18 % вищим у разі прийому з низькокалорійною їжею або їжею з високим вмістом жиру відпов= ідно у порівнянні з прийомом натще).

Розподіл.

Елвітегравір на 98–99 % зв’язується з білками плазми крові людини, і таке зв’язування не залежить в= ід концентрації препарату в діапазоні від 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив 1,37.

Кобіцистат на 97–98= % зв’язується з білками плазми крові людини, а коефіцієнт відношення середньої концентрац= ії препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові станов= ив 2.

Зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини in = ;vitro було зафіксовано на рівні < 4 % і не залежало від концентрації препар= ату в діапазоні 0,02–200 мкг/мл. При максимальній концентрації в плазмі крові коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив ~ 1,0, а коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в спермі до середньої концентра= ції препарату в плазмі крові становив ~ 4,0.

Зв’язування тенофовіру з білками плазми крові людини = in vitro було зафіксовано на = рівні < 0,7 % і не залежало від концентрації препарату в діапазоні в= ід 0,0125 мкг/мл. Зв’язування тенофовіру алафенаміду з білками плазми кро= ві людини ex vivo в зразках, відібраних у ході клінічних досліджень, було зафіксовано приблизно на рівні= 80 %.

Біотрансформація.

Елвітегравір спочатку прох= одить процес окислювального метаболізму за участю CYP3A, а потім піддається глюкуронізації за участю ферментів UGT1A1/3. Після перорального прийому посиленого [¹⁴C]‑елвітегравіру домінуючим препаратом у пла= змі крові був елвітегравір, що забезпечував ~ 94 % циркулюючої радіоактивності. Метаболіти ароматичної та аліфатичної гідроксиляції або глюкуронізації присутні у незначній кількості, що дає значно нижчу противір= усну активність стосовно ВІЛ‑1 і загалом не сприяє противірусній активності елвітегравіру.

Кобіцистат метаболізується шляхом опосередкованого окислення за участю CYP3A (основне) та CYP2D6 (допоміжне) і не піддається глюкуронізації. Після перорального прийому       = [¹⁴C]-кобіцистату 99 = % циркулюючої радіоактивності в плазмі крові забезпечувалось, як = і раніше, за рахунок кобіцистату.

Результати досліджень in vitro вказують на те, що емтрицитабін не є інгібітором ферментів CYP людини. Після перорального прий= ому [¹⁴C]-емтрицитабіну повне виведення дози цього препарату відбува= лось із сечею (~ 86 %) та калом (~ 14 %). 13 % дози вивод= илось із сечею у вигляді трьох гіпотетичних метаболітів. Біотрансформація емтрицитаб= іну передбачає окислення тіольної групи, що призводить до утворення діастереоізомерів 3-сульфоксиду   (= ~ 9 % дози), а також кон’югацію з глюкуроновою кислотою, що призводить до утворен= ня 2‑O-глюкуроніду (~ 4 = % дози). Інших метаболітів, що могли бути ідентифіковані, не вияв= лено.

Метаболізм є основним шляхом виведення тенофовіру алафенаміду з організму людини – > 80 % пероральної дози. Результати досліджень in vitro= продемонстрували, що тенофовіру алафенамід метаболізується до тенофовіру (основний метаболіт) за участю катепсину A в мононуклеарних клітинах периферійної крові (в тому числі лімфоцитах та інших клітинах‑мішенях ВІЛ) і макрофагах; а також за участю карбоксилестерази-1 в гепатоцитах. В умовах in vivo тенофовіру алафенамід гідролізується всередині клітин, що призводить до утворення тенофовіру (основного метаболіту), який фосфорилюється, перетворюючись на активний метаболіт – дифосфат тенофовіру. У рамках клінічних досліджень за участю людей пероральна доза тенофовіру алафенаміду 10 мг у складі препарату Генвоя^® обумовила більше ніж 4-кратну концентрацію дифосфату тенофовіру в мононуклеарних клітинах периферійної крові та більше= ніж на 90 % нижчу концентрацію тенофовіру в плазмі крові в порівнянні з пероральною дозою 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у формі фумарату) у складі терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопр= оксилу фумаратом.

В умовах in&n= bsp;vitro тенофовіру алафенамід не метаболізується за участю CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід мінімально метаболізується за уча= стю CYP3A4. Після прийому разом із помірним модельним препаратом ефавірензом – = індуктором CYP3A – дія тенофовіру алафенаміду суттєво не змінювалася. Після прийому тенофовіру алафенаміду радіоактивність у плазмі крові, обумовлена [^{14<=
/sup>C],
показала профіль залежності від часу, згідно з яким тенофовіру алафенамід б=
ув
найбільш представленим препаратом протягом перших кількох годин, а сечова
кислота – решту часу.}

Виведення.

Після перорального прийому= [¹⁴C]-елвітегравіру/ритонавіру 94,8 % дози виводилось із калом, що узгоджується з гепатобіліарною екскрецією елвітегравіру; 6,7 % введеної дози виводилось із сечею. Се= редня тривалість кінцевого періоду напіввиведення елвітегравіру з плазми крові пі= сля введення дози в рамках терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/т= енофовіру дизопроксилу фумаратом становить приблизно 12,9 години.

Після перорального прийому= [¹⁴C]‑кобіцистату 86 = % та 8,2 % дози виводилось із калом та сечею відповідно. Середня тривалість кінцевого періоду напіввиведення кобіцистату з плазми крові після введення = дози в рамках терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/ тенофовіру диз= опроксилу фумаратом становить приблизно 3,5 години, а пов’язана з цим дія кобіцистату забезпечує остаточну концентрацію елвітегравіру C_{trough
приблизно в 10 разів більшу, ніж у IC₉₅ (довірчий інтервал),
скоригованого з урахуванням зв’язування з білками, для «дикого типу» вірусу=
ВІЛ‑1,
що не піддається культивуванню. =}

Екскреція емтрицитабіну здійснюється переважно ниркам= и з повним виведенням дози із сечею (приблизно 86 %) та калом (приблизно 1= 4 %). 13 % дози емтрицитабіну виводилось із сечею у вигляді трьох метаболіті= в. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального прийому період напіввиведення емтрицитабіну триває приблизно 10 годин.

Ниркова екскреція тенофовіру алафенаміду в незміненому вигляді — це допоміжний шлях, що забезпечує виведення менше ніж 1 % до= зи із сечею. Тенофовіру алафенамід виводиться головним чином після перетворенн= я в процесі метаболізму на тенофовір. Тенофовіру алафенамід і тенофовір мають середній період напіввиведення з плазми крові тривалістю    0,51 та 32,37 години відповідно. Тенофовір виводиться з організму нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції.

Фармакокінетика в особливих популяціях.

Вік, стать та етнічна приналежність.

Не виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей як = у фармакокінетичних параметрах підсиленого кобіцистатом елвітегравіру, так і у фармакокінетичних параметрах кобіцистату, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду залежно від статі або етнічної приналежності пацієнтів.

Дія елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну, тенофо= віру та тенофовіру алафенаміду, що була зафіксована у 24 дітей віком від 12 до 1= 8 років, які отримували препарат Генвоя^® в рамках дослідження GS‑US= ‑292‑0106, була подібною до дії, що фіксувалась у дорослих пацієнтів, які не отримували попереднього лікування, після прийому препарату Генвоя^® (таблиця= 1).

Таблиця 1. Фарма= кокінетика елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду в дітей= і дорослих, що не проходили антиретровірусної терапії

Показник

Діти віком від 12 до 18 років, ≥&nbs= p;35 кг

Дорослі

Генвоя^®

Генвоя^®

EVG^a

COBI^a

FTC^a

TAF^b

TFV^b

EVG^e

COBI^e

FTC^e

TAF^f

TFV^f

AUC_tau (нг•г/мл)

23 840,1 (25,5)

8 240,8 (36,1)

14 424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

22 797,0 (34,7)

9 459,1 (33,9)

11 714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

C_max

(нг/мл)

2 229,6 (19,2)

1 202,4 (35,0)

2 265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2 113,1 (33,7)

1 450,3 (28,4)

2 056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

C_max

(нг/м= л)=

300,8 (81,0)

25,0 (180,0)^d

102,4 (38,9)^b

Н/Д

10,0 (19,6)

287,3 (61,7)

20,6 (85,2)

95,2 (46,7)

Н/Д

10,6 (28,5)

= EVG – елвітегравір; COBI – кобіцистат; FTC – емтрицитабін; TAF – тенофовіру алафенаміду фумарат; TFV – тенофовір.

Н/Д – дані відсутні.

Дані представлено як середнє значення (коефіцієнт варіації у відсотках).

= a     n =3D 24 дітей.

= b    n =3D 23 дітей.

= c     AUC_last.

= d    n =3D 15 дітей.

= e     n =3D 19 дорослих.<= /p>
= f     n =3D 539 (TAF) або 841 (TFV) доросли= й.

Середній вплив елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитаб= іну, тенофовіру та тенофовіру алафенаміду у дітей віком від 8 до < 12&nb= sp;років (> 25 кг; n =3D 23), які отримували препарат Генвоя<= sup>® у дослідженні GS-US-292-0106, був вищим (від 20 до 80 %), ніж середній вплив, що спостерігається у дорослих    (таблиця 2).<= /span>

Таблиця 2. Фармакокінетика елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну, тенофовіру та тенофовіру алафенаміду в дітей та дорослих із вірусологічною супресією

= Показник

= Діти віко= м від 8 до 12 років, ≥ 25 кг

= Дорослі

= Генвоя^®<= /p>

= Генвоя^®<= /p>

= EVG^a=

= COBI^=
a

= FTC^a=

= TAF^a=

= TFV^a=

= EVG^e=

= COBI^=
e

= FTC^e=

= TAF^f=

= TFV^f=

= AUC_t=
au

= (нг•год/м= л)

= 33 8= 13,9

= (57,8)b

= 15 8= 90,7

= (51,7)c

= 20 6= 29,2

= (18,9)b

= 332,9d

= (44,8)

= 440,2

= (20,9)

= 22 7= 97,0

= (34,7)

= 9 45= 9,1

= (33,9)

= 11,714,1<= o:p>

= (16,6)

= 206,4

= (71,8)

= 292,6

= (27,4)

C_max

(нг/мл)

3 055,2

(38,7)

2 079,4

(46,7)

3 397,4

(27,0)

313,3

(61,2)

26,1

(20,8)

2 113,1

(33,7)

1 450,3

(28,4)

2 056,3

(20,2)

162,2

(51,1)

15,2

(26,1)

C_tau

(нг/мл)

370,0

(118,5)

96,0

(168,7)

114,9

(24,1)

Н/Д

15,1

(24,9)

287,3

(61,7)

20,6

(85,2)

95,2

(46,7)

Н/Д

10,6

(28,5)

EVG – елвітегравір; COBI – кобіцистат; FTC – емтрицитабін; TAF – тенофовіру алафенаміду фумарат; TFV – тенофовір,

Н/Д – дані відсутні.

Дані предста= влено як середнє значення (коефіцієнт варіації у відсотках).

= a     n =3D 23 діт= ей.

= b    n =3D 22 діт= ей.

= c     n =3D 20 діт= ей.

= d    AUC_last=
.

= e     n =3D 19 дор= ослих.

= f     n =3D 539 (T= AF) або 841 (TFV) дорослий.

Порушення функції нирок.

У ході відповідних досліджень фази 1 підсиленого кобіцистатом елвітегравіру або тенофовіру алафенаміду не було виявлено жодн= их клінічно значущих розбіжностей між фармакокінетичними параметрами елвітегравіру, кобіцистату, тенофовіру алафенаміду або тенофовіру в здорових учасників та пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (очікуваний кліренс креатиніну ≥ 15 мл/хв і < 30 мл/хв). В окре= мому дослідженні фази 1 із застосуванням лише емтрицитабіну середній показн= ик системної дії емтрицитабіну був вищим у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (очікуваний кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (33,7 = ;мкг•г/мл), ніж в учасників із нормал= ьною функцією нирок (11,8 мкг•= г/мл). Безпечність застосування препарату Генвоя^® пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (очікуваний кліренс креатиніну ≥ 15 мл/= хв і < 30 мл/хв) не було встановлено.

Концентрація емтрицитабіну та тенофовіру у 12 пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (очікуваний кліренс креатиніну < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі, які отримували препарат Генвоя^® в дослідженні GS-US-292-1825, була значно вищою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Клінічно значущ= их відмінностей між фармакокінетикою елвітегравіру, кобіцистату або тенофовіру алафенаміду в пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі та пацієнтів з нормальною функцією нирок не спостерігалося. Нових проблем з бе= зпеки в пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі, які отримували препарат Генвоя^®, виявлено не було (= див. розділ «Побічні реакції»).

Дані щодо фармакокінетичних властивостей елвітегравір= у, кобіцистату, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду при застосуванні паці= єнтам із термінальною стадією ниркової недостатності (очікуваний кліренс креатині= ну < 15 мл/хв), що не перебували на хронічному гемодіалізі, відсутні. Безпе= ка застосування елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду таким пацієнтам встановлена не була.

Порушення функції печінки.
Елвітегравір і кобіцистат метаболізуються та виводять= ся переважно через печінку. Фармакокінетичні параметри підсиленого кобіцистатом елвітегравіру досліджувались у не інфікованих ВІЛ‑1 пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за Чайлдом–П’ю). Не було виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей між фармакокінетичними параметрами елвітегравіру або кобіцистату в пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня та пацієнтів з нормальною функцією печінки= . Вплив тяжкої печінкової недостатності (клас С за Чайлдом–<= /span>П’= ю) на фармакокінетику елвітегравіру або кобіцистату не досліджувався.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджувалась у пац= ієнтів із порушеннями функції печінки; втім, участь печінкових ферментів у метабол= ізмі емтрицитабіну несуттєва, тому вплив печінкової недостатності має бути обмеженим.

У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня клінічно значущі зміни фармакокінетичних параметрів тенофовіру алафенаміду або його метаболіту тенофовіру не спостерігались. У = хворих із тяжкою печінковою недостатністю загальна концентрація тенофовіру алафена= міду та тенофовіру в плазмі є меншою, аніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Після корекції з урахуванням зв’язування з білками концентрація не= зв’язаного (вільного) тенофовіру алафенаміду в плазмі при тяжкій печінковій недостатно= сті та нормальній функції печінки є подібною.

Одноча= сне інфікування пацієнтів з ВІЛ вірусом гепатиту B та/або гепатиту C.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру алафенамі= ду не була повною мірою оцінена у пацієнтів, інфікованих також вірусом гепатиту B та/або гепатиту C. Обмежені дані популяційного аналізу фармакокінетики (n&n= bsp;=3D 4) показали, що інфікування вірусом гепатиту B та/або C не мало клінічно значу= щого впливу на дію посиленого елвітегравіру.

Вагітність і післяпологовий пе= ріод.

Результати, отримані у проспектив= ному дослідженні (IMPAACT P1026s), показали, що лікування за схемами, що містять кобіцистат і елвітегравір, під час вагітності призводить до нижчої концентрації елвітегравіру та кобіцистату (таблиця 3).

Таб= лиця 3. Дані дослідження IMPAACT P1026s щодо зміни фармакокінетичних параметрів елвітегравіру та кобіцистату в жінок, які отримували лікування за схемами, = що містять кобіцистат і елвітегравір, під час другого та третього триместрів вагітності, на основі парного порівняння з даними в післяпологовий період

Парне порівняння з даними в післяпологовий пер= іод, n

Середній % зміни фармакокінетичних параметрів елвітегравіру^а

Середній % зміни фармакокінетичних параметрів кобіцистату^а

AUC₂₄

C_max

C₂₄

AUC₂₄

C_max

C₂₄

2Т/ПП, n =3D 14

↓24 %^б

↓8 %

↓81 %^б

↓44 %^б

↓28 %^б

↓60 %^б

3Т/ПП, n =3D 24

↓44 %^б

↓28 %^б

↓89 %^б

↓59 %^б

↓38 %^б

↓76 %^б

2T – другий триместр; 3T – третій триместр; PP – післяпологовий період.

а     Парне порівняння.

б    P < 0,10 порівняно з даними в післяпологовий період.

Клінічні характеристи= ки.

Показання.

Препарат Генвоя^® призначени= й для лікування інфікованих вірусом імунодефіциту людини 1 типу (ВІЛ-1) без будь-яких відомих мутацій, пов’язаних із резистентністю до інгібіторів інтегрази, емтрицитабіну або тенофовіру:

·      =           дорослих і дітей віком від 12 років із масою тіла не менше 35 кг;

·&nb= sp;            =    дітей віком від 6 років із масою тіла не ме= нше 25 кг, у яких альтернативні режими терапії не застосовуються через токсичність. Див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосув= ання» та «Фармакодинаміка».

Протипоказання.<= /b>

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-як= ої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування з лікарськими з= асобами, що значною мірою залежать від кліренсу CYP3A і для яких підвищена концентра= ція у плазмі пов’язана із серйозними або небезпечними для життя явищами. Таким чином, препарат Генвоя^® не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які включають, зокрема, такі (див. розділ= «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): <= /p>
·&nb= sp;            =    альфа-1-адреноблокатори: альфузозин;<= /span>

·&nb= sp;            =    антиаритмічні препарати: аміодарон, квінідин;

·&nb= sp;            =    похідні алкалоїдів ріжків: дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін;

·&nb= sp;            =    препарати для посилення моторики шлунково-кишков= ого тракту: цизаприд;

·&nb= sp;            =    інгібітори редуктази ГМГ-КоА: ловастатин, симвастатин;

·&nb= sp;            =    ліпідом= одифікуючий засіб: ломітапід;

·&nb= sp;            =    нейролептичні/антипсихотичні засоби: пімозид, луразидон;

·&nb= sp;            =    інгібітори фосфодіестерази 5 типу: силденафіл для лікування легеневої артеріальної гіпертензії;

·          &nbs= p;     седативні/снодійні препарати: мідазолам для перорального прийому, триазолам.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, які є = сильнодіючими індукторами CYP3A, у зв’язку з імовірністю втрати вірусологічної відповіді та розвитку резистентності до препарату Генвоя^®. Тому = препарат Генвоя^® не слід застосовувати разом із лікарськими засобами, які включають, зокрема, такі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»):

·&nb= sp;            =    протисудомні засоби: карбамазепін, фенобарбітал,= фенітоїн;

·&nb= sp;            =    антимікобакте= ріальні препарати: рифампіцин;

·&nb= sp;            =    рослинні препарати: звіробій (Hypericum perforatum).

Одночасне застосування з дабігатрану = етексилатом і субстратом P‑глікопротеїну (P‑gp) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лік= арськими засобами та інші види взаємодій.

Препарат Генвоя^® не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами антиретровірусної дії. Тому інформація щодо взаємодії з іншими антиретровірусними препаратами (в тому числі з інгібіторами протеази та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази) не надається (див. ро= зділ «Особливості застосування»). Дослідження взаємодії проводились тільки за уч= астю дорослих пацієнтів.

Препарат Генвоя^® не слід приймати одночасн= о з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопрок= сил, ламівудин або адефовіру дипівоксил, що застосовуються для лікування вірусної інфекції гепатиту В.

Елвітегравір.

Елвітегравір метаболізується головним чином за участю CYP3A, тому лікарські засоби, що стимулюють або пригнічують CYP3A, можуть впливати на дію елвітегравіру. Прийом препарату Генвоя^® одночасн= о з лікарськими засобами, що стимулюють CYP3A, може призвести до зниження концентрації елвітегравіру в плазмі крові та зменшення терапевтичного ефекту препарату Генвоя^® (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», частина «Протипоказане= сумісне застосування»). Оскільки елвітегравір може стимулювати CYP2C9 та/або індуко= вані ферменти уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази, він може знизити концентра= цію субстратів цих ферментів у плазмі крові.

Кобіцистат.

Кобіцистат є сильним необоротним інгібітором CYP3A, а= також субстратом ферментів CYP3A. Крім того, кобіцистат є слабким інгібітором CYP= 2D6 і метаболізується незначною мірою за участю CYP2D6. Лікарські засоби, що пригнічують CYP3A, можуть зменшити кліренс кобіцистату, що призведе до підвищення концентрації кобіцистату в плазмі крові. Якщо активні метаболіти лікарського засобу утворюються з участю CYP3A, можливе зниження концентрації цих активних метаболітів у плазмі крові.

Лікарські засоби, що мають сильну залежність від метаболізму за участю CYP3A та характеризуються високим пресистемним метаболізмом, найбільш схильні до значного посилення дії у разі їх прийому разом із кобіцистатом (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»,частина «Протипоказане сумісне застосування»).

Кобіцистат є інгібітором таких транспортерів: P-gp, б= ілок резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортний поліпептид органіч= них аніонів (OATP) 1B1 та OATP 1B3. Прийом разом із лікарськими засобами, що є субстратами P-gp, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3, може призвести до підвищення концентрації цих засобів у плазмі крові.

Емтрицитабін.

Результати лабораторних і клінічних досліджень фармакокінетики взаємодії лікарських засобів продемонстрували, що можливість опосередкованої CYP взаємодії між емтрицитабіном та іншими лікарськими засо= бами є низькою. Прийом емтрицитабіну разом із лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної канальцевої секреції, може підвищити концентрацію емтрицита= біну та/або лікарського засобу, що приймається разом із ним. Лікарські засоби, що послабляють функцію нирок, можуть підвищити концентрацію емтрицитабіну.

Тенофовіру алафенамід.

Тенофовіру алафенамід транспортується P-gp та BCRP. Лікарські засоби, що значно впливають на активність P-gp та BCRP, можуть призвести до змін у процесі всмоктування тенофовіру алафенаміду. Разом із т= им, у разі одночасного застосування із кобіцистатом у складі препарату Генвоя® забезпечується практично максимальне пригнічення P-gp кобіцистатом, що призводить до підвищення доступності тенофовіру алафенаміду та обумовленої = цим дії, що порівняна з дією 25 мг тенофовіру алафенаміду, який приймається окремо. Відтак, подальшого посилення дії тенофовіру алафенаміду після прийо= му препарату Генвоя^® у разі його поєднання з іншим інгібітором P-gp= та/або BCRP (наприклад із кетоконазолом) не очікується. З огляду на дані дослідження in vitro системна дія тенофов= іру in vivo не має посилюватися п= ри одночасному застосуванні тенофовіру алафенаміду з інгібіторами ксантиноксид= ази (наприклад із фебуксостатом). Результати лабораторних і клінічних досліджень фармакокінетики взаємодії лікарських засобів продемонстрували, що можливість опосередкованої CYP взаємодії між тенофовіру алафенамідом та іншими лікарсь= кими засобами є низькою. Тенофовіру алафенамід не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід не є інгібітором = або індуктором CYP3A в умовах in vivo. Тенофові= ру алафенамід є субстратом OATP в умовах in vitro. До інгібіторів OATP та BCRP належить циклоспорин.

Протипоказане сумісне застосування.

Прийом препарату Генвоя^® разом із деякими лікарськими засобами, що метаболізуються головним чином за участю CYP3A, мо= же призвести до підвищення концентрації цих засобів у плазмі крові, що обумовл= ює можливе виникнення серйозних або небезпечних для життя небажаних реакцій, т= аких як периферичний вазоспазм або ішемія (наприклад, у разі застосування дигідр= оерготаміну, ергометрину, ерготаміну), міопатія, в тому числі рабдоміоліз (наприклад, у = разі застосування симвастатину, ловастатину), тривалий чи посилений седативний с= тан чи пригнічення респіраторної функції (наприклад, у разі застосування мідазо= ламу для перорального прийому або триазоламу). Прийом препарату Генвоя^{®
разом з іншими лікарськими засобами, що метаболізуються головним чином за
участю CYP3A, наприклад: аміодарон, ломітапід, квінідин, цизаприд, пімозид,=
луразидон,
альфузозин і силденафіл – для лікування легеневої артеріальної гіпертензії =
протипоказаний
(див. розділ «Протипоказання»).}

Прийом препарату Генвоя^® разом із деякими лікарськими засобами, що стимулюють CYP3A, як-от звіробій звичайний (Hypericum perforatum), рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн, може призвести до суттєвого зниження концентрації кобіцистату та елвітегравіру в плазмі крові, наслідком чого мо= же стати втрата терапевтичного ефекту та формування резистентності (див. розділ «Протипоказання»).

Інші види взаємодій.

Кобіцистат і тенофовіру алафенамід не є інгібіторами ферментів UGT1A1 людини в умовах in= vitro. Чи є кобіцистат, емтрицитабін або тенофовіру алафенамід інгібіторами інших ферментів UGT, наразі невідомо.

Взаємодії між компонентами препарату Генвоя^{® та
лікарськими засобами, що можуть бути застосовані разом із ним, описані нижч=
е в
таблиці 4 (підвищення позначається символом «↑», зниження – «=
595;»,
відсутність змін – «↔»). Описані взаємодії базуються на результатах
досліджень, проведених із застосуванням препарату Генвоя^® або йо=
го
компонентів (елвітегравір, кобіцистат, емтрицитабін і тенофовіру алафенамід=
) як
окремих засобів та/або в поєднанні, чи являють собою можливі форми взаємодії
лікарських засобів із препаратом Генвоя^®.}

Таблиця 4. Взаєм= одія між окремими компонентами препарату Генвоя^® та іншими лікарськими за= собами

Лікарські засоби за терапевтичними напрямками

Вплив на рівень концентрації лікарських засобів.

Середнє значення відсоткової зміни показників AUC, C_max та C_{min<=
/sub>¹}

Рекомендації щодо одночасного застосування лікарських засобів із препаратом Генвоя®

= ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ

= Протигрибкові засоби

Кетоконазол (200 мг двічі на де= нь)/елвітегравір (150 мг один раз на день)²

Елвітегравір:

AUC: ↑ 48 %

C_min: ↑ 67 %

C_max: ↔

= ;

Концентрація кетоконазолу та/або коб= іцистату може підвищуватись у разі їх прийому разом із препаратом Генвоя^®.

Якщо кетоконазол приймається разом із препаратом Генвоя^®, його максимальна денна доза не має перевищувати 200 мг на день. У разі сумісного застосування препаратів необхідно проявляти обережність, а також рекомендується здійснювати кліні= чний контроль.

Ітраконазол³

Вориконазол³

Позаконазол³

Флуконазол

Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

Концентрація ітраконазолу, флуконазо= лу та позаконазолу може підвищуватись у разі їх прийому разом із кобіцистатом.<= o:p>

Концентрація вориконазолу може підви= щуватись або зменшуватись у разі його прийому разом із препаратом Генвоя^®.

У разі одночасного застосування з пр= епаратом Генвоя^® слід здійснювати клінічний контроль. Якщо ітраконазол приймається одночасно із препаратом Генвоя^®, його максимальна денна доза не має перевищувати 200 мг на день.

Для обґрунтування застосування ворик= оназолу одночасно із препаратом Генвоя^® рекомендується оцінити співвідношення ри= зику і користі.

= Антимікобактеріальні препарати<= /o:p>

Рифабутин (150 мг через день)/е= лвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Прийом рифабутину, сильнодіючого інд= уктора CYP3A, може призвести до суттєвого зниження концентрації кобіцистату та елвітегравіру в плазмі крові, наслідком чого може стати втрата терапевтич= ного ефекту та формування резистентності.

Рифабутин:

AUC: ↔

C_min: ↔

C_max: ↔

= ;

25-O-дезацетил-рифабутин

AUC: ↑ 525 %

C_min: ↑ 394 %<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

C_max: ↑ 384 %<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

= ;

Елвітегравір:

AUC: ↓ 21 %

C_min: ↓ 67 %

C_max: ↔<= /span>

Кобіцистат:

AUC: ↔

C_min: ↓ 66 %

C_max: ↔

Прийом рифабутину разом із препарато= м Генвоя^® не рекомендується.

Якщо таке поєднання необхідне, реком= ендована доза рифабутину становить 150 мг 3 рази на тиждень у визначені = дні (наприклад, понеділок–середа–п’ятниця).

Посилений моніторинг пов’язаних з ри= фабутином небажаних реакцій, в тому числі нейтропенії та увеїту, є обґрунтовано необхідним через очікуване підвищення дії дезацетил-рифабутину. Подальше зменшення дози рифабутину не досліджувалось. Слід враховувати, що дозован= ий прийом по 150 мг два рази на тиждень може не забезпечити оптимальної= дії рифабутину, спричинивши ризик формування резистентності до рифаміцину та неефективності лікування.

Лікарські засоби для лікування гепатитуС

Ле= діпасвір (90 мг один раз на день)/софосбувір (400 мг один раз на день)/е= лвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)/= емтрицитабін (200 мг один раз на день)/тенофовіру алафенамід (10 мг один раз= на день)⁵

Ле= діпасвір:

AU= C: ↑ 79 %

C<= sub>min: ↑ 93 %

C<= sub>max: ↑ 65 %

Со= фосбувір:

AU= C: ↑ 47 %

C<= sub>min: Н/Д

C<= sub>max: ↑ 28 %

Ме= таболіт софосбувіру GS‑566500:

AU= C: ↔

C<= sub>min: ↔

C<= sub>max: ↔

Ме= таболіт софосбувіру GS‑331007:

AU= C: ↑ 48 %

C<= sub>min: ↑ 66 %

C<= sub>max: ↔

Ел= вітегравір:

AU= C: ↔

C<= sub>min: ↑ 46 %

C<= sub>max: ↔

Ко= біцистат:

AU= C: ↑ 53 %

C<= sub>min: ↑ 225 %

C<= sub>max: ↔

Ем= трицитабін:

AU= C: ↔

C<= sub>min: ↔

C<= sub>max: ↔

Те= нофовіру алафенамід:

AU= C: ↔

C<= sub>min: Н/Д

C<= sub>max: ↔

У = разі сумісного застосування коригування доз ледіпасвіру/софосбувіру та препарату Генвоя<= sup>® не є необхідним.

Софосбувір (400 мг= один раз на день)/велпатасвір (100 мгодин раз на день)/елвітегравір (150&= nbsp;мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)/емтрицитабін = (200 мг один раз на день)/тенофовіру алафенамід (10 мгодин раз на день)^=
5

Софосбувір:

AUC: ↑ 37&= nbsp;%

Cmin: Н/Д

Cmax: ↔

Метаболіт софосбувіру G= S-331007:

AUC: ↑ 48<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt'> %

C_min: ↑= ; 58 %

C_max: ↔= ;

Велпатасвір:=

AUC: ↑ 50<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt'> %

C_min: ↑= ; 60 %

C_max: ↑= ; 30 %

Елвітегравір:

AUC: ↔=

C_min: ↔= ;

C_max: ↔= ;

Кобіцистат:<= /span>

AUC: ↔=

C_min: ↑ 103 %

C_max: ↔= ;

Емтрицитабін:

AUC: ↔=

C_min: ↔= ;

C_max: ↔= ;

Тенофовіру алафенамід:<= o:p>

AUC: ↔

C_min: Н/Д

C_max: ↓= ; 20 %

У = разі сумісного застосування коригування доз софосбувіру/велпатасвіру та препар= ату Генвоя^® не є необхідним.

Софосбувір/велпатасвір/=

воксилапревір (400/100/= 100 мг + 100 мг один раз на день)⁷/елвітегравір (150 мг один раз на день)= /кобіцистат (150 мг один раз на день)/емтрицитабін (200 мг один раз на день= )/тенофовіру алафенамід (10 мг один раз на день)⁵

Софосбувір:<= /span>

AUC: ↔=

C_min: Н/Д

C_max: ↑= ; 27 %

Метаболіт софосбувіру G= S-

331007:

AUC: ↑ 43<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt'> %

C_min: Н/Д

C_max:↔=

Велпатасвір:=

AUC: ↔=

C_min: ↑= ; 46 %

C_max: ↔= ;

Воксилапревір:

AUC: ↑ 171= %

C_min: ↑ 350 %

C_max:↑= 92 %

Елвітегравір:

AUC: ↔=

C_min: ↑= ; 32 %

C_max: ↔= ;

Кобіцистат:<= /span>

AUC: ↑ 50<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt'> %

C_min: ↑ 250 %

C_max: ↔= ;

Емтрицитабін:

AUC: ↔=

C_min: ↔= ;

C_max: ↔= ;

Тенофовіру алафенамід:<= o:p>

AUC: ↔=

C_min: Н/Д

C_max: ↓= ; 21 %

У = разі сумісного застосування коригування доз софосбувіру/велпатасвіру/

во= ксилапревіру та препарату Генвоя^® не є необхідним.

= Макролідні антибіотики

= Кларитроміцин

= Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

=

= Концентрація кларитроміцину та/або кобіцистату може змінюватись у разі їх прийому разом із препаратом Генвоя= .

= Дозування кларитроміцину має визнача= тись залежно від кліренсу креатиніну в пацієнта з урахуванням впливу кобіциста= ту на кліренс креатиніну та показник креатиніну сироватки крові (див. розділ= «Побічні реакції»).

=

= Пацієнтам із кліренсом креатиніну &#= 8805; 60 мл/хв

= коригування дози кларитроміцину не п= отрібне.

=

= Пацієнтам із кліренсом креатиніну в діапазоні від 30 мл/хв до 60 мл/хв доза кларитроміцину має бути зменшена на 50 %.

= Телітроміцин

= Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

=

= Концентрація телітроміцину та/або кобіцистату може змінюватись у разі їх прийому разом із препаратом Генвоя= ^®.

= Рекомендується здійснювати клінічний контроль.

= ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ<= /o:p>

Карбамазепін (200 мг два рази н= а день)/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)<= b>

Прийом разом із карбамазепіном, силь= нодіючим індуктором CYP3A, може призвести до суттєвого зниження концентрації кобіцистату в плазмі крові.

Елвітегравір:

AUC: ↓ 69 %

C_min: ↓ 97 %

C_max: ↓ 45 %

Кобіцистат:

AUC: ↓ 84 %

C_min: ↓ 90 %

C_max: ↓ 72 %

Карбамазепін:

AUC: ↑ 43 %

C_min: ↑ 51 %

C_max: ↑ 40 %

Карбамазепін-10,11-епоксид:

AUC: ↓ 35 %

C_min: ↓ 41 %

C_max: ↓ 27 %

Карбамазепін зменшує концентрацію елвітегравіру та кобіцистату в плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та формування резистентності. Прийом препарату Генв= оя^® разом із карбамазепіном протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

= ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ <= /span>

= Кортикост= ероїди

Кортикостероїди, що метаболізуються головним чином за участю CYP3A (зокрема бетаметазон, будезонін, флути= казон, мометазон, преднізон, тріамцинолон)

Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

= ;

Плазмові концентрації цих лікарських засобів можуть підвищуватися = при одночасному застосуванні з препаратом Генвоя^®, призводячи до зниження концентрації кортизо= лу в сироватці крові.

Одночасне застосування препарату Генвоя^® та кортикостероїдів, які метаболізуються за участю CYP3A (наприклад флютиказону пропіонату або інших інгаляційних та назальних кортикостероїдів), може підвищувати ризик розвитку системної ді= ї кортикостероїдів, наслідком чого, зокрема, є синдром Кушинга та пригнічення функції наднирк= ових залоз.

Не рекомендується одночасне застосування з кортикостероїдами, які метаболізуються за участю CYP3A, якщо тільки потенційна користь для паціє= нта не переважає ризик; у такому разі слід ретельно контролювати стан хворого= на наявність системного ефекту кортикостероїдів.

Слід розглянути можливість застосування інших кортикостероїдів, які меншою мірою залежать від метаболізму за участю CYP3A, наприклад беломета= зону для інтраназального або інгаляційного застосування, особливо тривалого.

Інформацію щодо одночасного черезшкірного введення кортикостероїді= в, чутливих до інгібування CYP3A, див. в інструкції із застосування кортикостероїду стосовно станів або способів використання, які підвищують його системне всмоктування.

= ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ або ПЕРОРАЛЬНІ ДОБАВКИ, ЯКІ МІСТЯТЬ ПОЛІВАЛЕНТНІ КАТІОНИ (наприклад Mg, Al, Ca, Fe, Zn)

Антацидна суспензія із вмістом магнію/алюмінію (20 мл, разова доза)/елвітегравір (50 мг, разова доза)/ритонавір (100 мг, разова доза)

Елвітегравір (прийом антацидної сусп= ензії через ± 2 години):

AUC: ↔

C_min: ↔<= /span>

C_max: ↔<= /span>

Елвітегравір (одночасний прийом):

AUC: U= 95; 45 %

C_min=: ↓ 41 %

C_max=: ↓ 47 %

&nbs= p;

Зниження концентрації елвітегравіру в плазмі на фоні застосування антацидів зумовл= ене не змінами pH у шлунку, а локальним комплексоутворенням у шлунково-кишков= ому тракті.

Рекоменду= ється робити перерву між прийомом препарату Генвоя^® та антацидів, лікарських засобів або пероральних добавок, що містять полівалентні катіо= ни, тривалістю щонайменше 4 години.

&nbs= p;

Інформація щодо інших засобів, які з= меншують кислотність (наприклад антагоністів рецептора H₂ та інгібіторів протонної помпи), наведена в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій», частина «Дослідження, проведені із застосуванням інших лікарських засобів».

= Препарати кальцію або заліза (включа= ючи полівітаміни)

= Інші антациди, що містять катіони

= Проносні засоби, які містять катіони=

= Сукральфат

= Буферні лікарські засоби

= Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

=

= Очікується, що концентрація елвітегр= авіру в плазмі крові буде нижчою при застосуванні антацидів, лікарських засобів а= бо пероральних добавок, що містять полівалентні катіони, через локальне комплексоутворення у шлунково-кишковому тракті, а не через зміну рН у шлу= нку.

&nbs= p;

= ПЕРОРАЛЬНІ ПРОТИДІАБЕТИЧНІ ЗАСОБИ

Метформін

Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

= ;

Кобіцистат викликає оборотне пригнічення MATE1, тому в разі прийому метформіну разом= із препаратом Генвоя^® його концентрація може підвищитись.

Рекомендується здійснювати ретельний контроль стану пацієнтів, що приймають препарат Генвоя^®, та коригувати для них дозу метформіну.

= НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон (80 – = 120 мг)/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)<= o:p>

Метадон:<= o:p>

= AUC: ↔

= C_min: ↔<= /span>

= C_max: ↔<= /span>

&nbs= p;

= Кобіцистат:

= AUC: ↔

= C_min: ↔<= /span>

= C_max: ↔<= /span>

=

= Елвітегравір:

= AUC: ↔

= C_min: ↔<= /span>

C_max: ↔=

= Коригування дози метадону не потрібн= е.

Бупренорфін/налоксон (від 16/4 до 24= /6 мг)/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)<= o:p>

Бупренорф= ін:

AUC: ↑ 35 %

C_min: ↑ 66 %

C_max: ↔<= /span>

Налоксон:=

AUC: ↓ 28 %

C_max: ↓ 28 %

&nbs= p;

Кобіцистат:

AUC: ↔

C_min: ↔<= /span>

C_max: ↔<= /span>

Елвітегравір:

AUC: ↔

C_min: ↔<= /span>

C_max=: ↔

Коригування дози бупренорфіну/налокс= ону не потрібне.

= ПЕРОРАЛЬНІ ПРОТИЗАПЛІДНІ ЗАСОБИ

= Дроспіренон/етинілестрадіол

= (3 мг/0,02 мг разова доза)/кобіцистат (1= 50 мг один раз на день)^<=
o:p>

= Взаємодію із препаратом Генвоя^® не досліджували.

=

= Очікуване значення для дроспіренону:

= AUC: ↑

При одночасному застосуванні препаратів, що міст= ять кобіцистат, плазмові концентрації дроспіренону можуть збільшуватися. Реко= мендується клінічний моніторинг через можливу гіперкаліємію.

Слід з обережністю зас= тосовувати препарат Генвоя^® одночасно з гормональними контрацептивами. Останні мають містити не менш = ніж 30 мкг етинілестрадіолу, а також дроспіренон чи норгестимат у вигляді прогестагену, або ж пацієнтам слід застосовувати інші надійні методи контрацепції (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тривалі ефекти суттєвого збільшення впливу прогестагену невідомі. <= /span>

= Норгестимат

= (0,180/0,215/0,250 мг один раз на день)/етинілестрадіол (0,025 мг один раз на день)/ емтри= цитабін/тенофовіру алафенамід (200/25 мг один раз на день)⁶

= Норелгестромін:

= AUC: ↔

= C_min: ↔

= C_max: ↔

=

= Норгестрел:

= AUC: ↔

= C_min: ↔

= C_max: ↔

=

= Етинілестрадіол:

= AUC: ↔

= C_min: ↔

= C_max: ↔

Норгестимат (0,180/0,215 мг оди= н раз на день)/етинілестрадіол (0,025 мг один раз на день)/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)<= o:p>

Норгестимат:

AUC: ↑ 126 %

C_min: ↑ 167 %<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

C_max: ↑ 108 %<= o:p>

= ;

Етинілестрадіол:

AUC: ↓ 25 %

C_min: ↓ 44 %

C_max: ↔<= /span>

= ;

Елвітегравір:

AUC: ↔

C_min: ↔

C_max: ↔<= /span>

= АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ

Дигоксин (0,5 мг, разова доза)/= кобіцистат (150 мг, багаторазова доза)

Дигоксин:

AUC: ↔

C_max: ↑ 41 % <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Рекомендується здійснювати контроль = рівня дигоксину у разі його прийому разом із препаратом Генвоя^®.

Дизопірамід

Флекаїнід

Системний лідокаїн

Мексилетин

Пропафенон

Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

= ;

Концентрація цих антиаритмічних преп= аратів може підвищуватись у разі їх прийому разом із кобіцистатом.

У разі одночасного застосування із препаратом Генвоя^® необхідно проявляти обережність, а також рекомендується здійснювати клінічний контроль.

= АНТИГІПЕРТЕНЗИВНІ ПРЕПАРАТИ

Метопролол

Тимолол

Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

= ;

Концентрація бета-адреноблокаторів м= оже підвищуватись у разі їх прийому разом із кобіцистатом.

Рекомендується здійснювати клінічний контроль, адже в разі прийому цих препаратів одночасно із препаратом Генв= оя^® може виникнути необхідність зниження дози.

Амлодипін

Дилтіазем

Фелодипін

Нікардипін

Ніфедипін

= Верапаміл

Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

= ;

Концентрація блокаторів кальцієвих к= аналів може підвищуватись у разі їх прийому разом із кобіцистатом.

Рекомендується здійснювати клінічний контроль терапевтичного ефекту та небажаних реакцій у разі прийому цих лікарських засобів одночасно із препаратом Генвоя^®.

= АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ ЕНДОТЕЛІНУ

Бозентан

Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

= ;

Прийом разом із препаратом Генвоя® може призвести до послаблення дії елвітегравіру та/або кобіцистату, а так= ож до втрати терапевтичного ефекту та формування резистентності.

Може бути доцільним застосування альтернативних антагоністів рецепторів ендотеліну.

= АНТИКОАГУЛЯНТИ

Дабігатран

Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

= ;

Сумісне застосування з препаратом Генвоя^® може підвищувати пл= азмові концентрації дабігатрану аналогічно ефектам, що спостерігаються при застосуванні інших потужних інгібіторівP‑gp.

Одночасне застосування препарату Генвоя^® та дабігатрану протипоказане.

= Апіксабан

= Ривароксабан

= Едоксабан

= Взаємодія з будь-яким компонентом препарату Генвоя^® не досліджувалася.

=

= Сумісне застосування з препаратом Генвоя^® може підвищувати пл= азмові концентрації DOAC, внаслідок чого ймовірне підвищення ризику кровотечі. <= /span>

= Не рекомендується одночасно застосовувати апіксабан, ривароксабан або едокса= бан та препарат Генвоя^=
®.

Варфарин

Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

= ;

Сумісне застосування з препаратом Ге= нвоя^® може впливати на концентрацію варфарину.

У разі одночасного застосування з пр= епаратом Генвоя^® рекомендується контролювати міжнародний нормалізаційний індекс (МНІ). Контроль МНІ слід продовжувати протягом перших тижнів після припинення лікування препаратом Генвоя^®.

АНТИТРОМБОЦИТАРНІ ПРЕПАРАТИ

Клопідогрель

Взаємодія не вивчена з жодним із ком= понентів препарату Генвоя^®.

Очікується, що одночасне застосування клопідогрелю та кобіцистату знизить концентрацію активного метаболіту клопідогрелю в плазмі, що може зменшити антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Одночасне застосування препарату Ген= воя^® з клопідогрелем не рекомендується.

Прасугрель

Взаємодія не вивчена з жодним із ком= понентів препарату Генвоя^®.

Очікується, що Генвоя^® не= матиме клінічно значущого впливу на концентрацію активного метаболіту прасугрелю= в плазмі крові.

Корекція дози прасугрелю не потрібна= .

= ІНГАЛЯЦІЙНИЙ БЕТА-АГОНІСТ

= Сальметерол

= Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

= = ;

= Прийом разом із препаратом Генвоя® може призвести до підвищення концентрації сальметеролу в плазмі крові, що обумовлює можливе виникнення серйозних або небезпечних для життя небажаних реакцій.

= Одночасний прийом сальметеролу та пр= епарату Генвоя^® не рекомендується.

= ІНГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ ГМГ-КОА

Розувастатин (10 мг, разова доза)/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)

Елвітегравір:

AUC: ↔

C_min: ↔<= /span>

C_max: ↔<= /span>

Розувастатин:

AUC: ↑ 38 %

C_min: Н/Д

C_max: ↑ 89 %

У разі одночасного застосування з елвітегравіром і кобіцистатом концентрація розувастатину тимчасово підвищується. У разі прийому розувастатину разом із препаратом Генвоя® змінювати дозування не потрібно.

= Аторваста= тин (10 мг разова доза)/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобі= цистат

= (150 = ;мг один раз на день)/емтрицитабін (200 мг один раз на день)/тенофовіру алафенамід (10 мг один раз на день)

Аторвастатин:

AUC: ↑160&= nbsp;%

C_min: Н/Д

C_max: ↑132 %

Елвітегравір:

AUC: «

C_min: «

= C_max=: «

=

При одночасному застосуванні з елвітегравіром та кобіцистатом концентрації аторвастатину підвищуються.

При одночасному прийомі з препаратом Генвоя^® слід розпочати застосування аторвастатину в найменшій можливій доз= і, контролюючи стан пацієнта.

Пітавастатин

= Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

У разі сумісного застосування з елвітегравіром та кобіцистатом концентрація пітавастатину може підвищуват= ись.

У разі прийому препарату Генвоя^=
® разом із пітавастатином слід проявляти обережність.

Правастатин

Флувастатин

= Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

=

= Очікується, що у разі поєднаного застосування з елвітегравіром і кобіцистатом концентрація цих інгібіторів редуктази ГМГ‑КоА тимчасово підвищиться.

= = ;

У разі прийому одночасно із препарат= ом Генвоя^® змінювати дозування не потрібно.

Ловастатин

Симвастатин

= Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

Прийом препарату Генвоя^® одночасно із ловастатином та симвастатином протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

ЛІПІДМОДИФІКУЮЧІ ЗАСОБИ

Ломітапід

= Взаємодія не вивчена з жодним із ком= понентів препарату Генвоя^®.

=

= Метаболізм ломітапіду дуже залежить = від CYP3A, тому одночасне застосування ломітапіду із препаратом Генвоя^{®<=
/sup>
може призвести до підвищення концентрації ломітапіду та вираженого підвищ=
ення
активності трансаміназ.}

Одночасне застосування із ломітапідом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

= ІНГІБІТОРИ ФЕРМЕНТУ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5 ТИПУ

Силденафі= л

Тадалафіл=

Варденафі= л

Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

= ;

Інгібітори ферменту фосфодіестерази = 5 типу метаболізуються головним чином за участю CYP3A. Прийом разом із препаратом Генвоя^® може призвести до підвищення концентрації силденафілу = та тадалафілу в плазмі крові, внаслідок чого можуть виникнути побічні реакці= ї, обумовлені інгібіторами ферменту фосфодіестерази 5 типу.<= /span>

Одночасний прийом препарату Генвоя® із силденафілом для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказаний.

= ;

У разі прийому препарату Генвоя^=
® одночасно із тадалафілом для лікування легеневої артеріальної гіпертензії слід проявляти обережність, в тому числі розглянути можливість зменшення дози.<= /p>
= ;

Для лікування еректильної дисфункції рекомендується одночасне застосування із препаратом Генвоя^® ра= зової дози силденафілу не більше 25 мг через 48 годин, варденафілу — = не більше 2,5 мг через 72 години або тадалафілу — не більше 10&nbs= p;мг через 72 години.

= АНТИДЕПРЕСИВНІ ЗАСОБИ

Сертралін (50 мг, разова доза)/елвітегравір (150 мг один раз на день)/кобіцистат (150 мг один раз на день)/емтрицитабін (200 мг один раз на день)/тенофовіру алафенамід (10 мг один раз на день)⁵

Елвітегравір:

AUC: ↔

C_min: ↔

C_max: ↔

= ;

Тенофовір алафенамід:

AUC: ↔

C_min: ↔

C_max: ↔

= ;

Сертралін:

AUC: ↔

C_min: ↔

C_max: ↔<= /span>

= ;

Одночасне застосування з препаратом = Генвоя^® не впливає на концентрацію сертраліну. Коригування доз не потрібне.

Трициклічні антидепресанти

Тразодон

Селективний інгібітор зворотного зах= оплення серотоніну

Есциталопрам

Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

= ;

Концентрація антидепресивних препара= тів може підвищуватись у разі їх прийому разом із кобіцистатом.

Рекомендується з обережністю поступо= во підбирати дозу антидепресантів і контролювати відповідну реакцію на прийом цих препаратів.

= ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Циклоспорин

Сиролімус

Такролімус

Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

Концентрація цих імунодепресивних за= собів може підвищуватись у разі їх прийому разом із кобіцистатом.

У разі одночасного застосування з пр= епаратом Генвоя^® рекомендується здійснювати терапевтичний контроль.

= СЕДАТИВНІ/СНОДІЙНІ ЗАСОБИ

= Буспірон

= Клоразепат

= Діазепам

= Естазолам

= Флуразепам

= Лоразепам

= Триазолам

= Золпідем

= Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

= = ;

= Триазолам метаболізується головним ч= ином за участю CYP3A. Прийом разом із препаратом Генвоя^® може призвест= и до підвищення концентрації цього лікарського засобу в плазмі крові, що обумо= влює можливе виникнення серйозних або небезпечних для життя небажаних реакцій.=

= = ;

= Концентрація інших бензодіазепінів, = у тому числі діазепаму, може підвищуватись у разі їх прийому разом із препаратом Генвоя^®.<= /span>

= = ;

= З огляду на наявність шляхів виведен= ня лоразепаму, не опосередкованих CYP, вплив поєднаного застосування з препаратом Генвоя^® на концентрацію цього препарату в плазмі кр= ові не очікується.

= Одночасне застосування препарату Ген= воя^® разом із триазоламом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). У разі одночасного застосування з іншими седативними/снодійними засобами може виникнути необхідність зменшення доз, тому рекомендується здійснювати контроль рівня концентрації.<= /p>

Мідазолам для перорального прийому (2,5 мг, разова доза)/тенофовіру алафенамід (25 мг один раз на день)<= /p>
= ;

Мідазолам для внутрішньовенного введ= ення (1 мг, разова доза)/тенофовіру алафенамід (25 мг один раз на день)

Мідазолам:

AUC: ↔

C_max: ↔

= ;

Мідазолам метаболізується головним ч= ином за участю CYP3A. Через присутність кобіцистату прийом разом із препаратом Ге= нвоя^® може призвести до підвищення концентрації цього лікарського засобу в плаз= мі крові, що обумовлює можливе виникнення серйозних або небезпечних для життя небажаних реакцій.

Одночасне застосування препарату Ген= воя^® із пероральним мідазоламом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

= ПРОТИПОДАГРИЧНІ ЗАСОБИ

= Колхіцин

= Взаємодія з жодним із компонентів пр= епарату Генвоя^® не досліджувалась.

= = ;

= Прийом разом із препаратом Генвоя® може призвести до підвищення концентрації цього лікарського засобу в плаз= мі крові.=

= Може виникнути необхідність зменшенн= я доз колхіцину. Пацієнтам із порушеннями функції нирок або печінки не слід приймати препарат Генвоя^® разом із колхіцином.

Н/Д – дані відсутні.<= /p>
DOAC – перор= альний антикоагулянт прямої дії.

1    У разі наявності даних, отриманих у хо= ді досліджень взаємодії лікарських засобів.

2    Ці дослідження проводились із застосув= анням елвітегравіру, підсиленого ритонавіром.

3    Ці лікарські засоби належать до одного класу, тому можна припустити подібні форми взаємодії.

= 4    Це дослідження проводилось із застосув= анням елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату.

= 5    Це дослідження проводилось із застосув= анням препарату Генвоя^®.

6    Це дослідження проводилось із застосуванням емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду.

7    Це дослідження проводилось із застосуванням додаткової дози воксилапревіру, яка становить 100 мг, для досягнення впливу воксилапревіру, що очікується у пацієнтів з інфекцією ВГС.

Дослідження, проведені із застосуванням інших лікарських засобів.=

Згідно з результатами досліджень взаємодії лікарських засобів, проведених із застосуванням препарату Генвоя^® або компонентів препарату Генвоя^®, не спостерігалось і не очікується жодних клінічно значущих форм взаємодії між компонентами препарату Генвоя® та такими лікарськими засобами, як ентекавір, фамцикловір, рибавірин, фамот= идин та омепразол.

Особливості застосування. <= /span>

Незважаючи на те, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусною терапією продемонструвало суттєве зниження ризику передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати все ж таки не можна. З метою попередження передачі вірусу слід вживати запобіжних заходів, передбачених національними нормативними документами.

Пацієнти, що інфіковані одночасно ВІЛ-1 і вірусом гепатиту В або С.

Пацієнти з хронічним гепатитом B або C, що проходять антиретровірусну терапію, піддаються підвищеному ризику виникнення тяжких а= бо потенційно летальних небажаних реакцій, пов’язаних із функцією печінки.

Безпека та ефективність застосування препарату Генвоя= ^® для пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ-1 та вірусом гепатиту C (HCV), не визначались. Тенофовіру алафенамід є активним щодо вірусу гепатиту B (HBV).=

Припинення терапії препаратом Генвоя^® в пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, може бути пов’яз= ане з тяжкими загостреннями гепатиту. У пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, які припиняють прийом препарату Генвоя^®, слід проводити ретельний клінічний і лабораторний контроль показників як мінімум протягом декількох місяців після припинення лікування.

Захворювання печінки.

Безпека та ефективність застосування препарату Генвоя= ^® для пацієнтів із суттєвими основними порушеннями печінки не визначались.

Для пацієнтів з печінковою дисфункцією, в тому числі з хронічним активним гепатитом, характерна підвищена частота виникнення поруш= ень функції печінки в ході комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), тому їхній стан потрібно контролювати відповідно до стандартної практики. Якщо в таких пацієнтів з’являються ознаки погіршення картини захворювання печінки, слід розглянути питання переривання або припинення лікування.

Маса тіла та параметри метаболізму.<= /span>

У ході антиретровірусної терапії може спостерігатись збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів і глюкози в крові. Такі зм= іни можуть бути частково пов’язані з контролем захворювання та способом життя. = Що стосується ліпідів, у деяких випадках це може свідчити про лікувальний ефек= т, тоді як для збільшення маси тіла немає переконливих доказів того, що воно м= оже бути пов’язане з будь-яким конкретним лікуванням. У питанні контролю рівня ліпідів і глюкози в крові необхідно звертатись до встановлених рекомендацій стосовно лікування ВІЛ. Розлади ліпідного обміну слід лікувати так, як це прийнято в клінічній практиці.

Мітохондріальна дисфункція.

Було встановлено, що нуклеоз(т)идні аналоги можуть рі= зною мірою впливати на функцію мітохондрій, що найвиразніше проявлялося при застосуванні ставудину, диданозину та зидовудину. Є дані про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які піддавались дії нуклеозидних аналогів in utero= та/або після народження; це переважно стосується схем лікування, що містять зидовудин. Основними небажаними реакціями, про які повідомлялось, були гематологічні розлади (анемія, нейтропения), порушення обміну речовин (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Такі стани, як правило, мають тимчасовий характер. Також у поодиноких випадках повідомлялось про розвиток неврологічних розладів із пізнім початком (гіпертонус, судоми, неадекватна поведінка). Чи мають такі неврологічні розлади тимчасовий, чи постійний характер, наразі невідомо. Ці результати слід розглядати стосовно будь-якої дитини, яка піддавалася дії нуклеоз(т)идних аналогів in utero та має тяжкі клінічні прояви невідомої етіології, зокрема неврологічні. Зазначені дані не впливають на діючі в країні рекомендації щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам із метою попередження спадкової передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжкою формою імунодеф= іциту на момент призначення КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні = або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми та викликати серйозні клінічні захворювання= або посилення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігались протягом перших декількох тижнів або місяців після призначення КАРТ. Відповідні приклади включають цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмоцистну пневмонію. Будь-які симптоми запальних процесів потрібно дослідити і в разі необхідності призначити лікування.

Також повідомлялось про розвиток аутоімунних розладів (таких як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) на фоні імунної реактивац= ії; однак зазначена тривалість періоду до прояву таких розладів є більш мінливо= ю і такі стани можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, що приймають препарат Генвоя^®= або будь-які інші антиретровірусні препарати, можуть так само розвиватись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ‑інфекції. Тому такі пацієнти мають постійно перебувати під ретельним клінічним наглядом лікарів= , що мають досвід лікування пацієнтів із ВІЛ‑асоційованими хворобами.

Остеонекроз.

Хоча вважається, що етіологія остеонекрозу є багатофакторною (включаючи лікування кортикостероїдами, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки розвитку цього захв= орювання фіксувались перш за все в пацієнтів, які мали розгорнуту картину ВІЛ‑= захворювання та/або проходили довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Пацієнтам слід порекомендувати звернутись за медичною допомогою, якщо вони скаржаться на ломоту та біль у суглобах, скутість або ускладнення рухливості суглобів.

Нефротоксичність.

Після реєстрації препарату повідомлялося про випадки = порушення функції нирок, зокрема гостру ниркову недостатність та проксимальну ниркову тубулопатію, під час застосування препаратів, що містять тенофовіру алафена= мід. Потенційний ризик нефротоксичності внаслідок тривалої дії тенофовіру в малих дозах у зв’язку з дозованим прийомом тенофовіру алафенаміду виключати не мо= жна.

Рекомендується оцінювати функцію нирок у всіх пацієнт= ів до або на початку терапії препаратом Генвоя^®, а також контролювати = її під час терапії у всіх пацієнтів за клінічними показаннями. Для пацієнтів, у яких розвивається клінічно значуще зниження функції нирок або ознаки проксимальної ниркової тубулопатії, слід розглянути питання про припинення застосування препарату Генвоя^®.

Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатн= ості на хронічному гемодіалізі.

Застосування пре= парату Генвоя^® зазвичай слід уникати, але іноді воно можливе для дорослих із термі= нальною стадією ниркової недостатності (очікуваний кліренс креатиніну < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі, якщо потенційна користь переважує потенційні ризики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У дослідженні застосування препарату Генвоя^® у ВІЛ-1-інфікованих доросли= х із термінальною стадією ниркової недостатності (очікува= ний кліренс креатиніну < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі ефективність зберігалася протягом 48 тижнів, але концентрація емтрицитабіну була значно вищою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Незважаючи на те, що не було виявле= но нових проблем з безпеки, наслідки збільшення концентрації емтрицитабіну залишаються невизначеними (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакокінетик= а»).

Прийом разом з іншими лікарськими засобами.

Деякі лікарські засоби не слід приймати разом із препаратом Генвоя^® (д= ив. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат Генвоя^® не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами антиретровірусної дії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

Препарат Генвоя^® не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, = що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил, ламівудин або адефов= іру дипівоксил, які використовуються для лікування інфекції ВГВ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вимоги стосовно контра= цепції.

Пацієнткам репродуктивного віку слід або приймати гормональні протизаплідні засоби, що містять не менше 30 мкг етинілестрадіолу та дроспіренон або норгестимат як прогестоген, або застос= овувати альтернативний надійний метод контрацепції (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій» та «= Застосування у період вагітності або годування груддю»). Не слід застосовувати препарат Генвоя^® одночасно з пероральними протизаплідними засоба= ми, що містять інші прогестагенові речовини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Очікується, що концентрація дроспіренону в плазмі збільшиться після застосування разом із препаратом Ге= нвоя^®. Рекомендується здійснювати клінічний моніторинг через можливість розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші= види взаємодій»).

Вагіт= ність.

Було продемонстровано, що лікування кобіцистатом і елвітегравіром під час другого та третього триместрів вагітн= ості призводить до зниження концентрації елвітегравіру (див. розділ «Фармакокінетика»). Рівень кобіцистату зменшується та може не забезпечувати достатнього підсилення. Істотне зниження концентрації елвітегравіру може призвести до вірусологічної невдачі лікування та підвищення ризику передачі ВІЛ-інфекції від матері до дитини. Таким чином, терапію препаратом Генвоя® не слід розпочинати під час вагітності, а жінок, які завагітніли під час терапії препаратом Генвоя^®, слід перевести на альтернативну схему лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Діти.

Повідомлялося про зниження щільності к= істкової маси (ЩКМ) (≥ 4 %) хребта й усього тіла, окрім голови, у пацієнтів віком від 7 до <<= span style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:RU'> 12 років і масою т= іла щонайменше 25 кг, які отримували препарат Генвоя^® протягом 48 тижнів у дослідженні GS-US-292-0106 (див. розділи «Побічні реакції»= та «Фармакодинамічні властивості»). Довгостроковий вплив змінення ЩКМ на зрост= аючі кістки, включно з ризиком переломів, невідомий. Рекомендується багатопрофіл= ьний підхід, щоби прийняти рішення стосовно належного моніторингу під час лікува= ння.

Допоміжні речовини.

Препарат Генвоя містить лактози моногі= драт. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, тотальною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 м= г) на одну таблетку, тобто по суті є «безнатрієвим».

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція для чоловіків і жінок.<= /span>

Застосування препарату Генвоя^{® має
супроводжуватись застосуванням ефективних засобів контрацепції (див. розділи
«Особливості застосування» та «=
Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).}

Вагітність.

Належні та суворо контрольовані дослідження застосува= ння препарату Генвоя^® або його компонентів за участю вагітних жінок = не проводились. Дані щодо застосування препарату Генвоя^® вагітним ж= інкам майже відсутні (менше ніж 300 результатів вагітності). Разом із тим великий обсяг даних стосовно вагітних жінок (більше 1000 пацієнток) свідчить про відсутність мальформативної або фетальної/неонатальної токсичності, пов’язаної з прийомом емтрицитабіну.

Результати досліджень, що проводились на тваринах, не вказують на прямий або опосередкований несприятливий вплив елвітегравіру, кобіцистату або емтрицитабіну, які застосовувалися окремо, на фертильність, вагітність, розвиток плода, пологи або післяпологовий розвиток. Дослідження застосування тенофовіру алафенаміду, проведені на тваринах, продемонстрували відсутність несприятливого впливу тенофовіру алафенаміду на фертильність, вагітність або розвиток плода.

Було продемонстр= овано, що лікування кобіцистатом і елвітегравіром під час другого та третього триместрів вагітності призводить до зниження концентрації елвітегравіру (ди= в. розділ «Фармакологічні властивості»). Рівень кобіцистату зменшується та мож= е не забезпечувати достатнього підсилення. Істотне зниження концентрації елвітег= равіру може призвести до вірусологічної невдачі лікування та підвищення ризику передачі ВІЛ-інфекції від матері до дитини. Таким чином, терапію препаратом Генвоя^® не слід розпочинати під час вагітності, а жінок, які завагітніли під час терапії препаратом Генвоя^®, слід перевести на альтерна= тивну схему лікування (див. розділ «Особливості застосування»).=

Грудне вигодовування.

Наразі невідомо, чи потрапляють препарати елвітеграві= р, кобіцистат або тенофовіру алафенамід у грудне молоко. Емтрицитабін потрапля= є у грудне молоко. Результати досліджень на тваринах показали, що елвітегравір, кобіци= стат і тенофовіру алафенамід потрапляють у молоко.

Немає достатньої інформації щодо впливу елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду на новонароджених/немовлят. Отже, препарат Генвоя^® не слід застосовувати під час грудного вигодовування.

Щоб запобігти передачі ВІЛ дитині, ВІЛ‑інфікова= ним жінкам рекомендується не вигодовувати своїх дітей грудним молоком ні за яких обставин.

Репродуктивна функція.

Дані щодо впливу препарату Генвоя^® на репродуктивну функцію людини відсутні. У ході досліджень на тваринах не виявлено жодного впливу елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну та тенофо= віру алафенаміду на спарювання або на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Генвоя^® може незначно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Пацієнти мають зн= ати про те, що під час лікування препаратом Генвоя^® фіксувались випа= дки запаморочення.

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ‑інфекції.

Дозування.

Дорослі та ді= ти віком від 6 років з масою тіла не менше 25 кг.<= /span>

Слід приймати одну таблетку один раз на день під час = прийому їжі.

Якщо пацієнт пропустив прийом дози препарату Генвоя® і пройшло не більше ніж 18 годин від часу запланованого прийому, слід якнайскоріше прийняти препарат Генвоя^® під час прийому їжі та відновити стандартну схему прийому. Якщо з моменту, коли було потрібно прий= мати дозу, минуло більше ніж 18 годин, не слід приймати пропущену дозу, а т= реба просто відновити стандартну схему прийому.

Якщо у пацієнта виникло блювання протягом 1 годи= ни після прийому препарату Генвоя^®, слід прийняти ще одну таблетку.=

Пацієнти похилого віку= .

Для пацієнтів похилого віку коригування дози препарату Генвоя^® не потрібне (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції ниро= к.

Для дорослих і дітей віком від 12 років із масою= тіла не менше 35 кг із кліренсом креатиніну (CrCl) ≥ 30 мл/= хв коригування дози препарату Генвоя^® не потрібне.

Лікування препаратом Генвоя^® слід припинит= и пацієнтам, CrCl яких знизився до менше ніж 30 мл/хв протягом курсу лікування (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дорослим із термінальною стадією ниркової недостатнос= ті (очікуваний кліренс креатиніну менше 15 мл/= хв) на хронічному гемодіалізі коригування дози препарату Генвоя^® не потрібне. Застосування препарату Генвоя^® зазвичай слід уникати, проте воно можливе для цих пацієнтів, якщо вважається, що потенційна користь переважує потенційні ризики (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). У дні гемодіалізу препарат Генвоя<= sup>® слід приймати після завершення процедури гемодіалізу.

Застосування препарату Генвоя^® слід уникати пацієнтам із очікуваним кліренсом креатиніну, що ≥ 15 мл/хв= і < 30 мл/хв, або є < 15 мл/хв, які не перебувають на хронічному гемодіалізі, оскільки для таких пацієнтів не було встановлено безпечність застосування препарату Генвоя^®.

Для надання рекомендацій щодо дозування для дітей вік= ом до 12 років із порушенням функції нирок або для дітей віком до 18 ро= ків із термінальною стадією ниркової недостатності дані відсутні.

Порушення функції печі= нки.

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого (кл= ас А за Чайлдом–П’ю) або середнього ступеня (клас В за Чайлдом–П’ю) коригування = дози препарату Генвоя^® не потрібне. Застосування препарату Генвоя® пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом–П’ю) не досліджувалось; отже, застосування препарату Генвоя^® пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю не рекомендується (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпеку та ефективність застосування препарату Генвоя= ^® дітям віком до 6 років або з масою тіла менше 25 кг не встановлено. Да= ні відсутні.

Спосіб застосування.

Препарат Генвоя^® потрібно приймати перорал= ьно один раз на день під час прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Через гіркий смак таблетку, вкриту плівковою оболонкою, не рекомендується розжову= вати чи подрібнювати. Пацієнти, які неспроможні проковтнути цілу таблетку, можуть розділити її навпіл та прийняти обидві половини одну за одною, забезпечуючи= прийом всієї дози.

Діти.

Безпеку та ефективність застосування препарату Генвоя= ^® дітям віком до 6 років або з масою тіла менше 25 кг не встановлено. Да= ні відсутні.<= /o:p>

Передозування.

У разі передозування слід контролювати стан пацієнта з метою виявлення ознак токсичної дії (див. розділ «Побічні реакції»). Лікува= ння передозування препаратом Генвоя^® полягає в загальних підтримувал= ьних заходах, у тому числі в контролі показників життєво важливих функцій, а так= ож у спостереженні за клінічним станом пацієнта.

Оскільки елвітегравір і кобіцистат значною мірою зв’я= зуються з білками плазми крові, малоймовірно, що їх можна суттєво вивести за допомо= гою гемодіалізу або перитонеального діалізу. Емтрицитабін виводиться за допомог= ою гемодіалізу, який забезпечує виведення приблизно 30 % дози емтрицитабі= ну за 3‑годинний сеанс діалізу, розпочатий протягом 1,5 години після дозованого прийому емтрицитабіну. Тенофовір ефективно виводиться за допомог= ою гемодіалізу з коефіцієнтом виведення на рівні приблизно 54 %. Наразі невідомо, чи можна вивести емтрицитабін або тенофовір за допомогою перитонеального діалізу.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки.

Аналіз небажаних реакцій базується на даних щодо безп= еки препарату, отриманих у ході всіх досліджень другої та третьої фаз препарату= Генвоя^® та постмаркетингового застосування. Найчастіше в ході клінічних досліджень протягом 144 тижнів повідомлялось про такі побічні реакції, як нудота = (11 %), діарея (7 = %) і головний біль (6 %).

Побічні реакції, зазначені в таблиці 5, згрупова= ні за класами системи органів, а також за частотою виникнення. Частота визначаєть= ся таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 = до < 1/10) і нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100).

Таблиця 5. Перелік не= бажаних реакцій

Частота

Небажана реакція

= З боку кровоносної та лімфатичної систем

= Нечасто:

= анемія1

З боку психіки

Часто:

порушення = сну

Нечасто:

суїцидальн= і ідеї та спроби самогубства (у пацієнтів із наявністю депресії або психічного захворювання в анамнезі), депресія²

З боку нервової системи

Часто:

головний б= іль, запаморочення

З боку травного тракту

Дуже часто= :

нудота

Часто:

діарея, бл= ювання, біль у животі, метеоризм<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS"'>

Нечасто:

диспепсія<= /span>

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто:

висип

Нечасто: <= /span>

ангіоневро= тичний набряк^3,4, свербіж, кропив’янка⁴

Загальні розлади та порушення в місці введення=

Часто:

втомлювані= сть

1    Ця небажана реакція не спостерігалась = у ході проведення клінічних досліджень препарату Генвоя^® третьої фази, однак була виявлена під час клінічних або постмаркетингових (постреєстрацій= них) досліджень емтрицитабіну, що застосовувався в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами.

2    Ця небажана реакція не спостерігалась = у ході проведення клінічних досліджень препарату Генвоя^® третьої фази, однак була виявлена під час клінічних досліджень елвітегравіру, що застосовувався в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами.

= 3    Ця небажана реакція була виявлена під = час постмаркетингового спостереження щодо застосування лікарських препаратів, що містять емтрицитабін.

4 Ця небажана реакція була виявлена під ч= ас постмаркетингового спостереження щодо застосування лікарських препаратів, щ= о містять тенофовіру алафенамід.

Інформація про деякі побічні реакції.
Параметри метаболізму.=

У ході лікування антиретровірусними препаратами може спостерігати= сь підвищення маси тіла у пацієнта, а також рівня ліпідів і глюкози в крові (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реакти= вації.

У ВІЛ‑інфікованих пацієнтів із тяжкою формою імунодефіциту на момент початку КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялось про розвиток аутоімунних розладів (таких як хвороба Грейвса та аутоімунний гепа= тит); однак тривалість періоду до прояву таких розладів варіюється, такі стани мо= жуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Остеонекроз.

Повідомлялось про випадки остеонекрозу, особливо в пацієнтів, які мали загальновідомі фактори ризику, розгорнуту картину ВІЛ&#= 8209;захворювання або проходили довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Частота таких випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміна рівня креатиніну сироватки крові.

Кобіцистат викликає підвищення рівня креатиніну сиров= атки крові через пригнічення канальцевої секреції креатиніну, не впливаючи при ц= ьому на гломерулярну функцію нирок. У ході клінічних досліджень препарату Генвоя= ^® рівень креатиніну сироватки крові підвищувався до початку другого тижня лікування та залишався незмінним протягом 144 тижнів. У пацієнтів, що = не отримували попереднього лікування, зміна цього показника порівняно з початк= овим значенням у середньому на 0,04 ± 0,12 мг/дл (3,5 ± = ;10,6 мкмоль/л) спостерігалась після 144 тижнів лікування. На 144 тижні середнє збільшення порівняно з початковим значенням у групі пацієнтів, що приймали препарат Генвоя^®, було меншим, ніж у групі пацієнтів, що приймали елвітегравір 150 мг/кобіцистат 150 мг/емтрицитабін 200 мг/ди= зопроксилу тенофовір (у формі фумарату) 245 мг (E/C/F/TDF) (різниця– 0,04; p = ;< 0,001).

Зміна результатів лабо= раторних аналізів рівня ліпідів.

У ході досліджень за участю пацієнтів, які не отримув= али попереднього лікування, збільшення від початкового значення спостерігалось = на 144 тижні в обох лікувальних групах у таких параметрах ліпідного спектра натще, як загальний холестерин, прямий холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ЛН= Щ)‑ і ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ), а також тригліцериди. На 144 = тижні середнє збільшення цих параметрів порівняно з початковими значеннями було більшим у групі пацієнтів, що приймали препарат Генвоя^®, порівня= но з групою пацієнтів, що проходили терапію E/C/F/TDF (p < 0,001 для різниці між лікувальними групами стосовно визначених натще параметрів ліпід= ного спектра: загального холестерину, ЛНЩ‑ та ЛВЩ-холестерину прямого, а т= акож тригліцеридів). На 144 тижні зміна співвідношення загального холестери= ну до ЛВЩ-холестерину порівняно з початковими значеннями в середньому (Q1, Q3) дорівнювала 0,2 (–0,3; 0,7) у групі пацієнтів, що приймали препарат Генвоя<= sup>®, та 0,1 (–0,4; 0,6) – у групі пацієнтів, що проходили терапію E/C/F/TDF (p&n= bsp;=3D 0,006 для різниці між лікувальними групами).

Пацієнти дитячого віку.

Безпека препарату Генвоя^® оцінювалася протягом 48 тижнів= у ВІЛ-1-інфікованих дітей віком від 12 до < 18 років із масою ті= ла ≥ 35 кг (n =3D 100) і дітей віком від= 7 до < 12 років із масою тіла > 25 кг (n =3D 52). Профіль безпеки в пацієнтів дитячого = віку, які отримували лікування препаратом Генвоя^®, був подібним до про= філю безпеки в дорослих. Після 48 тижнів лікування препаратом Генвоя^{®<=
/sup>
зниження ЩКМ хребта й усього тіла, окрім голови, було зареєстровано на рівні
≥ 4 % у 2,1 % (1/47) і 0,0 % дітей віком від 12 до
< 18 років, у 12,2 % (6/49) і 3,9 % (2/51) дітей вік=
ом
від 7 до < 12 років із масою тіла щонайменше 25 кг.}<= /span>

Інші особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

У ході відкритого клінічного дослідження (GS‑US= ‑292‑0112) протягом 144 тижнів оцінювали безпеку застосування препарату Генвоя® 248 ВІЛ‑інфікованим пацієнтам із нирковою недостатністю легкого = та середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації, розрахована за формул= ою Кокрофта – Голта [eGFR_CG]: 30–69 мл/хв), які або не отримув= али попереднє лікування (n =3D 6), або мали недостатню вірусологічну відповідь (n =3D 242). Показники безпеки застосування препарату Г= енвоя^® в пацієнтів із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня були подібними до показників у пацієнтів із нормальною функцією нирок (див. розд= іл «Фармакодинаміка»).

Безпеку застосування препарату Генвоя^® у 55 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (eGFR_CG< 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі з вірусологічною супресією оцінювали протягом 48 тижнів у непорівняльному відкритому клінічному дослідженні (GS‑US‑292‑1825). Нових проб= лем з безпеки у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі, які отримували препарат Генвоя^®, виявлен= о не було (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, інф= іковані одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В.

Безпеку застосування препарату Генвоя^® оці= нювали у 72 пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, я= кі на той час отримували лікування ВІЛ-інфекції у ході відкритого клінічного дослідження (GS‑US‑292‑1249) тривалістю 48 тижнів, де пацієнти змін= или іншу антиретровірусну терапію (що включала тенофовіру дизопроксил у 69 з 72= хворих) на препарат Генвоя^®. Цей обмежений досвід дає змогу зробити висновок про те, що показники безпеки за= стосування препарату Генвоя^® в пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірус= ом гепатиту В, були подібними до показників у пацієнтів, інфікованих тільки ВІ= Л‑1.

Повідомлення про ймовір= ні побічні реакції.

Повідомлення про побічні р= еакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автом= атизовану інформаційну систему з фармаконагляду (https://aisf.dec.gov.ua).

Якщо у вас є будь-які пита= ння щодо безпечності лікарського засобу, будь ласка, зв’яжіться з представником заяв= ника:

Представництво компанії Delta Medical Promotions AG

08132, Україна, Київська область,

Києво-Святошинський район, місто Вишневе, вулиця Чорн= овола, 43.

Тел.: 044 593 33 55,

Факс: 044 593 33 54.

Email: pvg@deltaswiss.eu

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. =

Тримати флакон щільно закритим.

Зберігати при температурі нижче 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Білий флакон із поліетилену високої щільності (ПВЩ) із поліпропіленовим ковпачком із повною різьбою та захистом від відкриття діть= ми, що має мембрану з алюмінієвої фольги для індукційного запаювання. Кожний фл= акон містить 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, а також окремий конт= ейнер із силікагелевим вологопоглиначем і поліефірний спіральний фіксатор. 1 = ;флакон з 30 таблетками, вкритими плівковою оболонкою, в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.<= /span>

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland = UC.

Місцезнаходження виро= бника та адреса місця провадження його діяльності.

ІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ірландія / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

<= /o:p>

Заявник.

Гілеад Сайєнсиз Айеленд Анлімітед Кампані/ Gilead Sciences Irelan= d Unlimited Company.

Місцезнаходж= ення заявника.

ІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ірландія / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Показник	Діти віком від 12 до 18 років, ≥&nbs= p;35 кг	Дорослі
Генвоя^®	Генвоя^®
EVG^a	COBI^a	FTC^a	TAF^b	TFV^b	EVG^e	COBI^e	FTC^e	TAF^f	TFV^f
AUC_tau (нг•г/мл)	23 840,1 (25,5)	8 240,8 (36,1)	14 424,4 (23,9)	242,8 (57,8)	275,8 (18,4)	22 797,0 (34,7)	9 459,1 (33,9)	11 714,1 (16,6)	206,4 (71,8)	292,6 (27,4)
C_max (нг/мл)	2 229,6 (19,2)	1 202,4 (35,0)	2 265,0 (22,5)	121,7 (46,2)	14,6 (20,0)	2 113,1 (33,7)	1 450,3 (28,4)	2 056,3 (20,2)	162,2 (51,1)	15,2 (26,1)
C_max (нг/м= л)=	300,8 (81,0)	25,0 (180,0)^d	102,4 (38,9)^b	Н/Д	10,0 (19,6)	287,3 (61,7)	20,6 (85,2)	95,2 (46,7)	Н/Д	10,6 (28,5)

Парне порівняння з даними в післяпологовий пер= іод, n	Середній % зміни фармакокінетичних параметрів елвітегравіру^а	Середній % зміни фармакокінетичних параметрів кобіцистату^а
AUC₂₄	C_max	C₂₄	AUC₂₄	C_max	C₂₄
2Т/ПП, n =3D 14	↓24 %^б	↓8 %	↓81 %^б	↓44 %^б	↓28 %^б	↓60 %^б
3Т/ПП, n =3D 24	↓44 %^б	↓28 %^б	↓89 %^б	↓59 %^б	↓38 %^б	↓76 %^б

Частота	Небажана реакція
= З боку кровоносної та лімфатичної систем
= Нечасто:	= анемія1
З боку психіки
Часто:	порушення = сну
Нечасто:	суїцидальн= і ідеї та спроби самогубства (у пацієнтів із наявністю депресії або психічного захворювання в анамнезі), депресія²
З боку нервової системи
Часто:	головний б= іль, запаморочення
З боку травного тракту
Дуже часто= :	нудота
Часто:	діарея, бл= ювання, біль у животі, метеоризм<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS"'>
Нечасто:	диспепсія<= /span>
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Часто:	висип
Нечасто: <= /span>	ангіоневро= тичний набряк^3,4, свербіж, кропив’янка⁴
Загальні розлади та порушення в місці введення=
Часто:	втомлювані= сть