ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування лікарського засобу

Такні Лонг

(Tacni
Long)

Склад:

діюча
речовина:
такролімус (у вигляді такролімусу моногідрату);

1 капсула пролонгованої дії тверда містить такролімусу 0,5 мг або 1
мг, або 3 мг, або 5 мг (у вигляді такролімусу моногідрату);

допоміжні
речовини:

вміст
капсули: етилцелюлоза,
гіпромелоза (тип 2910), лактози моногідрат (450М), лактози моногідрат (100М),
магнію стеарат;

оболонка
капсули: титану діоксид (Е 171), заліза оксид
жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172)*,
понсо 4R (E 124)*, желатин.

* Входить тільки до
складу капсули дозуванням по 5 мг.

Лікарська форма. Капсули
пролонгованої дії тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 0,5 мг: тверді желатинові капсули розміром 5, наповнені
порошком від білого до майже білого кольору; корпус: світло-помаранчевий з
радіальним написом «0.5mg» чорного кольору; кришечка: світло-жовта з радіальним
написом «TR» чорного кольору;

капсули по 1 мг: тверді желатинові
капсули розміром 4, наповнені порошком від білого до майже білого кольору; корпус:
світло-помаранчевий з радіальним написом «1mg» чорного кольору; кришечка: біла
з радіальним написом «TR» чорного кольору;

капсули по 3 мг: тверді желатинові
капсули розміром 1, наповнені порошком від білого до майже білого кольору; корпус:
світло-помаранчевий з радіальним написом «3mg» чорного кольору; кришечка:
світло-помаранчева з радіальним написом «TR» чорного кольору;

капсули по 5 мг: тверді желатинові капсули розміром 0,
наповнені порошком від білого до майже білого кольору; корпус: світло-помаранчевий
з радіальним написом «5mg» чорного кольору; кришечка: сірувато-червона з
радіальним написом «TR» чорного кольору.

Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти.
Інгібітори кальциневрину. Код АТХ L04A D02.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

На молекулярному рівні ефекти і внутрішньоклітинна
кумуляція такролімусу зумовлені зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12).
Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з
кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного пригнічення
шляхів передачі Т-клітинних сигналів, тим самим запобігаючи транскрипції
дискретного ряду генів цитокінів.

Такролімус – високоактивний імуносупресант, що
доведено в експериментах in vitro та in vivo.

Зокрема такролімус пригнічує утворення цитотоксичних лімфоцитів,
які відіграють ключову роль у реакції відторгнення трансплантата. Такролімус
пригнічує активацію Т-клітин і залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а
також утворення лімфокінів (таких як інтерлейкін-2, -3 та γ-інтерферон) та
експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Встановлено, що в організмі людини такролімус може абсорбуватися у шлунково-кишковому тракті.
Зазвичай, такролімус швидко абсорбується. Лікарський засіб Такні Лонг –
лікарська форма такролімусу пролонгованої дії, має подовжений профіль абсорбції
при пероральному застосуванні, середній час досягнення максимальної
концентрації у крові (Сmах) становить приблизно 2 години
(tmax).

Абсорбція такролімусу варіабельна, середня
біодоступність такролімусу при пероральному застосуванні (капсули з негайним
вивільненням) становить 20-25% (індивідуальний діапазон у дорослих пацієнтів становить
6-43%). Біодоступність такролімусу при
пероральному застосуванні у формі капсул пролонгованої дії знижувалася при прийомі після їди. При
застосуванні капсул пролонгованої дії з їжею спостерігалося зниження як
швидкості, так і ступеня абсорбції такролімусу.

Виділення жовчі не впливає на абсорбцію такролімусу,
тому лікування препаратом Такні Лонг можна починати перорально.

Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу
при прийомі капсул пролонгованої дії відзначається висока кореляція між AUC та
мінімальним рівнем такролімусу у крові. Тому моніторинг мінімальної концентрації
такролімусу в цільній крові дає можливість виявити системну експозицію
препарату.

Розподіл

Розподіл
такролімусу в організмі людини після внутрішньовенного введення має двофазний
характер.

У системному кровотоці такролімус значною мірою
зв’язується з еритроцитами, при цьому співвідношення розподілу цільна кров/плазмова
концентрація становить приблизно 20:1. У плазмі крові такролімус значною
мірою зв’язується (>98,8%) з білками плазми, переважно зі сироватковим
альбуміном та α-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний
об’єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л
(здорові добровольці). Відповідний показник на основі цільної крові становить у
середньому 47,6 л.

Метаболізм

Такролімус активно метаболізується
у печінці, головним чином за допомогою цитохрому Р450 3A4.
Такролімус також значною мірою метаболізується у стінці кишечнику. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В
експериментах in vitro було показано,
що тільки один із метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до
активності такролімусу. Інші метаболіти мають слабку імуносупресивну активність
або не мають її взагалі. У системному кровотоці наявний тільки один із неактивних метаболітів у
невеликій концентрації. Таким чином, метаболіти не впливають на фармакологічну
активність такролімусу.

Екскреція

Такролімус – це речовина з низьким кліренсом. У
здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, визначене за
концентрацією препарату в цільній крові, становило 2,25 л/год. У дорослих
пацієнтів із трансплантатом печінки, нирок та серця значення цього параметра
становили 4,1 л/год, 6,7 л/год та 3,9 л/год відповідно.

Кліренс підвищується під впливом таких факторів, як
низький гематокрит і гіпопротеїнемія (що призводять до збільшення незв’язаної
фракції такролімусу) або застосування кортикостероїдів, під впливом яких
підвищується інтенсивність метаболізму.

Період напіввиведення такролімусу тривалий і мінливий.
У здорових добровольців середній період напіввиведення у цільній крові становив
приблизно 43 години.

Після
внутрішньовенного і перорального застосування 14С-міченого
такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно
2% виводилися зі сечею. Менше 1%
незміненого такролімусу було виявлено у сечі та фекаліях, що вказує на те, що
такролімус майже повністю метаболізується до виведення з організму й основним
шляхом елімінації є жовч.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Попередження і лікування відторгнення алотрансплантата
печінки, нирки у дорослих пацієнтів.

Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного
до стандартних режимів імуносупресивної терапії у дорослих пацієнтів.

Протипоказання.

Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або
до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболічні взаємодії

Системно доступний такролімус метаболізується у
печінці CYP3A4. Також є дані про шлунково-кишковий метаболізм, який
відбувається за допомогою CYP3A4 у стінці кишечнику. Одночасне застосування лікарських
засобів, у тому числі рослинного походження, які інгібують або індукують
CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу і, таким чином, знизити або
підвищити його рівень у крові. Так само й відміна
зазначених лікарських засобів, у тому числі рослинного походження, може впливати
на швидкість метаболізму такролімусу і, відповідно, на його рівень у крові.

Фармакокінетичні дослідження продемонстрували, що
підвищення рівня такролімусу в крові при одночасному застосуванні з
інгібіторами CYP3A4 переважно є результатом збільшення пероральної
біодоступності такролімусу, зумовленої пригніченням шлунково-кишкового
метаболізму. Вплив на печінковий кліренс є менш вираженим.

При одночасному застосуванні з речовинами, що можуть
змінювати метаболізм CYP3A4, настійно рекомендується ретельно відстежувати
рівень такролімусу в крові під наглядом
трансплантолога, а також здійснювати
моніторинг функції трансплантата, подовження інтервалу QT (за допомогою ЕКГ),
функцію нирок та інші побічні реакції (у тому
числі реакції нейротоксичності), і при необхідності
призупиняти прийом чи коригувати дозу такролімусу для підтримання відповідної
експозиції такролімусу (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб
застосування та дози»). Також необхідно забезпечити ретельний моніторинг стану
пацієнтів при застосуванні такролімусу одночасно з кількома лікарськими
засобами, які впливають на CYP3A4, через можливе посилення або нейтралізацію
впливу на експозицію такролімусу.

У таблиці описані лікарські засоби, які впливають на
такролімус. Наведені приклади медикаментозної взаємодії не є вичерпними або
всеохоплюючими, тому при застосуванні такролімусу в комбінації з будь-яким
лікарським засобом слід ознайомитися з інформацією про шляхи метаболізму,
можливі взаємодії, потенційні ризики й застереження щодо одночасного
застосування, викладені в інструкції для медичного застосування такого
лікарського засобу.

Лікарські засоби, які впливають на такролімус

Лікарський засіб/ клас або
назва речовини

Прояв медикаментозної
взаємодії

Рекомендації щодо супутнього
застосування

Грейпфрут або грейпфрутовий
сік

Можливе підвищення мінімальної
концентрації такролімусу в цільній крові й підвищення ризику виникнення
тяжких побічних реакцій (наприклад, нейротоксичності, подовження інтервалу QT) (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід уникати вживання
грейпфруту або грейпфрутового соку.

Циклоспорин

Можливе підвищення
мінімальної концентрації такролімусу в цільній крові. Крім цього, може мати
місце синергічний/додатковий нефротоксичний ефект.

Уникати одночасного
застосування циклоспорину й такролімусу (див. розділ «Особливості
застосування»).

Лікарські засоби, які чинять
нефротоксичну або нейротоксичну дію: аміноглікозиди,
інгібітори гірази, ванкоміцин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПЗП,
ганцикловір, ацикловір, амфотерицин В, ібупрофен, цидофовір, фоскарнет

Можливе посилення
нефротоксичної або нейротоксичної дії такролімусу.

Слід уникати одночасного
застосування такролімусу з лікарськими засобами, які чинять нефротоксичну
дію. Якщо такого застосування неможливо уникнути, потрібно забезпечити
моніторинг функції нирок та інших побічних реакцій і провести корекцію дози
такролімусу в разі потреби.

Сильні інгібітори CYP3A4: протигрибкові
засоби (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол),
макролідні антибіотики (наприклад, телітроміцин, тролеандроміцин,
кларитроміцин, джозаміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавір,
нелфінавір, саквінавір), інгібітори HCV-протеази (наприклад,
телапревір, боцепревір та комбінація омбітасвіру і парітапревіру з
ритонавіром, при застосуванні самостійно або разом із дазабувіром),
нефазодон, фармакокінетичний підсилювач кобіцистат та інгібітори кінази
іделалісиб, серитиніб. Також спостерігалася сильна взаємодія з макролідним
антибіотиком еритроміцином

Можливе підвищення мінімальної
концентрації такролімусу у цільній крові й підвищення ризику тяжких побічних
реакцій (наприклад, нефротоксичності, нейротоксичності, подовження інтервалу QT), що потребує ретельного моніторингу (див.
розділ «Особливості застосування»). Можливе раптове й різке підвищення рівня
такролімусу вже через 1-3 дні після супутнього застосування, незважаючи на
негайне зниження дози такролімусу. Загальна концентрація такролімусу може
підвищуватися у понад 5 разів. При застосуванні у комбінації з ритонавіром
може спостерігатися понад 50-кратне збільшення концентрації такролімусу в
організмі. Майже всім пацієнтам може бути потрібно зменшити дозу такролімусу
або тимчасово відмінити терапію такролімусом. Вплив на концентрацію
такролімусу в крові може зберігатися впродовж кількох днів після закінчення
супутнього застосування.

Рекомендується уникати
супутнього застосування. Якщо неможливо уникнути застосування у комбінації зі
сильним інгібітором CYP3A4, слід розглянути можливість пропуску дози такролімусу в день початку лікування
сильним інгібітором CYP3A4. Терапію такролімусом відновлюють наступного дня, при цьому дозу
зменшують, виходячи з концентрації такролімусу в крові. Дозу такролімусу
та/або частоту застосування змінюють для кожного пацієнта окремо з
відповідною корекцією, що здійснюється з урахуванням мінімальної концентрації
такролімусу, яка визначається на початку терапії інгібітором CYP3A4, регулярно контролюється
у процесі такої терапії (починаючи з перших днів), а також оцінюється в
момент і через деякий час після завершення терапії інгібітором CYP3A4. Після завершення
супутньої терапії дозу й частоту застосування такролімусу визначають виходячи
з концентрації такролімусу в крові. Слід забезпечити ретельний моніторинг
функції нирок, показників ЕКГ (з метою виявлення подовження інтервалу QT) та інших побічних реакцій.

Помірні або слабкі інгібітори
CYP3A4: протигрибкові засоби (наприклад, флуконазол, ізавуконазол,
клотримазол, міконазол), макролідні антибіотики (наприклад, азитроміцин),
блокатори кальцієвих каналів (наприклад, ніфедипін, нікардипін, дилтіазем,
верапаміл), аміодарон, даназол, етинілестрадіол, лансопразол, омепразол,
засоби для лікування гепатиту С елбасвір/гразопревір і
глекапревір/пібрентасвір, противірусний засіб для лікування ЦМВ-інфекції
летермовір, інгібітори тирозинкінази нілотиніб, кризотиніб та іматиніб, а
також (китайські) лікарські засоби рослинного походження, які містять екстракт
Schisandra sphenanthera

Можливе підвищення мінімальної
концентрації такролімусу в цільній крові та підвищення ризику виникнення серйозних
побічних реакцій (наприклад, нейротоксичності, подовження інтервалу QT) (див. розділ «Особливості застосування»).
Можливе раптове збільшення рівня такролімусу.

Слід забезпечити частий
моніторинг мінімальної концентрації такролімусу в цільній крові, починаючи з
перших днів супутнього застосування. За потреби, необхідно зменшити дозу
такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід забезпечити
ретельний моніторинг функції нирок, показників ЕКГ (з метою виявлення подовження
інтервалу QT) та інших побічних реакцій.

У дослідженнях іn vitro встановлено, що ці речовини є
потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон,
дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, мідазолам, нілвадипін, норетистерон,
хінідин, тамоксифен

Можливе підвищення мінімальної
концентрації такролімусу в цільній крові й підвищення ризику виникнення серйозних
побічних реакцій (наприклад, нейротоксичності, подовження інтервалу QT) (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід забезпечити моніторинг мінімальної
концентрації такролімусу в цільній крові й за потреби зменшити дозу
такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Потрібно забезпечити
ретельний моніторинг функції нирок, показників ЕКГ (з метою виявлення подовження
інтервалу QT) та інших побічних реакцій.

Сильні індуктори CYP3A4: рифампіцин,
фенітоїн, карбамазепін, апалутамід, ензалутамід, мітотан або лікарські засоби
на основі звіробою (Hypericum perforatum)

Можливе зниження мінімальної
концентрації такролімусу в цільній крові й збільшення ризику відторгнення (див.
розділ «Особливості застосування»). Максимальний вплив на концентрацію
такролімусу в крові може досягатися через 1-2 тижні після супутнього
застосування. Ефект може зберігатися упродовж 1-2 тижнів після завершення
лікування.

Рекомендується уникати
супутнього застосування. Якщо це неможливо, може виникнути потреба у
підвищенні дози такролімусу для пацієнтів. Дозу такролімусу змінюють для
кожного пацієнта окремо з відповідною корекцією, що здійснюється з
урахуванням мінімальної концентрації такролімусу, яка визначається на початку
терапії індуктором CYP3A4, регулярно контролюється у процесі такої терапії (починаючи з перших
днів), а також оцінюється у момент і через деякий час після завершення терапії
індуктором CYP3A4. Після завершення застосування індуктора CYP3A4, може виникнути
потреба у поступовій корекції дози такролімусу. Слід забезпечити ретельний моніторинг
функції трансплантата.

Помірні індуктори CYP3A4: метамізол,
фенобарбітал, ізоніазид, рифабутин, ефавіренц, етравірин, невірапін.

Слабкі індуктори CYP3A4: флуклоксацилін

Можливе зниження мінімальної
концентрації такролімусу в цільній крові й збільшення ризику відторгнення (див.
розділ «Особливості застосування»).

Слід контролювати мінімальну концентрацію
такролімусу в цільній крові й збільшити дозу такролімусу за потреби (див.
розділ «Спосіб застосування та дози»). Потрібно забезпечити ретельний
моніторинг функції трансплантата.

Каспофунгін

Можливе зниження мінімальної
концентрації такролімусу в цільній крові й збільшення ризику відторгнення. Механізм
взаємодії не встановлений.

Слід контролювати мінімальну
концентрацію такролімусу в цільній крові й збільшити дозу такролімусу за
потреби (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Потрібно забезпечити
ретельний моніторинг функції трансплантата.

Канабідіол (інгібітор
Р-глікопротеїну)

Повідомлялося про підвищення
рівня такролімусу в крові при одночасному застосуванні такролімусу з
канабідіолом. Це може бути зумовлене пригніченням Р-глікопротеїну в
кишечнику, що призводить до збільшення біодоступності такролімусу.

Одночасне застосування
такролімусу й канабідіолу вимагає обережності із забезпеченням ретельного
моніторингу побічних реакцій. Слід контролювати мінімальну концентрацію
такролімусу в цільній крові й відкоригувати дозу такролімусу за потреби (див.
розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Лікарські засоби, які мають
високу спорідненість із білками плазми крові, такі як НПЗП, пероральні
антикоагулянти, пероральні протидіабетичні препарати

Такролімус значною мірою
зв’язується з білками плазми крові. Слід враховувати можливість взаємодії з
іншими діючими речовинами, для яких встановлено, що вони мають високу
спорідненість із білками плазми крові.

Слід контролювати мінімальну
концентрацію такролімусу в цільній крові й відкоригувати дозу такролімусу за
потреби (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Прокінетичні лікарські
засоби: метоклопрамід, циметидин, гідроксид магнію і алюмінію

Можливе підвищення мінімальної
концентрації такролімусу в цільній крові та збільшення ризику виникнення серйозних
побічних реакцій (наприклад, нейротоксичності, подовження інтервалу QT).

Слід контролювати мінімальну
концентрацію такролімусу в цільній крові й зменшити дозу такролімусу за
потреби (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Забезпечити ретельний
моніторинг функції нирок, показників ЕКГ (для виявлення подовження інтервалу QT) та інших побічних реакцій.

Підтримуючі дози
кортикостероїдів

Можливе зниження мінімальної
концентрації такролімусу в цільній крові та збільшення ризику відторгнення (див.
розділ «Особливості застосування»).

Слід контролювати мінімальну
концентрацію такролімусу в цільній крові й підвищити дозу такролімусу за
потреби (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Потрібно забезпечити
ретельний моніторинг функції трансплантата.

Високі дози преднізолону або
метилпреднізолону

При застосуванні для
лікування гострого відторгнення можуть впливати на рівень такролімусу в крові
(збільшувати або зменшувати).

Слід контролювати мінімальну
концентрацію такролімусу в цільній крові й відкоригувати дозу такролімусу за
потреби.

Противірусні препарати прямої
дії (DAA)

Може спостерігатися вплив на
фармакокінетику такролімусу, що зумовлено змінами функції печінки під час
лікування DAA, пов’язаними з кліренсом вірусу
гепатиту. Можливе зниження рівня такролімусу в крові. Однак при застосуванні
деяких DAA, які здатні пригнічувати активність CYP3A4, цей ефект може
нейтралізуватися або спостерігатися підвищення рівня такролімусу в крові.

Слід контролювати мінімальну
концентрацію такролімусу в цільній крові й відкоригувати за потреби дозу
такролімусу для забезпечення сталої ефективності та безпеки.

Одночасне застосування такролімусу з інгібітором
мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад, сиролімусом, еверолімусом) може
збільшити ризик тромботичної мікроангіопатії (включаючи гемолітико-уремічний
синдром та тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру).

Оскільки лікування такролімусом може бути пов’язано з
гіперкаліємією або може збільшити прояви вже існуючої гіперкаліємії, слід
уникати підвищеного прийому калію або застосування калійзберігаючих діуретиків
(наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон) (див. розділ «Особливості
застосування»). Необхідно з обережністю застосовувати такролімус одночасно з
іншими лікарськими засобами, які збільшують рівень калію в сироватці крові,
зокрема із триметопримом і котримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол),
оскільки відомо, що триметоприм діє подібно до калійзберігаючого діуретика амілориду.
Рекомендується ретельно контролювати рівень калію в сироватці крові.

Вплив такролімусу на метаболізм інших
лікарських засобів

Такролімус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне
застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються за
допомогою CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів. Період
напіввиведення циклоспорину подовжується при одночасному застосуванні з
такролімусом. Крім того, можливий синергічний/додатковий нефротоксичний вплив.
З цих причин комбіноване застосування циклоспорину і такролімусу не
рекомендується, а лікарю слід проявляти обережність при призначенні такролімусу
пацієнтам, які раніше застосовували циклоспорин (див. розділи «Особливості
застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Встановлено, що такролімус підвищує
рівень фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може зменшувати
кліренс гормональних контрацептивів, що призводить до збільшення експозиції
гормонів, слід проявляти особливу обережність при прийнятті рішення про методи
контрацепції.

Дотепер недостатньо інформації про
взаємодію між такролімусом і статинами. Клінічні дані свідчать, що
фармакокінетика статинів не змінюється значною мірою при одночасному
застосуванні з такролімусом.

Дослідження на тваринах показали,
що такролімус потенційно може зменшувати кліренс і збільшувати період
напіввиведення пентобарбіталу та антипірину.

Мікофенолова
кислота. Слід
дотримуватись обережності при зміні комбінованої
терапії з циклоспорину, який перешкоджає ентерогепатичній рециркуляції
мікофенолової кислоти, на такролімус, який не має такого ефекту, оскільки це
може призвести до зміни експозиції мікофенолової кислоти. Лікарські
засоби, які перешкоджають ентерогепатичному циклу мікофенолової кислоти, можуть
знижувати рівень у плазмі крові та ефективність мікофенолової кислоти. При
переході з циклоспорину на такролімус або навпаки може бути доцільним
терапевтичний моніторинг мікофенолової кислоти.

Імуносупресанти можуть впливати на реакцію
на вакцинацію, тому вакцинація при лікуванні такролімусом може бути менш
ефективною. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин (див. розділ
«Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Зафіксовано помилки при застосуванні лікарського
засобу, у тому числі випадкове, ненавмисне або неконтрольоване заміщення
лікарських форм такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Це
спричиняло серйозні побічні реакції, у тому числі відторгнення трансплантата,
або інші побічні реакції, які можуть бути результатом недостатньої чи надмірної
експозиції такролімусу в організмі. Для лікування пацієнтів слід застосовувати
одну лікарську форму такролімусу з відповідним режимом добового дозування;
зміни лікарської форми чи режиму повинні здійснюватися виключно під ретельним
наглядом фахівця з трансплантології (див. розділи «Спосіб застосування та дози»
і «Побічні реакції»).

Лікарський засіб Такні Лонг не рекомендується для
застосування дітям віком до 18 років через обмежені дані з безпеки та/або
ефективності.

У дорослих пацієнтів відсутні клінічні дані щодо
застосування такролімусу
пролонгованої дії при лікуванні відторгнення
алотрансплантата, рефрактерного до терапії іншими імуносупресантами.

Дотепер немає клінічних даних щодо застосування такролімусу пролонгованої дії для
профілактики відторгнення трансплантата при пересадженні серця у дорослих
пацієнтів.

У початковий посттрансплантаційний період слід
проводити регулярний моніторинг таких параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ,
неврологічний статус і стан зору, рівень глюкози
у крові натще, рівень електролітів (особливо калію), показники функції печінки та нирок, гематологічні показники,
коагулограма, рівень білка у плазмі крові. При наявності клінічно значущих змін
необхідна корекція імуносупресивної терапії.

Лікарські засоби, які
можуть вступати у взаємодію з препаратом

Через вірогідність медикаментозної взаємодії, яка може
призвести до виникнення тяжких побічних реакцій, у тому числі відторгнення чи
токсичності, інгібітори або індуктори CYP3A4
можна застосовувати одночасно з такролімусом винятково після консультації з трансплантологом
(див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітори CYP3A4. При одночасному застосуванні
з інгібіторами CYP3A4
можливе підвищення рівня такролімусу в крові, що може призвести до появи тяжких
побічних реакцій, у тому числі нефротоксичності, нейротоксичності й подовження
інтервалу QT.
Рекомендується уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4
(таких як ритонавір, кобіцистат, кетоконазол, ітраконазол, позаконазол,
вориконазол, телітроміцин, кларитроміцин або джозаміцин) із такролімусом. Якщо
такого застосування неможливо уникнути, необхідно здійснювати частий моніторинг рівня
такролімусу в крові, починаючи з першого дня супутнього прийому під наглядом
трансплантолога для коригування дози такролімусу, за потреби, з метою підтримки
однакового ступеня дії препарату. Також слід забезпечити ретельний моніторинг
функції нирок, показників ЕКГ, у тому числі інтервалу QT,
і клінічного стану пацієнта. При корекції дози слід враховувати індивідуальну ситуацію
кожного пацієнта. Може виникнути потреба в негайному зменшенні дози на початку
лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»). Аналогічним чином відміна інгібітора CYP3A4 може впливати на швидкість біотрансформації
такролімусу й спричиняти субтерапевтичний рівень такролімусу в крові, тому
повинна проводитися під пильним наглядом і контролем трансплантолога.

Індуктори CYP3A4. При
одночасному застосуванні з індукторами CYP3A4 рівень такролімусу в крові може зменшуватися,
що може підвищувати ризик відторгнення трансплантата. Рекомендується уникати
застосування у комбінації з такролімусом потужних індукторів CYP3A4 (таких
як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін). Якщо цього неможливо уникнути,
необхідно здійснювати частий моніторинг рівня такролімусу
в крові під наглядом трансплантолога, починаючи з перших днів супутнього
застосування для коригування його дози, за потреби, з метою підтримки
однакового ступеня дії препарату. Також слід ретельно контролювати функцію трансплантата
(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Аналогічним чином відміна індуктора CYP3A4 може впливати на швидкість
біотрансформації такролімусу й спричиняти супратерапевтичний рівень такролімусу
в крові, тому повинна проводитися під пильним наглядом і контролем
трансплантолога.

Р-глікопротеїн.
Слід
з обережністю застосовувати такролімус із лікарськими засобами, які пригнічують
Р-глікопротеїн, через ймовірність підвищення рівня такролімусу. Необхідно
забезпечити ретельний контроль концентрації такролімусу в цільній крові й
клінічного стану пацієнта. Може виникнути потреба у корекції дози такролімусу (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рослинні
лікарські засоби. При застосуванні такролімусу слід уникати призначення
рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), або інших рослинних препаратів
через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження концентрації
такролімусу в крові та зниження терапевтичного ефекту такролімусу або до
підвищення концентрації такролімусу в крові та ризику токсичної дії такролімусу
(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші взаємодії. Слід уникати
одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, з обережністю
застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше застосовували циклоспорин (див.
розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і
«Спосіб застосування та дози»).

Також необхідно уникати
прийому великої кількості калію або калійзберігаючих діуретиків (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Деякі комбінації такролімусу з препаратами, які мають нефротоксичний чи нейротоксичний вплив, можуть підвищувати ризик такого впливу (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вакцинація

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на
вакцинацію, вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід
уникати використання живих ослаблених вакцин.

Нефротоксичність

Такролімус може спричиняти порушення функції нирок у
пацієнтів після трансплантації. Якщо не вжити відповідних заходів, гостра
ниркова недостатність може переходити у хронічну форму. Слід забезпечити
ретельний нагляд за станом пацієнтів із порушеннями функції нирок, оскільки
може виникати потреба у зниженні дози такролімусу. Ризик нефротоксичності може
підвищуватися при застосуванні такролімусу одночасно з лікарськими засобами,
які асоціюються з нефротоксичністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати супутнього застосування
такролімусу з препаратами, які чинять нефротоксичну дію. Якщо такого
застосування неможливо уникнути, необхідно забезпечити ретельний контроль мінімального
рівня такролімусу в крові й функції нирок і розглянути можливість зменшення
дози у разі виникнення нефротоксичності.

Шлунково-кишкові розлади

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялось
про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично
важливим ускладненням, що може призвести до тяжкого стану або стану, який
загрожує життю; слід негайно призначити адекватне лікування при появі
підозрілих симптомів або ознак. Оскільки рівень
такролімусу в крові може істотно змінюватися під час епізодів діареї,
рекомендується додатковий моніторинг концентрації такролімусу під час епізодів
діареї.

Розлади з боку серця

У пацієнтів, які застосовували такролімус у лікарській формі з негайним вивільненням, рідко траплялися
випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які
повідомлялося як про кардіоміопатії; такі випадки можуть також спостерігатися і
при застосуванні такролімусу пролонгованої дії. Більшість випадків були оборотними і траплялися, в основному, при концентрації такролімусу в крові, що була значно вищою за
рекомендовану максимальну. Інші фактори, що підвищують ризик цього
небажаного явища: наявність попереднього захворювання серця, застосування
кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція,
інфекції, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик та
отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, необхідно проводити
ехокардіографічний та ЕКГ-контроль до і після трансплантації (через 3 місяці
і потім через 9-12 місяців). Якщо розвиваються порушення,
слід розглянути можливість зменшення дози препарату Такні Лонг або заміни
лікування на інший імуносупресивний засіб. Такролімус може подовжувати інтервал
QT і спричиняти torsades de pointes.
Слід дотримуватися обережності при застосуванні лікарського засобу пацієнтам із
факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з подовженням
інтервалу QT в особистому чи сімейному анамнезі, пацієнтів із застійною
серцевою недостатністю, брадіаритмією, порушенням рівня електролітів. Слід
також дотримуватися обережності при застосуванні лікарського засобу пацієнтам із
діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовження інтервалу QT або
набутим подовженням інтервалу QT та пацієнтам, які одночасно приймають лікарські
засоби, що подовжують інтервал QT, викликають порушення
рівня електролітів чи підвищують експозицію
такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій»).

Лімфопроліферативні захворювання і
злоякісні новоутворення

Повідомлялося про розвиток лімфопроліферативних
захворювань, асоційованих із вірусом Епштейна–Барр (EBV) та інших злоякісних
новоутворень, включаючи рак шкіри та саркому Капоші, у
пацієнтів, які лікувалися такролімусом (див. розділ «Побічні реакції»). При одночасному
застосуванні імуносупресорів з антилімфоцитарними антитілами (такими як
базиліксимаб, даклізумаб) підвищується ризик виникнення лімфопроліферативних
захворювань, асоційованих із вірусом Епштейна–Барр. Повідомлялося, що у
пацієнтів з негативним капсидним антигеном вірусу Епштейна–Барр (EBV-VCA) ризик
розвитку лімфопроліферативних розладів підвищується. Тому перед початком
лікування такролімусом цій групі пацієнтів слід провести серологічне
дослідження на EBV-VCA. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний
моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна
EBV-ПЛР може зберігатися протягом місяців і сама по собі не є свідченням
лімфопроліферативного захворювання або лімфоми.

Повідомлялося про випадки саркоми Капоші, включаючи
випадки з агресивними формами захворювання та летальними наслідками, у
пацієнтів, які отримували такролімус. У деяких випадках спостерігалася регресія
саркоми Капоші після зниження інтенсивності імуносупресії.

Як і для інших сильних імуносупресивних препаратів,
ризик виникнення вторинного раку невідомий.

Як і для інших імуносупресивних препаратів, у зв’язку
з потенційним ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно
обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід
носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором
захисту.

Інфекції, у тому числі опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому
числі такролімус, підвищується ризик виникнення інфекцій, у тому числі
опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних),
таких як ЦМВ-інфекція, нефропатія, асоційована з ВК-вірусом, а також
прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), асоційована з JC-вірусом. У пацієнтів
також підвищується ризик вірусних гепатитів (наприклад, нове інфікування або
реактивація гепатитів В та С, а також гепатиту Е, що може перейти у хронічну
форму). Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним імуносупресивним
навантаженням і можуть призводити до серйозних наслідків, у тому
числі до відторгнення трансплантата, або до летального наслідку, що слід брати
до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з
ослабленим імунітетом при погіршенні функції печінки або нирок чи появі неврологічних
симптомів. Профілактику та лікування слід здійснювати згідно з відповідними
клінічними настановами.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії
(PRES)

Повідомлялося про розвиток синдрому задньої оборотної
енцефалопатії у пацієнтів, які лікувалися такролімусом. Якщо у пацієнтів, які
приймають такролімус, відзначаються симптоми PRES, такі як головний біль, зміни
психічного стану, судоми та розлади зору, потрібно провести відповідні
діагностичні процедури (наприклад, МРТ). При діагностуванні синдрому PRES
необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, забезпечити
належний контроль артеріального тиску та судом. У більшості пацієнтів
відбувається повна нормалізація стану після проведення відповідних заходів.

Розлади з боку органів зору

У пацієнтів, які отримували лікування такролімусом,
повідомлялося про розлади з боку органів зору, що іноді прогресували до втрати
зору. У деяких випадках повідомлялося про
вирішення питання щодо переходу на альтернативну імуносупресивну терапію.
Пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про зміни гостроти зору,
зміни сприйняття кольорів, нечіткість зору або появу дефекту поля зору; в таких
випадках рекомендується негайне обстеження з направленням до офтальмолога, якщо
це необхідно.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА)
(включаючи гемолітико-уремічний синдром (ГУС) та тромботичну тромбоцитопенічну
пурпуру (ТТП))

Діагноз ТМА, включаючи ТТП і ГУС, що іноді призводить
до ниркової недостатності або летального наслідку, слід розглянути у пацієнтів
із гемолітичною анемією, тромбоцитопенією, втомлюваністю, нестійкими
неврологічними проявами, порушенням функції нирок і гарячкою. Якщо
діагностовано ТМА, необхідне негайне лікування та на розсуд лікаря слід
розглянути припинення застосування такролімусу. Одночасне застосування
такролімусу з інгібітором мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад,
сиролімусом, еверолімусом) може збільшити ризик ТМА (включаючи ГУС і ТТП).

Істинна еритроцитарна аплазія

Повідомлялося про випадки істинної еритроцитарної
аплазії (ІЕА) у пацієнтів, які лікувалися такролімусом. У всіх пацієнтів
повідомлялося про фактори ризику IEA, такі як інфекція парвовірусу В19,
наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, що
пов’язані з IEA.

Особливі популяції

Існує обмежений досвід застосування препарату
пацієнтам, які не належать до європеоїдної раси, і пацієнтам з підвищеним імунологічним
ризиком (наприклад, при ретрансплантації, наявності панель-реактивних антитіл,
PRA).

Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки може
бути необхідним зниження дози лікарського засобу (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).

Допоміжні речовини

Лактоза. Пацієнтам
із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною
недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей
лікарський засіб.

Понсо 4R. Ця
речовина може викликати алергічні реакції.

Застосування у період вагітності
або годування груддю.

Вагітність. Дані про
застосування лікарського засобу людям показують, що такролімус проникає через
плаценту у жінок. Обмежені дані реципієнтів після пересадки органів показують
відсутність доказів існування підвищеного ризику виникнення побічних впливів на
перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з іншими
імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки
спонтанного аборту. На даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані.
Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли
відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь виправдовує потенційний
ризик для плода. З метою виявлення потенційних побічних реакцій такролімусу
рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності
приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних
пологів (<37 тижнів) (частота 66/123 народжень, тобто 53,7%, проте дані
показували, що більшість новонароджених при народженні мали нормальну масу тіла
для їх гестаційного віку), а також існує ризик появи гіперкаліємії у
новонародженого (частота 8 зі 111 новонароджених, тобто 7,2%), яка, однак,
самостійно нормалізується. У дослідженнях на щурах і кролях такролімус
спричиняв прояви ембріофетальної токсичності при застосуванні у дозах, що
асоціюються з токсичністю для матері.

Період годування груддю. Дані показують,
що такролімус проникає у грудне молоко людини. Оскільки виключити несприятливий
вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають лікарський
засіб Такні Лонг, слід припинити годування груддю.

Фертильність. У щурів
відмічався негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, який
проявлявся зниженням кількості сперматозоїдів і їх рухливості.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Такролімус може спричинити зорові і неврологічні
розлади, особливо при поєднанні такролімусу з алкоголем. Відсутні дослідження
впливу такролімусу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими
механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб Такні Лонг – пероральна форма
такролімусу, що застосовується 1 раз на добу. Терапія Такні Лонг
вимагає ретельного контролю з боку персоналу, що володіє відповідною
кваліфікацією і має у розпорядженні відповідне обладнання. Цей лікарський засіб
можуть призначати і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії, що
проводиться, тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної
терапії у пацієнтів з пересадженими органами. Різні пероральні форми
такролімусу не слід замінювати без клінічного нагляду.

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна
різних пероральних лікарських форм препарату з різним вивільненням є
небезпечною. Це може призвести до відторгнення трансплантата або
збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної
імуносупресії, у зв’язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі
такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї
лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування, при
цьому зміни лікарської форми або режиму застосування повинні відбуватися тільки
під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості
застосування» і «Побічні реакції»). Після переведення на будь-яку іншу
альтернативну лікарську форму необхідно контролювати концентрацію такролімусу у
крові і проводити корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції
такролімусу на адекватному рівні.

Спосіб застосування

Рекомендовані початкові дози, представлені нижче, є
орієнтовними. У початковий післяопераційний період лікарський засіб Такні
Лонг зазвичай застосовують одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими
засобами. Дозу можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії.
Дозування лікарського засобу Такні Лонг потрібно встановлювати насамперед на
основі клінічної оцінки ризику відторгнення та індивідуальної переносимості
лікарського засобу, а також зважаючи на дані моніторингу рівня такролімусу в
крові (див. нижче у підрозділі «Терапевтичний моніторинг лікарського засобу»).
При появі клінічних симптомів відторгнення необхідно розглянути питання
необхідності проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.

У пацієнтів після пересадки нирок і печінки de novo показник AUC0-24
такролімусу для капсул пролонгованої дії на 1-й день був на 30% і на 50% нижчим
порівняно з таким при застосуванні такої ж дози лікарського засобу у лікарській
формі капсул негайного вивільнення. На 4-ту добу системна експозиція
такролімусу (вимірювалися мінімальні рівні) була однакова для двох вищевказаних
лікарських форм такролімусу у пацієнтів з пересадкою нирок і пересадкою
печінки. З метою забезпечення адекватної експозиції такролімусу при застосуванні
лікарського засобу Такні Лонг протягом перших 2 тижнів після трансплантації
рекомендується регулярний і ретельний моніторинг мінімальної концентрації такролімусу
у крові. Оскільки такролімус – речовина з низьким кліренсом, для досягнення
рівноважних концентрацій після корекції дози препарату Такні Лонг може бути
потрібно декілька днів.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан
імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії
необмежена.

Профілактика
відторгнення трансплантата нирки

Пероральну терапію препаратом Такні Лонг слід
розпочинати з добової дози 0,2‑0,3 мг/кг/добу,
яку застосовують за один прийом вранці. Прийом препарату розпочинати протягом
24 годин після трансплантації.

Дозу препарату Такні Лонг
зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційний період. У деяких
випадках можлива відміна супутньої імуносупресивної терапії, що призводить до
монотерапії препаратом Такні Лонг. Посттрансплантаційні зміни стану пацієнта
можуть змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати подальшого коригування
дози препарату Такні Лонг.

Профілактика
відторгнення трансплантата печінки

Пероральну терапію препаратом Такні Лонг слід
розпочинати з добової дози 0,1-0,2 мг/кг 1 раз на добу, вранці. Прийом препарату
розпочинати через 12-18 годин після трансплантації.

Дозу препарату Такні Лонг
зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційний період. У деяких випадках можлива відміна супутньої
імуносупресивної терапії, що призводить до монотерапії препаратом Такні Лонг.
Посттрансплантаційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику
такролімусу і вимагати подальшого коригування дози препарату Такні Лонг.

Переведення
пацієнтів з лікування такролімусом у формі капсул з негайним вивільненням
препарату на Такні Лонг

Якщо пацієнтів після
алотрансплантації, які приймали препарат у формі капсул з негайним вивільненням
у підтримуючій дозі 2 рази на добу, необхідно перевести на прийом препарату Такні Лонг
1 раз на добу, співвідношення добових доз у період переходу повинно становити
1:1 (мг:мг). Лікарський засіб Такні Лонг
слід застосовувати вранці.

У стабільних пацієнтів, переведених
з такролімусу у формі капсул з негайним вивільненням (2 рази на добу) на терапію
такролімусом у формі капсул пролонгованої дії (1 раз на добу) у співвідношенні
1:1 (мг:мг) за загальною добовою дозою, системна експозиція такролімусу (AUC 0-24)
для препарату у формі капсул пролонгованої дії була приблизно на 10% нижча, ніж
для такролімусу у формі капсул із негайним вивільненням. Співвідношення між мінімальним
рівнем такролімусу (C24) і системною експозицією (AUC 0-24)
для капсул пролонгованої дії таке ж, як для такролімусу у формі капсул з
негайним вивільненням. При переході з такролімусу у формі капсул з
негайним вивільненням на капсули Такні Лонг
слід вимірювати мінімальну концентрацію препарату до переходу і протягом двох
тижнів після переходу. Після переходу необхідно контролювати мінімальний рівень
такролімусу та у разі необхідності корегувати дозу для підтримки такої ж
системної експозиції. Необхідно проводити корекцію дози для підтримки системної
експозиції такролімусу на попередньому рівні.

Перехід з
циклоспорину на такролімус

Слід дотримуватись обережності при переведенні
пацієнтів з базової терапії циклоспорином на базову терапію такролімусом (див.
розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості
застосування»). Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину і
такролімусу. Терапію препаратом Такні Лонг необхідно розпочинати після
визначення концентрації циклоспорину у крові та аналізу клінічного стану
пацієнта. Перехід потрібно відкласти при підвищеному рівні циклоспорину в
крові. На практиці терапія такролімусом розпочинається через 12-24 години після
припинення застосування циклоспорину. Після переходу рекомендується
контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс
циклоспорину в крові.

Лікування
відторгнення алотрансплантата

З метою купірування відторгнення трансплантата
рекомендуються такі підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії
кортикостероїдами, короткі курси терапії моно‑/поліклональними
антитілами. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад, тяжкі
побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»)) може бути потрібне зменшення
дози препарату Такні Лонг.

Лікування
відторгнення алотрансплантата нирки або печінки

При переході з інших імуносупресантів на застосування препарату
Такні Лонг лікування слід розпочинати з початкових пероральних доз, що
рекомендуються для профілактики відторгнення трансплантата при трансплантації
нирок і печінки відповідно.

Лікування
відторгнення алотрансплантата після трансплантації серця

Для дорослих пацієнтів, переведених
на лікарський засіб Такні Лонг, початкова
пероральна доза становить 0,15 мг/кг/добу вранці.

Лікування
відторгнення алотрансплантата після трансплантації інших алотрансплантатів

Клінічний досвід застосування такролімусу
у формі капсул пролонгованої дії для лікування пацієнтів після трансплантації
легень, підшлункової залози, кишечнику відсутній. Такролімус у формі капсул із
негайним вивільненням призначали для лікування пацієнтів після трансплантації
легень у початковій пероральній дозі 0,10-0,15
мг/кг/добу, пацієнтам після трансплантації підшлункової залози – у
початковій пероральній дозі 0,2 мг/кг/добу і після трансплантації кишечнику – у
початковій пероральній дозі 0,3 мг/кг добу.

Терапевтичний моніторинг лікарського засобу

Вибір доз повинен ґрунтуватися на клінічній оцінці індивідуального
ризику відторгнення і переносимості препарату, а також на даних моніторингу
терапевтичного мінімального рівня такролімусу в крові.

Для вибору оптимальної дози використовують кілька
методів визначення концентрації такролімусу у цільній крові. Порівняння
результатів моніторингу, опублікованих у літературі, з результатами моніторингу
в окремій клініці необхідно здійснювати з урахуванням застосовуваного методу
визначення концентрації такролімусу в крові. У сучасній клінічній практиці рівень
такролімусу в крові контролюється переважно за допомогою методів імуноаналізу.
Кореляція між мінімальним рівнем концентрації (С24) і системною
експозицією (AUC0-24) такролімусу в крові при застосуванні обох лікарських
форм такролімусу (капсули пролонгованої дії та капсули з негайним вивільненням)
практично однакова.

У посттрансплантаційний період необхідно контролювати
мінімальний рівень такролімусу у крові.
Мінімальний рівень такролімусу у крові слід визначати приблизно через 24 години
після початку прийому препарату Такні Лонг
перед наступним прийомом. У перші 2 тижні після трансплантації рекомендується
частіший контроль мінімального рівня такролімусу, а потім, у період
підтримуючої терапії, – періодичний моніторинг. Терапевтичний
мінімальний рівень такролімусу у крові слід особливо ретельно контролювати
після переходу з такролімусу у формі капсул з негайним вивільненням на лікарський
засіб Такні
Лонг, при проведенні корекції дози, при
внесенні змін у режим імуносупресивної терапії або при одночасному застосуванні
лікарських засобів, що можуть змінювати концентрацію такролімусу в крові (див.
розділ «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Частота моніторингу рівня лікарського засобу визначається клінічною
необхідністю. Оскільки такролімус – це речовина з низьким кліренсом, для
досягнення рівноважних концентрацій такролімусу в крові після корекції дози препарату
Такні Лонг може бути потрібно кілька днів.

Згідно з даними клінічних досліджень, у більшості
випадків лікування пацієнтів успішне при терапевтичних мінімальних рівнях
такролімусу в крові не вище 20 нг/мл. При інтерпретації даних про терапевтичну
мінімальну концентрацію такролімусу в крові необхідно брати до уваги клінічний
стан пацієнта. За наявними даними, у початковий посттрансплантаційний період у
пацієнтів після трансплантації печінки терапевтичний рівень препарату в крові
знаходиться в діапазоні 5-20 нг/мл, а після пересадження нирки або серця – 10-20
нг/мл. Під час підтримуючої імуносупресивної терапії у пацієнтів після
пересадки печінки, нирки або серця концентрація препарату в крові зазвичай
перебуває у межах 5-15 нг/мл.

Особливі популяції

Печінкова
недостатність. Пацієнтам із тяжкими порушеннями
функції печінки
для підтримки мінімального рівня такролімусу в
крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може
бути потрібно зниження дози.

Ниркова
недостатність. Оскільки функція нирок не
впливає на
фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції дози відсутня. Проте у
зв’язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендований ретельний
моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в
сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Раса. Пацієнтам
негроїдної раси для досягнення аналогічних мінімальних концентрацій такролімусу
можуть бути потрібні більш високі дози такролімусу порівняно з європеоїдною
расою.

Стать. Відсутні
докази, що пацієнтам чоловічої і жіночої статі необхідні різні дози препарату
для досягнення аналогічної мінімальної концентрації.

Пацієнти
літнього віку. Свідчення про те, що пацієнтам літнього віку необхідні
особливі дози препарату, відсутні.

Метод
застосування

Пероральну
добову дозу лікарського
засобу Такні Лонг рекомендується приймати вранці
1 раз на добу. Прийом капсул пролонгованої дії препарату Такні
Лонг слід здійснювати одразу після
того, як їх вийняти з блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в
упаковці вологопоглинача, що не призначений для прийому. Капсули слід приймати
цілими, запивати рідиною (бажано водою). Для досягнення максимальної абсорбції лікарський
засіб Такні
Лонг рекомендується приймати на
порожній шлунок або щонайменше за 1 годину до чи через 2‑3 години після вживання їжі (див. розділ
«Фармакокінетика»). Пропущену ранкову дозу
необхідно прийняти якнайшвидше у той же день. Не слід приймати подвійну дозу
наступного ранку.

Для пацієнтів, які не в змозі приймати пероральні
лікарські засоби одразу після пересадки органа, може бути ініційована терапія
такролімусом із внутрішньовенним введенням (див. інструкцію для медичного застосування
такролімусу, 5 мг/мл, концентрату для приготування розчину для інфузій) у дозі,
приблизно 1/5 від рекомендованої пероральної дози для відповідних показань.

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського
засобу Такні Лонг дітям віком до 18 років дотепер не встановлена. Доступні
обмежені дані, але на їх основі не можуть бути зроблені ніякі рекомендації щодо
дозування.

Передозування.

Відомості
про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька випадків випадкового
передозування такролімусу. При цьому спостерігались такі симптоми: тремор,
головний біль, нудота, блювання, інфекції, кропив’янка, летаргійний стан,
підвищення рівня азоту сечовини у крові, підвищення рівня креатиніну в
сироватці крові, підвищення рівня аланінамінотрансферази.

На
сьогодні не існує специфічних антидотів до такролімусу. У разі передозування
необхідно вжити стандартних підтримуючих заходів і проводити симптоматичне
лікування.

З
огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді,
виражене зв’язування з еритроцитами і білками плазми крові очікується, що
діаліз неефективний. У окремих пацієнтів з дуже високою концентрацією у
плазмі крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація для зменшення токсичних концентрацій. У разі перорального передозування можуть бути
ефективні промивання шлунка і/або застосування адсорбентів (наприклад,
активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.

Побічні реакції.

У зв’язку з особливостями основного захворювання і
великою кількістю лікарських засобів, які одночасно застосовують після
трансплантації, профіль побічних реакцій імуносупресантів точно встановити
складно.

Найчастішими побічними реакціями (відзначалися у
>10% пацієнтів) є тремор, порушення функції нирок, гіперглікемічні стани,
цукровий діабет, гіперкаліємія, інфекції, гіпертензія та безсоння.

Частота побічних реакцій визначається таким чином:
дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто
(≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко
(<1/10000); частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних).
У рамках кожної частотної групи побічні реакції зазначено у порядку зменшення
серйозності.

Інфекції
та інвазії. На
тлі терапії такролімусом, як і іншими потужними імуносупресантами, у пацієнтів
часто підвищується ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових,
протозойних). Може погіршитися перебіг уже існуючих інфекцій. Можливе
виникнення як локальних, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому числі
такролімус у формі капсул пролонгованої дії, повідомлялося про випадки ЦМВ-інфекції,
нефропатії, асоційованої з BK‑вірусом, а також випадки прогресуючої
мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC‑вірусом.

Новоутворення
доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи). У пацієнтів,
які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку
злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про
доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі
лімфопроліферативні захворювання, асоційовані з вірусом Епштейна–Барр (EBV),
злоякісні новоутворення шкіри та саркома Капоші.

З боку
крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія,
лейкопенія, відхилення у показниках еритроцитів, лейкоцитоз; нечасто –
коагулопатії, панцитопенія, нейтропенія, відхилення у показниках коагуляції і кровотечі,
тромботична мікроангіопатія; рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура,
гіпопротромбінемія; частота невідома – істинна еритроцитарна аплазія,
агранулоцитоз, гемолітична анемія, фебрильна нейтропенія.

З боку
імунної системи: у пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися
алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку
ендокринної системи: рідко – гірсутизм.

З боку
метаболізму та харчування: дуже часто – цукровий діабет, гіперглікемічні
стани, гіперкаліємія; часто – метаболічний
ацидоз, інші порушення електролітів, гіпонатріємія, затримка рідини,
гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, зниження апетиту,
гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія;
нечасто – зневоднення, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія.

З боку
психіки: дуже
часто – безсоння; часто – сплутаність
свідомості й дезорієнтація, депресія, симптоми тривоги, галюцинації, психічні
розлади, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні жахи; нечасто
– психотичний розлад.

З боку
нервової системи: дуже часто – головний біль, тремор; часто – розлади
нервової системи, судоми, порушення свідомості, периферичні нейропатії,
запаморочення, парестезії та дизестезії, порушення письма; нечасто – енцефалопатія,
крововиливи у центральній нервовій системі та порушення мозкового кровообігу,
кома, порушення мовлення та артикуляції, паралічі і парези, амнезія; рідко –
гіпертонія; дуже рідко – міастенія; частота невідома – синдром задньої
оборотної енцефалопатії (PRES).

З боку
органів зору: часто – розлади з боку органів зору, затуманення зору,
світлобоязнь; нечасто – катаракта; рідко – сліпота; частота невідома – оптична
нейропатія.

З боку
органів слуху і рівноваги: часто – шум у вухах; нечасто – зниження
слуху; рідко – нейросенсорна глухота; дуже рідко – порушення слуху.

З боку
серця: часто
– ішемічні коронарні розлади, тахікардія; нечасто – серцева недостатність,
шлуночкові аритмії та зупинка серця, суправентрикулярні аритмії,
кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, пальпітація; рідко – ексудативний
перикардит; дуже рідко – аритмія типу torsades de pointes.

З боку
судинної системи: дуже часто – гіпертензія; часто – тромбоемболічні та
ішемічні ускладнення, судинні гіпотензивні розлади, кровотечі, периферичні
судинні розлади; нечасто – тромбоз глибоких вен кінцівок, шок, інфаркт.

З боку
респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто –
легеневі паренхіматозні розлади, задишка, плевральний випіт, кашель, фарингіт, закладеність
носа і риніт; нечасто – дихальна недостатність, розлади з боку дихальних
шляхів, астма; рідко – гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку
шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота; часто – шлунково-кишкові
прояви і симптоми, блювання, біль у шлунково-кишковому тракті та животі,
запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі,
шлунково-кишкові виразки та перфорації, асцит, стоматит і виразки, запор,
диспептичні прояви і симптоми, метеоризм, відчуття здуття і роздування у животі,
рідкі випорожнення; нечасто – гострий і хронічний панкреатит, паралітична
кишкова непрохідність, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення
евакуаторної функції шлунка; рідко – псевдокісти підшлункової залози, часткова
непрохідність кишечнику (субілеус).

З боку
печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто – порушення функції
печінки; часто – розлади з боку жовчних проток, гепатоцелюлярні ураження та
гепатит, холестаз та жовтяниця; рідко – венооклюзійна хвороба печінки, тромбоз
печінкової артерії; дуже рідко – печінкова недостатність.

З боку
шкіри та підшкірної тканини: часто – висипання, свербіж, алопеція,
акне, гіпергідроз; нечасто – дерматит, світлочутливість; рідко – токсичний
епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); дуже рідко – синдром
Стівенса–Джонсона.

З боку
опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто – біль у
суглобах, біль у спині, спазми м’язів, біль у кінцівках; нечасто –  розлади з боку суглобів; рідко – зниження рухомості.

З боку
нирок та сечовидільної системи: дуже часто – порушення функції нирок; часто
– ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, токсична нефропатія, тубулярний
некроз, порушення показників сечі, олігурія,
розлади з боку сечового міхура і уретри; нечасто – гемолітико-уремічний
синдром, анурія; дуже рідко – нефропатія, геморагічний цистит.

З боку
репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто –
дисменорея і маткова кровотеча.

Загальні
розлади та ускладнення у місці введення: часто – гарячкові
стани, біль та дискомфорт, астенічні стани, набряки, порушення терморегуляції;
нечасто – грипоподібний синдром, відчуття тривоги, погіршення самопочуття,
поліорганна недостатність, відчуття тиску у грудях, порушення сприйняття температури
навколишнього середовища; рідко – падіння, виразки, відчуття стиснення у грудній
клітці, спрага; дуже рідко – збільшення маси жирової тканини.

Дослідження:
дуже
часто – відхилення від норми показників функції печінки; часто – підвищення
рівня лужної фосфатази у крові, збільшення маси тіла; нечасто – підвищення
рівня амілази у крові, відхилення від норми показників ЕКГ, відхилення від
норми пульсу і частоти серцевих скорочень, зниження маси тіла, підвищення рівня
лактатдегідрогенази у крові; дуже рідко – відхилення від норми показників
ехокардіограми, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Травми,
отруєння та процедурні ускладнення: часто – первинна дисфункція трансплантата.

Відзначались
помилки при застосуванні лікарського засобу, у тому числі випадкове, ненавмисне
або неконтрольоване заміщення лікарських форм такролімусу негайного або
пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення
трансплантата (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Опис
окремих побічних реакцій

Біль у кінцівках описується у ряді опублікованих
звітів про випадки захворювання як частина індукованого інгібіторами
кальциневрину больового синдрому (КІБС). Такий біль зазвичай є двобічним,
симетричним, інтенсивним, висхідним у нижніх кінцівках і може бути пов’язаний з
надмірно високим терапевтичним рівнем такролімусу. Цей синдром може реагувати
на зменшення дози такролімусу. У деяких випадках було необхідно перейти на
альтернативну імуносупресію.

Повідомлення
про підозрювані побічні реакції. Про усі випадки
підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності препарату слід
повідомляти за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності.

Капсули пролонгованої дії тверді по 0,5 мг та 1 мг –
2 роки.

Капсули пролонгованої дії тверді по 3 мг та 5 мг –
2,5 року.

Термін придатності після розкриття алюмінієвого пакета
– 1 рік, але не більше терміну придатності, зазначеного
на упаковці.

Умови
зберігання. Лікарський
засіб не потребує спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати в
оригінальній упаковці для захисту від вологи та світла. Зберігати в недоступному
для дітей місці.

Несумісність.

Такролімус
несумісний з полівінілхлоридом (ПВХ). Трубки, шприци та інше обладнання, що
використовується для приготування суспензії з вмісту капсул Такні Лонг, не
повинні містити ПВХ.

Упаковка.

По 10 капсул
пролонгованої дії твердих у блістері; по 5 блістерів в алюмінієвому пакеті, що
містить вологопоглинаючий пакетик; по 1 алюмінієвому пакету в картонній
коробці.

Категорія відпуску. За
рецептом.

Виробник. АТ
Фармацевтичний завод Тева.

Місцезнаходження виробника та адреса
місця провадження його діяльності.

Дільниця
1; H-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.