ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського
засобу

ЦИЛПЕН

(CILPEN)

Склад:

діючі
речовини: іміпенем;
циластатин.

1 флакон містить іміпенему (у вигляді
іміпенему моногідрату) 500 мг та циластатину (у вигляді циластатину натрію) 500
мг;

допоміжна
речовина: натрію
гідрокарбонат.

Лікарська
форма. Порошок для
розчину для інфузій.

Основні
фізико-хімічні властивості: порошок від білого до майже білого або злегка
жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для
системного застосування, Карбапенеми. Іміпенем та інгібітор ферменту.                                                                                         Код АТХ J01D H51.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цилпен складається з двох компонентів: іміпенему, першого представника
нового класу                        β-лактамних антибіотиків –
тієнаміцинів, і циластатину натрію, особливого інгібітору ферменту,   що блокує
метаболізм іміпенему в нирках та істотно підвищує концентрацію незміненого
іміпенему в сечовивідних шляхах. Вагове співвідношення іміпенему і циластатину
натрію у препараті становить 1:1.

Клас
тієнаміцинових антибіотиків, до якого належить іміпенем, характеризується
ширшим спектром потужної бактерицидної дії, ніж той, що забезпечується
будь-яким із вивчених антибіотиків.

Цилпен показаний для лікування змішаних інфекцій, спричинених
чутливими до нього штамами аеробних та анаеробних бактерій. Цилпен виявив свою ефективність при
лікуванні багатьох інфекцій, спричинених аеробними та анаеробними
грампозитивними та грамнегативними бактеріями, стійкими до цефалоспоринів, у
тому числі і до цефазоліну, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму,
моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму і цефтріаксону. Велика кількість
інфекцій, зумовлених стійкими до аміноглікозидів (гентаміцину, амікацину,
тобраміцину) та/або пеніцилінів (ампіциліну, карбеніциліну, пеніциліну-G,
тикарциліну, піперациліну, азлоциліну, мезлоциліну) збудниками, також
піддається лікуванню даною комбінацією.

Цилпен не показаний для лікування менінгіту.

Цилпен є потужним інгібітором синтезу клітинної стінки
бактерії і чинить бактерицидну дію щодо широкого спектра грампозитивних і
грамнегативних, аеробних та анаеробних патогенних мікроорганізмів.

Цилпен разом з новітніми цефалоспоринами та пеніцилінами має
широкий спектр дії відносно грамнегативних видів, але його визначною рисою є
висока активність щодо грампозитивних видів, яка раніше спостерігалась лише у β-лактамних
антибіотиків вузького спектра. Спектр активності препарату Цилпен охоплює Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis та Bacteroides fragilis,
різну за складом і проблемну у клінічному плані групу збудників, стійких, як
правило, до інших антибіотиків. Цилпен ефективний проти великої
кількості мікроорганізмів, таких як Pseudomonas aeruginosa, види Serratia та Enterobacter, які є від
природи стійкими до більшості β-лактамних антибіотиків.

Антибактеріальний спектр Цилпен ширший, ніж
будь-якого іншого з уже відомих антибіотиків,                     і охоплює всі клінічно
важливі патогенні мікроорганізми. До мікроорганізмів, щодо яких Цилпен зазвичай
ефективний in vitro, належать:

Грамнегативні аеробні бактерії

Види Achromobacter

Види Acinetobacter (раніше Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Види Alcaligenes

Bordetella
bronchicanis

Bordetella
bronchiseptica

Bordetella
pertussis

Brucella
melitensis

Burkholderia pseudomallei (раніше Pseudomonas pseudomallei)

Burkholderia stutzeri (раніше Pseudomonas stutzeri)

Види Campylobacter

Види Capnocytophaga

Види Citrobacter

Citrobacter koseri (раніше Citrobacter diversus)

Citrobacter
freundii

Eikenella
corrodens

Види Enterobacter

Enterobacter
aerogenes

Enterobacter
agglomerans

Enterobacter
cloacae

Escherichia
coli

Gardnerella
vaginalis

Haemophilus
ducreyi

Haemophilus influenzae (включаючи штами, що продукують β-лактамазу)

Haemophilus
parainfluenzae

Hafnia alvei

Види Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella
ozaenae

Klebsiella
pneumoniae

Види Moraxella

Morganella morganii (раніше Proteus
morganii)

Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукують пеніциліназу)

Neisseria
meningitidis

Види Pasteurella

Pasteurella
multocida

Plesiomonas shigelloides

Види Proteus

Proteus
mirabilis

Proteus
vulgaris

Види Providencia

Providencia
alcalifaciens

Providencia rettgeri (раніше Proteus
rettgeri)

Providencia
stuartii

Види Pseudomonas*

Pseudomonas
fluorescens

Pseudomonas
putida

Pseudomonas
aeruginosa

Види Salmonella

Salmonella
typhi

Види Serratia

Serratia proteamaculans (раніше Serratia
liquefaciens)

Serratia
marcescens

Види Shigella

Види Yersinia (раніше Pasteurella)

Yersinia
enterocolitica

Yersinia
pseudotuberculosis

*Stenotrophomonas
maltophilia (раніше Xanthomas maltophilia, раніше Pseudomonas maltophilia) та штами Burkholderia
cepacia (раніше Pseudomonas cepacia) в цілому нечутливі щодо препарату Цилпен.

Грампозитивні аеробні бактерії

Види Bacillus

Enterococcus
faecalis

Erysipelothrix
rhusiopathiae

Listeria
monocytogenes

Види Nocardia

Види Pediococcus

Staphylococcus aureus (включаючи штами, що продукують пеніциліназу)

Staphylococcus epidermidis (включаючи штами, що продукують пеніциліназу)

Staphylococcus
saprophyticus

Streptococcus
agalactiae

Streptococcus групи С

Streptococcus групи G

Streptococcus
pneumoniae

Streptococcus
pyogenes

Viridans Streptococci (включаючи α та γ-гемолітичні штами)

Enterococcus faecium та деякі стійкі до метициліну стафілококи, нечутливі до препарату Цилпен.

Грамнегативні анаеробні бактерії

Види Bacteroides

Bacteroides
distasonis

Bacteroides
fragilis

Bacteroides
ovalus

Bacteroides
thelaiotaomicron

Bacteroides
uniformis

Bacteroides
vulgatus

Bilophila
wadsworthia

Види Fusobacterium

Fusobacterium
necrophorum

Fusobacterium
nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (раніше Bacteroides
asaccharolyticus)

Prevotella bivia (раніше Bacteroides
bivius)

Prevotella disiens (раніше Bacteroides
disiens)

Prevotella intermedia (раніше Bacteroides
intermedius)

Prevotella melaninogenica (раніше Bacteroides
melaninogenicus)

Veilonella
spp.

Грампозитивні анаеробні бактерії

Види Actinomyces

Види Bifidobacterium

Види Clostridium

Clostridium
perfringens

Види Eubacterium

Види Lactoballus

Види Mobiluncus

Microaerophilic
streptococcus

Види Peptococcus

Види Peptostreptococcus

Види Propionibacterium (включаючи P. acnes)

Інші

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis

Випробування in vitro свідчать, що іміпенем діє синергічно з аміноглікозидами відносно деяких ізолятів Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокінетика.

Іміпенем. У здорових
добровольців внутрішньовенна інфузія препарату Цилпен у дозі 500 мг протягом 20
хвилин призводила до пікових рівнів у плазмі крові іміпенему від 21 до 58
мкг/мл. Зв’язування іміпенему з протеїнами сироватки крові людини становить
приблизно 20 %.

При застосуванні окремо іміпенем метаболізується у
нирках дегідропептидазою-І. Індивідуальне відновлення в сечі було в діапазоні
від 5% до 40 %, в середньому у кількох дослідженнях –                             15 % –20 %.

Циластатин – специфічний інгібітор ензиму
дегідропептидази-І, він ефективно пригнічує метаболізм іміпенему, тому супутнє
застосування іміпенему і циластатину дає змогу досягти терапевтичних
антибактеріальних рівнів іміпенему в сечі і плазмі.

Період
напіввиведення іміпенему із плазми крові становив 1 годину. Приблизно 70 % застосованого антибіотика виявляли
в інтактному вигляді в сечі протягом 10 годин, і подальшого виведення препарату
з сечею не спостерігалося. При застосуванні препарату Цилпен за схемою кожні 6 годин не спостерігалося
накопичення іміпенему у плазмі крові або сечі у пацієнтів з нормальною функцією
нирок. Сумісне застосування препарату Цилпен і пробенециду призводило до
мінімального підвищення рівнів у плазмі і напіввиведення іміпенему з плазми
крові.

Циластатин.  Пікові рівні у плазмі крові циластатину після
20-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату у дозі 500 мг знаходилися в
діапазоні від 21 до 55 мкг/мл. Зв’язування циластатину                  з білками сироватки крові людини становить приблизно 40
%. Період напіввиведення циластатину із плазми крові становить приблизно 1
годину. Приблизно 70 % – 80 % дози циластатину протягом 10 годин після застосування
препарату виводиться у незміненому вигляді з сечею. Після цього циластатин не
виявлявся в сечі. Приблизно 10 % виявляли у вигляді метаболіту N-ацетилу, який
чинить пригнічувальну дію щодо дегідропептидази, порівнянну з такою оригінального препарату. Сумісне
застосування препарату і пробенециду призводило до збільшення удвічі рівня у
плазмі крові і періоду напіввиведення циластатину, але не мало впливу на
відновлення з сечею циластатину.

Ниркова
недостатність

Після
одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 250 мг/250
мг площа під кривою «концентрація–час» (AUC) для іміпенему збільшилася
відповідно в 1,1, 1,9, та 2,7 раза у пацієнтів з незначною (кліренс креатиніну
(CrCL 50 – 80
мл/хв/1,73 м2), помірною (CrCL 30–<50 мл/хв/1,73 м2)
та тяжкою (CrCL <30
мл/хв/1,73 м2) нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з
нормальною функцією нирок (CrCL >80 мл/хв/1,73 м2), а площа під кривою «концентрація–час» (AUC) для
циластатину збільшилася відповідно в 1,6, 2 та 6,2 раза у пацієнтів з
незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з
нормальною функцією нирок. Після одноразової внутрішньовенної дози
іміпенему/циластатину  250 мг/250 мг, застосованої через
24 години після гемодіалізу, площа під кривою «концентрація–час» (AUC) для іміпенему та циластатину
була більшою відповідно у 3,7 та 16,4 раза порівняно з пацієнтами з нормальною
функцією нирок. Виведення з сечею, нирковий кліренс та плазмовий кліренс
іміпенему та циластатину зменшуються разом зі зниженням ниркової функції після
внутрішньовенного введення препарату Цилпен. Коригування дози необхідне для
пацієнтів з порушенням функції нирок.

Печінкова
недостатність

Фармакокінетика
іміпенему у пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлювалася. Через
обмежений обсяг печінкового метаболізму іміпенему очікується, що печінкова
недостатність не впливатиме на його фармакокінетику. Тому не рекомендоване
коригування дози для пацієнтів із печінковою недостатністю.

Діти

Середній кліренс та об’єм розподілу для іміпенему були приблизно на 45 % вищими у
дітей (віком від 3 місяців до 14 років) порівняно з дорослими. Площа під кривою
«концентрація - час» (AUC) для іміпенему
після застосування дози іміпенему/циластатину 15/15 мг/кг маси тіла у дітей
була приблизно на 30 % вищою, ніж експозиція у дорослих, які одержували дозу
500 мг/500 мг. При більш високій дозі експозиція після застосування 25/25 мг/кг
іміпенему/циластатину дітям була на 9 % вищою порівняно з експозицією у
дорослих, які одержували дозу в 1000 мг/1000 мг.

Пацієнти літнього віку

У здорових добровольців літнього віку (віком від 65
до 75 років з нормальною функцією нирок для їхнього віку) фармакокінетика
одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину                          500 мг/500 мг, що
вводилися протягом 20 хвилин, узгоджувалася з очікуваними результатами у
пацієнтів з незначною нирковою недостатністю, для яких будь-які зміни дози
вважаються непотрібними. Середні
величини напіввиведення іміпенему та циластатину з плазми крові становили відповідно 91±7 хвилин та
69±15 хвилин. Багаторазове дозування не мало впливу на фармакокінетику
іміпенему або циластатину,
і не спостерігалося будь-якого накопичення іміпенему/циластатину.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування
інфекцій у дорослих та дітей віком від 1 року, спричинених чутливими до препарату мікроорганізмами:

внутрішньочеревні інфекції;

інфекції нижніх дихальних
шляхів (тяжка пневмонія, включаючи лікарняну та вентиляторасоційовану
пневмонію);

інтранатальні та післяпологові
інфекції;

ускладнені інфекції
сечостатевої системи;

ускладнені інфекції
шкіри та м’яких тканин;

інфекції кісток і суглобів;

септицемія;

ендокардит.

Препарат
можна застосовувати при лікуванні пацієнтів з нейтропенією, що супроводжується
гарячкою, імовірною причиною виникнення якої є бактеріальна інфекція.

Лікування
пацієнтів з бактеріємією, що асоційована або імовірно асоційована з будь-якою з
вищевказаних інфекцій.

Протипоказання.

Підвищена
чутливість до будь-якого з компонентів препарату, інших препаратів карбапенему, гострі прояви
підвищеної чутливості (наприклад анафілактичні реакції, реакції шкіри тяжкого
ступеня) до інших
ß-лактамних антибіотиків (наприклад до пеніциліну або цефалоспоринів).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих,
які застосовували ганцикловір разом з іміпенемом/циластатином для
внутрішньовенного застосування, відзначалися
генералізовані судоми. Ці препарати можна застосовувати сумісно тільки у разі,
коли очікувана користь від застосування переважає можливий ризик.

Повідомляли про зниження рівня вальпроєвої кислоти у плазмі крові
при сумісному застосуванні з карбапенемами, а у деяких випадках повідомляли про раптові судоми. Тому не
рекомендується одночасне застосування іміпенему та вальпроєвої кислоти/натрію
вальпроату.

Пероральні
антикоагулянти.

Одночасне
застосування антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагуляційні
ефекти. Було отримано багато звітів щодо збільшення антикоагуляційних ефектів
пероральних антикоагулянтів, включаючи варфарин, у пацієнтів, які одночасно
приймають антибіотики. Ризик може змінюватися залежно від
типу інфекції, віку та загального статусу пацієнта. Рекомендується проводити
частий моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (INR) під час та
після супутнього застосування антибіотиків з пероральними антикоагулянтами.

Супутнє
застосування іміпенему/циластатину та пробенециду призводило до
мінімального збільшення концентрації іміпенему у плазмі та періоду
напіввиведення іміпенему з плазми крові. Виведення з сечею активного
(незасвоєного) іміпенему зменшувалося приблизно до 60 % дози, коли препарат
застосовували з пробенецидом. Одночасне застосування препарату та
пробенециду подвоювало рівень циластатину у плазмі та період напіввиведення
циластатину, але не мало ніякого впливу на виведення циластатину з сечею.

Особливості
застосування.

Загальні
рекомендації.

При виборі
іміпенему/циластатину як препарату для лікування у кожному конкретному випадку слід брати до уваги доцільність застосування карбапенемів з огляду на тяжкість інфекції, поширеність
резистентності до інших прийнятних для застосування антибактеріальних засобів та зважаючи на
можливість наявності резистентних до карбапенему бактерій.

Гіперчутливість.

Відомі деякі
клінічні та лабораторні дані, які вказують на часткову перехресну алергенність
препарату Цилпен та інших β-лактамних
антибіотиків, пеніцилінів та цефалоспоринів. Тяжкі реакції (включаючи
анафілаксію) спостерігаються при застосуванні більшості β-лактамних
антибіотиків. Перед початком терапії препаратом слід ретельно вивчити анамнез
хворого на наявність реакції гіперчутливості до карбапенемів, пеніцілінів,
цефалоспоринів, інших β-лактамних антибіотиків та інших алергенів (див.
розділ «Протипоказання»). Якщо під час застосування препарату розвинулася
алергічна реакція, препарат слід відмінити і вжити відповідних заходів.
Серйозні анафілактичні реакції вимагають невідкладної терапії.

Функції
печінки.

Під час
лікування іміпенемом/циластатином слід ретельно контролювати функції печінки
через ризик печінкової токсичності (збільшення рівня трансаміназ, печінкова
недостатність і блискавичний гепатит).

Пацієнтам з
існуючими раніше захворюваннями печінки потрібно контролювати функції печінки
під час лікування іміпенемом/циластатином. Немає потреби в коригуванні дози.

Гематологія.

Під час
лікування іміпенемом/циластатином можлива позитивна пряма або непряма проба
Кумбса.

Антибактеріальний
спектр.

Перед
будь-яким емпіричним лікуванням слід враховувати антибактеріальний спектр
іміпенему/циластатину, особливо при станах, що становлять загрозу для життя
пацієнта. Крім того, слід дотримуватися обережності через обмежену чутливість
певних патогенів (асоційованих, наприклад, з бактеріальними інфекціями шкіри та
м'яких тканин) до
іміпенему/циластатину. Застосування іміпенему/циластатину є доцільним для
лікування цих типів інфекцій, якщо конкретний патоген був уже задокументований
і відомий як чутливий або коли існують дуже серйозні підстави вважати, що
найбільш імовірний патоген(-и) є сприйнятливим(-и) до такого лікування. Одночасне застосування даного засобу проти
стійкого до метициліну Staphylococcus
aureus (MRSA) може бути показане, коли підозрюється або доведена наявність MRSA-інфекцій при затверджених
показаннях. Одночасне застосування аміноглікозиду може
бути показане, коли підозрюється або доведена участь інфекцій Pseudomonas aeruginosa при затверджених
показаннях.

Clostridium difficile

Розвиток
псевдомембранозного коліту був зареєстрований як ускладнення при застосуванні
майже всіх антибіотиків; форми його можуть бути від легких до таких, що
загрожують життю хворого. Через це антибіотики необхідно з обережністю
призначати хворим, в анамнезі яких виявляються шлунково-кишкові захворювання,
особливо коліти. Важливо пам’ятати про можливість розвитку псевдомембранозного
коліту, коли у хворого під час лікування або після припинення лікування
антибіотиками розвивається діарея. Слід розглядати можливість припинення
терапії іміпенемом/циластатином і застосування специфічного лікування Clostridium
difficile. Не слід призначати лікарські засоби, які інгібують перистальтику.

Менінгіт.

Препарат не
рекомендований для лікування менінгіту.

Ниркова
недостатність.

У пацієнтів
з порушенням функції нирок іміпенем/циластатин кумулюється. Якщо
доза препарату не буде знижена у зв’язку зі станом функції нирок, можливий
розвиток побічних реакцій з боку центральної нервової системи (див. «Спосіб
застосування та дози» та нижче).

Центральна
нервова система (ЦНС).

Як і при
терапії іншими антибіотиками групи β-лактамів, при застосуванні препарату Цилпен описано такі побічні ефекти з боку ЦНС як
міоклонія, сплутаність свідомості або судоми, особливо у разі перевищення рекомендованих доз, які
визначалися залежно від
функції нирок та маси тіла. Зазвичай подібні розлади відзначалися у пацієнтів з
ураженням ЦНС (травмами головного мозку або нападами судом в анамнезі) та/або у
пацієнтів з порушеною функцією нирок, у яких можлива кумуляція препарату в
організмі. У зв’язку з цим, особливо для подібних хворих, вкрай необхідно
суворо дотримуватися рекомендованих доз та лікувального режиму. Терапію
протисудомними препаратами потрібно продовжити хворим із судомами в анамнезі.

Особливо
уважно слід ставитися до неврологічних симптомів або судом у дітей з відомими
факторами ризику розвитку судом або
які отримують супутнє лікування лікарськими засобами для зниження інтенсивності судом.

Якщо у процесі лікування препаратом
виникають фокальний тремор, міоклонія або судомні напади, пацієнти повинні
пройти неврологічне обстеження з призначенням протисудомної терапії, якщо до
цього вона не була призначена. Якщо симптоми порушень з боку ЦНС зберігаються,
то дозу препарату Цилпен потрібно зменшити або зовсім відмінити препарат.

Цилпен не показаний для лікування пацієнтів із кліренсом
креатиніну ≤ 5 мл/хв/1,73 м2, за винятком випадків, коли через
48 годин буде проведено гемодіаліз. Для пацієнтів, які перебувають на
гемодіалізі, Цилпен рекомендується
тільки тоді, коли позитивні результати лікування перевищують потенційний ризик
розвитку судом.

Допоміжні
речовини.

Препарат
містить 37,6 мг натрію (1,6 мг-екв.), що слід враховувати при застосовуванні
його пацієнтам, які перебувають на контрольованій натрієвій (безсольовій)
дієті.

Застосування у період вагітності або
годування груддю.

Вагітність.

Застосування
препарату для лікування вагітних жінок належним чином не вивчене, тому
призначати його у період вагітності можна тільки у разі, якщо очікувана користь
для вагітної перевищує
можливий ризик для плода.

Період
годування груддю.

Іміпенем та
циластатин екскретуються в невеликих кількостях у грудне молоко. У разі
необхідності застосування препарату годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Враховуючи ризик виникнення таких побічних явищ  як галюцинації, сонливість,
запаморочення, вертиго, слід уникати керування автотранспортом та роботи
з іншими механізмами при застосуванні препарату.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендації
доз препарату Цилпен стосуються
кількості іміпенему/циластатину, яку будуть застосовувати.

Добову дозу
препарату Цилпен визначати, беручи до уваги ступінь тяжкості
інфекції, тип виділеного
патогену(-ів); розподіляти на декілька однакових введень, в рівних дозах,
враховуючи
стан функції нирок і масу тіла.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок

Дози для
пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 70 мл/хв/1,73 м2)
і масою тіла не менше 70 кг:

500 мг/500 мг через кожні 6
годин або

1000 мг/1000 мг через кожні 8
годин або через кожні 6 годин.

Для
лікування інфекцій, встановленою або імовірною причиною яких є менш чутливі
види бактерій (такі як Pseudomonas aeruginosa), та тяжких інфекцій
(наприклад, у нейтропенічних пацієнтів з гарячкою) рекомендується застосування
дози 1000 мг/1000 мг через кожні 6 годин.

Дозу слід
знижувати для пацієнтів із:

- кліренсом
креатиніну ≤ 70 мл/хв/1,73 м2 та/або

- з масою
тіла менше 70 кг. Зменшення дози залежно від маси тіла особливо важливе для
пацієнтів зі значно меншою за 70 кг масою тіла та/або помірною/тяжкою формою
порушення функції нирок.

Дозу для
пацієнтів, маса тіла яких менше 70 кг, визначати за допомогою формули:

фактична маса тіла (кг) * стандартна доза

70 (кг)

Максимальна
добова доза не повинна перевищувати 4000 мг/4000 мг на добу.

Дорослі
пацієнти із порушеннями функцій нирок

Щоб
визначити знижену дозу для дорослих пацієнтів із порушеннями функцій нирок,
необхідно:

Визначити загальну добову дозу
(тобто 2000/2000, 3000/3000 або 4000/4000 мг), яку зазвичай застосовують
пацієнтам з нормальною функцією нирок.

Підібрати необхідний режим
введення зниженої дози (див. таблицю 1) відповідно до кліренсу креатиніну
пацієнта та тривалості проведення інфузії (див.
«Спосіб застосування»).

Таблиця 1

Дози іміпенему/циластатину для дорослих хворих з порушеннями функцій нирок і масою
≥ 70 кг *

Загальна
добова доза для пацієнтів з нормальною функцією нирок (мг/доба)

Кліренс
креатиніну (мл/хв/1,73 м2)

41–70

21–40

6–20

доза в мг
(інтервал у годинах)

2000/2000

500/500
(8)

250/250
(6)

250/250
(12)

3000/3000

500/500
(6)

500/500
(8)

500/500
(12) **

4000/4000

750/750
(8)

500/500
(6)

500/500
(12) **

* Для
пацієнтів із масою тіла менше 70 кг призначену дозу слід пропорційно знижувати.
Пропорційна доза для хворих з масою тіла <70 кг розраховується шляхом ділення фактичної маси тіла пацієнта (в кілограмах) на 70 кг і множення
отриманого показника на
відповідні дози, рекомендовані в таблиці 1.

** При
застосуванні дози 500 мг/500 мг пацієнтам із кліренсом креатиніну 6–20
мл/хв/1,73 м2 значно зростає ризик виникнення судом.

Пацієнтам із
кліренсом креатиніну ≤ 5 мл/хв/1,73 м2  Цилпен для внутрішньовенного введення не слід призначати,
якщо протягом найближчих 48 годин їм не проводитимуть гемодіаліз.

Гемодіаліз

При
лікуванні пацієнтів, у яких кліренс креатиніну ≤ 5 мл/хв/1,73 м2 і
які перебувають на гемо-діалізі, застосовують дози, рекомендовані пацієнтам із кліренсом креатиніну
6-20 мл/хв/1,73 м2         (див. табл. 1).

Як іміпенем,
так і циластатин виводяться протягом проведення гемодіалізу. Пацієнту необхідно
ввести іміпенем/циластатин одразу ж після сеансу гемодіалізу і
надалі вводити кожні 12 годин після його закінчення. Пацієнти, які перебувають
на гемодіалізі, особливо ті,
у кого основним
захворюванням є захворювання центральної нервової системи, потребують уважного
спостереження; призначати іміпенем/циластатин таким пацієнтам рекомендується
тільки за умови, що очікуваний ефект переважає можливий ризик виникнення судом
(див. «Особливості застосування»).

На даний час існує недостатньо даних щодо
застосування препарату пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі,
тому не рекомендується застосовувати його для лікування цієї категорії
пацієнтів.

Печінкова
недостатність

Коригування
дози не потрібне для пацієнтів з порушеннями функцій печінки.

Пацієнти літнього віку

Коригування дози не потрібне для пацієнтів літнього
віку з нормальною функцією нирок.

Діти віком
від 1 року.

Для дітей
віком > 1 року рекомендована доза становить 15/15 або 25/25
мг/кг/доза через кожні                 6 годин.

Для
лікування інфекцій, встановленою або імовірною причиною яких є менш чутливі
види бактерій (такі як Pseudomonas aeruginosa), та тяжких інфекцій (наприклад, у нейтропенічних пацієнтів               з гарячкою),
рекомендується застосування дози 25/25 мг/кг через кожні 6 годин.

Діти віком
до 1 року та/або з порушенням функції нирок.

Не
рекомендується застосовувати препарат дітям з порушеннями функцій нирок
(креатинін сироватки крові > 2 мг/дл) через недостатню кількість клінічних
даних.

Спосіб
застосування.

Кожен флакон
призначений тільки для одноразового використання. Перед застосуванням вміст флакона (порошок) необхідно розчинити та
розвести відповідним чином (див. рекомендації нижче). Кожну дозу, що не перевищує 500 мг/500 мг препарату Цилпен для внутрішньовенного застосування, слід вводити
протягом 20–30 хвилин. Кожну
дозу, що перевищує 500 мг/500 мг, слід вводити протягом 40–60 хвилин. Якщо у пацієнта під час інфузії
з’являється нудота, необхідно зменшити швидкість введення препарату.

Приготування розчину для
внутрішньовенного введення.

Цилпен для внутрішньовенної інфузії випускається у вигляді
стерильного порошку у флаконах, що містять 500 мг еквіваленту іміпенему і 500
мг еквіваленту циластатину.

До складу препарату Цилпен як буфер входить натрію
гідрокарбонат, який забезпечує отримання розчину з рН від 6,5 до 8,5. Ці зміни
рН не мають істотного значення, якщо розчин готувати і зберігати згідно з наведеними вказівками. У
препараті Цилпен для
внутрішньовенного застосування міститься 37,5 мг натрію (1,6 мЕкв).

Стерильний
порошок Цилпен слід розводити так, як це зазначено
у таблиці 2. Отриманий розчин необхідно струшувати до утворення прозорої
рідини. Варіативність кольору розчину від безбарвного до жовтого не впливає на
активність препарату.

Таблиця 2.

Приготування
розчину Цилпен для
внутрішньовенного введення

Доза препарату Цилпен

(іміпенем/циластатин)

Потрібний
об’єм розчинника (мл)

Приблизна
середня концентрація іміпенем/циластатину
(мг/мл)

500/500

100

5/5

Вміст
флакона потрібно суспендувати та довести до 100 мл відповідним розчином для
інфузій.

На першому
етапі рекомендується додати приблизно 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду у флакон. За виняткових обставин,
коли 0,9 % розчин натрію хлориду не можна застосовувати з клінічних причин, як
розчинник можна застосовувати 5 % глюкозу.

Добре
струсити та перенести суспензію, що утворилася, до ємності з розчином для
інфузій.

Попередження: суспензія не є готовим розчином для
інфузій.

Повторити
процедуру, додавши знову 10 мл розчину для інфузій для того, щоб увесь вміст
флакона перейшов до розчину для інфузій. Суміш, що утворилася, потрібно
струшувати, поки вона не стане прозорою.

Концентрація
відновленого розчину після вищевказаної процедури становить приблизно 5 мг/мл
іміпенему та циластатину.

Розведені
розчини слід негайно застосовувати.

Не
заморожувати відновлений розчин.

Невикористані
матеріали та залишки продукту повинні бути утилізовані згідно з чинними вимогами.

Діти.

Оскільки
недостатньо клінічних даних, не рекомендовано застосовувати препарат Цилпен
дітям віком
до 1 року та
дітям з порушеннями функцій нирок (креатинін сироватки > 2 мг/дл)                              (див. «Спосіб застосування та
дози»).

Передозування.

Симптоми
передозування, що можуть виникати, узгоджуються з профілем побічних реакцій;
вони можуть включати судоми, сплутаність свідомості, тремор, нудоту, блювання,
артеріальну гіпотензію, брадикардію.

Немає
специфічної інформації щодо лікування при передозуванні препаратом. Препарат
видаляється шляхом гемодіалізу. Однак ефективність цієї процедури при
передозуванні не встановлена. Лікування симптоматичне.

Побічні
реакції.

Найпоширенішими
системними побічними реакціями, які, можливо, були пов’язані з лікуванням іміпенемом/циластатином, були нудота (2
%), діарея (1,8 %), блювання (1,5 %), висипання (0,9 %), гарячка (0,5 %),
артеріальна гіпотензія (0,4 %), судоми (0,4 %), запаморочення (0,3 %), свербіж               (0,3 %), кропив’янка
(0,2 %), сонливість (0,2 %).

Найпоширенішими
місцевими побічними реакціями були: флебіт/тромбофлебіт (3,1 %), біль у місці
ін’єкції (0,7 %), еритема у місці ін’єкції (0,4 %) та індурації вени (0,2 %).

Також
відзначалося збільшення рівнів трансаміназ і лужної фосфатази в сироватці
крові.

Побічні реакції подано в таблиці 3 за класами систем органів і частотою: дуже часто

(від > 1/10), часто (від > 1/100 до
<1/10), нечасто (від >
1/1000 до <1/100), рідко (від > 1/10000 до <1/1000), дуже рідко
(від <1/10000) та невідомо (не можна оцінити на підставі доступних даних).

Таблиця 3

Класи систем органів

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

рідко

псевдомембранозний коліт, кандидоз

дуже рідко

гастроентерит

З боку системи крові та лімфатичної системи

часто

еозинофілія

нечасто

панцитопенія, нейтропенія,
лейкопенія, тромбоцитопенія, тромбоцитоз

рідко

агранулоцитоз

дуже рідко

гемолітична анемія, пригнічення функції кісткового
мозку

З боку імунної системи

рідко

анафілактичні реакції

З боку психіки

нечасто

психічні порушення, включаючи галюцинації та стани
сплутаності
свідомості

З боку нервової системи

нечасто

судоми, міоклонічна активність, запаморочення,
сонливість

рідко

енцефалопатія, парестезія, фокальний тремор,
спотворення смаку

дуже рідко

посилення міастенії гравіс, головного болю

невідомо

ажитація, дискінезія

З боку органів слуху та лабіринту

рідко

втрата слуху

дуже рідко

вертиго, шум у вухах

Кардіальні порушення

дуже рідко

ціаноз, тахікардія, сильне серцебиття

Судинні розлади

часто

тромбофлебіт

нечасто

артеріальна гіпотензія

дуже рідко

припливи

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та
середостіння

дуже рідко

диспное, гіпервентиляція, фарингеальний біль

З боку травного тракту

часто

діарея, блювання, нудота (нудота та/або блювання, пов’язані
з лікарським засобом, виникають частіше у пацієнтів із
гранулоцитопенією, ніж у пацієнтів без гранулоцитопенії)

рідко

зміна кольору зубів та/або язика

дуже рідко

геморагічний коліт, біль у животі, печія, глосит,
гіпертрофія сосочків язика, збільшене слиновиділення

Гепатобіліарні порушення

рідко

печінкова недостатність, гепатит

дуже рідко

блискавичний гепатит

З боку шкіри та підшкірної клітковини

часто

висипання (наприклад, екзантематозні)

нечасто

кропив’янка, свербіж

рідко

токсичний епідермальний некроліз, синдром Квінке,
синдром Стівенса–Джонсона, поліморфна еритема, ексфоліативний дерматит

дуже рідко

гіпергідроз, зміни структури шкіри

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

дуже

рідко

поліартралгія, біль у торакальній ділянці хребта

З боку нирок та сечовидільної системи

рідко

гостра ниркова недостатність, олігурія/анурія,
поліурія, зміна кольору сечі (безпечна, не слід плутати з гематурією)

Роль препарату у змінах функції нирок важко оцінити, оскільки зазвичай були присутні
фактори, що зумовлюють схильність до преренальної азотемії або погіршення
ниркової функції

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

дуже рідко

генітальний свербіж

Загальні порушення і стани у місці введення

нечасто

гарячка, місцевий біль та індурація у місці ін’єкції,
еритема у місці ін'єкції

дуже рідко

дискомфорт у ділянці грудей, астенія/слабкість

Дослідження

часто

збільшення рівнів трансаміназ у сироватці крові,
збільшення рівнів лужної фосфатази в сироватці крові

нечасто

позитивна пряма проба Кумбса, подовження
протромбінового часу, зниження гемоглобіну, збільшення рівнів білірубіну в
сироватці крові, збільшення рівнів креатиніну в сироватці крові, збільшення
рівнів азоту сечовини крові

При застосуванні іміпенему/циластатину дітям віком > 3 місяців
повідомляли про побічні
реакції, цілком подібні до тих, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Термін
придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в
оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей
місці.

Несумісність. Препарат
хімічно несумісний з лактатами (солями молочної кислоти) і його не можна
розводити розчинниками, до складу яких вони входять. Незважаючи на це, препарат
Цилпен можна вводити через ту ж внутрішньовенну систему, через яку здійснюється
інфузія розчинів лактату.

Препарат не
дозволяється змішувати з іншими антибіотиками та будь-якими іншими лікарськими
засобами, окрім тих, які
зазначені в розділі «Спосіб застосування».

Упаковка. По 1 г порошку у флаконах з безбарвного скла. По 1 або 10, або 50 флаконів у пачці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник. Приватне
акціонерне  товариство  «Лекхім-Харків».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 61115,
Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36.

ИНСТРУКЦИЯ

по
медицинскому применению лекарственного средства

ЦИЛПЕН

(CILPEN)

Состав:

действующие вещества: имипенем; циластатин.

1 флакон содержит имипенема (в виде имипенема моногидрата) 500 мг и циластатина (в
виде циластатина натрия) 500 мг;

вспомогательное вещество: натрия гидрокарбонат.

Лекарственная
форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные
физико-химические свойства: порошок от белого до почти белого
или слегка желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая
группа.
Антибактериальные средства для системного применения, Карбапенемы. Имипенем и
ингибитор фермента.

Код АТХ J01D H51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинаминка.

Цилпен состоит из двух компонентов: имипенема, первого
представителя нового класса                                  β-лактамных антибиотиков – тиенамицинов, и циластатина натрия, особого ингибитора
фермента, который блокирует метаболизм имипенема в почках и значительно
повышает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Весовое
соотношение имипенема и циластатина натрия в препарате составляет 1:1.

Класс тиенамицинових антибиотиков, к
которому принадлежит имипенем, характеризуется более широким спектром мощного
бактерицидного действия, чем тот, который обеспечивается любым из изученных
антибиотиков.

Цилпен показан для лечения смешанных инфекций, вызванных
чувствительными к нему штаммами аэробных и анаэробных бактерий. Цилпен проявил свою эффективность при лечении многих
инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грамположительными и
грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам, в том числе и к
цефазолину, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму,
цефамандолу, цефтазидиму                                             и цефтриаксону. Большое количество инфекций,
обусловленных устойчивыми к аминогликозидам (гентамицину, амикацину,
тобрамицину) и/или пенициллинам (ампициллину, карбенициллину, пенициллину-G,
тикарциллину, пиперациллину, азлоциллину, мезлоциллину) возбудителями, также
поддается лечению данной комбинацией.

Цилпен не показан для лечения менингита.

Цилпен является мощным
ингибитором синтеза клеточной стенки бактерии и оказывает бактерицидное
действие в отношении широкого спектра грамположительных                                                              и
грамотрицательных, аэробных и анаэробных патогенных микроорганизмов.

Цилпен вместе с новейшими цефалоспоринами
и пенициллинами обладает широким спектром действия в отношении
грамотрицательных видов, но его выдающейся
чертой является высокая активность в отношении грамположительных видов, которая
ранее наблюдалась только у                                β-лактамных
антибиотиков узкого спектра. Спектр активности препарата Цилпен охватывает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus
aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides
fragilis, разную по составу и проблемную в клиническом плане группу
возбудителей, устойчивых, как правило,                     к
другим антибиотикам. Цилпен
эффективен
против большого количества микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia
и Enterobacter, которые являются от
природы устойчивыми к большинству β-лактамных антибиотиков.

Антибактериальный
спектр Цилпен шире, чем любого другого
из уже известных антибиотиков,                    и
охватывает все клинически важные патогенные микроорганизмы. К микроорганизмам, к которым Цилпен обычно эффективен in
vitro, относятся:

Грамотрицательные
аэробные бактерии

Виды Achromobacter

Виды Acinetobacter
(раньше Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Виды Alcaligenes

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Burkholderia pseudomallei (раньше Pseudomonas
pseudomallei)

Burkholderia stutzeri (раньше Pseudomonas
stutzeri)

Виды Campylobacter

Виды Capnocytophaga

Виды Citrobacter

Citrobacter koseri (раньше Citrobacter
diversus)

Citrobacter freundii

Eikenella corrodens

Виды Enterobacter

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Виды Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Виды Moraxella

Morganella morganii (раньше Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (включая
штаммы, которые продуцируют пенициллиназу)

Neisseria meningitidis

Виды Pasteurella

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

Виды Proteus

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Виды Providencia

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (раньше Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Виды Pseudomonas*

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas putida

Pseudomonas aeruginosa

Виды Salmonella

Salmonella typhi

Виды Serratia

Serratia proteamaculans (раньше Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Виды Shigella

Виды Yersinia (раньше Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

*Stenotrophomonas maltophilia
(раньше Xanthomas maltophilia, раньше Pseudomonas maltophilia) и штаммы Burkholderia
cepacia (раньше Pseudomonas cepacia) в целом нечувствительны относительно препарата Цилпен.

Грамположительные аеробные бактерии

Виды Bacillus

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Виды Nocardia

Виды Pediococcus

Staphylococcus aureus (включая штаммы, которые продуцируют пенициллиназу)

Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, которые продуцируют пенициллиназу)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus группы С

Streptococcus группы G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Viridans Streptococci (включая
α и γ-гемолитические штаммы)

Enterococcus faecium и некоторые устойчивые к метициллину стафилококки,
нечувствительны к препарату Цилпен.

Грамотрицательные анаэробные
бактерии

Виды Bacteroides

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovalus

Bacteroides thelaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Виды Fusobacterium

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (раньше Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (раньше Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (раньше Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (раньше Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (раньше Bacteroides melaninogenicus)

Veilonella spp.

Грамположительные анаэробные бактерии

Виды Actinomyces

Виды Bifidobacterium

Виды Clostridium

Clostridium perfringens

Виды Eubacterium

Виды Lactoballus

Виды Mobiluncus

Microaerophilic streptococcus

Виды Peptococcus

Виды Peptostreptococcus

Виды Propionibacterium (включая P. acnes)

Другие

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis

Испытания in vitro свидетельствуют, что имипенем действует синергически с аминогликозидами                  в отношении некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокинетика.

Имипенем. У здоровых добровольцев внутривенная инфузия
препарата Цилпен в дозе 500 мг в
течение 20 минут приводила к пиковым уровням в плазме крови имипенема от 21 до
58 мкг/мл. Связывание имипенема с протеинами сыворотки крови человека
составляет примерно
20 %.

При
применении отдельно имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазой-I.
Индивидуальное восстановление в моче было в диапазоне от 5 % до
40 %, в среднем в нескольких исследованиях – 15 % – 20 %.

Циластатин
–
специфический ингибитор энзима
дегидропептидазы-I, он эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому
одновременное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических
антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме.

Период
полувыведения имипенема из плазмы крови составлял 1 час.
Примерно 70 % примененного антибиотика проявляли в интактном виде в моче в
течение 10 часов, и дальнейшего выведения препарата с мочой не
наблюдалось. При применении препарата Цилпен по схеме каждые 6
часов не наблюдалось накопление имипенема в плазме крови или мочи у пациентов с
нормальной функцией почек. Совместное применение препарата Цилпен и пробенецида
приводило к минимальному повышению уровней в плазме и полувыведения имипенема
из плазмы крови.

Циластатин. Пиковые уровни в
плазме крови циластатина после 20-минутной внутривенной инфузии
препарата в дозе 500 мг находились в диапазоне от 21 до 55 мкг/мл. Связывание
циластатина с белками плазмы крови человека составляет примерно 40 %. Период
полувыведения циластатина из плазмы крови составляет примерно 1 час. Примерно
70 %
– 80 % дозы циластатина в течение 10 часов после применения препарата выводится
в неизмененном виде с мочой. После этого циластатин не обнаруживался в моче.
Примерно 10 % выявляли в виде метаболита N-ацетила, который оказывает
угнетающее действие дегидропептидазы, сравнимое с действием оригинального препарата.
Совместное применение препарата и пробенецида приводило к увеличению вдвое
уровня в плазме крови и периода полувыведения циластатина, но не оказало
влияния на восстановление с мочой циластатина.

Почечная
недостаточность.

После
однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 250 мг/250
мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для имипенема увеличилась
соответственно в 1,1, 1,9 и 2,7 раза у пациентов с незначительной (клиренс
креатинина (CrCL 50 - 80 мл / мин / 1,73 м2), умеренной                     (CrCL 30- < 50 мл/мин/1,73 м2) и
тяжелой (CrCL < 30 мл/мин/1,73 м2) почечной недостаточностью по
сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCL > 80 мл/мин/ 1,73 м2),
а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для циластатина увеличилась
соответственно в 1,6, 2 и 6,2 раза у пациентов с незначительной, умеренной и
тяжелой почечной недостаточностью, по сравнению с пациентами с нормальной
функцией почек. После однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 250 мг/250
мг, примененной через 24 часа после гемодиализа, площадь под кривой «концентрация-время»
(AUC) для имипенема и циластатина была больше соответственно в 3,7 и 16,4 раза
по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Выведение с мочой,
почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и циластатина уменьшаются
вместе со снижением функции почек после внутривенного введения препарата Цилпен. Корректировка
дозы необходима для пациентов с нарушением функции почек.

Печеночная
недостаточность.

Фармакокинетика
имипенема у пациентов с печеночной недостаточностью не устанавливалась.

Из-за
ограниченного объема печеночного метаболизма имипенема ожидается, что
печеночная недостаточность не влияет на его фармакокинетику. Поэтому не
рекомендуется коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью.

Дети.

Средний
клиренс и объем распределения для имипенема были примерно на 45 % выше у детей (возрастом
от 3 месяцев до 14 лет) по сравнению со взрослыми. Площадь под кривой
«концентрация - время» (AUC) для имипенема после применения дозы
имипенема/циластатина 15/15 мг/кг                            массы тела у детей была примерно на 30 %
выше, чем экспозиция у взрослых, получавших дозу              500 мг/500 мг.
При более высокой дозе экспозиция после применения 25/25 мг/кг
имипенема/циластатина детям была на 9 % выше по сравнению с экспозицией у
взрослых, получавших дозу в
1000 мг/1000 мг.

Пациенты
пожилого возраста.

У
здоровых добровольцев пожилого возраста (возрастом от 65 до 75 лет с нормальной
функцией почек для их возраста) фармакокинетика однократной внутривенной дозы
имипенема/циластатина 500 мг/500 мг,
которую вводили в течение 20 минут, согласовывалась с ожидаемыми результатами у
пациентов с незначительной почечной недостаточностью, для которых любые
изменения дозы считаются не нужными. Средние величины полувыведения имипенема и
циластатина из плазмы крови составляли соответственно 91±7 минут и 69±15 минут.
Многократное дозирование не имело влияния на
фармакокинетику имипенема или циластатина, и не наблюдалось какого-либо
накопления имипенема/циластатина.

Клинические
характеристики.

Показания.

Лечение
инфекций у взрослых и детей возрастом от 1 года, вызванных чувствительными                            к препарату
микроорганизмами:

•
внутрибрюшные инфекции;

• инфекции нижних дыхательных путей
(тяжелая пневмония, включая больничную и вентиляторассоциированную
пневмонию);

•
интранатальные и послеродовые инфекции;

•
осложненные инфекции мочеполовой системы;

•
осложненные инфекции кожи и мягких тканей;

•
инфекции костей и суставов;

•
септицемия;

•
эндокардит.

Препарат
можно применять при лечении пациентов с нейтропенией, сопровождающейся
лихорадкой, вероятной причиной возникновения которой является бактериальная
инфекция.

Лечение
пациентов с бактериемией, ассоциированной или вероятно ассоциированной с любой
из вышеуказанных инфекций.

Противопоказания.

Повышенная
чувствительность к какому-либо из компонентов препарата, других препаратов
карбапенема,
острые проявления повышенной чувствительности (например,
анафилактические реакции, реакции кожи тяжелой степени) к другим
ß-лактамным антибиотикам (например,                               к пенициллину или цефалоспоринам).

Взаимодействие с
другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

У
больных, получавших ганцикловир вместе с имипенемом/циластатином для
внутривенного применения, отмечались генерализованные судороги. Эти препараты
можно применять совместно только в случае, когда ожидаемая польза от применения
превышает возможный риск.

Сообщали
о снижении уровня вальпроевой кислоты в плазме крови при одновременном
применении с карбапенемами, а в некоторых случаях сообщалось о внезапных
судорогах. Поэтому не рекомендуется одновременное применение имипенема и
вальпроевой кислоты/натрия вальпроата.

Пероральные
антикоагулянты.

Одновременное
применение антибиотиков с варфарином может увеличить его антикоагуляционные
эффекты. Было получено много отчетов по увеличению антикоагуляционных эффектов
пероральных антикоагулянтов, включая варфарин, у пациентов, которые
одновременно принимают антибиотики. Риск может меняться в зависимости от типа
инфекции, возраста и общего статуса пациента. Рекомендуется проводить частый
мониторинг международного нормализованного отношения (INR) во время и после
сопутствующего применения антибиотиков с пероральными антикоагулянтами.

Одновременное
применение имипенема/циластатина и пробенецида приводило к минимальному
увеличению концентрации имипенема в плазме и периода полувыведения имипенема из
плазмы крови. Выведение с мочой активного (неусвоенного) имипенема уменьшалось
примерно до 60 % дозы, когда препарат применяли с пробенецидом. Одновременное
применение препарата и пробенецида удваивало уровень циластатина в плазме и
период полувыведения циластатина, но не имело никакого влияния на выведение
циластатина с мочой.

Особенности
применения.

Общие
рекомендации.

При
выборе имипенема/циластатина в качестве препарата для лечения в каждом
конкретном случае следует учитывать целесообразность применения карбапенемов,
учитывая тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим
приемлемым для применения антибактериальным средствам и учитывая возможность
наличия резистентных к карбапенему бактерий.

Гиперчувствительность.

Известны
некоторые клинические и лабораторные данные, которые указывают на частичную
перекрестную аллергенность препарата Цилпен и других β-лактамных антибиотиков,
пенициллинов и цефалоспоринов. Тяжелые реакции (включая анафилаксию)
наблюдаются при применении большинства β-лактамных антибиотиков.
Перед началом терапии препаратом следует тщательно изучить анамнез больного на
наличие реакции гиперчувствительности к карбапенемам, пенициллинам,
цефалоспоринам, другим β-лактамным
антибиотикам и другим аллергенам                       (см. раздел
«Противопоказания»). Если во время применения препарата развилась аллергическая
реакция, препарат следует отменить и принять соответствующие меры. Серьезные
анафилактические реакции требуют неотложной терапии.

Функции
печени.

Во
время лечения имипенемом/циластатином следует тщательно контролировать функции
печени из-за риска печеночной токсичности (повышение уровня трансаминаз,
печеночная недостаточность и молниеносный гепатит).

Пациентам
с существовавшими ранее заболеваниями печени следует контролировать функции
печени во время лечения имипенемом/циластатином. Нет потребности в коррекции
дозы.

Гематология.

Во
время лечения имипенемом/циластатином возможна положительная прямая или
непрямая проба Кумбса.

Антибактериальный
спектр.

Перед
любым эмпирическим лечением следует учитывать антибактериальный спектр
имипенема/циластатина, особенно при состояниях, представляющих угрозу для жизни
пациента. Кроме того, следует соблюдать осторожность из-за ограниченной
чувствительность определенных патогенов (ассоциированных, например, с
бактериальными инфекциями кожи и мягких тканей) к имипенему/циластатину.
Применение имипенема/циластатина целесообразно для лечения этих типов инфекций,
если конкретный патоген был уже задокументирован и известен как чувствительный
или когда
существуют очень серьезные основания полагать, что наиболее вероятный патоген(-ы)
является восприимчивым(-и) к такому лечению. Одновременное применение данного
средства против устойчивого к метициллину Staphylococcus
aureus (MRSA) может быть показано, когда подозревается или доказано наличие
MRSA-инфекций при утвержденных показаниях. Одновременное применение аминогликозида
может быть показано, когда подозревается или доказано участие инфекций Pseudomonas aeruginosa при утвержденных
показаниях.

Clostridium
difficile

Развитие
псевдомембранозного колита было зарегистрировано как осложнение при применении
почти всех антибиотиков; формы его могут быть от легких до таких, которые
угрожают жизни больного. Поэтому антибиотики необходимо с осторожностью
назначать больным, в анамнезе которых оказываются желудочно-кишечные
заболевания, особенно колиты. Важно помнить о возможности развития
псевдомембранозного колита, когда у больного во время лечения или после
прекращения лечения антибиотиками развивается диарея. Следует рассматривать
возможность прекращения терапии имипенемом/циластатином и применения
специфического лечения Clostridium
difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые ингибируют
перистальтику.

Менингит.

Препарат
не рекомендован для лечения менингита.

Почечная
недостаточность.

У
пациентов с нарушением функции почек имипенем/циластатин кумулируется. Если
доза препарата не будет снижена в связи с состоянием функции почек, возможно
развитие побочных реакций со стороны центральной нервной системы (см. «Способ
применения и дозы» и ниже).

Центральная
нервная система (ЦНС).

Как
и при терапии другими антибиотиками группы β-лактамов, при применении
препарата Цилпен описаны такие
побочные эффекты со стороны ЦНС как миоклония, спутанность сознания или
судороги, особенно в случае превышения рекомендованных доз, которые
определялись в зависимости от функции почек и массы тела. Обычно подобные
расстройства отмечались у пациентов с поражением ЦНС (травмами головного мозга
или приступами судорог в анамнезе) и/или у пациентов с нарушенной функцией
почек, у которых возможна кумуляция препарата в организме. В связи с этим,
особенно для подобных больных, крайне необходимо строго придерживаться
рекомендуемых доз и лечебного режима. Терапию противосудорожными препаратами
нужно продолжить больным с судорогами в анамнезе.

Особенно
внимательно следует относиться к неврологическим симптомам или судорогам у
детей с известными факторами риска развития судорог или получающих
сопутствующее лечение лекарственными средствами для снижения интенсивности судорог.

Если
в процессе лечения препаратом возникают фокальный тремор, миоклония или
судорожные припадки, пациенты должны пройти неврологическое обследование с
назначением противосудорожной терапии, если до этого она не была назначена.
Если симптомы нарушений со стороны ЦНС сохраняются, то дозу препарата Цилпен нужно уменьшить
или совсем отменить препарат.

Цилпен не показан для лечения пациентов с клиренсом креатинина ≤ 5
мл/мин/1,73 м2, за исключением случаев, когда через 48 часов будет проведен гемодиализ.
Для пациентов, находящихся на гемодиализе, Цилпен рекомендуется только тогда, когда положительные результаты лечения
превышают потенциальный риск развития судорог.

Вспомогательные
вещества.

Препарат содержит 37,6 мг натрия
(1,6 мг-экв.), что следует учитывать при применении его пациентам, которые
находятся на контролируемой натриевой (бессолевой) диете.

Применение в период
беременности или кормления грудью.

Беременность.

Применение препарата для лечения
беременных женщин должным образом не изучено, поэтому назначать его в период
беременности можно только в случае, если ожидаемая польза для беременной
превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью.

Имипенем и циластатин
экскретируются в небольших количествах в грудное молоко. В случае необходимости
применения препарата кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или
другими механизмами.

Учитывая риск возникновения таких
побочных явлений как галлюцинации, сонливость, головокружение, вертиго следует
избегать управления автотранспортом и работы с другими механизмами при
применении препарата.

Способ
применения и дозы.

Рекомендации доз препарат Цилпен касаются
количества имипенема/циластатина, которое будут применять. Суточную дозу
препарата Цилпен определять,
принимая во внимание степень тяжести инфекции, тип выделенного патогена (-ов);
распределять на несколько одинаковых введений в равных дозах, учитывая
состояние функции почек и массу тела.

Взрослые
пациенты с нормальной функцией почек

Дозы для пациентов с нормальной функцией почек
(клиренс креатинина > 70 мл/мин/1,73 м2)                          и массой тела не менее
70 кг:

• 500 мг/500 мг через каждые 6 часов или

• 1000 мг/1000 мг через каждые 8 часов или через
каждые 6 часов.

Для лечения инфекций, установленной или вероятной
причиной которых являются менее чувствительные виды бактерий (такие как, Pseudomonas
aeruginosa), и тяжелых инфекций (например, у нейтропенических пациентов с
лихорадкой), рекомендуется применение дозы                       1000 мг/1000 мг через каждые
6 часов.

Дозу следует снижать для пациентов с:

- клиренсом креатинина ≤ 70 мл/мин/1,73 м2 и/или

- с массой тела менее 70 кг. Уменьшение дозы в
зависимости от массы тела особенно важно для пациентов со значительно меньшей
чем 70 кг массой тела и/или умеренной/тяжелой формой нарушения функции почек.

Дозу для пациентов с массой тела менее 70 кг
определяют с помощью формулы:

фактическая масса тела (кг) *
стандартная доза

70 (кг)

Максимальная суточная доза не должна превышать 4000
мг/4000 мг в сутки.

Взрослые
пациенты с нарушениями функции почек

Чтобы определить пониженную дозу для взрослых
пациентов с нарушениями функции почек, необходимо:

1. Определить общую суточную дозу (то есть
2000/2000, 3000/3000 или 4000/4000 мг), которую обычно применяют пациентам с
нормальной функцией почек.

2. Подобрать необходимый режим введения пониженной
дозы (см. таблицу 1) согласно клиренсу креатинина пациента и продолжительности
проведения инфузии (см. «Способ применения»).

Таблица 1

Дозы
имипенема/циластатина для взрослых больных с нарушением функций почек
и массой ≥ 70 кг*

Общая
суточная доза для пациентов с нормальной функцией почек (мг/сутки)

Клиренс
креатинина (мл/мин/1,73 м2)

41–70

21–40

6–20

доза в мг
(интервал в часах)

2000/2000

500/500
(8)

250/250
(6)

250/250
(12)

3000/3000

500/500
(6)

500/500
(8)

500/500
(12) **

4000/4000

750/750
(8)

500/500
(6)

500/500 (12)
**

*Для пациентов с массой тела
менее 70 кг назначенную дозу следует пропорционально снижать. Пропорциональная
доза для больных с массой тела < 70 кг рассчитывается путем деления
фактической массы тела пациента (в килограммах) на 70 кг и умножения полученного
показателя на соответствующие дозы, рекомендованные в таблице 1.

**При применении дозы 500 мг/500
мг пациентам с клиренсом креатинина 6-20 мл/мин/1,73 м2 значительно возрастает риск возникновения судорог.

Пациентам с клиренсом креатинина
≤ 5 мл/мин/1,73 м2  Цилпен в для внутривенного введения не следует назначать, если в течение
ближайших 48 часов им не будут проводить гемодиализ.

Гемодиализ

При лечении пациентов, у которых
клиренс креатинина ≤ 5 мл/мин/1,73 м2 и находящихся на
гемодиализе, применяют дозы, рекомендованные пациентам с клиренсом креатинина                                     6-20 м/мин
/1,73 м2 (см. табл. 1).

Как имипенем, так и циластатин
выводятся в течение проведения гемодиализа. Пациенту необходимо ввести
имипенем/циластатин сразу же после сеанса гемодиализа и в дальнейшем вводить
каждые 12 часов после его окончания. Пациенты, находящиеся на гемодиализе,
особенно те, у кого основным заболеванием является заболевание центральной
нервной системы, требуют внимательного наблюдения; назначать
имипенем/циластатин таким пациентам рекомендуется только при условии, что
ожидаемый эффект превышает возможный риск возникновения судорог (см.
«Особенности применения»).

На данное время существует
недостаточно данных относительно применения препарата пациентам, находящимся на
перитонеальном диализе, поэтому не рекомендуется применять его для лечения этой
категории пациентов.

Печеночная недостаточность

Корректировка дозы не требуется для пациентов с
нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы не требуется для пациентов пожилого
возраста с нормальной функцией почек.

Дети в возрасте от 1
года.

Для детей возрастом ≥ 1
года рекомендуемая доза составляет 15/15 или 25/25 мг/кг /доза через каждые 6
часов.

Для лечения инфекций, установленной
или вероятной причиной которых является менее чувствительные виды бактерий (такие
как, Pseudomonas aeruginosa) и тяжелых инфекций (например, у нейтропенических
пациентов с лихорадкой), рекомендуется применение дозы                     25/25 мг/кг через каждые 6
часов.

Дети возрастом до 1
года и/или с нарушением функции почек.

Не рекомендуется применять
препарат детям с нарушениями функции почек (креатинин сыворотки крови > 2
мг/дл) из-за недостаточного количества клинических данных.

Способ применения.

Каждый флакон предназначен только
для одноразового использования. Перед применением содержимое флакона (порошок)
необходимо растворить и развести соответствующим образом                  (см. рекомендации ниже).
Каждую дозу, не превышающую 500 мг/500 мг препарата Цилпен для внутривенного применения, следует вводить в течение 20-30 минут.
Каждую дозу, превышающую 500 мг/500 мг препарата следует вводить в течение
40-60 минут. Если у пациента во время инфузии появляется тошнота, необходимо
уменьшить скорость введения препарата.

Приготовление
раствора для внутривенного введения.

Цилпен для внутривенной инфузии выпускается в виде стерильного порошка во
флаконах, содержащих 500 мг эквивалента имипенема и 500 мг эквивалента
циластатина.

В состав препарата Цилпен как буфер входит натрия гидрокарбонат, который обеспечивает получение
раствора с рН от 6,5 до 8,5. Эти изменения рН не имеют существенного значения,
если раствор готовить и хранить в соответствии с приведенными указаниями. В
препарате Цилпен для внутривенного применения содержится 37,5 мг натрия (1,6 мЭкв).

Стерильный порошок Цилпен следует разводить так, как это указано в таблице 2. Полученный раствор
необходимо встряхивать до образования прозрачной жидкости. Вариативность цвета
раствора от бесцветного до желтого не влияет на активность препарата.

Таблица 2

Приготовление раствора Цилпен для внутривенного введения

Доза препарата Цилпен

(имипенем/циластатин)

Нужный объем растворителя (мл)

Приблизительная средняя
концентрация имипенем/циластатина (мг/мл)

500/500

100

5/5

Содержимое флакона
нужно суспендировать и довести до 100 мл соответствующим раствором для инфузий.

На
первом этапе рекомендуется добавить примерно 10 мл 0,9 % раствора натрия
хлорида во флакон. В исключительных случаях, когда 0,9 % раствор натрия хлорида
нельзя применять по клиническим причинам, как растворитель можно применять 5 %
глюкозу.

Хорошо
встряхнуть и перенести образовавшуюся суспензию в емкость с раствором для инфузий.

Предупреждение: суспензия не
является готовым раствором для инфузий.

Повторить
процедуру, добавив снова 10 мл раствора для инфузий для того, чтобы все
содержимое флакона перешло в раствор для
инфузий. Образовавшуюся смесь нужно встряхивать, пока она не станет прозрачной.

Концентрация
восстановленного раствора после вышеуказанной процедуры составляет примерно                   5 мг/мл имипенема
и циластатина.

Разбавленные
растворы следует немедленно применить.

Не
замораживать восстановленный раствор.

Неиспользованные
материалы и остатки продукта должны быть утилизированы согласно действующим
требованиям.

Дети.

Поскольку
недостаточно клинических данных, не рекомендуется применять препарат Цилпен детям возрастом до
1 года и детям с нарушениями функции почек (креатинин сыворотки  > 2 мг/дл)                        (см. «Способ
применения и дозы»).

Передозировка.

Симптомы
передозировки, которые могут возникать, согласовываются с профилем побочных
реакций; они могут включать судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту,
рвоту, артериальную гипотензую, брадикардию.

Нет
специфической информации по лечению при передозировке препаратом. Препарат
удаляется путем гемодиализа. Однако эффективность этой процедуры при
передозировке не установлена. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Наиболее
распространенными системными побочными реакциями, которые, возможно, были
связаны с лечением имипенемом/циластатином, были тошнота (2 %), диарея (1,8 %),
рвота (1,5 %), сыпь (0,9 %), лихорадка (0,5 %), артериальная гипотензия (0,4 %),
судороги (0,4 %), головокружение (0,3 %), зуд (0,3 %), крапивница (0,2 %),
сонливость (0,2 %).

Наиболее
распространенными местными побочными реакциями были: флебит/тромбофлебит                  (3,1 %), боль в месте инъекции
(0,7 %), эритема в месте инъекции (0,4 %) и индурации вены (0,2 %). Также
отмечалось повышение уровней трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке
крови. Побочные реакции представлены в таблице 3 по классам систем органов и
частоте: очень
часто           (от ≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до
< 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥
1/10000                  до < 1/1000),
очень редко (от < 1/10000) и неизвестно (нельзя оценить на основании
доступных данных).

Таблица
3

Классы системы органов

Частота

Побочные реакции

Инфекции и инвазии

редко

псевдомембранозный колит, кандидоз

очень редко

гастроэнтерит

Со стороны системы крови и
лимфатической системы

часто

эозинофилия

нечасто

панцитопения, нейтропения,
лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз

редко

агранулоцитоз

очень редко

гемолитическая анемия, угнетение функции костного
мозга

Со стороны имунной системы

редко

анафилактические реакции

Со стороны психики

нечасто

психические нарушения, включая галлюцинации и
состояние спутаности сознания

Со стороны нервной системы

нечасто

судороги, миоклоническая активность, головокружение,
сонливость

редко

энцефалопатия, парестезия, фокальный тремор, нарушение вкуса

очень редко

усиление миастении гравис, головной боли

неизвестно

ажитация, дискинезия

Со стороны органов слуха и
лабиринта

редко

потеря слуха

очень редко

вертиго, шум в ушах

Кардиальные нарушения

очень редко

цианоз, тахикардия, сильное сердцебиение

Сосудистые нарушения

часто

тромбофлебит

нечасто

артериальная гипотензия

очень редко

приливы

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки та
средостения

очень редко

диспное, гипервентиляция, фарингеальная боль

Со стороны пищеварительного
тракта

часто

диарея, тошнота, рвота (тошнота и/или рвота,
связанные с лекарственным средством, возникают чаще у пациентов с гранулоцитопенией,
чем у пациентов без гранулоцитопенией)

редко

изменение цвета зубов и/или языка

очень редко

геморрагический колит, боль в животе, изжога,
глоссит, гипертрофия сосочков языка, увеличенное слюноотделение

Гепатобилиарные нарушения

редко

печеночная недостаточность, гепатит

очень редко

молниеносный гепатит

Со стороны кожи и подкожной
клетчатки

часто

высыпания (например, экзантематозные)

нечасто

крапивница, зуд

редко

токсический эпидермальный некролиз, синдром Квинке,
синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит

очень редко

гипергидроз, изменения структуры кожи

Со стороны опорно-двигательной
системы и соединительной ткани

очень

редко

полиартралгия, боль в торакальной области
позвоночника

Со стороны почек и мочевыделительной
системы

редко

острая почечная недостаточность, олигурия/анурия,
полиурия, изменение цвета мочи (безопасная, не следует путать с гематурией)

Роль препарата в изменениях функции почек трудно
оценить, поскольку обычно присутствовали факторы, обуславливающие склонность
к преренальной азотемии или ухудшение функции почек

Со стороны репродуктивной
системы и молочных желез

очень редко

генитальный зуд

Общие нарушения и состояния в месте введения

нечасто

лихорадка, местная боль и индурация в месте инъекции,
эритема в месте инъекции

очень редко

дискомфорт в области груди, астения/слабость

Исследование

часто

повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови,
повышение уровней щелочной фосфатазы в сыворотке крови

нечасто

положительная прямая проба Кумбса, увеличение
протромбинового времени, снижение гемоглобина, повышение уровней билирубина в
сыворотке крови, повышение уровней креатинина в сыворотке крови, повышение
уровней азота мочевины крови

При применении
имипенема/циластатина детям возрастом ≥ 3 месяцев сообщалось о побочных
реакциях, вполне подобных тем, которые наблюдались у взрослых пациентов.

Срок годности.

3 года.

Условия
хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не
выше 25 ° С, в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Препарат химически несовместим с лактатами (солями молочной кислоты) и его
нельзя разводить растворителями, в состав которых они входят. Несмотря на это,
препарат Цилпен можно вводить через ту же
внутривенную систему, по которой осуществляется инфузия растворов лактата.

Препарат не разрешается смешивать с другими
антибиотиками и любыми другими лекарственными средствами, кроме тех, которые
указаны в разделе «Способ применения».

Упаковка. По 1 г порошка во флаконах из бесцветного стекла. По 1 или 10, или 50
флаконов в пачке.

Категория
отпуска. По рецепту.

Производитель.  Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Местонахождение
производителя и  адрес места
осуществления его деятельности.