ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

ДЕНОФІКС<= /span>

(DENOFIX)=

Склад:

діюча речовина: фебуксостат;<= /span>

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 80&nb= sp;мг або 120 мг;

допоміжні речовини:<= /span> лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна (E460), гідроксипропілцелюлоза<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'> (E463), натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний (E551), магнію стеарат (E470b);

плівкова оболонка: полівініловий спирт (E1203), тальк (E553b), <= /span>титану діоксид (Е 171), макрогол 3350 (E1521), мета= крилатний сополімер (тип А), заліза оксид жовтий (Е 172), натрію гідрокарбон= ат (E500(ii)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболон= кою.

Основні фізико-хіміч= ні властивості:=

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 80&= nbsp;мг: капсулоподібн= і таблетки, вкриті плівковою оболон= кою, від блідо-жовтого до жовтого кольору, з тисненням «80» з одного боку та гладень= кі з іншого боку;<= /p>

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 120= мг: капсулоподібн= і таблетки, вкриті плівковою оболон= кою, від блідо-жовтого до жовтого кольору, з тисненням «120» з одного боку та гладен= ькі з іншого боку.

Фармакотерапевтична = група. Лікарські засоби для лікування под= агри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти.

Код АТХ М04А А03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії=

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пу= ринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксан= тин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реак= ції. Фебуксостат є похідною сполукою 2-арилтіазолу, терапе= втична дія якої пов’язана зі зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці к= рові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази= . Фебуксостат — це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 наномоля. Було показано, що фебу= ксостат значною мірою пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беруть уча= сть у метаболізмі пуринів або пі= римідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозидфосфорилаза.

Ефективність та безпека =

Примітка<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>: 509 пацієнтів отримували алопуринол в дозі 300 мг 1 раз на добу; 10&= nbsp;пацієнтів із сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і < 2,0 мг/дл отримували алопуринол в дозі 100 мг 1 = ;раз на добу (10 з 268 пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксостат в дозі 240 мг призначали для оцінки безпеки при дозі, що в 2 рази перевищувала максимальну рекомендовану.

Дослідження CONFI= RMS. Дослідження CONFIRMS було рандомізованим, контрольованим дослідженням фази 3&nb= sp;тривалістю 26 тижнів, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксос= тату в дозах 40 мг і 80 мг порівняно з алопуринол= ом в дозах 300 мг і 200 мг для пацієнтів з подагрою і гіперурикемією. Всього було ранд= омізовано 2 269 пацієнтів: фебуксостат 40 = мг 1 раз на добу (n =3D 757), фебуксостат 80 мг 1&n= bsp;раз на добу (n =3D 756) та алопуринол 300/200 = мг 1 раз на добу (n =3D 756). Щонайменше 65 % пацієнтів мали порушення функції = нирок від легкого до помірного ступеня (з кліренсом креатиніну 30–89 мл/хв).= Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тижнів.

Частка пацієнтів із концентрацією сечової кислоти в сироватці < = ;6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в = останній візит становила 45 % у групі застосування фебуксостату 40 мг, 67&= nbsp;% у групі застосування фебуксостату 80 мг і 42 % у групі застосуван= ня алопуринолу 300/200 мг.

Первинна кінцева точ= ка в підгрупі пацієнтів із порушенням функції нирок. У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату за участю 40 пацієнтів з порушенням функції нирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим в групу алопуринолу, дозу препарату зменшували до 100 мг= 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута в групах фебукс= остату у 44 % пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45 % (120 = мг раз на добу) і 60 % (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 0&nbs= p;% у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на = добу і плацебо.

При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58 % у групі з нормальною функцією нирок = і 55 % у групі з тяжким порушенням функції нирок).

Проспективний аналіз результатів, отриманих у пацієнтів із подагрою і порушенням функції нирок під час дослідження CONFIRMS, показав, = що фебуксостат був значно ефективнішим: концентрація сеч= ової кислоти в сироватці знижувалася до рівня < 6,0 мг/дл порівняно з такою при застосуванні алопуринолу 300 мг / 200 мг у пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок= від легкого до середнього ступеня (65 % випробовуваних).=

Первинна кінцева точ= ка в підгрупі пацієнтів із сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥&nb= sp;10 мг/дл. Вихідна сироваткова концентрація сечової кислоти ≥ 10 мг/дл відзначалася приблизно у 40 % пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0&= nbsp;мг/дл в останні 3 візити) була досягнута в підгрупа= х фебуксостату у 41 % пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48 % пацієнті= в (120 мг 1 раз на добу) і у 66 % пацієнтів (240 мг 1 раз на добу= ) в порівнянні з 9 % у групі алопуринолу 300&n= bsp;мг / 100 мг 1 раз на добу і 0 % у групі плацебо.

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, що досягли первинної кінцевої точки ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти <&= nbsp;6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила 27 % (66/249), фебу= ксостат 80 мг 1 раз на добу — 49 % (125/254) і = алопуринол 300 мг / 200 мг 1 раз на добу — 31 % (72/230).

Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри. Дослідження APEX: протягом 8-тиж= невого профілактичного періоду пацієнтів із терапевтичної групи фебуксостату 120&n= bsp;мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювали з пацієнт= ами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28&nb= sp;%), алопуринол 300 мг (23 %) та плацебо (= 20 %). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. Від 46 % до 55 % пацієнтів проводилося лікування нап= адів подагри з 8 тижня і з 28 тижня. Напади подагри протягом останніх 4 тижнів випробувань (24–28 тижні) спостерігалися у 15 % пацієнтів,= що отримували фебуксостат (80, 120 мг), 14&nb= sp;% пацієнтів, що отримували алопуринол (300 м= г), і 20 % пацієнтів, що отримували плацебо.

Дослідження FACT: протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнті= в з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювали з пацієнтами обох терапевтичних груп, = де застосовували фебуксостат 80 мг (22 %= ) та алопуринол 300 мг (21 %). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і з часом поступово знизилася (64 % і 70 % пацієнтів, які отримували лікування з прив= оду нападів подагри з 8–52 тижня). Напади подагри протягом останніх 4 тижн= ів випробувань (49–52 тижні) спостерігалися у 6–8 % пацієнтів, що отримували фебуксостат 80 мг чи 120 м= г, і в 11 % пацієнтів, які отримували алопуринол = 300 мг.

Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідж= ення APEX і FACT), була нижчою в групах, де середня концентрація сечової кислоти= в сироватці після лікування зменшувалася до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл або < 4,0 мг/дл, порівняно з групами, в яких середній рівень сечов= ої кислоти становив ≥ 6,0 мг/дл в останні 32 тижні лікування (з 20–24 тижня до 49–52 тижня).

Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 місяців), становила 31 % і 2= 5 % у групах, які отримували відповідно фебуксостат= 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 = мг, не відзначалося.

Довгострокові розшир= ені відкриті дослідження. Дослідження EXCEL (C02-021) — трирічне, відкрите, мультицентрове, рандомізоване розширене дослідження фази 3 з порівнянням з алопуринолом, проведене для оцінки безпеки у пацієнтів, які раніше брали участь в основних дослідженнях фази 3= (APEX або FACT). Всього до дослідження було залучено 1 086 пацієнтів, я= кі отримували фебуксостат 80 мг 1 раз на= добу (n =3D 649), фебуксостат 120 мг 1 раз= на добу (n =3D 292) та алопуринол 300/100 мг 1&nbs= p;раз на добу (n =3D 145). Приблизно 69 % пацієнтів не була потрібна корекція т= ерапії для досягнення остаточного стабільного режиму лікування. Пацієнти, у яких с= ироваткові концентрації сечової кислоти при триразовому послідовному вимірюванні стано= вили > 6,0 мг/дл, були виключені з дослідження.

Рівні сироваткової концентрації сечової кислоти з плином часу залишалися стабільними (наприклад, у 91 % і 93 % пацієнтів, які спочатку отр= имували фебуксостат у дозах 80 мг і 120 мг, р= івень сечової кислоти становив < 6,0 мг/дл на 36= -му місяці лікування).

За даними трирічного спостереження, у менш ніж 4 % пацієнтів, які потребували лікування нападів, відзначено зменшення частоти нападів подагри= на 16–24 місяці і 30–36 місяці (тобто більш ніж у 96 % пацієнті= в не виникало потреби у лікуванні).

У 46 % і 38 % пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80&nb= sp;або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного <= span class=3DSpellE>пальпованого тофусу від п= очатку до останнього візиту.

Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази= 2, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксоста= ту з подвійно сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало = 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг = 1 раз на добу. Для 62 % пацієнтів, щоб підтримувати рівень сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл, корекція дози не була потрібна, а 38 % пацієнтів потребували корекції = дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.

Частка пацієнтів з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти мен= ше 6,0 мг/дл (357 м= кмоль/л) на момент останнього візиту становила більше 80 % (81–100 %) у ко= жній із груп застосування фебуксостату.

У фазі 3 клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0 %). Частота цих змін була схожа з такою при застосуван= ні алопуринолу (4,2 %) (див. розділ «Особливості застосування»). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієн= тів, які отримували фебуксостат (5,5 %) або алопуринол (5,8 %) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (тиреотропного гормону) (> 5,5 мкМО/мл) (див. роз= діл «Особливості застосування»).=

Післяреєстраційні довгострокові дослідження. Дослідження CARES являло собою багатоцентрове рандомізоване подвійно сл= іпе дослідження на підтвердження відсутності меншої ефективності, під час якого порівнювали серцево-судинні наслідки при застосуванні = фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та наявні= стю в анамнезі випадків серйозних серцево-судинних захворювань, серед яких: інфар= кт міокарда, госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії, процедура коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізація з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет із ознаками мікроангіопатії чи макроангіопатії. Для досягнення рівня сечової кислоти менше 6 мг/д= л дозу фебуксостату титрували з 40 мг до 80&= nbsp;мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг з 300 до 600 мг — для пацієнтів із нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня і з 200= до 400 мг — для пацієнтів із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.

Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи MACE= (англ. major adverse cardiovascular events — серйозні побічні серцево-судинні явища), що включали нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, смерть від серц= ево-судинних патологій та нестабільну стенокардію з невідкладною коронарною реваскуляризацією.

Кінцеві точки (первинні та вторинні) аналізували за принципом націлення на лікування (ІТТ), із включенням усіх суб’= єктів, які були рандомізовані та отримали принаймні од= ну дозу препарату у рамках подвійно сліпого дослідження.

Загалом 56,6 % пацієнтів припинили пробне лікування передчасно, а 45 % пацієнтів не завершили всі заплановані візити в межах дослідження.

Всього 6 190 пацієнтів перебували під спостереженням протягом= 32 місяців; середня тривалість впливу становила 728 днів у групі фебуксостату (n = =3D 3098) та 719 днів у групі алопуринолу (n =3D 309= 2).

Частота первинної кінцевої точки MACE була подібною в групах лікування = фебуксостатом та алопуринолом: 10,8 % проти 10,4 % відповідно (відношення ризиків [ВР] 1,03; двосторонній 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,89–1,21).

При аналізі окремих складових MACE частота серцево-судинної смертності = була вищою у групі фебуксостату порівняно з алопуринолом: 4,3 % проти 3,2 % відповідно (ВР 1,34; = 95 % ДІ 1,03–1,73). Частота інших явищ MACE була схожа у групах фебуксостату й алопуринолу, а саме: частота нелетального інф= аркту міокарда — 3,6 % проти 3,8 % (ВР 0,93; 95 % ДІ 0,72–1,21), нелетального інсульту — 2,3 % проти 2,3 % (ВР 1,01; 95 % ДІ 0,73–1,41) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію — 1,6 % проти 1,8 %; ВР 0,86; 95 % ДІ 0,59–1,26).

Частота смерті з усіх причин також була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу — 7,8 % проти 6,4 % (ВР 1,22; 9= 5 % ДІ 1,01–1,47), що в основному обумовлювалося більш високим рівнем смертності в= ід серцево-судинних патологій у цій групі (див. розділ «Особливості застосуван= ня»).

Частота госпіталізації з приводу серцевої недостатності, госпіталізації= з приводу аритмії, що не пов’язана з ішемією, венозними = тромбоемболічними явищами, і госпіталізації з приводу перехідних ішемічних нападів була порів= нянною у групах отримання фебуксостату й алопуринолу.

Дослідження FAST було проспективним, рандомізованим, відкритим дослідженням з маскуванням кінцевої точки, в якому порівнювали профіль безпеки фе= буксостату й алопуринолу для серцево-судинної системи у па= цієнтів із хронічною гіперурикемією (в умовах, коли відкладення уратів вже відбулося) і факторами р= изику серцево-судинних захворювань (ССЗ) (тобто пацієнти віком від 60 років і принаймні з одним іншим фактором ризику ССЗ). Пацієнти, що відповідали критеріям включення у дослідження, отримували лікування алопуринолом до рандомізації і, якщо було потрібно, їм кориг= ували дозу з урахуванням клінічної оцінки, рекомендацій Європейської протиревмати= чної ліги (EULAR) і затвердженої схеми дозування. Наприкінці підготовчої фази застосування алопуринолу пацієнти з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти (sUA)= < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) або пацієнти, які отри= мували максимальну переносну дозу чи максимальну дозволену дозу алопуринолу, були рандомізовані у співвідношенні 1:1 дл= я отримання лікування або фебуксостатом, або алопуринолом. Первинною кінцевою точкою дослідження FAST був час до першого виникнення будь-якого явища, що входить до складу кінцевої точки APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative — група дослідників антитромбоцитарних препаратів= ), зокрема:

- госпіталізація з приводу нелетального інфаркту міокарда (ІМ) / гострого коронарного синдрому (ГКС) з позитивною реакцією на біомаркери;

- нелетальний інсульт;

- смерть в результаті серцево-судинного ускладнення.

Первинний аналіз ґрунтувався на підході, який враховував дані пацієнтів= , що отримували лікування.

Загалом було рандомізовано 6 128 = пацієнтів, з яких 3 063 отримували фебуксостат і= 3 065 — алопуринол.

За результатами первинного аналізу даних пацієнтів, які отримували ліку= вання, фебуксостат не поступався = алопуринолу за частотою виникнення первинної кінцевої точки, яка спостерігалася у 172&n= bsp;пацієнтів (1,72/100 пацієнто-років) в групі фебуксостату порівняно з 241 пацієнтом (2,05/100= пацієнто-років) в групі алопурин= олу, зі скоригованим відношенням ризиків [ВР] 0,85 (95 % ДІ 0,70–1,03)= , р < 0,001. Аналіз даних пацієнтів, які отримували лікування, показав, що в підгрупі пацієнтів з ІМ, інсультом або ГКС в анамнезі не було суттєвої різниці між групами лікування у частоті виникнення первинної кінцевої точки: 65 (9= ,5 %) пацієнтів з явищами первинної кінцевої точки у групі фебуксостату і 83 = ;(11,8 %) пацієнтів — у групі алопуринолу; скориговане відношення ризиків [ВР] 1,02 (95 % ДІ 0,74–1,42), р =3D 0,202.

Лікування фебуксостатом не було пов’язане зі збільшенням смертності від ССЗ або з інших причин як у цілому, так і в підг= рупі пацієнтів з ІМ, інсультом або ГКС в анамнезі. Загалом у групі фебуксостату = було менше смертей (62 смерті від ССЗ і 108 смертей з інших причин), н= іж у групі алопуринолу (82 смерті від ССЗ і 174= смерті з інших причин).

При лікуванні фебуксостатом спостерігалося = більше зниження рівня сечової кислоти порівняно з лікуванням = алопуринолом.

Синдром лізису пухли= ни (СЛП). Ефективність та безпека застосув= ання фебуксостату для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-= 01). Фебуксостат продемонстрував найкращу і більш шв= идку дію щодо зниження рівня уратів порівняно з алопуринолом.

FLORENCE являло собою рандомізоване (1:1), подвійно сліпе, опорне дослі= дження фази 3, проведене для порівняння фебуксостату в дозуванні 120 мг один = раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200–600 = мг на добу (середня добова доза алопуринолу [± с= тандартне відхилення]: 349,7 ± 112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами= для лікування алопуринолом або не мати доступу до <= span class=3DSpellE>расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площ= у під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці (AUC sUA_1–8) і з= міну рівня креатиніну в сироватці з першого по восьмий день кожна.

До дослідження було включено 346 пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA_=
1–8(мг × ч/дл) було значно нижчим при прийомі фе= буксостату (514,0 ± 225,71 у порівнянні з 708,0 ± 234,42; середнє найме= нших квадратів для різниці: –196,794 [95 % ДІ: –238,600; –154,988]; p&= nbsp;< 0,0001). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчий п= ри застосуванні фебуксостату, починаючи з перших 24 годин лікування і в будь-який наступний момент часу. Статистично значущих відмінностей за серед= нім вмістом сироваткового креатиніну (%) між фебуксостатом= і алопуринолом не було (–0,83 ± 26,98 = ;порівняно з –4,92 ± 16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різни= ці: 4,0970 [95 % ДІ: –0,6467; 8,8406]; p =3D 0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1 % і 9,2 % дл= я фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 [95 % ДІ: 0,4408; 1,7369]; p = =3D 0,8488) і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7 % і 1,2 % для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,994 [95 % ДІ: 0,9691; 1,0199]; p = =3D 1,0000). Частота виникнення під час лікування всіх ознак і симптомів, а також побічн= их реакцій становила 67,6 % порівняно з 64,7 % і 6,4 % порівнян= о з 6,4 % при застосуванні фебуксостату і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE фебуксостат проявив найкращу і більш швидку дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці порівняно з алопуринолом. Даних щодо порівняння фебуксостату і расбурикази на цей час немає. Ефективність та безпека фебуксостату не були встановлені для пацієнтів з гострим тяжким СЛП, наприк= лад пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження рівня уратів не діють.

Фармакокінетика

У здорових добровольців максимальна концентрація у плазмі (С_max) та площа під кривою (AUC) збільшувалися пропорційно дозі= після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах від 10&nbs= p;мг до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні= доз 10–240 мг кожні 24 години накопичення фебуксостату не відзначалос= я. Передбачуваний середній термінальний період напіввивед= ення (t_1/2) фебуксостату становив приблиз= но 5–8 годин. Був проведений популяційний аналіз фармакокінетики/фар= макодинаміки за даними щодо 211 пацієнтів із гіперурикемією і подагрою, які отримували фебуксостат в дозах 40= –240 мг 1 раз на добу. Загалом отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які, отже, є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарат= у у пацієнтів з подагрою.

-&nb= sp; застосовувати для лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, зокрема за наявн= ості тофусів та/або подагричного артриту зараз чи в анамне= зі.

Денофікс, таблетки, вкриті плівковою оболонко= ю, по 120 мг:

-&nb= sp; застосовувати для лікування та профілактики гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини (СЛП).

Денофікс показаний дорослим пацієнтам.<= /o:p>

Протипоказання

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речови= ни лікарського засобу, зазначеної у розділі «С= клад».

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій

Меркаптопурин/азатіоприн

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому супутнє застосу= вання не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази = може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі, що може викликати мієлотоксичну реакцію. У разі одночас= ного введення фебуксостату дози меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20 % або менше від = раніше призначеної дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Адекватність запропонованої корекції дози, яка ґрунтувалася на моделюва= нні та імітаційному аналізі даних доклінічних дослі= джень на щурах, була підтверджена результатами клінічного дослідження взаємодії лікарських засобів у здорових добровольців, які отримували азатіоприн у дозі 100 мг окремо та зменшену дозу азатіоприну= (25 мг) у комбінації з фебуксостатом (40&n= bsp;або 120 мг).

Дослідження взаємодії фебуксостату під час іншої цитотоксичної хіміотерапії не проводилися.

У межах опорного дослідження пацієнтам із СЛП, які отримували різні реж= ими хіміотерапії, зокрема з використанням моноклональних антитіл,= призначали фебуксос= тат у дозі 120 мг. Однак під час цього дослідження не оцінювали взаємодії = між лікарськими засобами, а також між лікарським засобом і захворюванням. Тому = не можна виключати можливість взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратам= и, що призначаються сумісно.

Розиглітазон / субстрати CYP2C8

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. В дослідженні за участю здо= рових добровольців паралельне застосування фебуксостату (120 мг один раз на добу)= й одноразової пероральної дози розиглітазону (4 мг) не впливало на фармакокінет= ику розиглітазону і його метаболіту N-дезметилрозиглітазону, що свідчить про те, що фебуксостат не пригнічує фермент CYP2C8 in vivo.= Отже, одночасне введення фебуксостату і розиглітазону або інших субстратів CYP2C8 не вимагає корекції дози для цих препараті= в.

Теофілін<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

У дослідженні за участю здорових добровольців оцінювали можливу взаємод= ію фебуксостату з теофіліном, щоб визначити, чи пригнічення ксантинокс= идази фебуксостатом спричиняє підвищення концентрації теофіліну в плазмі крові — цей ефект раніше зафіксований при застосуванні і= нших інгібіторів ксантиноксидази. При одночасному застосуванні фебуксоста= ту у дозі 80 мг і теофіліну у дозі 400 мг не було виявлено жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, <= span class=3DSpellE>фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одн= очасно із теофіліном без особливих застережень. Даних щодо дози фебуксостату 120&n= bsp;мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації

Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічую= ть процес глюкуронізації, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та пробенецид, теор= етично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату й напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (C_max[максимальна конц= ентрація] становила 28 %, AUC [= площа під кривою] — 41 %, t_1/2[період напіввиведення] — 26 %). У ході клінічних досл= іджень застосування напроксену та інших НПЗЗ / інгібіт= орів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням побічних реакц= ій.

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни їх дози.

Індуктори глюкуронізації

Потужні індуктори ферменту УДФ-глюкуронілтрансфера= зи можуть посилювати метаболізм та зменшувати ефективність фебуксостату. У пац= ієнтів, які приймають потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі через 1–2 = тижні одночасної терапії. Після припинення застосування індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у плазмі.

Колхіцин/індометацин/гідрохлортіазид/варфарин<= /span>

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.

Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату у разі одночасного застосування з гідрохлортіазидом.

Одночасне застосування фебуксостату з варфарином не вимагає зміни дози останнього. При заст= осуванні здоровим добровольцям фебуксостату (80 мг або 120 мг один раз на добу) з варфарином фармакокінетика останнього не змінювалася. Фебуксостат також не впливав на МН= В [міжнародне нормалізоване відношення] та активність ф= актора VІІ.

Дезипрамін / субстрати CYP2D6<= o:p>

За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У ході досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг фебу= ксостату 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дези= праміну (субстрат CYP2D6) на 22 %, що свідчить про слабку пригнічувальну дію фебуксостату на фермент CYP2D6 in vivo.=

Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату і субстратів CYP= 2D6 немає потреби змінювати їх дози.

Антацидні засоби

При одночасному застосуванні з антацидами, = що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відзначається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення С_max на 32 %, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат можна застосовувати із антацидними засобами.

Особливості застосування

Серцево-судинні захв= орювання

Лікування хронічної гіп= ерурикемії

Під час розробки лікарського засобу і в одно= му післяреєстраційному дослідженні (CARES) у пацієнтів з= наявністю в анамнезі серйозних серцево-судинних захворювань (наприклад: інфаркт міока= рда, інсульт або нестабільна стенокардія) при застосуванні фебуксостату спостері= галася більша кількість серцево-судинних ускладнень з летальним наслідком порівнян= о з алопуринолом.

Проте в подальшому післ= яреєстраційному дослідженні (FAST) при застосуванні фебуксостату частота як летальних, так і нелетальних серцево-судинних ускладнень була порівнянною з такою при застосуванні алопуринолу.

Лікування цієї групи пацієнтів потребує обер= ежності та систематичного нагляду.

Детальніше про безпеку фебуксостату для серцево-судинної системи див. у розділах «Побічні реакції» і «Фармакодинамі= ка».

Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку СЛП

Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісн= их новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП та приймають фебуксостат, за наявності клінічних показань повинні перебувати під наглядом кардіолога.

Алергія/гіперчутливість до лікарських засобів

У межах постмаркетингового нагляду надходил= и рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції / реакції = гіперчутливості, зокрема про випадки загрозливого для життя синдрому Ст= івенса — Джонсона, токсичного епідермального некролізу= та гострих анафілактичних реакцій/шоку. Здебільшого такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. При цьому у деяких паціє= нтів були порушення ниркової функції та/або гіперчутливість= до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі реакції, що супроводжую= ться еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром),= інколи були пов’язані з лихоманкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю.

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми гіперчутливості/алергії, і за ними слід спостерігати = щодо розвитку таких реакцій. У разі появи серйозних алергічних реакцій / реакцій= гіперчутливості, зокрема синдрому Стівенса — Джонсона, лікування фебуксостатом треба негай= но припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта розвинулася алергічна реакція / реакція гіпер= чутливості, у тому числі синдром Стівенса — Джонсона, чи го= стрі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказа= но.

Загострення (напад) = подагри

Лікування фебуксостатом слід розпочинати ті= льки у період після загострення хвороби. Фебуксостат м= оже спровокувати напад подагри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечо= вої кислоти у сироватці через вихід уратів із депо.= На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) або колхіцин на термін не менше 6 місяців для профілактики нападів подагри.

При розвитку нападу подагри на тлі застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострен= ня подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.

Відкладення ксантинів

У пацієнтів із прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі= Леша — Ніхана) можливе су= ттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у = сечі, що у рідкісних випадках супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шлях= ах. В опорному клінічному дослідженні застосування фебуксостату при СЛП цього яви= ща не спостерігалося.

Через обмеженість досвіду застосування фебуксостат= не показаний пацієнтам при синдромі Леша — Ніхана.

Поєднання з меркаптопурином/азатіоприном

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, = які одночасно отримують меркаптопурин/азатіоприн, оскільки інгібування ксант= иноксидази фебуксостатом може спричинити підвищення концен= трації меркаптопурину/азатіоприну= в плазмі крові, що може призвести до сильної токсичності.=

Якщо комбінації не уникнути, рекомендується зменшити дозу меркаптопурину/азатіоприну до 20 % або менше попередньо призначеної дози, щоб запобігти можливим гематологічним впливам (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Стан пацієнта слід ретельно контролювати, а дозу м= еркаптопурину/азатіоприну потрібно згодом коригувати на основі оцін= ки терапевтичної відповіді та проявів потенційної токсичності.

Пацієнти, які перене= сли трансплантацію органів

Досвіду застосування фебуксостату цій категорії пацієнтів немає, тому застосування лікарського засобу не показано.

Теофілін<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Одноразове одночасне застосування фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій= . Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одн= очасно із теофіліном без ризику підвищення концентрацій теофіліну у плазмі. Даних = щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

Захворювання печінки=

У комбінованій фазі 3 клінічних досліджень у 5,0 % пацієнтів,= які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні= відхилення печінкових показників, тому рекомендується оцінювати печінкову функцію до призначення фебуксостату та під час лікування за наявності показань. <= /o:p>

Захворювання щитовидної залози=

У 5,5 % пацієнтів, які отримували фебуксостат= протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення рівня ТТГ (> 5,5= мкМО/мл) під час довгострокових відкритих розширених досліджень. Тому лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнта= м із порушенням функції щитовидної залози.

Застереження щодо деяких допоміжних речовин<= o:p>

Лактоза=

Денофікс містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлено непереносність деяких цукрів, потрібно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Натрій=

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг)= в 1 таблетці, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності свідчить = про відсутність несприятливого впливу на перебіг вагітності та здоров’я плода/новонародженого. У ході досліджень на тваринах не було помічено його прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. = Отже, фебуксостат не слід застосовувати під час вагіт= ності.

Грудне годування =

Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне = молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксост= ат проникає у молоко та негативно впливає на розвиток новонароджених, яких год= ують цим молоком. Ризик потрапляння препарату в грудне молоко не може бути виключений. Фебуксостат не слід застосовувати ж= інкам у період годування грудьми.

Фертильність=

У дослідженнях на тваринах при застосуванні фебуксостату в дозі 48 мг/= кг/добу не виявили = дозозалежних побічних ефектів, що впливають на фертильність. Дія фебуксостату на репродуктивну функцію людини невід= ома.

Діти
Безпека та ефективність застосування фебуксостату дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних щодо застосування немає.

Передозування. У разі передозування показана симптоматична та підтримувальна терапія.

Побічні реакції

Резюме профілю безпе= ки

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4 072&n= bsp;пацієнти, що отримували дозу від 10 мг до 300 мг), піс= ляреєстраційних дослідженнях безпеки (дослідження FAST: 3 001 учасник, який отримував, принаймні, дозу від 80 мг до 120 мг) та в процесі постмаркетингового нагляду у пацієнтів з подагрою бул= и: загострення (напади) подагри, порушення функції печінки, діарея, нудота, головний біль, запаморочення, задишка, висипання, свербіж, біль у суглобах, біль у м’язах, біль у кінцівках, набряки та підвищена втомлюваність. Ці побічні реакції ма= ли здебільшого легкий або середній ступінь тяжкості. Під час постмарк= етингового застосування були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості до фебуксостату<= /span>, деякі з них супроводжувалися системними проявами, та про рідкісні явища раптової серцевої смерті.

У нижченаведеній таблиці зазначено побічні реакції, які виникають при застосуванні фебуксостату. Частота побічних реакцій визначається за такими категоріями: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко (від ≥&nbs= p;1/10000 до < 1/1000).

Частоту розвитку побічних реакцій встановлено у пацієнтів із подагрою на основі даних досліджень та постмаркетингового д= освіду застосування фебуксостату. У кожній групі за ча= стотою розвитку побічні реакції представлено у порядку зменшення ступеня тяжкості.=

Таблиця 2. Побічні реакції, що спостерігалис= я у фазі 3 комбінованих розширених довгострокових досліджень, післяреєстраційних дослідженнях безпеки та в період <= span class=3DSpellE>постмаркетингового спостереження у пацієнтів із подаг= рою

З боку крові та лімфатичної системи

Рідко

Панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз*, анемія^#

З боку імунної системи

Рідко

Анафілактичні реакції*, гіперчутливість до препарату*

З боку ендокринної системи

Нечасто

Підвищення рівня тиреотропного гормону кр= ові, гіпотиреоз^#

З боку органів зору

Нечасто

Затуманення зору

Рідко

Оклюзія артерії сітківки^#

З боку харчування та обміну речовин

Часто***

Загострення (напади) подагри

Нечасто

Цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла

Рідко

Зниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія

З боку психіки

Нечасто

Зниження лібідо, безсоння

Рідко

Нервозність, пригнічений настрій^#, розлад сну^#<= o:p>

З боку нервової системи

Часто

Головний біль, запаморочення

Нечасто

Парестезії, геміпарез, сонливість, летаргія^#, зміна смаков= ого сприйняття, гіпестезія, послаблення нюху

Рідко

Агевзія^#, відчуття печіння^#

З боку органів слуху та лабіринту

Нечасто

Шум у вухах

Рідко

Вертиго^#

З боку серця

Нечасто

Фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, відхилення від норми пока= зників ЕКГ, аритмія^#, блокада лівої ніжки пучка = Гіса (див. підрозділ «Синдром лізису пухлини» нижче), синусова тахікардія (див= . підрозділ «Синдром лізису пухлини» нижче)

Рідко

Раптова серцева смерть*

З боку судинної системи
Нечасто

Артеріальна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару,

кровотечі (див. підрозділ «Синдром лізису пухлини» нижче)<= /span>

Рідко

Циркуляторний колапс^#

З боку дихальної системи

Часто

Задишка

Нечасто

Бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції нижніх дихальних шляхів^#, кашель, ринорея^#

Рідко

Пневмонія^#

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто

Діарея**, нудота

Нечасто

Біль у животі, біль у верхніх відділах живота^#, здуття жив= ота, гастроезофагеальна рефлю= ксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часті випорожнення, метеоризм, дискомфорт у шлунку або кишечнику, виразки в ділянці рота, наб= ряк губ^#, панкреатит

Рідко

Перфорація шлунково-кишкового тракту^#, стоматит^#

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Часто

Порушення функції печінки**

Нечасто

Жовчнокам’яна хвороба

Рідко

Гепатит, жовтяниця*, печінкова недостатність*, холецистит^#

З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини

Часто

Висипання (деякі форми з нижчою частотою виникнення зазначені нижче), свербіж

Нечасто

Дерматит, кропив’янка, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкіри, петехії, плямисті висипи, маку= лопапульозні висипи, папульозні висипи, підвищена пітливіс= ть, алопеція, екзема^#, еритема, нічна пітливість^#, псор= іаз^#, сверблячі висипи^#

Рідко

Токсичний епідермальний некроліз*, синдро= м Стівенса — Джонсона*, ангіонаб= ряк*, медикаментозна реакція з еозинофілією та сист= емними симптомами*, генералізовані висипи (серйозні)= *, ексфоліативні висипи, фолікулярні висипи, везикульоз= ні висипи, пустульозні висипи, еритематозні виси= пи, короподібні висипи

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини=

Часто

Біль у суглобах, біль у м’язах, біль у кінцівках^#<= /o:p>

Нечасто

Артрит, скелетно-м’язовий біль, слабкість= у м’язах, судоми м’язів, скутість м’язів, бурсит, набряк суглобів^{#,
біль у спині^#, скелетно-м’язова ск=
утість^#,
скутість суглобів}

Рідко

Рабдоміоліз*, синдром здавлення<= /span> ротатора плеча^#, ревматична поліміалгія^#

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто

Ниркова недостатність, сечокам’яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія, нестримні позиви до сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів^#

Рідко

Тубулоінтерстиціальний нефрит*

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто

Еректильна дисфункція

З боку організму загалом

Часто

Набряки, підвищена втомлюваність

Нечасто

Біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях, біль^#, нездужання^#

Рідко

Спрага, відчуття жару^#

Результати досліджень

Нечасто

Підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменшення кількості лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рівня креатину в крові, підвищення рівня креатиніну у крові, зниження рівня гемоглобіну в крові, підвищення рівня сечовини в кр= ові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, підви= щення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищення рівня калію у крові, підвищ= ення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ)^#

Рідко

Підвищення рівня глюкози у крові, подовження активованого часткового = тромбопластинового часу, зниження кількості еритроц= итів у крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*

Травми

Нечасто

Забиття^#

* Побічні реакції, що спостерігалися в межах <= span class=3DSpellE>постмаркетингового спостереження.
** Діарея та відхилення результатів функціонал= ьних проб печінки від норми, які вимагали терапії, що спостерігалися в досліджен= нях фази 3, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.

*** Див. розділ «Фармакодинаміка» щодо частоти загострень (нападів) подагри, що спостерігалися у фазі 3 індивідуальни= х рандомізованих контрольованих досліджень.<= /span>

^# Побічні реакції, які виникали під час післяреєстраційн= их досліджень безпеки.

Опис окремих побічни= х реакцій

У межах постмаркетингового нагляду повідомл= ялося про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості= до фебуксостату, зокрема про синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз= та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса —Дж= онсона та токсичний епідермальний некроліз характеризуються прогресуючим шкірним висипанням з бульозним ураженням шкіри або слиз= ових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості до фебуксостату можуть проявлятися такими симпт= омами: шкірними реакціями, що характеризуються інфільтрованими макуло-папульозними висипаннями, генералізован= ими або ексфоліативними висипаннями, а також уражен= нями шкіри, набряком обличчя, гарячкою, гематологічними порушеннями, такими як <= span class=3DSpellE>тромбоцитопенія та еозинофілія, ураженням окремих органів або кількох органів (печінка й нирки, у тому числ= і тубулоінтерстиціальний нефрит).

Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після поч= атку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. При застосуванні фебуксостату рекомендується профілакт= ика гострих нападів подагри.

Синдром лізису пухлини<= /span>

Резюме профілю безпеки

В ході рандомізованого, подвійно сліпого оп= орного дослідження фази 3 FLORENCE (FLO‑01), у якому порівнювали фебуксостат і алопуринол = (346 пацієнтів, які піддавалися хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворе= нь з помірним або високим ризиком СЛП), тільки у 22 (6,4 %) пацієнтів спостерігалися побічні реакції, а саме у 11 (6,4 %) пацієнтів у кожній групі лікування. Більшість побічних реакцій були легкого або помірно= го ступеня.

Загалом у ході дослідження FLORENCE жодних додаткових небезпечних явищ = при застосуванні фебуксостату пацієнтам із подагрою виявлено не було, за винятк= ом нижчезазначених трьох побічних реакцій (див. табл. 2).

Порушення з боку серцевої системи: нечасто — блокада лівої ніжки пучка = Гіса, синусова тахікардія= .

Порушення з боку судинної системи: нечасто — кровотечі.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції=

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/= ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 4 роки.=

Умови зберігання

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

По 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері. По 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Ронтіс Хеллас Медікал Енд Фармасьютікалс Продактс С.А.

Місцезнаходження вир= обника та його адреса місця провадження діяльності

Лариcса Промислова Зона, Поштова скринька 3012, Ларисcа, 41 500, Греція.

З боку крові та лімфатичної системи	Рідко Панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз*, анемія^#
З боку імунної системи	Рідко Анафілактичні реакції, гіперчутливість до препарату
З боку ендокринної системи	Нечасто Підвищення рівня тиреотропного гормону кр= ові, гіпотиреоз^#
З боку органів зору	Нечасто Затуманення зору Рідко Оклюзія артерії сітківки^#
З боку харчування та обміну речовин	Часто*** Загострення (напади) подагри Нечасто Цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла Рідко Зниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія
З боку психіки	Нечасто Зниження лібідо, безсоння Рідко Нервозність, пригнічений настрій^#, розлад сну^#<= o:p>
З боку нервової системи	Часто Головний біль, запаморочення Нечасто Парестезії, геміпарез, сонливість, летаргія^#, зміна смаков= ого сприйняття, гіпестезія, послаблення нюху Рідко Агевзія^#, відчуття печіння^#
З боку органів слуху та лабіринту	Нечасто Шум у вухах Рідко Вертиго^#
З боку серця	Нечасто Фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, відхилення від норми пока= зників ЕКГ, аритмія^#, блокада лівої ніжки пучка = Гіса (див. підрозділ «Синдром лізису пухлини» нижче), синусова тахікардія (див= . підрозділ «Синдром лізису пухлини» нижче) Рідко Раптова серцева смерть*
З боку судинної системи	Нечасто Артеріальна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару, кровотечі (див. підрозділ «Синдром лізису пухлини» нижче)<= /span> Рідко Циркуляторний колапс^#
З боку дихальної системи	Часто Задишка Нечасто Бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції нижніх дихальних шляхів^#, кашель, ринорея^# Рідко Пневмонія^#
З боку шлунково-кишкового тракту	Часто Діарея**, нудота Нечасто Біль у животі, біль у верхніх відділах живота^#, здуття жив= ота, гастроезофагеальна рефлю= ксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часті випорожнення, метеоризм, дискомфорт у шлунку або кишечнику, виразки в ділянці рота, наб= ряк губ^#, панкреатит Рідко Перфорація шлунково-кишкового тракту^#, стоматит^#
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Часто Порушення функції печінки** Нечасто Жовчнокам’яна хвороба Рідко Гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність, холецистит^#
З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини	Часто Висипання (деякі форми з нижчою частотою виникнення зазначені нижче), свербіж Нечасто Дерматит, кропив’янка, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкіри, петехії, плямисті висипи, маку= лопапульозні висипи, папульозні висипи, підвищена пітливіс= ть, алопеція, екзема^#, еритема, нічна пітливість^#, псор= іаз^#, сверблячі висипи^# Рідко Токсичний епідермальний некроліз, синдро= м Стівенса — Джонсона, ангіонаб= ряк, медикаментозна реакція з еозинофілією та сист= емними симптомами, генералізовані висипи (серйозні)= *, ексфоліативні висипи, фолікулярні висипи, везикульоз= ні висипи, пустульозні висипи, еритематозні виси= пи, короподібні висипи
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини=	Часто Біль у суглобах, біль у м’язах, біль у кінцівках^#<= /o:p> Нечасто Артрит, скелетно-м’язовий біль, слабкість= у м’язах, судоми м’язів, скутість м’язів, бурсит, набряк суглобів^{#, біль у спині^#, скелетно-м’язова ск= утість^#, скутість суглобів} Рідко Рабдоміоліз*, синдром здавлення<= /span> ротатора плеча^#, ревматична поліміалгія^#
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Нечасто Ниркова недостатність, сечокам’яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія, нестримні позиви до сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів^# Рідко Тубулоінтерстиціальний нефрит*
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Нечасто Еректильна дисфункція
З боку організму загалом	Часто Набряки, підвищена втомлюваність Нечасто Біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях, біль^#, нездужання^# Рідко Спрага, відчуття жару^#
Результати досліджень	Нечасто Підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменшення кількості лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рівня креатину в крові, підвищення рівня креатиніну у крові, зниження рівня гемоглобіну в крові, підвищення рівня сечовини в кр= ові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, підви= щення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищення рівня калію у крові, підвищ= ення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ)^# Рідко Підвищення рівня глюкози у крові, подовження активованого часткового = тромбопластинового часу, зниження кількості еритроц= итів у крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*
Травми	Нечасто Забиття^#

Фармакокінетика

Розиглітазон / субстрати CYP2C8