MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D80C5E.89858E00" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D80C5E.89858E00 Content-Location: file:///C:/68141714/UA191280101_FD74.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТР= УКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ЛЕ= ;ТРОЗОЛ АККОРД

(LETROZOLE = ACCORD)

 

Склад:

діюча речовина: letrozole;

1 таблетка містить 2,5 мг летрозолу;=

допом= іжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзянl= 0;й; гіпромелозk= 2; (тип 2910); целюлоза мікрокристk= 2;лічна; натрію крохмаль гліколят (ти= 087; А); кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

плівк= ова оболонка: Opadry 03В82927 жовтий (HPMC 2910/гіпромелоз= а 6 ср (Е 464), титану діоксид (Е 171), заліза окси = 76; жовтий (Е 172), макрогол/PEG 400, т&#= 1072;льк (Е 553b).

 

Лікар= ська форма. Табле= тки, вкриті плівковою оболонкою.=

О = 89;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: кругл= ;і двоопуклі таблетки, вкриті плівковою о = 73;олонкою, рівні з обох боків, жовтого кол = 00;ору.

 

Ф = 72;рмакотерап&#= 1077;втична група. Засоби, що застосовуюm= 0;ься для гормональнl= 6;ї терапії. Антагоністl= 0; гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ароматази. Летрозол.=

Код АТХ L02B G04.

 

Фармако = 83;огічні властивостo= 0;.

Фарма= кодинаміка.

Летрозол – нестероїднl= 0;й інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлиl= 5;ний препарат.

У випадках, коли ріст пухлинної тканини зал = 77;жить від наявності естрогенів, усунення опосередкоk= 4;аного ними стимулювалn= 0;ного впливу є передумовоn= 2; пригніченнn= 3; росту пухлини.
У жінок у постменопаm= 1;зі естрогени утворюютьсn= 3; переважно з участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, щ= 086; синтезуютьl= 9;я у наднирковиm= 3; залозах (у першу чергу = 072;ндростенді&= #1086;н і тестостер = 86;н), на естрон (Е1) та естрадіо = 83; (Е2). Тому за допомогою специфічноo= 1; інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригніченнn= 3; біосинтезу естрогенів = 91; периферичнl= 0;х тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозl= 6;л пригнічує ароматазу шляхом конк = 91;рентного зв’язуваннn= 3; з субодиницеn= 2; цього ферменту – гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів = 91; всіх тканинах.=

У здорових жінок у постменопаm= 1;зі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу = 74; сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75–78 % і на 78 % відповідно. Максимальнk= 7; зниження досягаєтьсn= 3; через
48–78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної за = 83;ози у постменопаm= 1;зі щоденне застосуванl= 5;я летрозолу у дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі кров = 10; на 75–95 % від поч= 072;ткового рівня. При застосуванl= 5;і препарату у дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках ко = 85;центрації естрону та естрону сульфату ви = 03;вляються нижче межі чутливості методу, що використовm= 1;ється для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягаєтьсn= 3; більш вираж = 77;не пригніченнn= 3; синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримуваl= 3;ася протягом лі = 82;ування у всіх пацієнток.=

Летрозол – високоспецl= 0;фічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у наднирковиm= 3; залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаm= 1;зі, яким проводили терапію лет = 88;озолом у добовій дозі 0,1–5 мг, клінічно зн = 72;чущих змін концентрацo= 0;й у плазмі крові корти = 79;олу, альдостероl= 5;у, 11-деоксикорт&#= 1080;золу,
17-гідроксипр&#= 1086;гестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення = 90;есту стимуляції АКТГ через 6 і = 12 тижнів тера = 87;ії летрозолом = 91; добовій доз = 10; 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу аль = 76;остерону або кортизолу. Таким чином, немає необхідносm= 0;і призначати глюкокортиl= 2;оїди та мінералокоl= 8;тикоїди.

У здорових жінок у постменопаm= 1;зі після однор = 72;зового застосуванl= 5;я летрозолу у дозах 0,1 мг, 0,5 м= 075; і 2,5 мг змін концентрацo= 0;ї андрогенів (андростенд = 10;ону та тестостероl= 5;у) у плазмі крові не вия= 074;лено. У пацієнток = 091; постменопаm= 1;зі, які отримув = 72;ли летрозол у добовій доз = 10; від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендo= 0;ону у плазмі кро= 074;і також не відзначено. Все це вказу= 108; на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводи = 90;ь до накопиченнn= 3; андрогенів, які є попередникk= 2;ми естрогенів. = 059; пацієнток, я= 082;і отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацo= 0;й лютеїнізуюm= 5;ого та фолікуло = 89;тимулюючог&#= 1086; гормонів у плазмі кров = 10;, а також не було відзначено змін функці = 81; щитовидної залози, яку оцінювали з = 72; рівнями тир = 77;отропного гормону, T4 і T<= sub>3.

Фарма= кокінетика.

Всмок= тування. Летрозол швидко і повністю всмоктуєтьl= 9;я зі шлунково-ки = 96;кового тракту (середня вел= 080;чина біодоступнl= 6;сті становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижу = 08; швидкість а = 73;сорбції (середнє значення часу досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї летрозолу в = 082;рові (tmax) становить 1 годину при прийомі летрозолу н = 72;тще і 2 години – при прийомі = 079; їжею; середн= 108; значення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї летрозолу в крові (Сmax) становить 129 = ± 20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктуванl= 5;я летрозолу (при оцінці за площею пі= 076; кривою «концентраm= 4;ія – час») не змі&= #1085;юється. Незначні зміни швидкості в = 89;моктування розцінюютьl= 9;я як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол мо = 78;на застосовувk= 2;ти незалежно від прийому їжі.

Розпо= діл. Зв’язуваннn= 3; летрозолу з білками плазми кров = 10; становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном R= 11; 55 %). Концентрацo= 0;я летрозолу в еритроцитаm= 3; майже 80 % його рівня у плазмі кров = 10;. Після застосуванl= 5;я 2,5 мг 14С-мічен= ого летрозолу приблизно 82 % радіоактивl= 5;ості у плазмі крові припадало н = 72; частку незміненої активної речовини. Тому систем = 85;ий вплив метаболітіk= 4; летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляєm= 0;ься у тканинах. Уявний об’є = 84; розподілу у період рівноважноk= 5;о стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.<= /o:p>

Метаб= олізм і виведення. Летрозол значною мірою зазна = 08; метаболізмm= 1; з утворення = 84; фармакологo= 0;чно неактивногl= 6; карбіноловl= 6;го метаболіту R= 11; основний шлях елімін = 72;ції. Метаболічнl= 0;й кліренс летрозолу (CLm) становить 2,1 л/год, що менше за величину печінковогl= 6; кровотоку (приблизно 90 л/год). Було ви= явлено, що ізоферментl= 0; CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450 = здатні перетворювk= 2;ти летрозол на його метаболіт. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікоk= 4;аних метаболітіk= 4;, а також виведення незміненогl= 6; препарату з сечею і кало= 084; відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів післ = 03; введення зд = 86;ровим добровольцn= 3;м у пост менопаузі 2,5 мг 14С-мічен = 86;го летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6 % радіоактивl= 5;ості, у калі – 3,8 ± 0,9 %. Принаймні 75 % радіоактивl= 5;ості, що виявляєт = 00;ся у сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8 % дози летрозолу), припадало н = 72; глюкуронідl= 5;і кон’югати карбіноловl= 6;го метаболіту, майже 9 % – на два інші не ідентифікоk= 4;ані метаболіти та 6 % – на незмінений = 83;етрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведk= 7;ння з плазми крові становить приблизно 2–4 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрацo= 0;я летрозолу досягаєтьсn= 3; протягом 2–6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після од= 085;оразового прийому тіє = 11; ж дози. Водночас зн = 72;чення рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї у

1,5–2 рази перевищує т = 77; значення рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї, яке можна було б завбачити н = 72; основі розрахункіk= 4;, виходячи з величин, зареєстровk= 2;них після прийому одноразовоo= 1; дози препар = 72;ту. Це вказує на те, що при щоденному застосуванl= 5;і летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінk= 7;тика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрацo= 0;я летрозолу підтримуєтn= 0;ся під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок пр = 86; те, що накопиченнn= 3; летрозолу н = 77; відбуваєтьl= 9;я.

Л = 10;нійність/не&= #1083;інійність. Фармакокінk= 7;тика летрозолу була пропор = 94;ійною дозі після з= 072;стосування одноразовоo= 1; пероральноo= 1; дози до 10 мг (діапазон до= 079; від 0,01 до 30 мг), а також після щоденних до = 79; до 1,0 мг (діапазон до= 079; від 0,1 до 5 мг). Після застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; пероральноo= 1; дози 30 мг спостерігаl= 3;ося незначне, ал= 077; більш ніж пропорційнk= 7; дозі збільшення показника AUC. При застосуванl= 5;і щоденних доз  2,5 та 5 мг значення AUC збільшилосn= 3; приблизно у 3,8 та 12 разів замість 2,5 та 5 разів відповідно порівняно з дозою 1,0 мг/доб= ;у. Таким чином, рекомендовk= 2;на доза 2,5 мг/добу може бути граничною дозою, з якою непропорціl= 1;ність стає видимо = 02;, тоді як при застосуванl= 5;і дози 5 мг/добу = непропорціl= 1;ність стає більш вираженою. Н= 077;пропорційн&= #1110;сть дози, ймовірно, є результатоl= 4; насичення процесів метаболічнl= 6;го виведення. Рівноважні концентрацo= 0;ї досягалися через

1–2 місяці при застосуванl= 5;і усіх досліджуваl= 5;их режимів дозування (0,1–= 5,0 мг щоденно).

Фарма= кокінетика в окремих груп пацієнтів.= У дослідженнo= 0;, яке проводили з участю 19 доб= 088;овольців з різним станом функції нирок (24-годин= ний кліренс креатиніну варіював ві = 76; 9 до 116 мл/хв), відзначалоl= 9;я, що фармакокінk= 7;тика летрозолу н = 77; змінюваласn= 3; після однор = 72;зової дози 2,5 мг. Кріl= 4; того, у вищезазначk= 7;ному дослідженнo= 0; оцінювали вплив поруш = 77;ння функції нирок на летрозол, аналіз кова = 88;іант був виконаний н = 72; основі дани = 93; 2 базових досліджень. Розрахованl= 0;й кліренс кре = 72;тиніну (діапазон у першому дослідженнo= 0;: 19–187 мл/хв; у другому дослідженнo= 0;: 10–180 мл/хв) не продемонстl= 8;ував статистичнl= 6; значущого зв’язку з мінімальниl= 4;и рівнями летрозолу у плазмі кров = 10; у рівноважноl= 4;у стані (Сmin). Більше того, дані цих досліджень лікування другої ліні = 11; метастатичl= 5;ого раку молочн = 86;ї залози продемонстl= 8;ували відсутністn= 0; негативногl= 6; впливу летрозолу н = 72; кліренс креатиніну або погіршення функції нир = 86;к.

Таким чином, корекція дози пацієнтам з порушеннямl= 0; функції нирок (кліренс креатиніну
≥ 10 мл/хв) не потрібна. Інформація стосовно па = 94;ієнтів з тяжкими порушеннямl= 0; функції нир = 86;к (кліренс креатиніну <= 10 мл/хв) обмежена.=

У подібному дослідженнo= 0;, проведеномm= 1; з участю осі= 073; з різним станом функції печінки, бул= 086; встановленl= 6;, що у пацієнтів з порушеннямl= 0; функції печінки помірного ступеня (кла= 089; В за шкалою Чайлда–П’ю) середні величини пл = 86;щі під кривою «концентраm= 4;ія – час» (AUC) були на 37 % вищі, ніж = 091; здорових добровольцo= 0;в, але залишалися = 91; межах того діапазону з = 85;ачень, які спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 073;ез порушень функції печінки. При дослідженнo= 0; фармакокінk= 7;тики одноразовоo= 1; дози у 8 паціє&= #1085;тів із цирозом печінки та тяжкими пор = 91;шеннями її функції (клас С за шкалою Чайл = 76;а–П’ю) було відзначено збільшення AUC на 95 % та t½ на 187 % відповідно порівняно з показникамl= 0; у здорових добровольцo= 0;в. Таким чином, у пацієнток = 079; раком молочної залози та тяжкими пор = 91;шеннями функції печінки очікуються = 73;ільш високі рівн = 10; летрозолу, ніж у пацієн= 090;ок без тяжкої дисфункції печінки. Отже, препар= 072;т ЛЕТРО&#= 1047;ОЛ АККОРД слі = 76; з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнткам із тяжкими порушеннямl= 0; функції печ = 10;нки, зважаючи на співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к для кожної окремої пацієнтки. У зв’язку з тим, що у пацієнтів, які отримували добові дози від 5 до 10 мг/до = 73;у, не спостерігаl= 3;ося збільшення показників токсичностo= 0;, корекція дози у напрямку її зниження не обгрунтоваl= 5;а, хоча таким п= 072;цієнтам потрібно перебувати під ретельн = 80;м наглядом. Крім того, не було відзначено = 73;удь-якого впливу порушень функції нирок (розра= 093;ункові значення кліренсу креатиніну становили 20–50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацo= 0;ю летрозолу у плазмі кров = 10; у 359 пацієнток з поширеним = 80; формами рак = 91; молочної залози. Фармакокінk= 7;тика летрозолу н = 77; залежить ві = 76; віку.

 

Кліні= чні характерисm= 0;ики.

Показ= ання.

·         Ад’ю= 074;антна терапія гормо= нопозитивнl= 6;го інвазивногl= 6; раку молочної залози на ранніх стадіях у жі= 085;ок у постмено = 87;аузальний період.

·         Розшире = 85;а ад’ювантна терапія інвазивногl= 6; раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаm= 1;зальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифенl= 6;м протягом 5 років.

·         Терапія першої ліні = 11; гормонозалk= 7;жного поширеного раку молочної залози у жінок у пост= 084;енопаузі.

·         Лікуван = 85;я поширених форм раку молочної за = 83;ози у жінок у постменопаm= 1;зі (природної або спричиненоo= 1; штучно) післ= 103; рецидиву аб = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, які отримув = 72;ли попередню терапію антиестрогk= 7;нами.

·         Неоад’ю = 74;антна терапія у жінок у постменопаm= 1;зі з гормонопозl= 0;тивним, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходит = 00; хіміотерапo= 0;я і не показан= 077; невідкладнk= 7; хірургічне втручання.=

Ефектив = 85;ість препарату для пацієнток і = 79; гормононег&= #1072;тивним раком молочної залози не доведена.

 

П = 88;отипоказан&#= 1085;я.

= ·        Підвище = 85;а чутливість до активної речовини аб = 86; до будь-яког= 086; іншого компонента препарату.

= ·        Ендокри = 85;ний статус, характерниl= 1; для передме = 85;опаузально&#= 1075;о періоду.

= ·        Період вагітності або годування груддю.

= ·        Репроду = 82;тивний вік пацієнтки.

 

Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Метаболізм летрозолу частково відбуваєтьl= 9;я з участю CYP2A6 та CYP3A4. Таким чином, на системне виведення л = 77;трозолу можуть впливати лікарські засоби, які впливають н = 72; ферменти CYP3A4 і CYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозолу має низьку спорідненіl= 9;ть із CYP3A4, оскільки це = 81; фермент не насичуєтьсn= 3; при концент = 88;аціях, у
150 разів вищих, ніж концентрацo= 0;ї летрозолу, щ= 086; спостерігаn= 2;ться у плазмі крові у пері= 086;д рівноважноk= 5;о стану за типових клінічних умов.

На даний час клінічний досвід застосуванl= 5;я летрозолу в комбінації = 79; естрогенамl= 0; або іншими протираковl= 0;ми препаратамl= 0;, крім тамоксифенm= 1;, відсутній. Тамоксифен, інші антиестрогk= 7;нні препарати або естроге = 85;овмісні лікарські засоби можуть ніве = 83;ювати фармакологo= 0;чну дію летрозо = 83;у. Крім того, доведено, що у разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я тамоксифенm= 1; та летрозол = 91; суттєво знижуються плазмові концентрацo= 0;ї летрозолу. С= 083;ід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я летрозолу з тамоксифенl= 6;м, іншими антагоністk= 2;ми естрогенів або естрогенамl= 0;.

i= 1;ікарські засоби, які можуть підвищуватl= 0; концентрац&#= 1110;ї летрозолу в сироватці крові.=

Інгібіт = 86;ри активності CYP3= A4 і CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозолу і, таким чином, підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ї летрозолу у плазмі кров = 10;. Одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів, які сильно приг = 85;ічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3= A4, зокрема: кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, вориконазоl= 3;, ритонавір, кларитроміm= 4;ин і телітроміцl= 0;н; CYP2A6 (наприклад, метоксален)), може підвищуватl= 0; експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні інг = 10;бітори CYP3A4 і CYP2A6, рекомендуєm= 0;ься проявляти о = 73;ережність при їх застосуванl= 5;і.

i= 1;ікарські засоби, які можуть знижувати к = 86;нцентрації летрозолу в сироватці крові.=

Індукто = 88;и активності CYP3= A4 можуть підвищуватl= 0; метаболізм летрозолу і, таким чином, знижувати концентрацo= 0;ю летрозолу у плазмі кров = 10;. Одночасне застосуванl= 5;я лікарських = 79;асобів, які стимулюють CYP3= A4 (наприклад, фенітоїн, ри= 092;ампіцин, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л і звіробій звичайний), може знижувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показа = 85;і потужні індуктори CYP3A4, рекомендуєm= 0;ься проявляти обережністn= 0; при їх застосуванl= 5;і. Індуктори CYP2A6 невідомі.=

Одночасне застосуванl= 5;я летрозолу (2,5 мг) і тамокси&#= 1092;ену 20 мг 1 раз на добу призводило до зниження рівня летрозолу у плазмі кров = 10; в середньом = 91; на 38 %. Клінічний досвід, отриманий н = 72; підставі досліджень терапії другої ліні = 11; раку молочної залози, показує, що терапевтичl= 5;ий ефект лікування летрозолом, як і частота виникнення небажаних реакцій, не збільшувалl= 0;ся, якщо л&= #1077;трозол застосовуk= 4;ати одразу післ = 03; тамоксифенm= 1;. Механізм цієї взаємодії невідомий.=

i= 1;ікарські засоби, системні ко = 85;центрації яких в сироватці крові можут = 00; змінюватис&= #1103; під впливом летрозолу.=

In vitro летро= зол пригнічує ізоферментl= 0; цитохрому P450 – CYP2A6 і помірно CYP2C19, <= br> але клінічн = 77; значення цього явища невідоме. Проте слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і летрозолу і лікарських засобів, виведення яких переважно залежить ві = 76; CYP2C19 і які мають вузький терапевтичl= 5;ий діапазон (таких як фенітоїн, клопідрогеl= 3;ь). Субстрат з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном для CYP2A6 невідомий.=

Дослідж = 77;ння клінічної взаємодії з циметидиноl= 4; (відомий неспецифічl= 5;ий інгібітор CYP2C19 = 110; CYP3A4) і варфарином (чутливий субстрат дл = 03; CYP2C9 з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном, який часто застосовуюm= 0;ь як супутній препарат дл = 03; цільової популяції л = 77;трозолу) показали, що спільне зас = 90;осування летрозолу і цих лікарських = 79;асобів не спричиня = 08; клінічно значущої лі = 82;арської взаємодії.=

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив ніяких доказів інших клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; часто призначаютn= 0;.

 

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

Поруш= ення функції нирок

Немає даних щодо застосуванl= 5;я летрозолу д = 83;я лікування пацієнток з кліренсом креатиніну <10 мл/хв. Перед призначеннn= 3;м препарату таким пацієнткам слід зважит = 80; на співвідношk= 7;ння потенційноk= 5;о ризику і очікуваногl= 6; ефекту лікування.=

Холес= терин

Слід розглянути проведення моніторингm= 1; рівня холестеринm= 1; у сироватці крові. У ході дослідженнn= 3;  із застосуванl= 5;ям ад’юв= антного лікування повідомлялl= 0; про гіперхо = 83;естеринемі&#= 1102; у 52,3 % пацієнті = 74;, які застосо = 74;ували летрозол, та у 28,6 % пацієнті = 74;, які застосовувk= 2;ли тамоксифен. = 047;а критеріями оцінки ступеня тяжкості по = 73;ічних реакцій (СТС) повідомлялl= 0; про гіперхо = 83;естеринемі&#= 1102; 3–4 ступеня у 0,4 % пацієнтів у = 075;рупі летрозолу т = 72; у 0,1 % пацієнтіk= 4; у групі тамо= 082;сифену. Крім того, в ад’юв= антній терапії збільшення X= 05; 1,5 × ВМН загального холестеринm= 1; (як правило, не натще) спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли монотерапіn= 2; та мали початковий рівень загального холестеринm= 1; в сироватці крові у межа= 093; норми (тобто &#= 8804; 1,5 × ВМН), у 151/1843 (8,2 %) у групі летрозолу порівняно і = 79; 57/1840 (3,2 %) у групі та&= #1084;оксифену. Застосуванl= 5;я гіполіпідеl= 4;ічних препаратів було необхідним 25 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли летрозол, та 16= % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли тамоксифен.

 

 

Поруш= ення функції печінки

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) системна експозиція та час напіввиведk= 7;ння летрозолу приблизно у 2 рази довші, ніж у здоров= 086;ї людини. Такі пацієнти потребують більш ретел = 00;ного спостережеl= 5;ня.

Вплив на кістки=

Оскільl= 2;и летрозол є потужним препаратом, що знижує концентрацo= 0;ю естрогенів, під час ад’ю= 074;антної та розширеної ад’ювантноo= 1; терапії препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД у жінок  з остеопорозl= 6;м та/або переломами = 74; анамнезі та у тих, хто має підвищений ризик розви = 90;ку остеопорозm= 1;, необхідно оцінити мінеральну щільність кісткової тканини  до початку лік = 91;вання, протягом лікування т = 72; після завер = 96;ення лікування летрозолом.  В умовах ад’ювантноk= 5;о лікування також слід розглядати можливість застосуванl= 5;я схеми послідовноo= 1; терапії (лет= 088;озол протягом 2 років з подальшим переходом н = 72; прийом тамоксифенm= 1; протягом 3 років) залеж= 085;о від профілю безпеки пацієнтки.=

М = 77;нопаузальн&#= 1080;й статус

У пацієнток і = 79; нез’ясованl= 0;м менопаузалn= 0;ним статусом необхідно д = 86; початку лікування препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД визн = 72;чити рівні лютеїнізуюm= 5;ого гормону (ЛГ), фолікулостl= 0;мулюючого гормону (ФСГ) та/або естрадіолу. Застосовувk= 2;ти препарат ЛЕ = 58;РОЗОЛ АККОРД слід лише жінкам із постмено = 87;аузальним ендокринниl= 4; статусом.=

Тенди= ніт та розрив сухожилля<= /span>

Можливі (рідко) тендиніт та = 088;озрив сухожилля. Необхідно ретельно обстежуватl= 0; пацієнток т = 72; вжити відповідниm= 3; заходів (наприклад, іммобілізаm= 4;ії) щодо уражен = 86;го сухожилля (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Поруш= ення лабораторнl= 0;х показників=

Дозозалежн&= #1086;го впливу летрозолу н = 72; будь-які гематологіm= 5;ні або біохімічні показники н = 77; спостерігаl= 3;и. Помірні зменшення кількості лімфоцитів невизначенl= 6;го клінічного значення спостерігаl= 3;ися  у  деяки= ;х  пацієнтів, які застосовувk= 2;ли летрозол у дозі 2,5 мг. Такk= 7; зниження кількості л = 10;мфоцитів мало транзиторнl= 0;й характер приблизно у половини пацієнтів, я= 082;і зазнали впливу. У двох пацієнтів, які застосо = 74;ували летрозол, р= 086;звинулася тромбоцитоl= 7;енія; взаємозв’яk= 9;ок із досліджуваl= 5;им препаратом не був з’ясо= 074;аний. Вихід пацієнтів і = 79; дослідженнn= 3; через зміну лабораторнl= 0;х показників, що були або не були пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям препарату, був рідкісним.=

Інші застереженl= 5;я

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я летрозолу і тамоксифенm= 1;, інших антагоністo= 0;в естрогенів або естрогеновl= 4;існих лікарських засобів, оскільки ці речовини мо = 78;уть нівелювати фармакологo= 0;чну дію летрозо = 83;у.

Яl= 2;що у пацієнта встановленk= 2; непереносиl= 4;ість деяких цукрів, необхідно проконсульm= 0;уватися з лікарем, перш ніж приймати це = 81; лікарський засіб.

 <= /o:p>

Засто= сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки у перименоп = 72;узальному стані або жінки репродуктиk= 4;ного віку

Препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД слід застосовувk= 2;ти тільки жінкам із чітко встановленl= 0;м постменопаm= 1;зальним статусом. Існують пос = 90;маркетинго&#= 1074;і повідомленl= 5;я про спонтан = 85;і аборти або вроджені аномалії у новонароджk= 7;них, матері яких приймали летрозол.
З огляду на повідомленl= 5;я про поновлення = 92;ункції яєчників у жінок на тлі лікування л = 77;трозолом, незважаючи на чіткий постменопаm= 1;зальний статус на початку терапії, лік= 072;р у разі потреби повинен обговорити = 79; пацієнткою адекватні методи контрацепцo= 0;ї.

Вагіт= ність

На основі досвіду застосуванl= 5;я препарату людям, що включає окремі випадки вроджених вад (зрощенн= 103; губ, зовнішн= 110; статеві орг = 72;ни проміжного типу), відомо, що летрозол може спричинити вроджені вади розвитку у разі його застосуванl= 5;я у період вагітності. Результати досліджень на тваринах показали наявність р = 77;продуктивн&#= 1086;ї токсичностo= 0;. Препарат ЛЕ = 58;РОЗОЛ АККОРД протипоказk= 2;ний для застосу = 74;ання у період вагітності.

Періо= д годування груддю

Невідомо, чи екскретуєтn= 0;ся летрозол та його метабо = 83;іти у грудне молоко людини. Ризи= 082; для новонар = 86;дженого/нем&= #1086;вляти виключити н = 77; можна.

Препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД протипоказk= 2;ний для застосуванl= 5;я у період годування груддю.

Ф = 77;ртильність

Фармаколог&= #1110;чною дією летрозолу є зниження продукуванl= 5;я естрогену шляхом інгібуваннn= 3; ароматази. У жінок у пременопауk= 9;і інгібуваннn= 3; синтезу естрогену призводить до відповідноk= 5;о підвищення рівнів гонадотропo= 0;нів (ЛГ, ФСГ). Підвищення рівня ФСГ, у свою чергу, стимулює ріст фолікулів, щ= 086; може індукувати овуляцію.

 

Здатн= ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Вплив летрозолу н = 72; здатність керувати тр = 72;нспортними засобами та працювати з іншими механізмамl= 0; незначний. Оскільки пр = 80; лікуванні летрозолом = 91; пацієнтів спостерігаl= 3;ися загальна сл = 72;бкість і запаморочеl= 5;ня, а також в окремих вип = 72;дках сонливість, рекомендуєm= 0;ься бути обережними під час керування автотранспl= 6;ртом та роботи зі складними механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Дорос= лі, у т. ч. пацієнти літнього віку. Рекомен = 76;ована доза препар = 72;ту ЛЕТРОЗОЛ АККОРД становить 2,5 мг 1 раз на добу. В ад’ювантніl= 1; та розширеній ад’ювантніl= 1; терапії лікування препаратом = 51;ЕТРОЗОЛ АККОРД повинно тривати протягом 5 ро&#= 1082;ів або поки не настане рецидив захворюванl= 5;я. Пацієнтам і = 79; метастазамl= 0; терапію пре = 87;аратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД слід продовжуваm= 0;и, поки ознаки прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я не стануть очевидними. = 042; умовах ад’ювантноk= 5;о лікування також слід розглядати можливість застосуванl= 5;я схеми послідовноo= 1; терапії (летрозол протягом 2 років із подальшим переходом н = 72; прийом тамоксифенm= 1; протягом 3 років).

В умовах неоад’юванm= 0;ного лікування терапію препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД слід продовжуваm= 0;и протягом 4–8 місяців, щоб досяг оптим = 72;льного зменшення пухлини. Якщ= 086; відповідь н = 72; лікування недостатня, слід припин = 80;ти терапію пре = 87;аратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД і призначити = 87;ланове хірургічне втручання та/або обгов= 086;рити з пацієнтко = 02; варіанти подальшого = 83;ікування.

Для пацієнток літнього віку корекція до = 79;и препарату н = 77; потрібна.=

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовувk= 2;ти. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я летрозолу д = 10;тям не встановленo= 0;. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендацo= 0;ї стосовно дозування.=

Паціє= нтки з порушеннямl= 0; функцій печінки та/а= 073;о нирок. Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього = 89;тупеня (класи А та В за шкалою Чайлда–П’ю) = 072;бо нирок (при кліренсі креатиніну ³<= /span> 10 мл/хв) корекція дози препарату н = 77; потрібна. Наявні дані стосовно пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю з кліренсом креатиніну <= 10 мл/хв або тяжкими порушеннямl= 0; функції печ = 10;нки недостатні. Пацієнти з тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; С за шкалою Чайлда–П’ю) потребують ретельного нагляду.

Спосі= б застосуванl= 5;я.

Препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД слід приймати пе = 88;орально незалежно від вживанн = 03; їжі, оскільк= 080; їжа не впливає на ступінь абсорбції препарату.=

Пропущену дозу слід прийняти одразу, як ті&#= 1083;ьки пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієн = 90;ка згадає про ц= 077; незадовго д = 86; прийому наступної дози (за 2–3 години), пропущену д = 86;зу слід пропустити та прийняти наступну до = 79;у згідно з графіком. Не слід приймати подвійну дозу, оскіль= 082;и при прийомі добової доз = 80;, вищої від рекомендовk= 2;ної 2,5 мг, спостерігаl= 3;ася системна ек = 89;позиція, вища від пропорційнl= 6;ї.

 

 Діти.<= /o:p>

Препарат не слід застосовувk= 2;ти дітям, оскіл= 100;ки ефективнісm= 0;ь та безпеку застосуванl= 5;я летрозолу для цієї категорії пацієнтів н = 77; вивчали у межах клінічних досліджень.

 

Передоз = 91;вання.

Повідомлял&= #1080; про поодинокі випадки передозуваl= 5;ня летрозолом.

Специфічне лікування з приводу передозуваl= 5;ня невідоме; лікування повинно бут = 80; симптоматиm= 5;ним і підтримую = 95;им.

 

Побічні реакції.

Загальн = 80;й огляд профілю безпеки.

Частоту небажаних реакцій для летрозолу в = 80;значали переважно н = 72; основі дани = 93;, отриманих у процесі клінічних досліджень.

Летрозо= л загалом добре переносивсn= 3; у всіх дослідженнn= 3;х як терапія першої і дру= 075;ої лінії при лікуванні поширеного раку молочн = 86;ї залози, як ад’ювантна терапія рак = 91; молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія рак = 91; молочної залози у жінок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифенl= 6;м. Майже в
1/3 пацієнток, які лікувалися летро= золом при метастатичl= 5;их і неоад’юванm= 0;них станах, приблизно у 75 % пацієнтів при ад’ювантноl= 4;у призначеннo= 0; (обидві груп= 080; приймали і летрозол, і тамоксифен, медіана лікувальноk= 5;о періоду ста = 85;овила 60 місяців) і майже у 80 % пац= ієнтів при розширеній ад’ювантніl= 1; терапії (і летрозол, і плацебо, медіана лікувальноk= 5;о періоду становила 60 місяців) спостерігаl= 3;ися побічні реакції. Взагалі побічні реакції, які спостерігаl= 3;ися, мали перева = 78;но слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше = 91; звітах про к= 083;інічні дослідженнn= 3; згадувалисn= 3; побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолесm= 0;еринемії, артралгії, нудоти, посиленого = 87;отовиділен&#= 1085;я та втомлюваноl= 9;ті. До важливи = 93; додаткових небажаних реакцій, що можуть розвиватисn= 3; на тлі лікування летрозолом, належать та = 82;і явища з боку опорно-рухо = 74;ого апарату як о= 089;теопороз та/або переломи кісток і явища з боку серцево-суд = 80;нної системи (в тому числі церебровасl= 2;улярні та тромбоембоl= 3;ічні явища). Багато побічних явищ можуть бути зумовл = 77;ні природними фармакологo= 0;чними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад, припливи, алопеція аб = 86; вагінальна кровотеча). Більшість небажаних реакцій спостерігаl= 3;ися у перші кілька тижнів лікування. Категорії частоти для цих небажаних реакцій наведені нижче.

Побічні явища зазначені з = 72; частотою виникнення, першими зазначаютьl= 9;я найбільш ро = 79;повсюджені. Д = 83;я оцінки частоти виникнення різних побі = 95;них реакцій використовm= 1;вали такі градац = 10;ї: дуже часто – (≥ 1/10), часто – (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто ̵= 1; (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко – (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко – (< 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Інфек= ції та інвазії: нечас= то – інфекції сечовидільl= 5;ої системи.

Добро= якісні, злоякісні т = 72; нез’ясован&= #1110; новоутвореl= 5;ня, включаючи к = 10;сти та поліпи: нечас= то – біль у пухлинних вогнищах(1).

З боку крові та лімфатичноo= 1; системи: нечас= то – лейкопені = 03;.

З боку імунної системи: частота невідома – анафілактиm= 5;ні реакції.

М&#= 1077;таболічні порушення т = 72; розлади хар = 95;ування: д&#= 1091;же часто – гіперхолесm= 0;еринемія; часто – зниж= 077;ння апетиту, підвищення апетиту.

П&#= 1089;ихічні порушення:= часто – депресія; нечасто – тривожністn= 0; (включаючи нервовість), дратівливіl= 9;ть.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочеl= 5;ня; нечасто – сонливість, бе = 79;соння, погіршення пам’яті, дизестезія (включаючи парестезію, гіпестезію), порушен= ;ня смакових відчуттів, інсульт, зап’ястковl= 0;й тунельний синдром.

З боку органів зор = 91;: нечасто – катаракта, подразненнn= 3; ока, затуман= 077;ння зору.

З боку серця: часто – серцебиття= (1); нечасто – тахікардія, випадки ішемії міок = 72;рда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардіo= 1;, стенокардіn= 2;, що вимагає хірургічноk= 5;о втручання, інфаркт міо = 82;арда та ішемію міокарда).

З боку судин: дуже часто – припливи; часто – артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;; нечасто – тромбофлебo= 0;т (включаючи тромбофлебo= 0;т поверхневиm= 3; та глибоких вен); рідко – легенева ем = 73;олія, артеріальнl= 0;й тромбоз, церебральнl= 0;й інфаркт.

З боку= ; дих&= #1072;льної системи, торакальні та медіасти = 85;альні порушення: нечасто – задишка, кашель.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту: часто – нудота, бл = 02;вання, диспепсія(1), запор, діарея, біль у животі; нечасто – стоматит(1), сухість у роті.

З боку гепатобіліk= 2;рної системи: не = 95;асто – підвищенн = 03; рівня печінкових ферментів, гіпербілірm= 1;бінемія, жовтяниця; частота невідома – гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто – посилене потовиділеl= 5;ня; часто – алопеція, висипання = (включаючи еритематозl= 5;і, макуло-папу = 83;ьозні, псоріатичнo= 0; та везикулярнo= 0; висипання), с&#= 1091;хість шкіри; нечасто – свербіж, кропив’янкk= 2;; частота невідома – токсичний епідермальl= 5;ий некроліз, мультиформl= 5;а еритема, ангіоневроm= 0;ичний набряк.

З боку скелетно-м’ = 03;зової системи та сполучної тканини: дуже часто – артралгія; часто – біль у м’язах, біль у кістках(1), остеопороз, переломи кісток, артрит; нечасто – тендиніт; рідко – розрив сухожилля; частота невідома – с= 080;ндром «клацаючогl= 6; пальця».

З боку сечовидільl= 5;ої системи та нирок: нечасто – підвищена частота сечовипускk= 2;ння.

З боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз: часто – вагінальна кровотеча; нечасто – вагінальні = 74;иділення або сухість, біль у молочних за = 83;озах.

Загал= ьні розлади та реакції у місці введе = 85;ня: д = 91;же часто – втомлюваніl= 9;ть (включаючи астенію, нездужання); часто – периферичнl= 0;й набряк, біль у грудях; нечасто – підвищення температурl= 0;, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, генералізоk= 4;аний набряк.

Дослі= дження: часто – збільшенн = 03; маси тіла; нечасто – зм= 077;ншення маси тіла.

 (1) Тільки при лікуванні метастатичl= 5;ого ураження.

Про деякі небажані реакції повідомлялl= 0; зі значно відмінною частотою в умовах ад’ювантноk= 5;о лікування.

 

        =            Ад’ювантнk= 2; терапія летрозолом порівняно з монотерапіn= 8;ю тамоксифенl= 6;м:

        =             &nb= sp;       небажані явища, частота яки = 93; значуще відрізнялаl= 9;ь

        =             &nb= sp;                  =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =          Та= блиця 1

Небажан&#= 1110; побічні реакції

&nbs= p;

Летрозо&#= 1083;, частота явищ

Тамокси&#= 1092;ен, частота явищ

N=3D2448

N=3D2447

Протяго&#= 1084; лікування (медіана

5 років)

У будь-який час після ра&= #1085;домізації (медіана 8 років)

Протяго&#= 1084; лікування (медіана

5 років)

У будь-який час після рандомізац= 110;ї (медіана

8 років)

Перелом кісток

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Остеопороз= ;

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Тромбоембо= ;лічні явища

2,1 %

3,2 %

3,6 %

 

4,6 %

Інфаркт міокарда

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Гіперплазі= ;я ендометрія/&#= 1088;ак ендометрія

0,2 %

0,4 %

2,3 %

 

 

2,9 %

 

Примітка. «Протягом лікування» включає 30 дні&= #1074; після останньої дози. «У будь-який час» включа = 08; період подальшого спостережеl= 5;ня після закінчення або відміни досліджуваl= 5;ого лікування.=

Різниця заснована н = 72; співвідношk= 7;нні ризиків та 95 % довірчих інтервалах.

 

        =    Послідовнk= 7; лікування п = 86;рівняно з монотерапіn= 8;ю летрозолом: небажані явища,

        =             &nb= sp;   частота як = 80;х значуще відрізнялаl= 9;ь

              =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            = Таблиця 2

 

Побічні реакції

Монотер&#= 1072;пія летрозолом

Летрозо&#= 1083; – >тамоксифен= ;

Тамокси&#= 1092;ен – >летрозол=

N=3D1535

N=3D1527

N=3D1541

5 років

2 роки – >3 роки

2 роки – >3 роки

Переломи кісток

10,0 %

7,7 %*

9,7 %

Проліферат= ;ивні розлади з боку ендометрія

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Гіперхолес= ;теринемія

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Припливи <= /span>

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Вагінальна кровотеча

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Значуще меl= 5;ше, ніж у групі монотерапіo= 1; летрозолом=

** Значуще більше, ніж у групі монотерапіo= 1; летрозолом=

Примітка. Період повідомленl= 5;я включає пер = 10;од лікування або 30 днів після припинення = 83;ікування.

Опис окремих побічних реакцій.

Небаж= ані реакції з боку серця=

В умовах ад’ювантноk= 5;о лікування, крім предст = 72;влених у таблиці 1 даних, повідомлялl= 0; про такі небажані явища стосовно летрозолу і = 090;амоксифену відповідно (= 079; медіаною тривалості лікування 60 місяців плю = 89; 30 днів): стенок= ;ардія, що вимагає хірургічноk= 5;о лікування (1,0 % проти 1,0 %); серцева недостатніl= 9;ть (1,1 % проти 0,6 %); арт= 077;ріальна гіпертензіn= 3; (5,6 % проти 5,7 %); порушення церебральнl= 6;го кровообігу/ = 90;ранзиторна ішемічна атака (2,1 % прот = 80; 1,9 %).

В умовах розширеногl= 6; ад’ювантноk= 5;о лікування повідомлялl= 0; про такі неб= 072;жані явища для летрозолу (медіана тривалості лікування 5 років) і плацебо (медіана три= 074;алості прийому 3 ро = 82;и) відповідно: стенокардіn= 3;, що вимагає х= 110;рургічного лікування (0,8 % проти 0,6 %); вперше діаг = 85;остована стенокардіn= 3; або погіршення = 87;еребігу стенокардіo= 1; (1,4 % проти 1,0 %); інфаркт міокарда (1,0 % проти 0,7 %); тромбоембоl= 3;ічне явище* (0,9 % прот= 080; 0,3 %); інсульт/тра = 85;зиторна ішемічна атака* (1,5 % прот= 080; 0,8 %).

Частота явищ, позначених*, статистичнl= 6; значуще відрізнялаl= 9;ь у двох група= 093; лікування.=

Небаж= ані реакції з боку опорно-рухо = 74;ого апарату.

Дані з безпеки щод = 86; опорно-рухо = 74;ого апарату, отримані в умовах ад’ювантноk= 5;о лікування, представлеl= 5;о у таблиці 1.

В умовах розширеногl= 6; ад’ювантноk= 5;о лікування переломи кісток або остеопороз спостерігаl= 3;ись у статистич = 85;о значуще більшої кількості пацієнток г = 88;упи лікування летрозолом (переломи кі= 089;ток – 10,4 % і остеопороз R= 11; 12,2 %), ніж у пацієнток групи плацебо (5,8 % та 6,4= % відповідно). Медіана тривалості лікування становила 5 років для летрозолу порівняно з 3 роками для плацебо.

Повідом= лення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції. Пов = 10;домлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу регуляторнl= 0;ми органами є важливою пр = 86;цедурою. Вона дає змогу продовжуваm= 0;и моніторуваm= 0;и співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к для цього лікарськогl= 6; засобу. Медичних пр = 72;цівників просять повідомлятl= 0; про усі підо= 079;рювані побічні реакції через націо = 85;альні системи повідомленn= 0; інформації про побічні реакції.

 

Термін придатностo= 0;.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Лікарський засіб не вимагає спе = 94;іальних умов зберігання. Зберігати у = 085;едоступном&= #1091; для дітей місці.

 

Упако= вка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.=

 =

К = 72;тегорія відпуску.=

За рецептом= .

 

Вироб= ник.

АККОРД ХЕЛ= СКЕА ЛІМ= ІТЕД/ACCORD HEALTHCARE LIMITED.

 

Місце= знаходженнn= 3; виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

ПЕРШ&= #1048;Й ПОВЕРХ, СЕЙД= 046; ХАУС, 319 ПІННЕР РОУД, ХЕРРОУ, H= A1 4HF, Велика Британія/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom.

------=_NextPart_01D80C5E.89858E00 Content-Location: file:///C:/68141714/UA191280101_FD74.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D80C5E.89858E00 Content-Location: file:///C:/68141714/UA191280101_FD74.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D80C5E.89858E00 Content-Location: file:///C:/68141714/UA191280101_FD74.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01D80C5E.89858E00 Content-Location: file:///C:/68141714/UA191280101_FD74.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D80C5E.89858E00--