= ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Флуконазол-Тева=

(Fluconazole-Teva)

Склад:<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

діюча речовина: флуконазол;

1 капсула тверда містить флуконазолу 150 мг;

допоміжні речовини:

вміст капсули: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, к= ремнію діоксид колоїдний безводний, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат;

капсульна оболонка: титану діоксид (Е 171), діамантов= ий синій FCF (Е 133), желатин.

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-= font-style: italic'>тверді желатинові капсули, наповнені білим або жовтувато-білим однорідним порошком, з непрозорою кришечкою та корпусом блакитного кольору.=

Фармакотерапевтична група. Протигрибк= ові препарати для системного застосування, похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.<= o:p>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. =

Флуконазол – протигрибковий засіб класу триазолів. Первинним механізмом його дії є інгібування грибкового 14-α-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, = що є невід'ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумулювання 1= 4-α-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу ме= мбраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність фл= уконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, = ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуко= назолу 50 мг на добу протягом 28 днів не впливало на концентрацію тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на концентрацію стероїдів у жін= ок репродуктивного віку. Флуконазол у дозах 200–400 мг на добу не проявляв клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємо= дії з антипірином продемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro=

Іn vitro флуконазол демонструє протигрибкову активність стосовно більшості клінічно поширених видів Candida (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє знижену чутливість до флуконазолу, тоді= як C. krusei та C. auris резистентні до флуконазолу. Мінімальна інгібую= ча концентрація (МІК) та епідеміологічне граничне значення (ECOFF) флуконазолу= для C. guilliermondii вищі, ніж для= C. albicans.

Флуконазол in vitro також проявляє активність= проти Cryptococcus neoformans та= Cryptococcus gattii так само,= як і проти ендемічних грибкових форм Bla= stomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв'язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей

За результатами досліджень на тваринах існує кореляція між показниками МІК та ефективністю = проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень виявлено майже 1:1 лінійне співвідношення між AUC та дозою флуконазолу. Наявний тако= ж прямий, але недостатній зв'язок між AUC або дозо= ю та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Також лікування є менш ефективним у разі інфекці= й, спричинених штамами з вищою МІК флуконазолу.

Механізм резистентності

Вид Candida має ряд механізмів резистентності до азольних протигрибкових засобів. Грибкові штами, які розвинули один або більше цих механізмів резистентності, відомі як такі, що характеризуються високою МІК до флуконазолу, що несприятливо впливає на ефективність in vivo та в кліні= чних умовах.

У зазвичай чутливих видів Candida механізм розвитку резистентності, який найчастіше ви= никає, пов'язаний із ферментами-мішенями азолів, які відповідають за біосинтез ергостерину. Резистентність може бути спричинена мутацією, збільшенням вироблення ферменту, ефлюксними механізмами або розвитком компенсаторних шл= яхів.

Повідомляли про випадки суперінфекції видами Candid= a, іншими, ніж C. albicans, які ма= ють природну знижену чутливість (C. glabrata= ) або резистентні до флуконазолу (наприклад C. krusei та C. auris). Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії. Механізми резистентності не були повністю з'ясовані у деяких видів Candida з власною стійкістю (C. krusei) або нових (C. auris= ).

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів (EUCAST))<= /u>

На підставі аналіз= ів даних фармакокінетики/фармакодинаміки (ФК/ФД), чутливості in vitro та клінічної відповіді було визначено контрольні точки для флуконазолу щодо мікроорганізмів роду Candida. Вони розподіляються на контрольні точки, не пов'язані = з певним видом, які були визначені головним чином на підставі даних ФК/ФД, та не залежать від розподілу на певні види за МІК, та контрольні точки, пов'язані з видами, які найчастіше пов'язані з інфекці= ями у людей. Ці контрольні точки наведені в таблиці нижче:

Протигрибковий засіб

Контрольні точки, пов'язані з певним видом (S≤/R>), мг/л<= o:p>

Контрольні точки, не пов= 'язані з певним видом^А (S≤/R>), мг/л

Candida albicans

Candida dubliniensis

Candida

glabrata

Candida

krusei

Candida

parapsilosis

Candida

tropicalis

Флуконазол<= /o:p>

2/4

2/4

0,001*/16=

--

2/4

2/4

2/4

S – чутливий, R – резистентний;

^А – контрольні точки, не по= в'язані з певним видом, були визначені головним чином на підставі даних ФК/ФД, та в= они не залежать від розподілу на певні види за МІК. Їх використовують лише для організмів, які не мають специфічних контрольних точок;

-- – тестування на чутливість не рекомендоване, оскільки даний вид не є метою лікарської терап= ії;

* – вид C. glabrata відноситься до I категорії. МІК проти C. glabra= ta слід інтерпретувати як резистентні, якщо вони перевищують 16 мг/л. Чутлива категорія (≤ 0,001 мг/л) полягає в тому, щоб уникнути неправильної класифікації штамів «I» як «S» штамів. I – чутливий, підвищений вплив: мікроорганізм класифікується як чутливий, підвищений вплив, коли існує висо= ка ймовірність терапевтичного успіху, оскільки вплив агента збільшується шляхом коригування режиму дозування або його концентрації у місці інфекції.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція. Флуконазол добре абсорбує= ться при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їж= і не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 години після прийому препарату натщесерце. Концентрація у плазмі пропорційна до дози. Рівноважна= 90 % концентрація досягається на 4–5 добу при багаторазовому застосуванні препарату в режимі один раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. Об'єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв'язува= ння з білками плазми крові низьке (11–12 %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у сл= ині та мокротинні є подібним до концентрації у плазмі крові. У пацієнтів із гри= бковим менінгітом рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та еккринному поті. Флуконазол накопичуєть= ся у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентр= ація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу у роговому шарі на 7-й день лікування станови= ла 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 р= аз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мк= г/г у пацієнтів із захворюваннями нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація. Флукон= азол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення. Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить близько
30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 = ;% введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено. <= o:p>

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок

У пацієнтів із тяж= кою нирковою недостатністю (ШКФ < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 до 98 годин, що відповідно потребує зниження дози. Флуконазол виводиться за допомогою гемодіалізу та меншою мірою – шляхом перитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Фармакокінетика у період лактації

Концентрації флуконазолу у плазмі = крові і материнському молоці впродовж 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг флуконазолу оцінювали у ході фармакокінетичного дослідження з участю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати своїх немовлят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентрації приблизно 98 % від тої, що відзначали у плазмі матері. Через 5,2 години після прийому дози середня пікова концентраці= я у материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації у молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40 % від дози, рекомендованої новонародженим (віком < 2&n= bsp;тижнів), або 13 % від дози, рекомендованої немовлятам для лікування кандидозу слизових оболонок.

Фармакокінетика у дітей

Фармакокінетичні параметри у 113 дітей були оцінені у 5 дослідженнях: 2 дослідження разового дозування, 2 – багаторазового, та одне дослідження недоношених новонароджених.

Після введення 2–8= мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. При багаторазовому застосуванні середній період напіввиведення флуконазолу з плазми крові коливався між 15 та 18 годинами, а об'єм розподілу становив приблизно 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становив приблизно 24 години та був виявлений після застосування= разової дози. Цей показник є порівнянним із періодом напіввиведення флуконазолу з плазми крові після внутрішньовенного одноразового введення 3 мг/кг діт= ям віком від 11 днів до 11 місяців. Об'єм розподілу в цій віковій гр= упі становив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу для лікування новонароджених обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (діапазон
9–36 годин), середня маса тіла при народженні становила 0,9 кг (діапазон 0,75–1,10 кг). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5 внутрішньовенних ін'єкцій флуконазолу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній період напіввиведення становив 74 години (44–185) у перший день, потім зменшився до 53 годин (30= –131) на 7-й день та до 47 (27–68) на 13-й день. Площа під кривою (мкг*год/мл) становила 271 (173–385) у перший день, збільшувалася до 4= 90 (292–734) на 7-й день, потім знизилася до 360 (167–566) на 13-й день. Об'єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у перш= ий день, збільшувався до
1184 (510–2130) на 7-й день та до 1328 (1040–1680) на 13-й день відповідно.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку

У дослідженні, яке проводили з участю 22 пацієнтів (віком від 65 років) флуконазол застос= овували перорально у дозі 50 мг. 10 пацієнтів одночасно застосовували діуретик= и. C_maxстановила 1,54 мкг/мл та досягалася протягом 1,3 години після застосування = флуконазолу. Середня AUC становила 76,4 ± 20,3 мкг*год/мл. Середн= ій період напіввиведення – 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на C_max та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0–24 години, 22 %) та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж ана= логічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку, очевидно, залежать від параметрів функцій нирок.<= /span>

Клінічні характеристики.

Показання.

Гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія не є доцільною.=

Кандидозний баланіт, коли місцева = терапія не є доцільною.

Протипоказання.

−Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Перед початком лікування пацієнтку слід поінформувати про потенційн= ий ризик для плода. Після застосування одноразової дози потрібно витримати пер= іод виведення флуконазолу, який становить 1 тиждень (що відповідає 5–6 періодам напіввиведення), до настання вагітності.

При тривалих курсах лікування жінкам репродуктивного віку слід розг= лянути можливість застосування контрацепції протягом усього періоду лікування та п= ротягом 1 тижня після прийому останньої дози.

Вагітність

Обсерваційні дослідження свідчать про підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого та/або дру= гого триместру, порівняно з жінками, які не приймали флуконазол або отримували м= ісцеві азоли протягом такого ж періоду.

Дані кількох тисяч вагітних жінок, які отримували кумулятивну дозу ≤ 150 мг флуконазолу,= застосовану у І триместрі, не свідчать про збільшення загального ризику вад розвитку пл= ода. В одному великому спостережному когортному дослідженні пероральний прийом ф= луконазолу у І триместрі був асоційований з невеликим підвищенням ризику розвитку= вад опорно-рухового апарату, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1= 000 жінок, які отримували кумулятивні дози ≤ 450 мг, порівняно з жінками, які отримували місцеві азоли, і приблизно 4 додатковим випадк= ам на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози понад 450 мг. Скоригова= ний відносний ризик становив 1,29 (95 % ДІ 1,05 до 1,58) для 150 мг перорального прийому флуконазолу та 1,98 (95 % ДІ 1,23 до = 3,17) для доз понад 450 мг флуконазолу.

Доступні епідеміологічні дослідження стосовно розвитку вад серця при= застосуванні флуконазолу під час вагітності мають суперечливі результати. Проте метаанал= із 5 обсерваційних досліджень, проведених за участю кількох тисяч вагітних жінок, які отримували флуконазол протягом першого триместру, виявив підвищення риз= ику розвитку вад серця у немовлят в
1,8–2 рази порівняно з таким у немовлят, матері яких не застосовували флуконазол та/або використовували азоли для місцевого застосування.

У звітах описано вроджені вади розвитку у немовлят, матері яких отримували високі дози
(400–800 мг/добу) флуконазолу під час вагітності протягом 3 місяців або біл= ьше для лікування кокцидіоїдомікозу. Вроджені вади, які спостерігалися у цих немовлят, включають брахіцефалію, дисплазію вушних раковин, надмірне збільш= ення переднього тім'ячка, викривлення стегнової кістки та променево-плечовий син= остоз. Причинно-наслідковий зв'язок між застосуванням флуконазолу та цими вроджени= ми вадами не встановлений.=

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності. <= /o:p>

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що потенц= ійно загрожують життю.

Годування груддю

Флуконазол проника= є у грудне молоко та досягає концентрації подібної до рівня у плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати після застос= ування разової дози флуконазолу, що становить 150 мг. Після застосування багатораз= ових доз або високої дози флуконазолу годування груддю не рекомендоване.<= span lang=3DUK> Слід оцінити користь годув= ання груддю для розвитку і здоров'я дитини, а також клінічну потребу матері у лікарському засобі і будь-які потенційні побічні ефекти флуконазолу або основного захворювання матері для дитини, яка отримує грудне вигодовування.=

Фертильність

З досліджень на тваринах відомо, що флуконазол не впливав на фертильність у самців та самиц= ь щурів.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Досліджень здатності флуконазолу впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з ін= шими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід попереджати про можливість запаморочення або судом під час прийому флуконазолу та рекоменду= вати їм утримуватися від керування автотранспортом або від роботи з іншими механізмами в разі виникнення будь-якого з цих симптомів.

Спосіб застосування та дози.

Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату= не залежить від прийому їжі.

Дорослі.<= /span>

Лікарський засіб застосовувати перорально у дозі 150 мг одноразово= .

Пацієнти літнього віку.

При відсутності ознак порушення функцій ниро= к для лікування цієї категорії пацієн= тів застосовувати звичайну дозу для дорослих.

Порушення функцій ни= рок.

Флуконазол виводиться в основному з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні препарату коригувати дозу цій категорії пацієнтів не = потрібно.

Порушення функцій пе= чінки.

Флуконазол слід застос= овувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).=

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування флуконазолу дітям. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Передозування.

Отримано повідомле= ння про передозування флуконазолом; одночасно повідомляли про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримувальну терапію та у разі необхідно= сті промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Побічні реакції.<= o:p>

Найчастіше (≥ 1/100 до < 1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, бі= ль у животі, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфат= ази крові. Повідомляли про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS), асоційовану із застосуванням флуконазолу.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використана така класифікація: дуже часто (X= 05; 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/10= 0), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).
З боку кровоносної та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Рідко: анафілаксія= .

З боку метаболізму та харчування.=

Нечасто: зниження апетиту.=

Рідко: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.=

З боку психіки.

Нечасто: безсоння, сонливість.=

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку органів слуху та рівноваги.

Нечасто: вертиго.

З боку серця.

Рідко: пароксизмал= ьна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку шлунково-кишкового тракту<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso= -fareast-language: EN-US'>.

Часто: біль у чере= вній порожнині, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи.

Часто: підвищення рівнів АЛТ, АСТ, лужної фосфатази в крові.

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну.

Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.=

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто: висипання.

Нечасто: свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив'янка, підвищене потовиділення.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, син= дром Стівенса – Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

Частота невідома:<= /span> медикаментозна реа= кція з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні порушення та реакції у місці введен= ня.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти

Частота та характер побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у дітей, які фіксувал= ися під час клінічних досліджень, крім генітального кандидозу, є порівнянними з такими у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності препарату слід повідомляти за посиланням: https://aisf.dec.gov= .ua

=

Термін придатност= і. 3 роки.<= /span>

Умови зберігання. З= берігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.=

По 1 капсулі у блістері; по 1 блістеру в коробці.

Категорія відпуску. = Без рецепта.

Виробник. АТ Фармацевтичний завод Тева.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Дільниця 1; H-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.