ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

&n= bsp;

Рифампіцин 75 мг та Ізоніазид 50= мг

(Rifampicin 75 mg = and= Isoniazid 50 mg)

Склад:

діючі речовини= : рифампіц= ин, ізоніазид= ;

1 таблетка диспергована містить рифампіцину 75 мг, ізо= ніазиду 50 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, к= росповідон, повідон, шелак, натрію кро= скармелоза, аспартам (Е 951), смакова добавка малина, магні= ю стеарат.

Лікарська форма. Таблетки дисперговані.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоо= пуклі таблетки без оболонки червонувато-коричневого кольору з вкрапленнями, з глибокою рискою з одного боку і гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група.= Комбіновані протитуберкульозні засоби.

= Код АТХ J04A M02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.=

= Механізм дії

Рифампіцин

In vitro рифампіцин чинить бактерицидну дію проти широкого спе= ктра мікроорганізмів, включаючи мікобактерію туберкульозу. Дія рифампіцину полягає в гальмуванні ДНК-залежної РНК-полімерази, що пригнічує транскрипцію. При туберкульозі рифампіцин діє бактерицидно як на внутрішньоклітинні, так і на позаклітинні мікроорганізми. Можливе виникнення бактеріальної резистентності, що є результатом змін у ключовому ферменті (РНК-полімераза<= /span>).

Із= оніазид

Ізоніазид має високу активність щодо мікобактерій туберкульозу. Чинить бактерицидну дію in vitro та= in vivo про= ти мікобактерій. Механізм його дії пов’язаний з пригніченням синтезу міколієвих<= /span> кислот із довгим ланцюгом, які є компонентами клітинної оболонки мікобактер= ій. Стійкість до ізон= іазиду виникає швидко, якщо його застосовують як монопрепарат<= /span> для лікування клінічних захворювань, спричинених мікобактеріями.

Фармакокінетика.=

Рифампіцин

Всмоктування

Рифампіцин швидко всмоктується з травного тракту. Його біодоступність становить = 90–95 % у дорослих, але може бути нижчою у дітей. Одночасне вживання їжі затримує всмоктування та зменшує пікову концентрацію, але не зменшує біодоступність рифампіцину.

Відомо, що після одноразового прийому 2 таблеток рифампіцину/ізоніазиду 75 мг/50 мг середнє (±SD) значення C_max рифампіцину становило 2160 нг/мл (±516), а відповідне значе= ння AUC – 10495 нг*г= од/мл (±2153). Середнє (±SD) значення t_max= рифампіцину становило 1,20 (±0,50) години.=

Розподіл

Рифампіцин зв’язується з білками плазми крові на 60–90 %, й= ого розподіл становить приблизно 0,9 л/кг. Концентрація ри= фампіцину у цереброспінальній рідині має такі самі показники, як і незв’язаного рифампіцину в плазмі крові. Рифа= мпіцин легко проникає через плацентарний бар’єр.

Метаболізм

Рифампіцин ме= таболізується шляхом гідролізу та дезацетилювання до кількох метаболітів, включаючи активний метаболіт дезацетилриф= ампіцин. Рифампіцин індукує свій власний метаболізм, після застосування повторних доз = біодоступність зменшується приблизно до 70 %, а наявн= ий кліренс збільшується.

Виведення

Період = напіввиведення рифампіцину= після застосування однієї дози становить приблизно 3 години. Після повторних доз цей показник зменшується приблизно до 1–2 годин. Рифампіцин та його метаболіти виводяться переважно з жовчю= , рифампіцин також проходить ентер= огепатичну циркуляцію. Приблизно 25 % дози виводиться із сечею.

Окремі групи пацієнтів

Повідомлялося, що період напіввиведення <= span class=3DSpellE>рифампіцину подовжується у пацієнтів з порушеннями фу= нкцій печінки або біліарною обструкцією.

Ізоніазид<= /span>

Всмоктування

Після перорального застосування ізоні= азид швидко всмоктується, біодоступність становить ≥ 80 %, а пікова концентрація в сироватці крові досягається через 1–2 години. Швидкість і ступінь всмоктува= ння знижуються, коли ізоніазид застосовують з їжею.= Ізоніазид зазнає помітного преси= стемного (ефект першого проходження) метаболізму в стінці тонкого кишечнику та в печінці.

Після застосування одноразово 2 таблеток рифампі= цину/ізоніазиду 75 мг/50 мг середнє (±SD) значення C_max ізоніазиду становило 2043 нг/мл (±739), а відповідне значе= ння AUC – становило 7348 нг= *год/мл (±3733). Середнє значення (±SD) t_max= ізоніазиду становило 0,57±0,34 години.

Розподіл

Ізоніазид розподіляється в органі= змі з явним об’ємом розподілу від 0,57 до 0,76 л/кг. Рівень зв’язування з білка= ми плазми крові дуже низький (0–10 %).

Метаболізм

Ізоніазид зазнає інтенсивного метаболізму, що відбувається в клітинах слизової оболонки тонкого кишечнику= та в печінці. Ізоніазид інакт= ивується насамперед шляхом ацетилювання. Згодом ацетилізоніазид додатково гідролізується. Ацетилювання ізоніазиду з= алежить від генетично визначеного метаболізму окремих пацієнтів, які називаються швидкими або повільними ацетиляторами (це пов’я= зано з генетичним поліморфізмом у метаболічному ферменті N-ац= етилтрансферазі). Різні етнічні групи містять різні пропорції ацетилятор= них фенотипів. Статус ацетилятора є визначальним у ефективності ізоніазиду в певній дозі.

Ефективність у швидких ацетиляторів стано= вить приблизно половину від такої у повільних ацетиляторів<= /span> при застосуванні ізоніазиду в однаковій дозі.

Виведення

До 95 % ізоніазиду виділяється із сечею протягом 24 годин, переважно у вигляді неактивних метаболітів. Менше 10 % д= ози виводиться з калом. Основними продуктами виведення із сечею є N-ацетилізоніазид та ізонікотинова= кислота.

Фармакокінетика при порушеннях функції нирок

Інформація щодо фармакокінетики ізоніазиду та її метаболітів у хворих з порушеннями функції нирок є неповною. У повільних= ацетиляторів період напіввиведен= ня ізоніазиду продовжується, а експозиція збільшує= ться. Експозиція (неактивних) метаболітів ізоніазиду, імовірно, збільшується як у швидких, так і у повільних ацетиляторів.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат призначений для лікування туберкульозу, викликаного Mycobacterium tuberculosis,<= /span> у= дітей, маса тіла яких менше 25 кг, у фазі продовження.

Протипоказання.

Гіперчутливість д= о діючих речовин або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату.=

Гостра печін= кова недостатність, жовтяниця або тяжкі порушення функцій печінки.

Одночасне застосування препарату= з вориконазолом, будь-якими інгібіторами ВІЛ-протеази, елвітегравіром/= кобіцистатом та деякими противірусними препаратами для лікування вірусного гепатиту С (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза= ємодій.

Ри= фампіцин є= дуже сильним індуктором печінкової та кишкової ферментної системи цитохрому Р450= , а також системи глюкуронізації та транспортної си= стеми Р-глікопротеїнів. Застосування рифампіцину з препаратами, які проходять біотрансформацію за допомогою цих метаболічних шляхів, найімовірніше, прискорить виведення деяк= их препаратів. Такий ефект максимально зростає приблизно через 10 днів лікуван= ня і поступово повертається до норми протягом 2 або більше тижнів після припинен= ня застосування препарату. Це слід враховувати при застосуванні його з іншими лікарськими засобами. Для підтримання оптимальної терапевтичної концентраці= ї в крові дози лікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами, можуть потребувати корекції на початку або після припиненн= я одночасного застосування з рифампіцином/ізоніазидом у формі таблеток диспергованих.

У дослідженн= ях іn vitro ізоніазид діє як інгібітор ферментів CYP2C19 і CYP3A4, що може збільшити концентрації лікарс= ьких засобів, які переважно виводяться за допомогою цих ферментів. Однак при одночасному застосуванні з рифампіцином або з комбінацією рифампіцину/із= оніазиду такі ефекти, імовірно, перевищуватимуть індукцію печінкових ферментів за рахунок дії рифампіцину. За даними доступних досліджень, більш імовірно, що кліренс лікарських засобів буде збільшуватис= я за рахунок дії рифампіцину, а не зменшуватись внас= лідок дії ізоніазиду.

Слід уникати одночасного застосування ізоніазиду з іншими гепатотоксичними або нейротоксич= ними препаратами через можливе збільшення його гепатотоксич= ної і нейротоксичної дії.

Головним чином за рахунок наявності в його складі рифампіцину, препарат може взаємодіяти іншими лікарськими засобами, зменшуючи насамперед= дію препаратів, знижувати їх ефективність та збільшуючи ризик терапевтичної недостатності. Дані щодо взаємодії рифампіцину з багатьма важливими лікарськими засобами відсутні. Проте при одночасному при= йомі з рифампіцином можливе клінічно значуще зменшен= ня ефективності лікарських засобів. Тому при призначенні лікарських засобів одночасно з препаратом Рифампіцин 7= 5 мг та Ізоніазид 50 мг слід враховувати можливість їх взаємодії. Нижче наведений перелік лікарських взаємодій із препаратом Рифампіцин 7= 5 мг та Ізоніазид 50 мг не є повним та відображає тільки передбачувані види взаємодій. Інформація, наведена в таблиці, значною мірою базується на переліку основних лікарських засобів ВООЗ.

Застосування ізоніазиду пацієнтам із хронічним захворюванням печінки слід ретельно контролювати. Виражений, а часом і смертельно небезпечний гепатит, пов'язаний з терапією = ізоніазидом, може розвинутися після багатьох місяців лікування.

= Лікарські засоби за терапевтичними групами

= Взаємодії

= Рекомендації щодо одночасного застосування

ІНФЕКЦІЇ

= Антиретровірусні засоби

= Нуклеозидні аналоги

= Зидовудин= /рифампіцин

Зидовудин AUC ↓ 47 %<= /o:p>

Клінічне значення зниження рівня зидовудину невідоме.

Коригування дози зидовудину не було достатньо оцінено.

Ставудин=

Диданозин<= /span>=

Ламівудин<= /span>=

Емтрицитабін=

Взаємодії не очікується.

Коригування дози не потрібне.

= Тенофовіру алафенамід/ емтрицитабін/рифампі= цин

Взаємодія не вивчена. Одночасне застосування рифампіцину, індуктора P-gp, може знизити концентрацію тенофовіру алафенаміду = в плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.

Одночасне застосування не рекомендоване.

= Тенофовіру дизопроксилу фумарат/рифампіцин

Тенофовір AUC ↓ 13 %<= /o:p>

Коригування дози не потрібне.

= Абакавір/= рифампіцин

Емпіричні дані відсутні, проте рифампіцин може знизити рівень абакавіру через індукцію = глюкуронізації.

При одночасному застосуванні слід ретельно контролювати ефективність абакавіру.

= Ненуклеозидні аналоги

= Ефавіренц/= рифампіцин=

Ефавіренц AUC ↓ 26 %<= /o:p>

При одночасному лікуванні можна розглянути збільшення дози ефавіренцу до 800 мг 1 раз на добу.

= Невірапін/= рифампіцин

Невірапін AUC ↓ 58 %

Не встановлено відповідних доз невірапіну при одночасному прийомі з рифампіцином. Безпе= ка даної комбінації не відома, тому одночасне застосування цих препаратів не рекомендується.

= Етравірин/= рифампіцин

Рифампіцин значно зм= еншує дію етравірину.

Слід уникати одночасного застосування з препарат= ом.

Інгібітори протеази

Фозампрена= вір/= рифампіцин=

Саквінавір= =

Індинавір<= /span>=

Ритонавір<= /span>=

Нелфінавір= =

Лопінавір<= /span>=

Атазанавір= =

Типранавір= =

Дарунавір

Ефективність інгібіторів протеази (ІП) буде знижена до субтерапевтичного рівня за рахунок взаємодії з рифампіцином. Спроби компенсувати такий ефект за ра= хунок збільшення доз ІП або збільшення стимуляції ритонаві= ром погано переносилися та мали високий рівень гепатотоксичності.<= /span>

Препарат не слід застосовувати з ІП.=

Інші лікарські засоби

= Ралтегравір/= рифампіцин

Ралтегравір AUC ↓ 40 %<= /o:p>

Слід уникати одночасного застосування з препарат= ом. Якщо це необхідно, дозу ралтегравіру збільшую= ть до 600 мг 1 раз на добу.

= Долутегравір/= рифампіцин

Долутегравір AUC ↓ 54 %<= /o:p>

При одночасному застосуванні з препаратом рекомендована корекція дози до 50 мг 2 рази на добу за відсутності резистентності до класу інтегрази. При наявно= сті резистентності до класу інтегрази слід уникати такої комбінації.

= Елвітегравір/кобіцистат/

рифампіцин

Одночасне застосування не вивчене. Рифампіцин є потужним індуктором метаболізму CYP450 і може призвести до суттєвого зниження концентрації елвітегравіру та кобіцистату в плазмі крові та втрати терапевтичного ефекту.

Одночасне застосування протипоказане.=

= Маравірок/= рифампіцин

Маравірок AUC ↓ 63 %<= /o:p>

Слід уникати одночасного застосування з препаратом. Якщо це необхідно, дозу маравіроку збільшують до 600 мг 1 раз на добу.=

Противірусні засоби для лікув= ання гепатиту С

= Даклатасвір

= Елбасвір/гранзопревір

= Глекапревір/пібрентасвір

= Ледіпасвір/софосбувір

= Омбітасвір/паритапревір/ ритонавір (з дазабувіром= або без нього)

= Симепревір

= Софосбувір (з або без вел= патасвіру з або без воксилапревіру)/<= /b>

Рифампіцин

Ізоніазид

Рифампіцин:

Одночасне застосування не вивчалося, але очікується зниження концентрації цих противірусних засобів внаслідок індукції CYP3A4 рифа= мпіцином і, отже, зменшення їх терапевтичного ефекту.

Ізоніазид:

Одночасне застосування не вивчалось. Стан пацієнтів із хронічним захворюванням печі= нки потрібно ретельно контролювати. Серйозні, іноді смертельно небезпечні гепатити, пов'язані з ізоніазидною терапією, = можуть розвинутися навіть після багатьох місяців лікування.

Одночасне застосування препарату з цими противірусними засобами не рекомендоване або може бути протипоказане (див. інструкцію для медичного застосування відповідних противірусних засобів).=

Протигрибкові лікарські засоб= и

= Кетоконазол/= рифампіцин

Кетоконазол AUC ↓= 80 %

Слід уника= ти одночасного застосування з препаратом. Якщо це необхідно, дозу кетоконазолу слід збільшити.

= Флуконазол/= рифампіцин

Флуконазол AUC ↓23 %<= /o:p>

Слід уникати одночасного застосування з препаратом. Якщо це необхідно, дозу флуконазолу слід збільшити.

= Ітраконазол/= рифампіцин

Ітраконазол AUC ↓> 64–88 %

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

= Вориконазол/= рифампіцин

Вориконазол AUC ↓96 %

Одночасне застосування з препаратом протипоказане. У разі необхідності рифампіцин можна бути замінити рифабутином.

Антибіотики/протитуберкульозні засоби

Кларитромі= цин/= рифампіцин

Середня концентрація кларитроміцину в сироватці =

↓ 85%. Рівень 14-OH кларитроміцину не змінюєтьс= я.

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

Хлорамфені= кол/= рифампіцин

Індивідуальні звіти показали зниження ефективності хлорамфеніколу<= /span> на 60–80 %.

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

= Ципрофлоксацин/

рифампіцин

Значимої взаємодії не спостерігалося.

Корекція дози не потрібна.

= Доксициклін/= рифампіцин

Доксициклін AUC ↓50–60 %

Якщо одночасне лікування необхідне, дозу доксицикліну слід збільшити удвічі.

= Метронідазол/= рифампіцин

Метронідазол AUC в/в <= /span>↓33 %

Клінічне значення взаємодії невідоме. Корекція дози не потрібна. Слід контролювати ефективність лікування.

= Сульфаметоксазол/

рифампіцин

Сульфаметоксазол AUC↓23 %

Взаємодія, вірогідно, є клінічно незначущою. Слід контролювати ефективність сульфаметоксазолу.

= Триметоприм/= рифампіцин

Триметоприм <= /span>AUC = 595;47 %

Може бути необхідним збільшення дози триметоприму.=

Слід контролювати ефективність триметоприму.<= /o:p>

= Етіонамід/= рифампіцин

Рифампіцин та етіонамід не слід застосовувати одночасно через збі= льшення ризику гепатотоксичності.

Протималярійні засоби

= Хлорохін/= рифампіцин

Емпіричні дані відсутні. У зв’язку з тим, що хлорохін проходить поліморфний печінковий метаболізм, вірогідне зниження його рівн= ів при застосуванні з рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

= Атовакін/= рифампіцин

Атовакін AUC = 595;50 %

Рифампіцин AUC ↑<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:SymbolMT'>30 %

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

= Мефлокін/= рифампіцин

Мефлокін AUC = 595;68 %

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

= Аміодарон/= рифампіцин

Емпіричні дані відсутні. У зв’язку з тим, що аміодарон піддається печінковому метаболізму, вірогідне збільшення його кліренсу при застосуванні з рифампіцином.

Слід уникати одночасного застосування з препарат= ом.

Хінін/рифампіцин

Хінін AUC ↓~ 80 %, що знач= но збільшує частоту загострень малярії.

Слід уникати одночасного застосування з препарат= ом. Якщо одночасне лікування необхідне, дозу хініну слід збільшити.

= Лумефантрин/= рифампіцин

Лумефантри= н AUC ↓68 %

Слід уникати одночасного застосування з препарат= ом.

= Артемізин та його похідні /рифампіцин

Артеметер AUC = 595;89 %

Дигідроартемізин AUC = 595;85 %

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

= Аналгетики, жарознижувальні, нестероїдні протизапальні лікарські засоби

Морфін= /рифампіцин=

При пероральному застосуванні AUC = 595;30 %

Слід уникати одночасного застосування з препарат= ом. Якщо одночасне лікування необхідне, слід контролювати ефективність та розглянути необхідність збільшення дози.

Кодеїн= /рифампіцин=

Плазмові рівні морфіну, активного метаболіту код= еїну, ймовірно, будуть суттєво зменшені.

Якщо одноч= асне лікування необхідне, слід контролювати ефективність та розглянути необхідність збільшення дози кодеїну.

= Метадон= /рифампіцин=

Метадон AUC ↓33-66 %

Слід контролювати стан пацієнтів через можливе виникнення синдрому відміни, мо= же бути необхідним збільшення дози метадону у 2–3 рази.

= ;

= Ацетамінофен (парацетамол)= /рифампіцин/ ізоніазид

Рифампіцин= = може збільшити

глюкуроніз= ацію= парацетамолу

і знизити ефективність останнього.

Також може підвищитися ризик гепатотоксичності п= ри одночасному застосуванні,

але дані не є остаточними. Одночасне застосуванн= я з

ізоніазидо= м= може збільшити ризик гепатотоксичності.

Слід уникати одночасного застосування з препарат= ом.

= Протисудомні засоби

= Карбамазепін/= рифампіцин= / ізоніазид<= o:p>

Очікується, що рифампіцин знизить сироваткову концентрацію карбамазепіну.

Одночасне застосування карбамазепіну та ізоніазиду може підвищити ризик гепатотоксичності.

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

Фенобарбіт= ал/рифампіцин= /

ізоніазид

Фенобарбітал і рифампіцин є сильними індукторами печінкових ферментів, вони можуть знизити концентрацію в плазмі крові один одного.

Також одночасне застосування фенобарбіталу та ізоніазиду може підвищити ризик гепатотоксичності.

Препарати слід застосовувати з обере= жністю, необхідно контролювати клінічну ефективність і, якщо можливо, плазмові концентрації.

= Фенітоїн/= рифампіцин= / ізоніазид<= o:p>

Фенітоїн= в/в AUC ↓42 %<= /o:p>

Одночасне застосування фенітоїну і рифампіцину може підвищити ризик гепатотоксичності.

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

= Вальпроєва кислота/= рифампіцин=

Дослідження взаємодії відсутні. Оскільки вальпроєва кислота виводиться за рахунок печінкового метаболізму, включаючи глюкуронізацію, зменше= ння рівня вальпроєвої кислоти в плазмі крові, ймо= вірно, пов’язане з одночасним застосуванням рифампіцину.

Слід уникати одночасного застосування з препарат= ом. Якщо одночасне лікування необхідне, слід ретельно контролювати ефективніс= ть і, якщо це можливо,- рівень вальпроєвої кисло= ти.

= Ламотриджин/= рифампіцин=

Ламотриджин AUC = 595;45 %

Слід уникати одночасного застосування з препаратом. Якщо одночасне лікування необхідне, дозу ламотриджину слід відповідно збільшити.

= Імунодепресанти

= Циклоспорин/= рифампіцин

Кілька досліджень та повідомлень показали суттєве підвищення кліренсу циклоспорину при одночасному застосуванні з рифампіцином.

Слід уника= ти одночасного застосування з препаратом. Якщо одночасне лікування необхідне, слід ретельно контролювати рівень концентрації цикло= спорину в плазмі крові та відповідно змінювати дозу (підвищення дози циклоспорину у 3–5 разів може бути необхідним)=

= Такролімус/= рифампіцин

Такролімус= = в/в AUC ↓35 %;

AUC перорально ↓68-70 %

Сиролімус AUC ͛= 5;82 %

Еверолімус AUC ͛= 5;82 %

Слід уникати одночасного застосування з препаратом. Якщо одночасне лікування необхідне, слід ретельно контролювати рівень концентрації в плазмі крові = та відповідно підвищити дозу такролімусу.

Лікарські засоби для лікування серцево-судинної системи

= Варфарин= /рифампіцин/ ізоніазид

= ;

Варфарин AUC ↓85 %

Ізоніазид може впли= вати на печінковий метаболізм варфарину=

Слід ретел= ьно контролювати та за необхідності коригувати дозу варф= арину та знизити дозу після припинення лікування рифампіци= ном.

= Атенолол= /рифампіцин

Атенолол AUC ↓19 %

Корекція дози не потрібна.

= Верапаміл= /рифампіцин

= ;

S-верапаміл: загальний кліренс у плазмі після перорального застосування збільшується у 32 рази порівняно зі збільшенням у 1,3 раза після в/в введення

Одночасне пероральне застосування препаратів не рекомендується. При внутрішньовенно= му застосуванні слід контролювати терапевтичний ефект. Може бути необхідна корекція дози.

= Дигоксин= /рифампіцин

= ;

AUC (перорально) ↓30 %

При одночасному застосуванні слід контролювати ефективність та концентрацію в плазмі крові дигоксину. Може бути необхідним збільшення дози.

= Лідокаїн= /рифампіцин

Кліренс лідокаїну в/в ↑15 %

Корекція дози не потрібна.

= Амлодипін= /рифампіцин

= ;

Амлодипін, як і інші блокатори кальцієвих каналів, метаболізується CYP3A, очікується зниження дії.

Слід контролювати ефективність препарату.

= Еналаприл= /рифампіцин

Взаємодії не очікується.

Корекція дози не потрібна.

= Симвастатин= /рифампіцин

= ;

Симвастатин AUC = 595;87 % Симвастатинова кислота AUC =

↓ 93 %

Одночасне застосування не рекомендується.

Лікарські засоби для лікування шлунково-кишкового тракту

= Ранітидин= /рифампіцин

= ;

Ранітидин AUC = 595;52 %

Слід контролювати ефективність та збільшити дозу ранітиди= ну, якщо це необхідно.

= Антациди= /рифампіцин/ = ізоніазид

Антациди можуть знижувати біодоступність рифампіцину на третину.

Алюмінію гідроксид впливає на абсорбцію ізоніазиду.

Клінічне значення невідоме.

Слід застосовувати лікарські засоби, що пригнічу= ють кислотну активність, або антациди, які не міс= тять гідроксиду алюмінію,

одночасно з препаратом.

Психотерапевтичні лікарські засоби

= Діазепам= /рифампіцин/ізоніазид

= Мідазолам

= Триазолам

= Алпразолам

= Нітразепам=

Діазепам AUC = 595; > 70 %

Мідазолам AUC = 595; 98 %

Триазолам AUC = 595; 95 %

Алпразолам AUC = 595; 88 %

Зниження концентрації та підвищення кліренсу нітразепаму.

Одночасне застосування не рекомендується.

= Золпідем= /рифампіцин

= Зопіклон= /рифампіцин

Золпідем AUC = 595; 73 %

Зопіклон AUC = 595; 82 %

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

= Хлорпромазин= /рифампіцин/

ізоніазид

Рифампіцин може зниж= увати ефект хлорпромазину. Одночасне застосування <= span class=3DSpellE>хлорпромазину та ізоніазиду може вплинути на метаболізм ізоніазиду.<= /o:p>

Слід уникати одночасного застосування з препарат= ом.

Якщо це необхідно, слід ретельно контролювати ст= ан пацієнтів щодо проявів токсичності ізоніазиду= .

= Галоперидол/= рифампіцин

Рифампіцин значно зб= ільшує кліренс галоперидолу.

Якщо необхідне одночасне призначення препаратів, слід контролювати ефективніст= ь галоперидолу. Може бути необхідним збільшення дози = галоперидолу.

= Амітриптилін/= рифампіцин=

= Нортриптилін

Індивідуальні звіти (підтверджені теоретичними даними) показали, що рифампіцин суттєво збільшує кліренс трициклічних антидепресантів.<= /p>

Слід уникати одночасного застосування з препарат= ом.

Якщо це необхідно, слід контролювати клінічну ефективність, побічні реакції та, якщо можливо, концентрації в плазмі. =

Гормональні лікарські засоби, інші лікарські засоби для лікування ендокринної системи=

Преднізоло= н/рифампіцин=

та інші кортикостероїди для системного застосування

Преднізолон AUC ↓66%

Крім того, вплив інших кортикостероїдів, ймовірно, також буде істотно знижений= при застосуванні з рифампіцином.

Слід уникати одночасного застосування з препаратом. Якщо це необхідно, слід ретельно контролювати клінічний стан пацієнта та у разі потреби змінити д= озу кортикостероїдних препаратів.

= Глібенкламід= /рифампіцин=

Глібенкламід AUC = 595;34 %

Рівень глюкози в плазмі крові слід ретельно контролювати. Може бути необхідним збільшення дози глібенкламіду.

Інсулін

Взаємодії не очікується.

Взаємодії не очікується.

= Левотироксин= /рифампіцин=

Рифампіцин може зниж= увати ефект левотироксину.

Cлід контролювати рівень тиреотропного гормону.

= Етинілестрадіол= / рифампіцин=

Етинілестрадіол AUC ↓66 %

Одночасне застосування може спричинити зменшення протизаплідної ефективності. Слід використовувати метод бар’єрної контрацепції або інші види негормональної контрацепції.

= Норетиндрон= /рифампіцин=

Норетиндрон AUC ↓51 %

Одночасне застосування може спричинити зменшення протизаплідної ефективності. Слід використовувати метод бар’єрної контрацепції або інші види негормональної контрацепції.

Інші

= Празиквантел= /рифампіцин=

Празиквантел AUC = 595;80= –99 %

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

= Дисульфірам= /ізоніазид<= o:p>

Одночасне застосування дисульфіраму та ізоніазиду може спричинити збільшення частоти побічних реакцій з боку нервової систе= ми.

Під час терапії препаратом може бути необхідним зменшення дози або відміна дисульфіраму.

Теофілін= /рифампіцин/ ізоніазид

= ;

Ізоніазид може збільшувати концентрацію теофіліну та рифампіцину. Ефект від комбінації невідомий.

Може бути необхідною корекція дози теофіліну.

= Енфлуран= /ізоніазид<= o:p>

Ізоніазид може збільшувати потенційну нефротоксичність неорганічного фторпохідного енфлурану.

Одночасного застосування з = енфлураном слід уникати.

Вз= аємодія з продуктами та напоями.

Ал= коголь: о= дночасне щоденне вживання алкоголю може призвести до збільшення частоти випадків гепатотоксичності, викликаної ізоніазидом. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів за ознаками гепатотоксичності та наполегливо рекомендувати обмежити вживання алкогольних напоїв.<= /span>

Си= р, риба (продукти, багаті на гістамін або тирамін): о= дночасний прийом з ізоніазидом може призвести до гальмува= ння ізоніазидом моно-/діамінооксидази, що перешкоджає метаболізму гістаміну та тираміну. Це= може призвести до таких клінічних проявів: почервоніння або свербіж шкіри, відчу= ття жару, відчуття посиленого або прискореного серцебиття, пітливості, ознобу а= бо липкості шкіри, головного болю або запаморочення.

Ла= бораторні тести: ізоніазид може спричи= нити хибно-позитивну реакцію з сульфатом міді на рівні глюкози і при цьому не впливати на ферментативні тести на= глюкозу.

Особливості застосування.

Печінкова токсичність

Рифампіцин та ізоніазид можуть спричиняти гепатотоксичність. Якщо це можливо, слід уникати застосування препарату пацієнтам з печінковою недостатністю (коли рівень АЛТ більше ніж у 3 рази перевищує верхню межу но= рми) через ризик розвитку печінкової токсичності. Пацієнтам слід наполегливо рекомендувати обмежувати прийом алкогольних напоїв у період лікування препаратом.

Фактори, що особливо сприяють ризику виникнення гепатиту:

- вік > 35 років;

- щоденне вживання алкоголю;

- активна хронічна хвороба печінки;

- внутрішньовенне застосування наркотиків.

Окрім того, слід ретельно контролювати стан таких груп пацієнтів:

- пацієнти, які постійно приймають інші лікарські засоби;

- пацієнти з периферичною нейропатією або станами, що сприяють розвитку нейропатії;

- вагітні жінки;

- ВІЛ-інфіковані пацієнти. =

Пацієнтам слід негайно повідомляти про симптоми ураження печінки або інші несприятливі наслідки у разі їх появи, зокрема, такі як: анорексія невизначеного походження, нудота, блювання, темна сеча, жовтяниця, висип, стійка парестезія рук і ніг, постійна втомлюваність і/або слабкість тривалі= стю понад 3 доби і/або біль у животі, особливо у правому підребер’ї. Якщо з’являються такі симптоми або ознаки, що свідчать про ураження печінки, застосування препарату слід негайно припинити, оскільки тривале застосуванн= я в цих випадках може спричинити більш тяжке ураження печінки.

Окрім щоміся= чного аналізу симптомів, слід контролювати рівні печінкових ферментів (особливо А= СТ і АЛТ) перед початком та періодично протягом лікування препаратом.

Збільшення р= івнів фукціональних печінкових проб є поширеним явищем під = час лікування препаратом. Холестатичний стан зазвич= ай виникає за рахунок дії рифампіцину, тоді як підвищення рівнів трансаміназ може бути спричин= ене рифампіцином або ізоніазидом. Такий вплив на функціональні печінкові проби, як правило, є легким або середнім, і показники найчастіше нормалізуються спонтанно протягом трьох місяців, навіть при тривалій терапії.

Якщо рівні печінкових проб крові зросли більше, ніж у 3–5 рази, прийом препарату необх= ідно припинити.

Після виникн= ення гепатотоксичності в процесі лікування, якщо це є доцільним, можливе признач= ення повторного лікування, але тільки після зникнення симптомів та відновлення лабораторних показників. У разі призначення повторного лікування, не рекомендується застосовувати препарат. У такому випадку препарати рифампіцину та ізоніазиду призначаються окремо, у складі окремих лікарських засобів, та з поступовим збільшенням доз або застосовуються альтернативні препарати.

Гіперчутливість

Ри= фампіцин м= оже спричинити синдром гіперчутливості, включаючи грипоподібний синдром та/або прояви з боку внутрішніх органів. <= /span>

При інтермітуючій схемі терапії або при відновленні лікування після його переривання зростає ризик розвитку реакцій= гіперчутливості та інших побічних реакцій.

У разі виник= нення тяжких, гострих ознак гіперчутливості рифампіцину (таких як, тромбоцит= опенія, пурпура, гемолітична анемія, задишка, шок або гостра ниркова недостатність) застосування препарату слід негайно припинити. Таким пацієнтам не слід повт= орно призначати рифампіцин. Якщо застосування рифампіцину тимчасово припиняється, відновлення лікув= ання слід проводити під ретельним контролем, розпочинаючи зі зменшеної дози. У такому випадку не рекомендується застосовувати препарат.<= /p>
Перехресна чутливість. Пацієнти з підвищеною чутливістю до етіонаміду, піразинаміду,= ніацину (нікотинова кислота) або до інших хімічно под= ібних лікарських засобів, можуть мати підвищену чутливість і до ізоніазиду.

Периферична = нейропатія. Ізоніазид може спричинити симптоматичну недостатність піридоксину, що проявляється нейропатією, зокрема у дітей з вираженим недоїданням та дітей з ВІЛ-інфекцією, які отримуют= ь антиретровірусну терапію. Такій категорії пацієнтів рекомендується одночасне застосування піридоксину у дозі 5–10 мг на добу.

Епілепсія та= психотичні розлади

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із наявними судомними захворюваннями або із психозом.

Гематологічна токсичність

Оскільки застосування рифампіцину пов’я= зане з виникненням гемолітичної анемії, лейкопенії та тромбоц= итопенії, під час лікування препаратом слід регулярно проводити повний аналіз крові. У разі виникнення тяжких гематологічних порушень застосування препарату слід припинити.

Порушення фу= нкції нирок

У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо повільних = ацетиляторів, після застосування ізоніазиду може зростати ризик виникнення побічних реакцій (наприклад периферичної нейропатії). Слід ретельно контролювати стан таких пацієнтів. Як і іншим пацієнтам, слід застосовувати піридоксин у відповідно= му дозуванні (див. вище) для зниження ризику нейротоксичн= ості.

Не= фротоксичність

При появі клінічних проявів нефротоксичності застосування препарату слід відмінити.

Цукровий діабет<= /span>

У зв’язку з можливим впливом ізоніазиду на рівень глюкози в= крові слід ретельно контролювати стан хворих на цукровий діабет.

Лікарські взаємодії

Ри= фампіцин –= сильний індуктор печінкового метаболізму. От= же, препарат може зменшити дію і ефективність багать= ох лікарських засобів,= включаючи антиретровірусні препарати, протиепілептичні препарати, імунодепресанти та похідні кумарину.

Контрацепція

Пероральні контрацептиви не забезпечують належного захисту від зачаття при одночасному застосуванні з препаратом. Це, імовірно, також стосується інших форм гормональних контрацептивів (таких як, контрацептивні пластири, тра= нсдермальні імплантати).

Слід застосо= вувати бар’єрний метод контрацепції та інші негормональні методи контрацепції.

Лікування кортико= стероїдами

Препарат е зменшувати ефективність кортикостероїдів при хворобі Аддісона та спричинити Аддісоновий криз.<= /p>
Порфірія

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порфірією, оскільки індукція ферменту рифампіцином може викликати загострення даного захворювання.

Зміна забарвлення рідин організму

Застосування препарату може спричинити забарвлення рідин організму, таких= <= /span>як сеча, мокротиння і сльоз= и у червонувато-оранжевий колір. Це ви= кликано дією рифампіцину = і не потребує лікування.

Лабораторний контроль. Розгорнутий аналіз крові т= а функції печінки слід проводити ре= гулярно до початку регулярно під час пр= епаратом.

Допоміжні речовини. Даний лікарський засіб містить аспартам, що є похідним фенілаланіну. Це являє небезпеку для хворих на фенілкетонурію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Не повідомлялося про побічний вплив ізоніазиду на плід. Застосування= рифампіцину під час ІІІ триместру було пов’язане з постнатальними крововиливами у матері та дитини.

Препарат слід застосовув= ати у період вагітності лише тоді, коли користь від застосування перевищує потенційний ризик. На останніх тижнях вагітності препарат слід замінити вітаміном К.

Період годування груддю

Рифам= піцин та ізоніазид виділяються у грудне молоко. Однак концентрація в грудному молоці є настільки низькою, що грудне вигодовування не може замінити належну профілактику туберкульозу або лікува= ння новонароджених. Про жодні несприятливі ефекти у дітей не повідомлялося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводили. Проте слід враховувати клінічний стан пацієнта і несприятливі реакції, можливі при застосуванні рифампі= цину та ізоніазиду, особливо потенційну нейротоксичність ізоніазиду, а також слід враховувати здатність пацієнта керувати транспортними засобами.<= o:p>

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Дозовий режим для лікування туберкульоз= у у фазі продовження:

Маса тіла

Кількість таблеток

4–7 кг

1

8–11 кг

2

12–15 кг

3

16–24 кг

4

<= i>

Діт= ям= з масою тіла від 25 кг рекомендується застосовувати дозування= для дорослих.

Необхідну кількість таблеток = диспергованих слід розчинити в приблизно 50 мл води і випити = протягом 10 хвилин. Після прийому слід негайно випити додатковий об’єм води.

Рифампіцин 7= 5 мг та Ізоніазид<= /span> 50 мг, таблетки дисперговані слід приймати натще (принаймні за 1 годину до або через 2 години після їди). Якщо приймати преп= арат з їжею для поліпшення переносимості шлунково-кишкового тракту, можливе порушення біодоступ= ності препарату.

Якщо необхід= не зменшення дози або відміна однієї з діючих речовин препарату, слід застосовувати окремі лікарські засоби, що містять рифа= мпіцин та/або ізоніазид.

У разі пропуску прийому препарату пропущену дозу с= лід прийняти якомога швидше, а наступн= у дозу приймати в звичайний час. Однак не слід приймати пропущену дозу, якщо насту= пну дозу необхідно прийняти протягом наступних 6-ти годин. Слід зачекати і прий= няти наступну дозу в звичайний час.

Не слід приймати подвійну дозу препарату, з метою компенсації пропущеного прийому.

Порушення фу= нкції нирок.

В більшості випадківи пацієнтам з порушеннями функції= нирок не потрібна. Проте слід ретельно контролювати стан пацієнтів щодо ознак токсичності ізоніазиду, особливо ознак периферичної ї. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>Па= цієнтам з ознаками ізоніазидної токсичності, що належать до групи повільних ацетиляторів та мають тяжку форму нир= кової недостатності (КК <25 мл/хв), може бути необхідним з дози до 2/3 від нормальної добової дози. У такому випадку слід призначати окр= емі препарати рифампіцину та і= зоніазиду.

Порушення фу= нкції печінки.

Обмежені дані вказують на те, що фармакокінетика рифампіцину = та ізоніазиду змінюється у пацієнтів з печінковою недостатністю. Тому пацієнтам з порушеннями печінки слід уважно стежити за ознаками т<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-lang= uage: RU'>оксичності. Препарат не сл= ід застосовувати пацієнтам з тяжким захворюванням печінки.

<= i>

<= i>Діти. =

Препарат не застосовують дітям з масою тіла до 4 кг= .

Передозування.

Симптоми.

Анорек= сія, нудота, блювання, порушення з боку травного тракту, підвищення температури тіла, головний біль, запаморочення, розлади мовлення, галюцинації та/або порушення зору, що виникають протягом 30 хвилин – 3 годи= н після прийому ізоніазиду. При передозуванні ізон= іазидом (≥ 80 мг/кг маси тіла) можлива зупинка дихання і пригнічення централь= ної нервової системи (ЦНС), яка швидко прогресує від ступору до глибокої коми та супроводжується тяжкими судомними нападами. Типовими лабораторними проявами= є тяжкий метаболічний ацидоз, ацетонурія та гіперглікемія.

Передо= зування рифампіцином може спричиняти червонувато-оранже= ве забарвлення шкіри («синдром червоної людини»). Додаткові симптоми включають набряк обличчя, свербіж, нудоту, блювання та біль у животі. У дорослих зага= льна доза 14 г призводила до серцево-легеневого нападу.

Лікування.

Виклик= ання блювання, промивання шлунка та застосування активованого вугілля можуть бути ефективними протягом кількох годин після прийому препарату. Через деякий час вводять піридоксин (внутрішньовенне введення грам на грам основи, що дорівнює дозі ізоніаз= иду, якщо остання доза невідома, слід враховувати початкову дозу 5 г у дорослих = або 80 мг/кг у дітей), внутрішньовенне введення діазепаму<= /span> (у разі виникнення судом, що не лікуються піридоксином) і гемодіаліз можуть бути ефективними. Специфічного антидоту не існує. Лікування симптоматичне та підтримуюче і супроводжується ретельним контролем за вентиляцією легень та корекцією метаболічного ацидозу.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні рифампіцину є гепатотоксичність, особливо холестатичні та шкірні реакції. = Рифампіцин може спричинити субклінічну некон’юговану гіпербілірубінемію або жовтяницю без гепатоцелюлярних порушень, але іноді може призводити до ураження печінки. Препарат також може посилити гепатотоксичність інших протитуберкульозних препаратів.=

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні ізоніазиду є периферичні та центральні нейротоксичні ефекти та гепатотоксичність. Зафіксовано тяжкі, інколи летальні гепатити, спричинені застосуванням ізоніазиду. У більшості випадків такі явища виникали у перші 3 місяці лікування, п= роте гепатотоксичність може виникати протягом тривалого періоду лікування.<= /o:p>

Небажані реакції, наведені нижче= за частотою, не ґрунтуються на рандомізованих дослідженнях, а наведені згідно з опублікованими даними у післяреєстраційний період. Тому в багатьох випадках частота виникнення побічних реакцій не зазначена. Частота визначаються як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, < 1/10),<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (= 805; 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (≤ 1/10 000), невідомо.

З боку нервової системи: дуже часто – периферична нейропатія (як пра= вило, передує парестезії ніг і рук). Частота залежить від дози та від таких умов,= як недоїдання, алкоголізм або цукровий діабет. Про це повідомлялось у 3,5–17 % пацієнтів, які застосовували ізоніазид. Одночасне застосування піридоксину значною мірою знижує ризик виникнення периферичної нейропатії; нечасто – головний біл= ь, летаргія, атаксія, порушення концентрації, запаморочення, судоми, токсична = енцефалопатія; не відомо – тремор, запаморочення, без= соння, гіперрефлексія.

Психічні порушення: нечасто – порушення пам’яті, токсичний психоз; невідомо – сплутаність свідомості, дезорієнтація, галюцинація.

З боку травного тракту: часто – діарея, біль у животі, нудота, анорексія, блювання; рідко – ерозивний гастрит, псевд= омембранозний коліт; невідомо – сухість у роті, метеоризм, запор.

З боку <= span class=3DSpellE>гепатобіліарної системи: дуже часто – тривале підвищення серологічних трансаміназ; нечасто – підвищення = рівня білірубіну в сироватці крові та лужних фосфатаз, гепатитів.

З боку н= ирок та сечовидільної системи: рідко – гостра ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит; невідомо – затримка сечі.

Метаболі= чні розлади: дуже рідко – посилена порфірія; невідомо – гіперглікемія, метаболічний ацидоз, пелагра.

Загальні розлади: дуже час= то – припливи; часто – червоне забарвлення рідин і секретів організму: сеча, мокротиння, сльози, слина і піт; невідомо – алергічні реакції з проявами на шкірі, свербіж, гарячка, лейкопенія, анафілаксія, алергічний пневмоніт, нейтропенія, <= span class=3DSpellE>еозинофілія, васкуліт, лімфаденопатія, ревматичний си= ндром, вовчакоподібний синдром, артеріальна гіпотензія, шок.

З боку с= истеми крові: невідомо= – анемія (гемолітична, сидеробластична або апластична), тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія з = еозинофілією, агранулоцитоз.

З боку кістково-м’язової системи: невідомо – артралгія, міалгія= .

З боку ш= кіри та підшкірної тканини: часто – еритема, екзантема, свербіж з висипаннями або без них, кропив’янка; рідко – реакція фоточутливості, ексфоліативний дермат= ит, пемфігоїдні реакції, пурпура; невідомо – синдром Лайєлла, синдром Стівенса= –Джонсона.

З боку органів зору: часто – почервоніння очей, постійне забарвлення м’яких контактних лінз;= рідко – ексудативний кон’юнктивіт; невідомо – атрофія зорового нерва, або неврит.

= З боку репродуктивної системи: <= /span>часто – порушення менструального циклу.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберіган= ня.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному д= ля дітей місці.

Упаковка.=

По 28 таблеток у стрипі, по 3 стрипи у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

= За рецептом.

Виробник.=

Маклеодс <= span class=3DSpellE>Фармасьютикалс Лімітед.

Місцезнаходжен= ня виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Фаза ІІ, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26,= 27, 28 і 30, Сюрвей № 366, Прем’єр Індастріал Істейт, Качигам, Даман, 396210, Індія.

Маса тіла	Кількість таблеток
4–7 кг	1
8–11 кг	2
12–15 кг	3
16–24 кг	4