ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Рифампіцин 75 мг та Ізоніазид 50 мг

(Rifampicin
75 mg and Isoniazid
50 mg)

Склад:

діючі речовини: рифампіцин, ізоніазид;

1
таблетка диспергована містить рифампіцину 75 мг, ізоніазиду
50 мг;

допоміжні
речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон,
повідон, шелак, натрію кроскармелоза,
аспартам (Е 951), смакова добавка малина, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки дисперговані.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі
таблетки без оболонки червонувато-коричневого кольору з вкрапленнями, з
глибокою рискою з одного боку і гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Комбіновані протитуберкульозні засоби.

Код
АТХ J04A M02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Рифампіцин

In vitro рифампіцин чинить бактерицидну дію проти широкого спектра
мікроорганізмів, включаючи мікобактерію туберкульозу. Дія рифампіцину
полягає в гальмуванні ДНК-залежної РНК-полімерази, що
пригнічує транскрипцію. При туберкульозі рифампіцин
діє бактерицидно як на внутрішньоклітинні, так і на позаклітинні
мікроорганізми. Можливе виникнення бактеріальної резистентності, що є
результатом змін у ключовому ферменті (РНК-полімераза).

Ізоніазид

Ізоніазид має високу
активність щодо мікобактерій туберкульозу. Чинить бактерицидну дію in vitro та in vivo проти
мікобактерій. Механізм
його дії пов’язаний з пригніченням синтезу міколієвих
кислот із довгим ланцюгом, які є компонентами клітинної оболонки мікобактерій. Стійкість до ізоніазиду
виникає швидко, якщо його застосовують як монопрепарат
для лікування клінічних захворювань, спричинених мікобактеріями.

Фармакокінетика.

Рифампіцин

Всмоктування

Рифампіцин швидко всмоктується з
травного тракту. Його біодоступність становить 90–95 % у дорослих, але може бути нижчою у дітей.
Одночасне вживання їжі затримує всмоктування та зменшує пікову концентрацію,
але не зменшує біодоступність рифампіцину.

Відомо, що після одноразового прийому 2 таблеток рифампіцину/ізоніазиду 75 мг/50 мг середнє (±SD) значення Cmax рифампіцину
становило 2160 нг/мл (±516), а відповідне значення
AUC – 10495 нг*год/мл
(±2153). Середнє (±SD) значення tmax рифампіцину становило 1,20 (±0,50) години.

Розподіл

Рифампіцин зв’язується з білками
плазми крові на 60–90 %, його
розподіл становить приблизно 0,9 л/кг. Концентрація рифампіцину
у цереброспінальній рідині має такі самі показники, як і незв’язаного рифампіцину в плазмі крові. Рифампіцин
легко проникає через плацентарний бар’єр.

Метаболізм

Рифампіцин метаболізується
шляхом гідролізу та дезацетилювання до кількох
метаболітів, включаючи активний метаболіт дезацетилрифампіцин.
Рифампіцин індукує свій власний метаболізм,  після
застосування  повторних доз біодоступність зменшується приблизно до 70 %, а наявний
кліренс збільшується.

Виведення

Період  напіввиведення  рифампіцину  після
застосування  однієї дози
становить приблизно 3 години. Після повторних доз цей показник зменшується
приблизно до 1–2 годин. Рифампіцин
та його метаболіти виводяться переважно з жовчю, рифампіцин також проходить ентерогепатичну
циркуляцію. Приблизно 25 % дози виводиться із сечею.

Окремі групи пацієнтів

Повідомлялося, що період напіввиведення рифампіцину подовжується у пацієнтів з порушеннями функцій
печінки або біліарною обструкцією.

Ізоніазид

Всмоктування

Після  перорального  застосування ізоніазид  швидко всмоктується, біодоступність
становить ≥ 80 %, а пікова концентрація в сироватці крові досягається
через 1–2 години. Швидкість і ступінь всмоктування
знижуються, коли ізоніазид застосовують з їжею. Ізоніазид зазнає помітного пресистемного
(ефект першого проходження) метаболізму в стінці тонкого кишечнику та в
печінці.

Після застосування одноразово 2 таблеток рифампіцину/ізоніазиду 75 мг/50 мг середнє (±SD) значення Cmax ізоніазиду
становило 2043 нг/мл (±739), а відповідне значення
AUC – становило 7348 нг*год/мл
(±3733). Середнє значення (±SD) tmax ізоніазиду становило 0,57±0,34 години.

Розподіл

Ізоніазид розподіляється в організмі
з явним об’ємом розподілу від 0,57 до 0,76 л/кг. Рівень зв’язування з білками
плазми крові дуже низький (0–10
%).

Метаболізм

Ізоніазид зазнає інтенсивного
метаболізму, що відбувається в клітинах слизової оболонки тонкого кишечнику та
в печінці. Ізоніазид інактивується
насамперед шляхом ацетилювання. Згодом ацетилізоніазид додатково гідролізується. Ацетилювання ізоніазиду залежить
від генетично визначеного метаболізму окремих пацієнтів, які називаються
швидкими або повільними ацетиляторами (це пов’язано з
генетичним поліморфізмом у метаболічному ферменті N-ацетилтрансферазі).
Різні етнічні групи містять різні пропорції ацетиляторних
фенотипів. Статус ацетилятора є визначальним у
ефективності ізоніазиду в певній дозі.

Ефективність у швидких ацетиляторів становить
приблизно половину від такої у повільних ацетиляторів
при застосуванні ізоніазиду в однаковій дозі.

Виведення

До 95 % ізоніазиду виділяється із сечею
протягом 24 годин, переважно у вигляді неактивних метаболітів. Менше 10 % дози
виводиться з калом. Основними продуктами виведення із сечею є N-ацетилізоніазид та ізонікотинова
кислота.

Фармакокінетика при порушеннях функції нирок

Інформація щодо фармакокінетики ізоніазиду та
її метаболітів у хворих з порушеннями функції нирок є неповною. У повільних ацетиляторів період напіввиведення
ізоніазиду продовжується, а експозиція збільшується.
Експозиція (неактивних) метаболітів ізоніазиду,
імовірно, збільшується як у швидких, так і у повільних ацетиляторів.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Препарат
призначений для лікування туберкульозу, викликаного Mycobacterium
tuberculosis, у дітей,
маса тіла яких менше 25 кг, у фазі продовження.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючих
речовин або будь-якої з допоміжних
речовин, що входять до складу препарату.

Гостра печінкова
недостатність, жовтяниця або тяжкі порушення функцій печінки.

Одночасне застосування препарату з вориконазолом, будь-якими інгібіторами ВІЛ-протеази, елвітегравіром/кобіцистатом та деякими противірусними препаратами для
лікування вірусного гепатиту С (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Рифампіцин є дуже
сильним індуктором печінкової та кишкової ферментної системи цитохрому Р450, а
також системи глюкуронізації та транспортної системи
Р-глікопротеїнів. Застосування рифампіцину
з препаратами, які проходять біотрансформацію за
допомогою цих метаболічних шляхів, найімовірніше, прискорить виведення деяких
препаратів. Такий ефект максимально зростає приблизно через 10 днів лікування і
поступово повертається до норми протягом 2 або більше тижнів після припинення
застосування препарату. Це слід враховувати при застосуванні його з іншими
лікарськими засобами. Для підтримання оптимальної терапевтичної концентрації в
крові дози лікарських засобів, що метаболізуються
цими ферментами, можуть потребувати корекції на початку або після припинення одночасного
застосування з рифампіцином/ізоніазидом
у формі таблеток диспергованих.

У дослідженнях іn vitro ізоніазид діє як
інгібітор ферментів CYP2C19 і CYP3A4, що може збільшити концентрації лікарських
засобів, які переважно виводяться за допомогою цих ферментів. Однак при
одночасному застосуванні з рифампіцином або з
комбінацією рифампіцину/ізоніазиду
такі ефекти, імовірно, перевищуватимуть індукцію печінкових ферментів за
рахунок дії рифампіцину. За даними доступних
досліджень, більш імовірно, що кліренс лікарських засобів буде збільшуватися за
рахунок дії рифампіцину, а не зменшуватись внаслідок
дії ізоніазиду.

Слід уникати
одночасного застосування ізоніазиду з іншими гепатотоксичними або нейротоксичними
препаратами через можливе збільшення його гепатотоксичної
і нейротоксичної дії.

Головним
чином за рахунок наявності в його складі рифампіцину,
препарат може взаємодіяти іншими лікарськими засобами, зменшуючи насамперед дію
препаратів, знижувати їх ефективність та збільшуючи ризик терапевтичної
недостатності. Дані щодо взаємодії рифампіцину з
багатьма важливими лікарськими засобами відсутні. Проте при одночасному прийомі
з рифампіцином можливе клінічно значуще зменшення
ефективності лікарських засобів. Тому при призначенні лікарських засобів
одночасно з препаратом Рифампіцин 75 мг та Ізоніазид 50 мг
слід враховувати можливість їх взаємодії. Нижче наведений перелік лікарських
взаємодій із препаратом Рифампіцин 75 мг та Ізоніазид 50 мг
не є повним та відображає тільки передбачувані види взаємодій. Інформація,
наведена в таблиці, значною мірою базується на переліку основних лікарських
засобів ВООЗ.

Застосування ізоніазиду
пацієнтам із хронічним захворюванням печінки слід ретельно контролювати.
Виражений, а часом і смертельно небезпечний гепатит, пов'язаний з терапією ізоніазидом, може розвинутися
після багатьох місяців лікування.

Лікарські
засоби за терапевтичними групами

Взаємодії

Рекомендації
щодо одночасного застосування

ІНФЕКЦІЇ

Антиретровірусні засоби

Нуклеозидні аналоги

Зидовудин/рифампіцин

Зидовудин AUC ↓ 47 %

Клінічне значення зниження рівня зидовудину невідоме.

Коригування дози зидовудину
не було достатньо оцінено.

Ставудин

Диданозин

Ламівудин

Емтрицитабін

Взаємодії
не очікується.

Коригування
дози не потрібне.

Тенофовіру алафенамід/ емтрицитабін/рифампіцин

Взаємодія
не вивчена. Одночасне застосування рифампіцину,
індуктора P-gp, може знизити концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі
крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку
резистентності.

Одночасне
застосування не рекомендоване.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат/рифампіцин

Тенофовір AUC ↓ 13 %

Коригування
дози не потрібне.

Абакавір/рифампіцин

Емпіричні дані відсутні, проте рифампіцин
може знизити рівень абакавіру через індукцію глюкуронізації.

При
одночасному застосуванні слід ретельно контролювати ефективність абакавіру.

Ненуклеозидні аналоги

Ефавіренц/рифампіцин

Ефавіренц AUC ↓ 26 %

При
одночасному лікуванні можна розглянути збільшення дози ефавіренцу
до 800 мг 1 раз на добу.

Невірапін/рифампіцин

Невірапін  AUC ↓
58
%

Не встановлено відповідних доз невірапіну
при одночасному прийомі з рифампіцином. Безпека
даної комбінації не відома, тому одночасне застосування цих препаратів не
рекомендується.

Етравірин/рифампіцин

Рифампіцин значно зменшує
дію етравірину.

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

Інгібітори протеази

Фозампренавір/рифампіцин

Саквінавір

Індинавір

Ритонавір

Нелфінавір

Лопінавір

Атазанавір

Типранавір

Дарунавір

Ефективність
інгібіторів протеази (ІП) буде знижена до субтерапевтичного рівня за рахунок взаємодії з рифампіцином. Спроби компенсувати такий ефект за рахунок
збільшення доз ІП або збільшення стимуляції ритонавіром
погано переносилися та мали високий рівень гепатотоксичності.

Препарат
не слід застосовувати з  ІП.

Інші лікарські засоби

Ралтегравір/рифампіцин

Ралтегравір AUC ↓ 40 %

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.
Якщо це необхідно, дозу ралтегравіру збільшують до
600 мг 1 раз на добу.

Долутегравір/рифампіцин

Долутегравір AUC ↓ 54 %

При одночасному застосуванні з препаратом
рекомендована корекція дози до 50 мг 2 рази на добу за відсутності
резистентності до класу інтегрази. При наявності
резистентності до класу інтегрази слід уникати
такої комбінації.

Елвітегравір/кобіцистат/

рифампіцин

Одночасне
застосування не вивчене. Рифампіцин є потужним
індуктором метаболізму CYP450 і може призвести до суттєвого зниження
концентрації елвітегравіру та кобіцистату
в плазмі крові та втрати терапевтичного ефекту.

Одночасне застосування протипоказане.

Маравірок/рифампіцин

Маравірок AUC ↓ 63 %

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом. Якщо це необхідно, дозу маравіроку збільшують до 600 мг 1 раз на добу.

Противірусні засоби для лікування
гепатиту С

Даклатасвір

Елбасвір/гранзопревір

Глекапревір/пібрентасвір

Ледіпасвір/софосбувір

Омбітасвір/паритапревір/
ритонавір (з дазабувіром
або без нього)

Симепревір

Софосбувір (з або без велпатасвіру
з або без воксилапревіру)/

Рифампіцин

Ізоніазид

Рифампіцин:

Одночасне
застосування не вивчалося, але очікується зниження концентрації цих
противірусних засобів внаслідок індукції CYP3A4 рифампіцином
і, отже, зменшення їх терапевтичного ефекту.

Ізоніазид:

Одночасне
застосування не вивчалось. Стан пацієнтів із хронічним захворюванням печінки
потрібно ретельно контролювати. Серйозні, іноді смертельно небезпечні
гепатити, пов'язані з ізоніазидною терапією, можуть
розвинутися навіть після багатьох місяців
лікування.

Одночасне застосування препарату з цими
противірусними засобами не рекомендоване або може бути протипоказане (див.
інструкцію для медичного застосування відповідних противірусних засобів).

Протигрибкові лікарські засоби

Кетоконазол/рифампіцин

Кетоконазол  AUC ↓80 %

Слід уникати
одночасного застосування з препаратом. Якщо це необхідно, дозу кетоконазолу слід збільшити.

Флуконазол/рифампіцин

Флуконазол AUC ↓23 %

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом. Якщо це необхідно, дозу флуконазолу слід збільшити.

Ітраконазол/рифампіцин

Ітраконазол AUC ↓> 64–88 %

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом.

Вориконазол/рифампіцин

Вориконазол AUC ↓96 %

Одночасне
застосування з препаратом протипоказане. У разі необхідності рифампіцин можна бути замінити рифабутином.

Антибіотики/протитуберкульозні
засоби

Кларитроміцин/рифампіцин

Середня
концентрація кларитроміцину в сироватці

↓
85%. Рівень 14-OH кларитроміцину не змінюється.

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом.

Хлорамфенікол/рифампіцин

Індивідуальні
звіти показали зниження ефективності хлорамфеніколу
на 60–80 %.

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом.

Ципрофлоксацин/

рифампіцин

Значимої
взаємодії не спостерігалося.

Корекція
дози не потрібна.

Доксициклін/рифампіцин

Доксициклін AUC ↓50–60 %

Якщо
одночасне лікування необхідне, дозу доксицикліну
слід збільшити удвічі.

Метронідазол/рифампіцин

Метронідазол AUC в/в ↓33 %

Клінічне
значення взаємодії невідоме. Корекція дози не потрібна. Слід контролювати
ефективність лікування.

Сульфаметоксазол/

рифампіцин

Сульфаметоксазол
AUC↓23 %

Взаємодія,
вірогідно, є клінічно незначущою. Слід контролювати ефективність сульфаметоксазолу.

Триметоприм/рифампіцин

Триметоприм  AUC  ↓47
%

Може
бути необхідним збільшення дози триметоприму.

Слід
контролювати ефективність триметоприму.

Етіонамід/рифампіцин

Рифампіцин та етіонамід не слід застосовувати одночасно через збільшення
ризику гепатотоксичності.

Протималярійні засоби

Хлорохін/рифампіцин

Емпіричні
дані відсутні. У зв’язку з тим, що хлорохін
проходить поліморфний печінковий метаболізм, вірогідне зниження його рівнів
при застосуванні з рифампіцином. Слід уникати
одночасного застосування з препаратом.

Атовакін/рифампіцин

Атовакін AUC  ↓50
%

Рифампіцин AUC  ↑30 %

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом.

Мефлокін/рифампіцин

Мефлокін AUC  ↓68
%

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом.

Аміодарон/рифампіцин

Емпіричні
дані відсутні. У зв’язку з тим, що аміодарон
піддається печінковому метаболізму, вірогідне збільшення його кліренсу при
застосуванні з рифампіцином.

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

Хінін/рифампіцин

Хінін
AUC ↓~ 80 %, що значно
збільшує частоту загострень малярії.

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.
Якщо одночасне лікування необхідне, дозу хініну слід збільшити.

Лумефантрин/рифампіцин

Лумефантрин
AUC  ↓68 %

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

Артемізин та його похідні /рифампіцин

Артеметер AUC  ↓89
%

Дигідроартемізин AUC  ↓85
%

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом.

Аналгетики, жарознижувальні, нестероїдні
протизапальні лікарські засоби

Морфін/рифампіцин

При пероральному застосуванні AUC  ↓30
%

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.
Якщо одночасне лікування необхідне, слід контролювати ефективність та
розглянути необхідність збільшення дози.

Кодеїн/рифампіцин

Плазмові рівні морфіну, активного метаболіту кодеїну,
ймовірно, будуть суттєво зменшені.

Якщо одночасне
лікування необхідне, слід контролювати ефективність та розглянути
необхідність збільшення дози кодеїну.

Метадон/рифампіцин

Метадон
AUC  ↓33-66 %

Слід
контролювати стан пацієнтів через можливе виникнення синдрому відміни, може
бути необхідним збільшення дози метадону у 2–3
рази.

Ацетамінофен (парацетамол)/рифампіцин/ ізоніазид

Рифампіцин може
збільшити

глюкуронізацію парацетамолу

і знизити ефективність останнього.

Також може підвищитися ризик гепатотоксичності при
одночасному застосуванні,

але дані не є остаточними. Одночасне застосування з

ізоніазидом може
збільшити ризик гепатотоксичності.

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

Протисудомні засоби

Карбамазепін/рифампіцин/ ізоніазид

Очікується, що рифампіцин
знизить сироваткову концентрацію карбамазепіну.

Одночасне
застосування карбамазепіну та ізоніазиду
може підвищити ризик гепатотоксичності.

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом.

Фенобарбітал/рифампіцин/

ізоніазид

Фенобарбітал
і рифампіцин є сильними індукторами печінкових
ферментів, вони можуть знизити концентрацію в плазмі крові один одного.

Також
одночасне застосування фенобарбіталу та ізоніазиду
може підвищити ризик гепатотоксичності.

Препарати слід застосовувати з обережністю,
необхідно контролювати клінічну ефективність і, якщо можливо, плазмові
концентрації.

Фенітоїн/рифампіцин/ ізоніазид

Фенітоїн в/в AUC
↓42 %

Одночасне
застосування фенітоїну і рифампіцину
може підвищити ризик гепатотоксичності.

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом.

Вальпроєва кислота/рифампіцин

Дослідження взаємодії відсутні. Оскільки вальпроєва кислота виводиться за рахунок печінкового
метаболізму, включаючи глюкуронізацію, зменшення
рівня вальпроєвої кислоти в плазмі крові, ймовірно,
пов’язане з одночасним застосуванням рифампіцину.

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.
Якщо одночасне лікування необхідне, слід ретельно контролювати ефективність
і, якщо це можливо,- рівень вальпроєвої кислоти.

Ламотриджин/рифампіцин

Ламотриджин AUC  ↓45
%

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом. Якщо одночасне лікування
необхідне, дозу ламотриджину слід відповідно
збільшити.

Імунодепресанти

Циклоспорин/рифампіцин

Кілька
досліджень та повідомлень показали суттєве підвищення кліренсу циклоспорину при одночасному застосуванні з рифампіцином.

Слід уникати
одночасного застосування з препаратом. Якщо одночасне лікування необхідне,
слід ретельно контролювати рівень концентрації циклоспорину
в плазмі крові та відповідно змінювати дозу (підвищення дози циклоспорину у 3–5 разів може бути необхідним)

Такролімус/рифампіцин

Такролімус в/в AUC
↓35 %;

AUC
перорально ↓68-70 %

Сиролімус AUC ↓82 %

Еверолімус AUC ↓82 %

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом. Якщо одночасне лікування
необхідне, слід ретельно контролювати рівень концентрації в плазмі крові та
відповідно підвищити дозу такролімусу.

Лікарські засоби для лікування
серцево-судинної системи

Варфарин/рифампіцин/ ізоніазид

Варфарин AUC ↓85 %

Ізоніазид може впливати
на печінковий метаболізм варфарину

Слід ретельно
контролювати та за необхідності коригувати дозу варфарину
та знизити дозу після припинення лікування рифампіцином.

Атенолол/рифампіцин

Атенолол AUC ↓19 %

Корекція
дози не потрібна.

Верапаміл/рифампіцин

S-верапаміл:
загальний кліренс у плазмі після перорального застосування
збільшується у 32 рази порівняно зі збільшенням у 1,3 раза
після в/в введення

Одночасне
пероральне застосування препаратів не рекомендується. При внутрішньовенному
застосуванні слід контролювати терапевтичний ефект. Може бути необхідна
корекція дози.

Дигоксин/рифампіцин

AUC
(перорально) ↓30
%

При
одночасному застосуванні слід контролювати ефективність та концентрацію в
плазмі крові дигоксину. Може бути необхідним
збільшення дози.

Лідокаїн/рифампіцин

Кліренс
лідокаїну
в/в ↑15 %

Корекція
дози не потрібна.

Амлодипін/рифампіцин

Амлодипін, як і інші
блокатори кальцієвих каналів, метаболізується
CYP3A, очікується зниження дії.

Слід
контролювати ефективність препарату.

Еналаприл/рифампіцин

Взаємодії
не очікується.

Корекція
дози не потрібна.

Симвастатин/рифампіцин

Симвастатин AUC  ↓87
%
Симвастатинова кислота AUC

↓ 93 %

Одночасне
застосування не рекомендується.

Лікарські засоби для лікування
шлунково-кишкового  тракту

Ранітидин/рифампіцин

Ранітидин AUC  ↓52
%

Слід
контролювати ефективність та збільшити дозу ранітидину,
якщо це необхідно.

Антациди/рифампіцин/
ізоніазид

Антациди можуть
знижувати біодоступність рифампіцину
на третину.

Алюмінію
гідроксид впливає на абсорбцію ізоніазиду.

Клінічне
значення невідоме.

Слід застосовувати лікарські засоби, що пригнічують
кислотну активність, або антациди, які не містять
гідроксиду алюмінію,

одночасно
з препаратом.

Психотерапевтичні лікарські
засоби

Діазепам/рифампіцин/ізоніазид

Мідазолам

Триазолам

Алпразолам

Нітразепам

Діазепам AUC  ↓
> 70 %

Мідазолам AUC  ↓  98 %

Триазолам AUC  ↓  95 %

Алпразолам AUC  ↓  88 %

Зниження
концентрації та підвищення кліренсу нітразепаму.

Одночасне
застосування не рекомендується.

Золпідем/рифампіцин

Зопіклон/рифампіцин

Золпідем AUC  ↓  73 %

Зопіклон AUC  ↓  82 %

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом.

Хлорпромазин/рифампіцин/

ізоніазид

Рифампіцин може знижувати
ефект хлорпромазину. Одночасне застосування хлорпромазину та ізоніазиду
може вплинути на метаболізм ізоніазиду.

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

Якщо це необхідно, слід ретельно контролювати стан
пацієнтів щодо проявів токсичності ізоніазиду.

Галоперидол/рифампіцин

Рифампіцин значно збільшує
кліренс галоперидолу.

Якщо
необхідне одночасне призначення препаратів, слід контролювати ефективність галоперидолу. Може бути необхідним збільшення дози галоперидолу.

Амітриптилін/рифампіцин

Нортриптилін

Індивідуальні
звіти (підтверджені теоретичними даними) показали, що рифампіцин
суттєво збільшує кліренс трициклічних антидепресантів.

Слід уникати одночасного застосування з препаратом.

Якщо це необхідно, слід контролювати клінічну  ефективність, побічні реакції та, якщо
можливо,  концентрації в плазмі.

Гормональні лікарські засоби,
інші лікарські засоби для лікування ендокринної системи

Преднізолон/рифампіцин

та інші
кортикостероїди для системного застосування

Преднізолон
AUC  ↓66%

Крім
того, вплив інших кортикостероїдів, ймовірно, також буде істотно знижений при
застосуванні з рифампіцином.

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом. Якщо це необхідно, слід
ретельно контролювати клінічний стан пацієнта та у разі потреби змінити дозу кортикостероїдних препаратів.

Глібенкламід/рифампіцин

Глібенкламід AUC  ↓34
%

Рівень
глюкози в плазмі крові слід ретельно контролювати. Може бути необхідним
збільшення дози глібенкламіду.

Інсулін

Взаємодії
не очікується.

Взаємодії
не очікується.

Левотироксин/рифампіцин

Рифампіцин може знижувати
ефект левотироксину.

Cлід контролювати рівень тиреотропного гормону.

Етинілестрадіол/ рифампіцин

Етинілестрадіол AUC ↓66 %

Одночасне
застосування може спричинити зменшення протизаплідної ефективності. Слід
використовувати метод бар’єрної контрацепції або інші види негормональної
контрацепції.

Норетиндрон/рифампіцин

Норетиндрон  AUC ↓51
%

Одночасне
застосування може спричинити зменшення протизаплідної ефективності. Слід
використовувати метод бар’єрної контрацепції або інші види негормональної
контрацепції.

Інші

Празиквантел/рифампіцин

Празиквантел AUC  ↓80–99 %

Слід
уникати одночасного застосування з препаратом.

Дисульфірам/ізоніазид

Одночасне
застосування дисульфіраму та ізоніазиду
може спричинити збільшення частоти побічних реакцій з боку нервової системи.

Під
час терапії препаратом може бути необхідним зменшення дози або відміна дисульфіраму.

Теофілін/рифампіцин/ ізоніазид

Ізоніазид може
збільшувати концентрацію теофіліну та рифампіцину.
Ефект від комбінації невідомий.

Може
бути необхідною корекція дози теофіліну.

Енфлуран/ізоніазид

Ізоніазид може
збільшувати потенційну нефротоксичність
неорганічного фторпохідного енфлурану.

Одночасного застосування з енфлураном
слід уникати.

Взаємодія
з продуктами та напоями.

Алкоголь: одночасне
щоденне вживання алкоголю може призвести до збільшення частоти випадків
гепатотоксичності, викликаної ізоніазидом. Слід
ретельно контролювати стан пацієнтів за ознаками гепатотоксичності та
наполегливо рекомендувати обмежити вживання алкогольних напоїв.

Сир, риба
(продукти, багаті на гістамін або тирамін): одночасний
прийом з ізоніазидом може призвести до гальмування ізоніазидом моно-/діамінооксидази, що перешкоджає метаболізму гістаміну та тираміну. Це може
призвести до таких клінічних проявів: почервоніння або свербіж шкіри, відчуття
жару, відчуття посиленого або прискореного серцебиття, пітливості, ознобу або
липкості шкіри, головного болю або запаморочення.

Лабораторні
тести: ізоніазид може спричинити
хибно-позитивну реакцію з сульфатом міді на рівні глюкози і при цьому не
впливати  на ферментативні тести на глюкозу.

Особливості
застосування.

Печінкова
токсичність

Рифампіцин та ізоніазид можуть спричиняти гепатотоксичність. Якщо це
можливо, слід уникати застосування препарату пацієнтам з печінковою
недостатністю (коли рівень АЛТ більше ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми)
через ризик розвитку печінкової токсичності. Пацієнтам слід наполегливо
рекомендувати обмежувати прийом алкогольних напоїв у період лікування
препаратом.

Фактори, що особливо сприяють ризику виникнення гепатиту:

- вік > 35 років;

- щоденне вживання алкоголю;

- активна хронічна хвороба печінки;

- внутрішньовенне застосування наркотиків.

Окрім того, слід ретельно контролювати стан таких груп пацієнтів:

- пацієнти, які постійно приймають
інші лікарські засоби;

- пацієнти з периферичною нейропатією або станами, що сприяють розвитку нейропатії;

- вагітні жінки;

- ВІЛ-інфіковані пацієнти.

Пацієнтам слід негайно повідомляти про симптоми ураження печінки або
інші несприятливі наслідки у разі їх появи, зокрема, такі як: анорексія
невизначеного походження, нудота, блювання, темна сеча, жовтяниця, висип,
стійка парестезія рук і ніг, постійна втомлюваність і/або слабкість тривалістю
понад 3 доби і/або біль у животі, особливо у правому підребер’ї. Якщо
з’являються такі симптоми або ознаки, що свідчать про ураження печінки,
застосування препарату слід негайно припинити, оскільки тривале застосування в
цих випадках може спричинити більш тяжке ураження печінки.

Окрім щомісячного
аналізу симптомів, слід контролювати рівні печінкових ферментів (особливо АСТ і
АЛТ) перед початком та  періодично
протягом лікування препаратом.

Збільшення рівнів фукціональних печінкових проб є поширеним явищем під час
лікування препаратом. Холестатичний стан зазвичай
виникає за рахунок дії рифампіцину, тоді як
підвищення рівнів трансаміназ може бути спричинене рифампіцином або ізоніазидом.
Такий вплив на функціональні печінкові проби, як правило, є легким або
середнім, і показники найчастіше нормалізуються спонтанно протягом трьох
місяців, навіть при тривалій терапії.

Якщо рівні
печінкових проб крові зросли більше, ніж у 3–5 рази, прийом препарату необхідно
припинити.

Після виникнення
гепатотоксичності в процесі лікування, якщо це є доцільним, можливе призначення
повторного лікування, але тільки після зникнення симптомів та відновлення
лабораторних показників. У разі призначення повторного лікування, не
рекомендується застосовувати препарат. У такому випадку препарати рифампіцину та ізоніазиду
призначаються окремо, у складі окремих лікарських засобів, та з поступовим
збільшенням доз або застосовуються альтернативні препарати.

Гіперчутливість

Рифампіцин може
спричинити синдром гіперчутливості, включаючи
грипоподібний синдром та/або прояви з боку внутрішніх органів.

При інтермітуючій схемі терапії або при
відновленні лікування після його переривання зростає ризик розвитку реакцій гіперчутливості та інших побічних реакцій.

У разі виникнення
тяжких, гострих ознак гіперчутливості рифампіцину (таких як, тромбоцитопенія,
пурпура, гемолітична анемія, задишка, шок або гостра ниркова недостатність)
застосування препарату слід негайно припинити. Таким пацієнтам не слід повторно
призначати рифампіцин. Якщо застосування рифампіцину тимчасово припиняється, відновлення лікування
слід проводити під ретельним контролем, розпочинаючи зі зменшеної дози. У
такому випадку не рекомендується застосовувати препарат.

Перехресна
чутливість. Пацієнти з підвищеною чутливістю до етіонаміду, піразинаміду, ніацину (нікотинова кислота) або до інших хімічно подібних
лікарських засобів, можуть мати підвищену чутливість і до ізоніазиду.

Периферична нейропатія. Ізоніазид може
спричинити симптоматичну недостатність піридоксину, що проявляється нейропатією, зокрема у
дітей з вираженим недоїданням та дітей з ВІЛ-інфекцією, які отримують антиретровірусну терапію. Такій категорії пацієнтів
рекомендується одночасне застосування піридоксину у дозі 5–10 мг на добу.

Епілепсія та психотичні розлади

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із наявними
судомними захворюваннями або із психозом.

Гематологічна
токсичність

Оскільки застосування рифампіцину пов’язане з
виникненням гемолітичної анемії, лейкопенії та тромбоцитопенії,
під час лікування препаратом слід регулярно проводити повний аналіз крові. У
разі виникнення тяжких гематологічних порушень застосування препарату слід
припинити.

Порушення функції
нирок

У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо повільних ацетиляторів, після застосування ізоніазиду
може зростати ризик виникнення побічних реакцій (наприклад периферичної нейропатії). Слід ретельно контролювати стан таких
пацієнтів. Як і іншим пацієнтам, слід застосовувати піридоксин у відповідному
дозуванні (див. вище) для зниження ризику нейротоксичності.

Нефротоксичність

При появі
клінічних проявів нефротоксичності застосування
препарату слід відмінити.

Цукровий діабет

У зв’язку з
можливим впливом ізоніазиду на рівень глюкози в крові
слід ретельно контролювати стан хворих на цукровий діабет.

Лікарські
взаємодії

Рифампіцин – сильний
індуктор печінкового метаболізму. Отже, препарат
може зменшити дію і ефективність багатьох
лікарських засобів, включаючи антиретровірусні препарати, протиепілептичні препарати, імунодепресанти
та похідні кумарину.

Контрацепція

Пероральні контрацептиви не забезпечують належного захисту від
зачаття при одночасному застосуванні з препаратом. Це, імовірно, також
стосується інших форм гормональних контрацептивів (таких як, контрацептивні
пластири,  трансдермальні
імплантати).

Слід застосовувати
бар’єрний метод контрацепції та інші негормональні методи контрацепції.

Лікування кортикостероїдами

Препарат може зменшувати
ефективність кортикостероїдів при хворобі Аддісона та
спричинити Аддісоновий криз.

Порфірія

Препарат слід
застосовувати з обережністю пацієнтам з порфірією,
оскільки індукція ферменту рифампіцином може
викликати загострення даного захворювання.

Зміна забарвлення рідин організму

Застосування
препарату може спричинити
забарвлення рідин організму, таких як сеча, мокротиння і сльози у
червонувато-оранжевий колір. Це викликано
дією рифампіцину і не потребує лікування.

Лабораторний контроль.
Розгорнутий аналіз крові та функції печінки слід проводити регулярно до
початку і регулярно під час лікування препаратом.

Допоміжні
речовини. Даний
лікарський засіб містить аспартам, що є похідним
фенілаланіну. Це являє небезпеку для хворих на
фенілкетонурію.

Застосування у період вагітності або годування
груддю.

Вагітність

Не повідомлялося про
побічний вплив ізоніазиду на плід. Застосування рифампіцину під час ІІІ триместру було пов’язане з
постнатальними крововиливами у матері та дитини.

Препарат слід застосовувати
у період вагітності лише тоді, коли користь від застосування перевищує
потенційний ризик. На останніх тижнях вагітності препарат слід замінити
вітаміном К.

Період годування груддю

Рифампіцин та ізоніазид виділяються у грудне молоко.
Однак концентрація в грудному молоці є настільки низькою, що грудне
вигодовування не може замінити належну профілактику туберкульозу або лікування
новонароджених. Про жодні несприятливі ефекти у дітей не повідомлялося.

Здатність впливати на швидкість реакції при
керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими
механізмами не проводили. Проте слід враховувати клінічний стан пацієнта і
несприятливі реакції, можливі при застосуванні рифампіцину
та ізоніазиду, особливо потенційну нейротоксичність ізоніазиду, а
також слід враховувати здатність пацієнта керувати транспортними засобами.

Спосіб
застосування та дози.

Для перорального застосування.

Дозовий режим для лікування туберкульозу у
фазі продовження:

Маса тіла

Кількість таблеток

4–7 кг

1

8–11 кг

2

12–15 кг

3

16–24 кг

4

Дітям з масою
тіла від 25 кг рекомендується застосовувати дозування для
дорослих.

Необхідну кількість таблеток диспергованих
слід розчинити в приблизно 50 мл води і випити протягом 10 хвилин. Після
прийому слід негайно випити додатковий об’єм води.

Рифампіцин 75 мг
та  Ізоніазид
50 мг, таблетки дисперговані слід приймати натще
(принаймні за 1 годину до або через 2 години після їди). Якщо приймати препарат
з їжею для поліпшення переносимості
шлунково-кишкового тракту, можливе порушення біодоступності
препарату.

Якщо необхідне
зменшення дози або відміна однієї з діючих речовин препарату, слід
застосовувати окремі лікарські засоби, що містять рифампіцин
та/або ізоніазид.

У разі пропуску прийому препарату пропущену дозу слід
прийняти якомога швидше, а  наступну дозу
приймати в звичайний час. Однак не слід приймати пропущену дозу, якщо наступну
дозу необхідно прийняти протягом наступних 6-ти годин. Слід зачекати і прийняти
наступну дозу в звичайний час.

Не слід приймати подвійну дозу препарату, з метою
компенсації пропущеного прийому.

Порушення функції
нирок.

В більшості
випадків корекція дози пацієнтам з порушеннями функції нирок не потрібна. Проте слід ретельно
контролювати стан пацієнтів щодо ознак
токсичності ізоніазиду,
особливо ознак
периферичної нейропатії. Пацієнтам з ознаками
ізоніазидної токсичності, що належать до групи
повільних ацетиляторів та мають тяжку форму ниркової
недостатності (КК <25 мл/хв), може бути необхідним зниження дози
до 2/3 від
нормальної добової
дози. У такому випадку слід призначати окремі
препарати рифампіцину та ізоніазиду.

Порушення функції
печінки.

Обмежені дані
вказують на те, що фармакокінетика рифампіцину та ізоніазиду змінюється у пацієнтів з печінковою
недостатністю. Тому пацієнтам з порушеннями печінки слід уважно стежити
за ознаками токсичності. Препарат не слід
застосовувати пацієнтам з тяжким захворюванням печінки.

Діти.

Препарат не  застосовують дітям з масою тіла до 4 кг.

Передозування.

Симптоми.

Анорексія,
нудота, блювання, порушення з боку травного тракту, підвищення температури
тіла, головний біль, запаморочення, розлади мовлення, галюцинації та/або
порушення зору, що виникають протягом 30 хвилин – 3 годин після
прийому ізоніазиду. При  передозуванні ізоніазидом
(≥ 80 мг/кг маси тіла) можлива зупинка дихання і пригнічення центральної
нервової системи (ЦНС), яка швидко прогресує від ступору до глибокої коми та
супроводжується тяжкими судомними нападами. Типовими лабораторними проявами є
тяжкий метаболічний ацидоз, ацетонурія та
гіперглікемія.

Передозування
рифампіцином може спричиняти червонувато-оранжеве
забарвлення шкіри («синдром червоної людини»). Додаткові симптоми включають
набряк обличчя, свербіж, нудоту, блювання та біль у животі. У дорослих загальна
доза 14 г призводила до
серцево-легеневого нападу.

Лікування.

Викликання
блювання, промивання шлунка та застосування
активованого вугілля можуть бути ефективними протягом кількох годин після
прийому препарату. Через деякий час вводять піридоксин (внутрішньовенне
введення грам на грам основи, що дорівнює дозі ізоніазиду,
якщо остання доза невідома, слід враховувати початкову дозу 5 г у дорослих або
80 мг/кг у дітей), внутрішньовенне введення діазепаму
(у разі виникнення судом, що не лікуються піридоксином) і гемодіаліз можуть
бути ефективними. Специфічного антидоту не існує. Лікування симптоматичне та
підтримуюче і супроводжується ретельним контролем за вентиляцією легень та
корекцією метаболічного ацидозу.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні рифампіцину є гепатотоксичність, особливо холестатичні та шкірні реакції. Рифампіцин
може спричинити субклінічну некон’юговану гіпербілірубінемію або жовтяницю без гепатоцелюлярних
порушень, але іноді може призводити до ураження печінки. Препарат також може
посилити гепатотоксичність інших протитуберкульозних препаратів.

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні ізоніазиду є периферичні та центральні нейротоксичні
ефекти та гепатотоксичність. Зафіксовано тяжкі, інколи летальні гепатити,
спричинені застосуванням ізоніазиду. У більшості випадків такі явища виникали у перші 3 місяці лікування, проте
гепатотоксичність може виникати протягом тривалого періоду лікування.

Небажані реакції, наведені нижче за
частотою, не ґрунтуються на рандомізованих
дослідженнях, а наведені згідно з опублікованими даними у післяреєстраційний
період. Тому в багатьох випадках частота виникнення побічних реакцій не
зазначена. Частота  визначаються  як
дуже  часто  (≥ 1/10),  часто
(≥1/100,  < 1/10),  нечасто
(≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥
1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (≤ 1/10
000), невідомо.

З боку
нервової системи: дуже часто – периферична нейропатія (як правило,
передує парестезії ніг і рук). Частота залежить від дози та від таких умов, як
недоїдання, алкоголізм або цукровий діабет. Про це повідомлялось у 3,5–17 % пацієнтів, які застосовували ізоніазид.
Одночасне застосування піридоксину значною мірою знижує ризик виникнення
периферичної нейропатії; нечасто – головний біль,
летаргія, атаксія, порушення концентрації, запаморочення, судоми, токсична енцефалопатія; не відомо – тремор, запаморочення, безсоння,
гіперрефлексія.

Психічні
порушення: нечасто –
порушення пам’яті, токсичний психоз; невідомо – сплутаність свідомості,
дезорієнтація, галюцинація.

З боку
травного тракту: часто – діарея, біль у животі, нудота, анорексія, блювання; рідко – ерозивний гастрит, псевдомембранозний
коліт; невідомо – сухість у роті, метеоризм, запор.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто – тривале підвищення
серологічних трансаміназ; нечасто – підвищення рівня
білірубіну в сироватці крові та лужних фосфатаз,
гепатитів.

З боку нирок
та сечовидільної системи: рідко – гостра ниркова
недостатність,  інтерстиціальний
нефрит; невідомо – затримка сечі.

Метаболічні
розлади: дуже рідко – посилена порфірія;
невідомо – гіперглікемія, метаболічний ацидоз, пелагра.

Загальні
розлади: дуже часто –
припливи; часто – червоне забарвлення рідин і секретів організму: сеча,
мокротиння, сльози, слина і піт; невідомо – алергічні реакції з проявами на
шкірі, свербіж, гарячка, лейкопенія, анафілаксія, алергічний пневмоніт, нейтропенія, еозинофілія, васкуліт, лімфаденопатія, ревматичний синдром,
вовчакоподібний синдром, артеріальна гіпотензія, шок.

З боку системи
крові: невідомо –
анемія (гемолітична, сидеробластична або апластична), тромбоцитопенія,
лейкопенія, нейтропенія з еозинофілією,
агранулоцитоз.

З боку
кістково-м’язової системи: невідомо – артралгія, міалгія.

З боку шкіри
та підшкірної тканини: часто – еритема, екзантема, свербіж з висипаннями або без них, кропив’янка; рідко
– реакція фоточутливості, ексфоліативний дерматит, пемфігоїдні реакції, пурпура; невідомо – синдром Лайєлла, синдром Стівенса–Джонсона.

З боку
органів зору: часто – почервоніння очей, постійне забарвлення м’яких контактних лінз; рідко – ексудативний кон’юнктивіт; невідомо – атрофія
зорового нерва, або неврит.

З боку репродуктивної системи: часто – порушення менструального
циклу.

Термін придатності.

2
роки.

Умови зберігання.

Зберігати при
температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для
дітей місці.

Упаковка.

По 28 таблеток у стрипі, по
3 стрипи у картонній упаковці.

Категорія
відпуску.

За
рецептом.

Виробник.

Маклеодс Фармасьютикалс Лімітед.

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Фаза ІІ, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27,
28 і 30, Сюрвей № 366, Прем’єр Індастріал
Істейт, Качигам, Даман, 396210, Індія.