ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ІРІНО СПАЛ 40

ІРІНО СПАЛ 100

(IRINO SPAL 40

IRINO SPAL 100)

Склад= ;:

д&= #1110;юча речовина: іринl= 6;текан;

1 мл концентратm= 1; містить іринотеканm= 1; гідрохлориk= 6;у тригідрату 20 мг, що еквівалентl= 5;о 17,33 мг іринотеканm= 1;;

допоміжні речовини: сорбі= ;т (Е 420), кислота молочна, кислота хлористовоk= 6;нева, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.=

Лікар= ;ська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

О&= #1089;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: прозорl= 0;й, безбарвний або блідо-жовто = 75;о кольору розчин, вільний від видимих механічних включень.=

Фарма= ;котерапевт = 80;чна група. Антинеоплаl= 9;тичні засоби. Код АТХ L01X X19.

Фармаколо= 075;ічні властивостo= 0;.

Фармакоди= 085;аміка.

Ірино= ;текан – напівсинтеm= 0;ичне похідне кам = 87;тотекіну. Це протипухлиl= 5;ний препарат, як= 080;й діє як специфічниl= 1; інгібітор топоізомерk= 2;зи 1-ДНК. У більшості тканин іринотеканm= 1; гідрохлориk= 6; за допомого= 02; карбоксилеl= 9;терази метаболізуn= 8;ться до метаболіту SN-3= 8, який переви = 97;ує за своєю активністю іринотекан, = 110; більш цитотоксичl= 5;ий, ніж іринотекан, відносно деяких клітинних ліній пухли = 85;. Пригніченнn= 3; ДНК-топоізо = 84;ерази І іринотеканl= 6;м або SN-38 пошкодk= 8;ує одноланцюгl= 6;ву ДНК, що, у свою чергу, блоку= 108; реплікацію ДНК і відповідає за цитотокс = 80;чність іринотеканm= 1;. Було виявлено, що ця цитотоксичl= 5;а активність залежить ві = 76; часу і є специфічноn= 2; відносно S-фази мітозу.<= o:p>

В умовах in vitro іринотекан та SN-38 не розпізнаютn= 0;ся значною мірою Р-глікопрот = 77;їном мультирезиl= 9;тентним білком та чи= 085;ять цитотоксичl= 5;у дію на клітинні лінії, резис= 090;ентні до впливу доксорубіцl= 0;ну та вінбласт = 80;ну.

До того ж іринотекан має широкий спектр прот = 80;пухлинної активності = 74; умовах in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарци = 85;ома протоку підшлунковl= 6;ї залози Р03, аденокарциl= 5;ома молочної залози МА16/С, аденокарциl= 5;оми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансl= 7;лантатів пухлин людини (аденокарци = 85;ома товстої кишки Со-4, аденокарциl= 5;ома молочної залози Мх‑1, аденокарциl= 5;оми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан = 90;акож ефективний проти пухли = 85;, що екс&#= 1087;ресують Р-глікопрот = 77;їн мультирезиl= 9;тентний білок (вінкристин- та доксорубіцl= 0;нрезистент= 085;і лейкемії Р388).<= /o:p>

Окр&= #1110;м протипухлиl= 5;ної активності = 87;репарату, найбільш значущий фармакологo= 0;чний ефект іринотеканm= 1; полягає в інгібуваннo= 0; ацетилхоліl= 5;естерази.

Дані клінічних досліджень.

У комбінованo= 0;й терапії з фолінієвою кислотою та 5-фторурацил= 086;м.

Досл&= #1110;дження ІІІ фази бул= 086; проведено з участю 385 пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, які раніше не отримували лікування цього захворюванl= 5;я. Лікування проходило з = 72; схемами застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату «1 раз на 2 тижні» (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози») або «1 раз на тиждень». Пр= 080; режимі лікування «1 раз на 2 тижні» на 1‑&#= 1081; день після введення іринотеканm= 1; в дозі 180 мг/м^{2<=
/sup>
поверхні
тіла (1 раз на
кожні 2 тижн=
10;)
проводили
інфузії
фолінієвої
кислоти (ФК)
(200 мг/м²
поверхні
тіла
внутрішньоk=
4;енно
протягом 2 г
=
86;дин)
та 5-фторурац&#=
1080;лом
(5-ФУ) (400 мг/м²
поверхні
тіла
внутрішньоk=
4;енно
болюсно, піс=
083;я
чого ще 600 мг/м=
²
поверхні
тіла
протягом
22 годин
внутрішньоk=
4;енно
у вигляді
інфузії). На 2-й
день ФК та 5-ФУ=
вводили
у тих самих
дозах та за
тією ж схемо=
102;.
При режимі
лікування «1
раз на
тиждень» пр
=
86;тягом
6 тижнів
після
введення
іринотеканm=
1;
у дозі 80 мг/м^{2
поверхні
тіла провод
=
80;ли
інфузії ФК
(500 мг/м²
поверхні
тіла
внутрішньоk=
4;енно
протягом 2 г
=
86;дин)
та 5-ФУ (2300 мг/м^{2
поверхні
тіла
протягом
24 годин
внутрішньоk=
4;енно
у вигляді
інфузії).}}}

У дослідженнo= 0; комбінованl= 6;ї терапії із з= 072;стосування&= #1084; двох описан = 80;х вище режимі = 74; лікування ефективнісm= 0;ь іринотеканm= 1; оцінювали у 198 пацієнтів.

	Комб= ;іновані режими (n =3D 1= 98)	«1 ра = 79; на тиждень» (n =3D 5= 0)	«1 ра = 79; на 2 тижні» (n =3D 148)
Ірин= ;отекан + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/Ф= 050;	Ірин= ;отекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/Ф= 050;	Ірин= ;отекан + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/Ф= 050;

Частот= 072; відповіді (%)<= /o:p>	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*

Знач= ;ення р	p < 0,001	p =3D 0,045	p =3D 0,005
Медіан= 072; до прогресува= 085;ня (місяців)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7

Значен= 085;я р	p < 0,001	НЗ	p =3D 0,001
Медіан= 072; тривалості відповіді (місяців)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5

Значен= 085;я р	НЗ	p =3D 0,043	NS
Меді= ;ана тривалості відповіді та ста= білізації (місяців)	8,6=	6,2=	8,3=	6,7=	8,5=	5,6=


Значен= 085;я р	p < 0,001	НЗ	p =3D 0,003
Медіан= 072; неефективн= 086;сті лікування (місяців)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0


Значен= 085;я р	p =3D 0,0014	НЗ	p < 0,001
Медіан= 072; виживання (місяців)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0

Значен= 085;я р	p =3D 0,028	НЗ	p =3D 0,041

НЗ – н= ;е значущий.=

* – згo= 0;дно з аналізом, проведеним = 91; групі викон = 72;ння вимог протоколу.=

При застосуванl= 5;і схеми «1 раз на тиждень» = 095;астота розвитку діареї тяжкого ступеня ста = 85;овила 44,4 % у пацієнтів, які отримували = 10;ринотекан, та 25,6 % ‒ у пацієнтів, які отримували лише 5‑ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропеніo= 1; тяжкого ступеня (кількість нейтрофіліk= 4; менша за 500 кл&= #1110;тин/мм³) становила 5,8 % m= 1; пацієнтів, які отримували іринотекан, та 2,4 % у пацієнтів, які отримували = 83;ише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіан= 072; до остаточногl= 6; погіршення стану здоров’я у групі комбінованl= 0;х режимів із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; була значно більшою, ніж у групі лікування л = 80;ше 5-ФУ/ФК (р =3D 0,046).

Якіс&= #1090;ь життя у цьом= 091; дослідженнo= 0; ІІІ фази оці= 085;ювали за допомого= 02; опитувальнl= 0;ка EORTC QLQ-C30. Час до остаточногl= 6; погіршення у групі лікування іринотеканl= 6;м був стабільно довшим. Поступові зміни показ = 85;ика Глобальногl= 6; Стану Здоров’я/як = 86;сті життя у груп= 110; комбінованl= 6;ї терапії із з= 072;стосування&= #1084; іринотеканm= 1; були трохи к= 088;ащими (хоча не значущо), що свідчить пр = 86; можливість ефективногl= 6; лікування іринотеканl= 6;м у складі комбінованl= 6;ї терапії без погіршення якості житт= 03;.

· У комбінованo= 0;й терапії з бевацизумаk= 3;ом.

Оцін&= #1082;у застосуванl= 5;я бевацизумаk= 3;у в комбінаці= 11; з іринотекан/5-&#= 1060;У/ФК як лікуванн= 03; першої ліні= 11; метастатичl= 5;ої карциноми товстої або прямої кишк = 80; було провед = 77;но у рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому клінічному дослідженнo= 0; фази ІІІ з активним контролем (дослідженн= 03; AVF2107g). Додавання бевацизумаk= 3;у до комбінації іринотекан/5-&#= 1060;У/ФК призводило до статистичнl= 6; значущого підвищення загальної виживаностo= 0;. Клінічна ко = 88;исть, оцінювана з = 72; показником загальної виживаностo= 0;, була очевидною у всіх попере = 76;ньо визначених підгрупах пацієнтів, в= 082;лючаючи групи, обран= 110; за віком, статтю, стан= 086;м здоров’я, розташуванl= 5;ям первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичl= 5;ого процесу. Результати оцінки ефек = 90;ивності у дослідженнo= 0; AVF2107g наведено у таблиці нижче.

	Г= 088;упа 1 Ірин= ;отекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Груп= ;а 2 Ірин= ;отекан/5-ФУ/ФК + Авастин^а

Кількі= 089;ть пацієнтів	411	402
За&#= 1075;альна виживаніст= 100;
- Медіана (місяців)	15,6	20,3
- 95 % довірчий інтервал	14,29–16,99	18,46–24,18
- Співвіднош= 077;ння ризиків^б<= /o:p>		0,660
- Значення р		0,00004
Вижива= 085;ня без прогресува= 085;ня
- Медіана (місяців)	6,2	10,6
- Співві&= #1076;ношення ризиків		0,54
- Значення р		< 0,0001
Загаль= 085;а частота відповіді
- Частота (%)	34,8	44,8
- 95 % ДІ	30,2–39,6	39,9–49,8
- Значення р		0,0036
Тр&#= 1080;валість відповіді
- Медіан&= #1072; (місяців)	7,1	10,4
- 25 ‒75 процентиль (місяців)	4,7‒11,8	6,7‒15,0

^а – 5 мг/кг через кожні 2 тижн= 10;;

^б – порівняно з контрольноn= 2; групою.

· У режимі комбінованl= 6;ї терапії з цетуксимабl= 6;м.

Ранд&= #1086;мізоване дослідженнn= 3; EMR 62 202-013 з участю 599 пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабm= 1; та іринотеканm= 1; з або без дод&#= 1072;ванням інфузій 5-ФУ/ФК (599 пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієl= 5;ти з пухлинами, що характеризm= 1;валися диким типом цього гена, становили 64 %. Результати оцінки ефективносm= 0;і, отримані у цьому дослідженнo= 0;, наведено у таблиці ниж = 95;е.

Зм&#= 1110;нні/ ст&#= 1072;тистичні дані	Загалn= 0;на кількість пацієнтів	Група пацієнтів з диким типом гена KRAS
Цетукl= 9;имаб + іринотекан = + 5‑ФУ/ФК (n =3D 599)	Ір&#= 1080;нотекан + 5‑ФУ/ФК (n =3D 559)	Цетукс= 080;маб + іринотекан + = 5‑ФУ/ФК (n =3D 172)	Ір&#= 1080;нотекан + 5‑ФУ/ФК (n =3D 176)
Частот= 072; об’єктивно= 111; відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю)
46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
- Значення р= ;	0,0038	0,0025

- Співвіднош= 077;ння ризиків (95 % CI)	0,85 (0,726; 0,998)	0,68 (0,501; 0,934)
- Значення р= ;	0,0479	0,0167

Дg= 0; – довірчий інтервал.=

· У комбінованo= 0;й терапії з капецитабіl= 5;ом.

Резу&= #1083;ьтати рандомізовk= 2;ного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; ІІІ фази (CAIRO) підтверджуn= 2;ть застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у в початкові = 81; дозі 1000 мг/м² поверхні тіла (протягом кожних 2‑х т = 80;жнів з 3-х) у комбінації = 79; іринотеканl= 6;м як терапії першої ліні= 11; для лікування пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком. 820 пацієнтів було рандом= 10;зовано у групи послідовноk= 5;о лікування (n =3D 410) або комбінованl= 6;ї терапії (n =3D 410). Послідовне лікування складалося = 79; терапії першої ліні= 11; (капецитабі = 85; у дозуванні 125= 0 мг/м²поверхні тіла 2 рази на добу протяг = 86;м 14 днів), терапії другої ліні= 11; (іринотекан 350 мг/м² поверхні тіла у день 1) та комбінованl= 6;ї терапії третьої лінії (капецитабі = 85; 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатl= 0;н 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). Комбінованk= 2; терапія складалася = 79; терапії першої ліні= 11; (капецитабі = 85; у дозуванні 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканl= 6;м (250 мг/м² поверхні тіла у день 1) (XELIR= I) та терапії другої ліні= 11; (капецитабі = 85; 1000 мг/м² поверхні ті = 83;а 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатl= 0;н 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). Усі цикли лікування п = 88;оводили з інтервало = 84; у 3 тижні. Під час лікування першої ліні= 11; медіана виживання без прогресуваl= 5;ня у групі паці= 108;нтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8 місяця (95 % ДІ: 5,1–= 6,2 місяця) для лікування капецитабіl= 5;ом як монотера = 87;ією та 7,8 місяця (95 % ДІ: 7,0–8,3 місяця) для XELIRI (р =3D 0,0002).

· Мон= отерапія як терапія другої ліні= 11; метастатичl= 5;ої колоректалn= 0;ної карциноми.

Були проведені клінічні дослідженнn= 3; ІІ/ІІІ фази із застосуванl= 5;ям схеми дозування 1 р&#= 1072;з на 3 тижні дл= 103; лікування більш ніж 980 пацієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективнl= 0;м. Ефективнісm= 0;ь іринотеканm= 1; оцінювали у 765 пацієнтів, які на момен= 090; включення у дослідженнn= 3; мали документалn= 0;но підтверджеl= 5;е прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я на при застосуванl= 5;і 5-ФУ.

	ІІІ Фаза
Ірин= ;отекан порівняно з підтримуюч= 080;м лікуванням	Ірин= ;отекан порівняно з 5-ФУ
Ірин= ;отекан n =3D 183=	Підт= ;римуюче лікування n =3D 90<= /p>	Знач= ;ення р	Ірин= ;отекан n =3D 127=	5-ФУ= n =3D 129=	Знач= ;ення р
Вижива= 085;ня без прогресува= 085;ня через 6 міся&#= 1094;ів (%)	НЗ	НЗ		33,5*	26,7	p =3D 0,03
Вижива= 085;ня через 12 місяців (%)<= /span>	36,2*	13,8	p =3D 0,0001	44,8*	32,4	p =3D 0,0351
Медіан= 072; виживання (місяців)	9,2*	6,5	p =3D 0,0001	10,8*	8,5	p =3D 0,0351

НЗ – не застосовно.

* – стk= 2;тистично значуща різниця.

У дослідженнn= 3;х ІІ фази, проведених = 79; участю 455 пацієнтів із застосуванl= 5;ям схеми дозув = 72;ння 1 раз на 3 тижні виживання без прогресуваl= 5;ня через 6 місяців ста = 85;овило 30 %, а медіана виживання становила 9 місяців. Медіана до прогресуваl= 5;ня становила 18 тижнів.

Тако&= #1078; були проведені дослідженнn= 3; ІІ фази без порівняння = 79; участю 304 пацієнтів, яким вводил = 80; іринотекан = 91; дозі 125 мг/м² поверхні тіла у вигляді внутрішньоk= 4;енних інфузій тривалістю 90 хвилин щотижня протягом 4 тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні. У цих &= #1076;ослідження= ;х медіана до прогресуваl= 5;ня становила 17 тижнів, а медіана виживання становила 10 м&= #1110;сяців. Профіль безпечностo= 0;, що спостері = 75;ався у 193 пацієнтів, яким проводили лікування з = 72; щотижневою схемою у початковій дозі 125 мг/м²&#= 1087;оверхні тіла, був подібним до показників, = 086;триманих у дослідженнn= 3;х схеми введення ір = 80;нотекану 1 раз на 3 тижні. Меді= 072;на розвитку першого епізоду рідких випо = 88;ожнень становила 11 днів.

· У комбінованo= 0;й терапії з цетуксимабl= 6;м після неефективнl= 6;сті цитотоксичl= 5;ої терапії із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1;.

Ефек&= #1090;ивність застосуванl= 5;я комбінації = 94;етуксимабу та іринотеканm= 1; досліджуваl= 3;и у двох клінічних дослідженнn= 3;х. Загалом комбінованm= 1; терапію отримали 356 пацієнтів &#= 1110;з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, що екс&#= 1087;ресував рецептори д = 86; епідермальl= 5;ого фактора росту, а саме – пацієнти, для яких цит= 086;токсична терапія із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; виявилася неефективнl= 6;ю. Мінімальниl= 1; індекс стан = 91; здоров’я за Карновськиl= 4; становив 60 б= 072;лів, але у більшості пацієнтів – = 805; 80 балів.

У рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; EMR 62 202-007 порівнювалl= 0; застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї терапії цетуксимабl= 6;м та іринотеканl= 6;м (218 пацієнтів) із монотерапіn= 8;ю цетуксимабl= 6;м (111 пацієнтів).=

У відкритому дослідженнo= 0; IMCL CP02-9923 з однією групою лікування досліджуваl= 3;и комбінованm= 1; терапію (138 пацієнтів).

Резу&= #1083;ьтати оцінки ефективносm= 0;і, отримані у цих дослідженнn= 3;х, наведені у таблиці ниж = 95;е.

Дослід= 078;ення	N	Частот= 072; об’єктивно= 111; відповіді	Частот= 072; контролю хвороби	Вижива= 085;ня без прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, місяці	Тривал= 110;сть загальної виживаност= 110;, місяців
n (%)	95 % ДІ	n (%)	95 % ДІ	Медіан= 072;	95 % ДІ	Медіан= 072;	95 % ДІ
Цетукс= 080;маб + іринотекан<= /span>
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCLCP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Цеm= 0;уксимаб
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

Дg= 0; – довірчий інтервал.=

^{1 –
частота
контролю
хвороби
(пацієнти з
повною
відповіддю,
частковою
відповіддю
або стабіль
=
85;им
перебігом
захворюванl=
5;я
протягом
щонайменше 6
місяців).}

^{2 –
частота
об’єктивноo=
1;
відповіді
(пацієнти з
повною або
частковою
відповіддю).}

За показникамl= 0; частоти об’єктивноo= 1; відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресуваl= 5;ня комбінація цетуксимабm= 1; та іринотеканm= 1; є більш ефективною, = 085;іж монотерапіn= 3; цетуксимабl= 6;м. У рандомізо = 74;аному дослідженнo= 0; не було продемонстl= 8;овано впливу на загальну виживаністn= 0; (співвіднош = 77;ння ризиків 0,91, значення р =3D 0,48).=

· П= 072;цієнти зі зниженою активністю UGT1= A1.

Урид&= #1080;ндифосфат-k= 5;люкуронілт= 088;ансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічнo= 0;й інактиваціo= 1; SN-38, активного метаболіту іринотеканm= 1;, з утворення = 84; неактивногl= 6; SN‑38‑глюкурон&= #1110;ду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризm= 1;ється високим поліморфізl= 4;ом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивноl= 9;ті метаболізмm= 1; у групі. Перший особливий варіант ген = 72; UGT1A1 містить поліморфну ділянку у ділянці про = 84;отора; цей варіант носить назв = 91; UGT1A1*28. Такий варі= ант, а також інші спадкові порушення е = 82;спресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера аб = 86; синдром Кріглера-На = 81;яра) пов’язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати мета-аналіз = 91; свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-На = 81;яра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеногl= 6; ризику вини = 82;нення гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; (III та IV ступені= 074;) після введення середніх аб = 86; високих доз іринотеканm= 1; (> 150 мг/м²). Взаємозв’яk= 9;ок між генотипом UGT1A1 та виникнен = 85;ям діареї внаслідок дії іринотеканm= 1; не встановл = 77;но.

Пацієнтам, які є відомими гомозиготаl= 4;и за алелем UGT1A1*28, слід застосовувk= 2;ти звичайну по = 95;аткову дозу іринотеканm= 1;. Водночас за такими пацієнтами слід спосте = 88;ігати щодо прояві = 74; гематологіm= 5;ної токсичностo= 0;. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникал = 80; прояви гематологіm= 5;ної токсичностo= 0;, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотеканm= 1;. Точний обся = 75; зниження початкової дози у цій групі пацієнтів н = 77; встановлювk= 2;ли. Будь-які подальші зміни дозування слід провод = 80;ти, виходячи з того, як пацієнт пер = 77;носить лікування (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

На даний час недостатньl= 6; клінічних д = 72;них для висновк = 91; щодо доцільностo= 0; генотипуваl= 5;ня пацієнтів з = 72; алелями UGT1A1.=

Фармакокі= 085;етика.

Абсор= ;бція

Напри= ;кінці інфузії при введенні рекомендовk= 2;ної дози 350 мг/м² поверхні тіла середн= 10; значення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі становили 7,7 мкг/мл для іринотеканm= 1; та 56 нг/мл для SN= 209;38, а середні значення площі під фармакокінk= 7;тичною кривою (AUC) становили 34 = 084;кг×год/мл та 451 нг×год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуалn= 0;ні зміни фармакокінk= 7;тичних характерисm= 0;ик.

Розпо= ;діл

У досl= 3;ідженні І фази з участю 60 пацієнтів, які отримув = 72;ли іринотекан = 91; дозах від 100 до 750 мг/м² поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньоk= 4;енної інфузії кожні три тижні, об’єм розподілу у стаціонарнl= 6;му стані (Vss) станl= 6;вив 157 л/м² поверхні тіла.

Зв’язуванн&= #1103; з білками плазми in vitro становило приблизно 65 % для іринотеканm= 1; та приблизн = 86; 95 % для SN-38.

&= #1052;етаболізм<= /o:p>

Досл&= #1110;дження балансу мас = 80; та метаболізмm= 1; із застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1;, міченого із = 86;топом ¹⁴С, продемонстl= 8;ували, що більше 50 % введеної вн = 91;трішньовен&#= 1085;о дози іринотеканm= 1; виводиться = 91; незміненомm= 1; вигляді, причому 33 % дози виводи = 90;ься з калом (переважно з= 072; допомогою жовчі) та 22 % ‒ і= 079; сечею.

Коже&= #1085; з двох наступних шляхів метаболізмm= 1; забезпечує перетворенl= 5;я мінімум 12 % дози:

– гідролo= 0;з під дією карбоксилеl= 9;терази з утворення = 84; активного метаболіту SN-3= 8, що виводиться = 79; організму переважно з = 72; рахунок глюкуронізk= 2;ції з подальшим виведенням глюкуроновl= 6;го кон’юганту за допомого= 02; печінки та нирок (менше 0,= 5 % дози іринот = 77;кану). Вважається, що SN-38-глюкуронід у подальшом = 91; зазнає гідролізу у кишковому тракті;

– &nb= sp; о= 082;ислення за допомого= 02; цитохромів P450= 3A призводить до розриву зовнішньогl= 6; піперидиноk= 4;ого кільця з утворенням похідного амінопепнаm= 0;оєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Незм&= #1110;нений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі кров= 10;, далі у порядку зниження кількості: п= 086;хідне амінопепнаm= 0;оєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN‑38 проявляє значущу цитотоксичl= 5;у дію.

У дослідженнo= 0; І фази з участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан = 91; дозах від 100 до 750 мг/м² поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньоk= 4;енної інфузії кожні три тижні, іриноте= ;кан виявляв двофазний або трифазн = 80;й профіль виведення. Середній кліренс іринотеканm= 1; з плазми крові становив 15 л/год/м². Середній період напіввиведk= 7;ння плазми перш = 86;ї фази трифазної моделі становив 12 хвилин, другої фази = 211; 2,5 години, а кінцевий період напіввиведk= 7;ння – 14,2 години. SN-38 показав дво = 92;азний профіль елімінації із середнім терміном на = 87;іввиведенн&#= 1103; 13,8 години.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми у 1,= 5–3 рази кліренс іринотеканm= 1; знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг/м² поверхні тіла іринотеканm= 1; призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі кров= 10;, як і при введенні 350 мг/м² поверхні тіла іринотеканm= 1; пацієнтам з нормальнимl= 0; показникамl= 0; функції печінки.

Ліній= ;ність/нелін= 110;йність

Анал&= #1110;з популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики іринотеканm= 1; був проведений = 91; вибірці 148 па&#= 1094;ієнтів з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, які отримували іринотекан = 91; різних доза = 93; та за різним= 080; схемами дозування у дослідженнn= 3;х ІІ фази. Фармакокінk= 7;тичні параметри, в= 089;тановлені за допомого= 02; трикамерноo= 1; моделі, були подібними д = 86; параметрів, отриманих під час досліджень = 30; фази. Результати = 74;сіх досліджень свідчать, що експозиція іринотеканm= 1; (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційнl= 6; до дози СРТ-11. Фармакокінk= 7;тика цих сполук н= 077; залежить ві = 76; кількості попередніх циклів ліку = 74;ання та схеми дозування.=

      = у комбінації = 79; 5-фторурацил= 086;м та фолінієвою кислотою па = 94;ієнтам, які не отримували попередньоo= 1; хіміотерапo= 0;ї для лікування поширеного захворюванl= 5;я;

·<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>      = як монотерапіn= 3; пацієнтам, яким встановленl= 0;й режим лікування і = 79; застосуванl= 5;ям 5‑фторураци = 83;у виявився неефективнl= 0;м.

У комбінації = 79; цетуксимабl= 6;м препарат мо = 78;на застосовувk= 2;ти для лікування метастатичl= 5;ого колоректалn= 0;ного раку з диким типом гена KRAS, що експресу= 08; рецептори д = 86; епідермальl= 5;ого фактора росту пацієнтам, які раніше н= 077; отримували лікування від метаста = 90;ичного раку або для яких цитотоксичl= 5;е лікування і = 79; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; виявилося неефективнl= 0;м (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

У комбінації = 79; 5-фторурацил= 086;м, фолінієвою = 82;ислотою та бевацизумаk= 3;ом препарат мо = 78;на застосовувk= 2;ти як терапію першої ліні= 11; пацієнтам і = 79; метастатичl= 5;ими карциномамl= 0; товстої або прямої кишк = 80;.

У комбінації = 79; капецитабіl= 5;ом (з додавання= 084; бевацизумаk= 3;у або без нього) препа= 088;ат можна засто = 89;овувати як терапію першої ліні= 11; пацієнтам і = 79; метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком.

Проти= ;показання.

&#= 8211;      = Хронічні запальні захворюванl= 5;я кишечнику та/або порушення кишкової пр = 86;хідності (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»);

&#= 8211;      = підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до інших доп= 086;міжних речовин, заз= 085;ачених у розділі «Склад»;

&#= 8211;      = годування груддю;

&#= 8211;      = рівень білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»);

&#= 8211;      = тяжка недостатніl= 9;ть кісткового мозку;

&#= 8211;      = стан здоров’я за індексом ВООЗ > 2;

&#= 8211;      = супутнє лікування звіробоєм (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»);

&#= 8211;      = живі атенуйованo= 0; вакцини (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).
Повна інформація щодо протипоказk= 2;нь цетуксімабm= 1; або бевацизумаk= 3;у або капецитабіl= 5;у наведена в інструкції для медичного застосуванl= 5;я цих лікарських засобів.

Особли&#= 1074;і заходи безпеки.

Як і з іншими протипухлиl= 5;ними засобами, пр= 077;парат потрібно готувати і поводитися = 79; ним обережн = 86;. Необхідно використовm= 1;вати окуляри, маску та рукавички.=

Якщо розчин лікарськогl= 6; засобу або розчин для інфузій потрапляє н = 72; шкіру, її слі&#= 1076; негайно про = 84;ити водою та вим= 080;ти водою з мило= 084;. Якщо розчин = 083;ікарського засобу або розчин для інфузій пот = 88;апляє на слизові оболонки, їх слід негайн = 86; промити водою.

Підгот&#= 1086;вка до внутрішньоk= 4;енного введення інфузії

Як і будь-які інш= 110; лікарські засоби для і= 085;’єкцій, розчин ліка = 88;ського засобу слід готувати асептично (див. розділ «&= #1058;ермін придатностo= 0;»).

Якщо у флаконах аб = 86; після розведення спостерігаn= 8;ться будь-який осад, препарат слід утиліз = 91;вати відповідно до стандартниm= 3; процедур щодо цитото = 82;сичних засобів.

Слід ас&= #1077;птично відібрати необхідну кількість розчину лік = 72;рського засобу з флакону каліброванl= 0;м шприцом та ввести у 250 мл інфузійний = 87;акет або флакон, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Отр= 080;маний розчин слід ретельно перемішати при ручному обертанні.=

Утиліз&#= 1072;ція

Будь-як&= #1080;й невикористk= 2;ний лікарський засіб або відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

Вз&= #1072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=
Про= 090;ипоказане одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів (див. роз&#= 1076;іл «Протипокаk= 9;ання»).

Звіробo= 0;й

Зниженнn= 3; рівня активного метаболіту іринотеканm= 1;, SN-38 у плазмі крові. У невеликому дослідженнo= 0; фармакокін&#= 1077;тики (n =3D 5), де іринотекан = 91; дозі 350 мг/м² поверхні тіла вводил = 80; у комбінаці= 11; зі звіробоє = 84; (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігаl= 3;ося зниження концентрацo= 0;ї SN-38, активного метаболіту іринотеканm= 1;, у плазмі крові на 42 %. Тому не слід застосовувk= 2;ти звіробій одночасно з іринотеканl= 6;м.

Живі атенуйованo= 0; вакцини (наприкад, вакцина проти жовто= 11; гарячки)

Ризик ро= звитку системних захворюванn= 0; з можливим летальним наслідком. Одночасне застосуванl= 5;я живих атенуйованl= 0;х вакцин протипоказk= 2;но під час лікування іринотеканl= 6;м та протягом 6 місяців після закінчення хіміотерапo= 0;ї. Можливе застосовувk= 2;ння інактивоваl= 5;их вакцин, одна= 082; відповідь н = 72; такі вакцин = 80; може бути знижена.=

Не рекомендовk= 2;но одночасне = зас= тосування лікарських засобів (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

О= 076;ночасне застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; з си&= #1083;ьними індукторамl= 0;/інгібітора&#= 1084;и цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) може змінити метаболізм іринотеканm= 1;, і його слід уникати (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Сильні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1 (наприклад, рифампіцин, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн аб = 86; апалутамід):

Ризик зм = 77;ншення ефективносm= 0;і іринотеканm= 1;, SN-38, глюкуроніk= 6;у SN-38 і зниження фармакодинk= 2;мічного ефекту. Декі= 083;ька досліджень показали, що одночасне з = 72;стосування протисудомl= 5;их лікарських засобів-інд = 91;кторів CYP3A4 зменшує ефективносm= 0;і іринотеканm= 1;, SN-38, глюкуроніk= 6;у SN-38 та призводить до зниження фармакодинk= 2;мічного ефекту. Дія таких протисудомl= 5;их препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуронід= ;у на 50 % і більше= . Окрім індукції фе = 88;ментів CYP3A4, зменшення ефективносm= 0;і іринотеканm= 1; та його метаболітіk= 4; може бути зу= 084;овлене також посиленою глюкуронізk= 2;цією та більш інтенсивниl= 4; виведенням = 10;з жовчю. Додатково з фенітоїном: ризик загостреннn= 3; судом, що виникає внаслідок зниження вс = 84;октування фенітоїну цитостатичl= 5;ими лікарськимl= 0; засобами.=

Сильні інгібітори CYP3= A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;, ітроконазоl= 3;, вориконазоl= 3;, позаконазоl= 3;, інгібітори протеази, кл= 072;ритроміцин, еритроміциl= 5;, телитроміцl= 0;н)

У результаті дослідженнn= 3; було встановленl= 6;, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я кетоконазоl= 3;у призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, та збільшення AUC метаболіту SN-38 на 109 % порівняно з= 10; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; як монотерапіo= 1;.

Інгібіm= 0;ори UGT1A1 (нап= риклад, атазанавір, кетоконазоl= 3;, регорафеніk= 3;)

Р= 080;зик збільшення системної експозиції SN-3= 8, активного метаболіту іринотеканm= 1;. Лікарям слі = 76; враховуват&= #1080; це при одночасномm= 1; призначеннo= 0; цих двох препаратів.

Інші інгібітори CYP3= A4 (наприклад, крізотиніб, = 110;делалізиб)

Р= 080;зик збільшення токсичностo= 0; іринотеканm= 1; внаслідок зниження його метаболізмm= 1; при одночасном застосуванl= 5;і з крізотині = 73;ом або іделалі = 79;ибом.

В= 080;користовув&= #1072;ти з обережністn= 2;

Антагоl= 5;істи вітаміну K: п= 110;двищений ризик виникнення крововиливo= 0;в та тромботичнl= 0;х явищ при пухлинних захворюванl= 5;ях. Якщо показані антагоністl= 0; вітаміну K, необхідна підвищена частота мон= 10;торингу Міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення.

О= 076;ночасне використанl= 5;я що потребує уваги

Імунодk= 7;пресанти (наприклад, циклоспориl= 5;, такролімус)= : надмірна імуносупреl= 9;ія з ризиком проліферацo= 0;ї лімфоцитів.

Нейромm= 1;скульні блокуючі агенти: н&#= 1077;можливо виключити взаємодію між іриноте = 82;аном та блокаторамl= 0; нейром’язоk= 4;ої взаємодії. Оскільки іринотекан чинить антихолінеl= 9;теразну дію, лікарські засоби з антихолінеl= 9;теразною дією можуть подовжуватl= 0; нейром’язоk= 4;у блокуючу ді= 02; суксаметонo= 0;ю та нейром’язоk= 4;а блокада недеполяриk= 9;уючих лікарських засобів мож = 77; бути антагонізоk= 4;аною.

Інші комбінації=

5-фторур= 072;цил/фолініє= ва кислота: одночасне застосуванl= 5;я 5-ФУ/ФК у складі комб= 10;нованої терапії не змінює фармакокінk= 7;тику іринотеканm= 1;.

Бевациk= 9;умаб: р&#= 1077;зультати специфічноk= 5;о дослідженнn= 3; взаємодії між лікарськимl= 0; засобами не продемонстl= 8;ували значного впливу бевацизумаk= 3;у на фармакокінk= 7;тику іринотеканm= 1; та його акти= 074;ного метаболіту SN-3= 8. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичностo= 0; внаслідок їхніх фармакологo= 0;чних властивостk= 7;й.

Цетуксl= 0;маб: інформація щодо впливу цетуксимабm= 1; на профіль безпечностo= 0; іринотеканm= 1; або про аналогічниl= 1; вплив іринотеканm= 1; на цетуксим = 72;б відсутня.

побічн= 10; реакції іринотеканm= 1;, такі як мієл= 086;супресія, можуть посилюватиl= 9;я іншими прот = 80;пухлинними лікарськимl= 0; засобами, що мають подібний профіль побічних реакцій.

Особл= ;ивості застосуванl= 5;я.

Заст&= #1086;совувати лікарський засіб необх= 10;дно винятково у відділенні, що спеціалізуn= 8;ться на проведенні цитотоксичl= 5;ої хіміотерапo= 0;ї. Цей препара = 90; слід застосовувk= 2;ти лише під контролем лікаря із досвідом проведення протираковl= 6;го хіміотерапk= 7;втичного лікування.=

Врах&= #1086;вуючи характер та частоту розвитку по = 73;ічних реакцій, лік= 072;рський засіб необх= 10;дно застосовувk= 2;ти лише після оцінки співвідношk= 7;ння очікуваної користі та м= 086;жливих ризиків від лікування у наступних в = 80;падках:

–      для лікування пацієнтів і = 79; факторами ризику, зокрема пацієнтів і = 79; показником загального стану за індексом ВООЗ =3D 2;
–  &nb= sp;   в окремих рідкісних випадках, коли вважає = 90;ься, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватl= 0;сь рекомендацo= 0;й щодо лікування побічних ре = 72;кцій (необхідніс = 90;ь негайного т = 72; довготриваl= 3;ого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченl= 6;ї діареї). Таким пацієнтам р = 77;комендуєть&#= 1089;я ретельний нагляд в умовах стац= 10;онару.

П= 088;и застосуванl= 5;і іринотеканm= 1; як засобу мо= 085;отерапії його зазвичай призначаютn= 0; за графіком дозувань кожні 3 тижні. Однак схему дозування 1 раз на тиждень (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;») можна застосовувk= 2;ти пацієнтам, я= 082;им може знадобитисn= 3; більш ретельне сп = 86;стереження або яким загрожує ос = 86;блива небезпека нейтропеніo= 1;.

В= 110;дстрочена діарея

Слід попередити пацієнтів про можливи = 81; ризик розвитку відстроченl= 6;ї діареї, що виникає більш ніж через 24 години після засто = 89;ування іринотеканm= 1;, та у будь-який момент до початку нового цикл = 91; лікування. При монотер = 72;пії медіана розвитку першого епі = 79;оду рідких випорожненn= 0; становила 5 днів з моме= 085;ту введення іринотеканm= 1;. Пацієнти по = 74;инні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати в= 10;дповідну терапію. До групи підвищеногl= 6; ризику розвитку діареї належать пацієнти, як= 110; раніше отри = 84;ували променеву терапію зон = 80; живота або таза, пацієнти, у яких на початковомm= 1; рівні має місце гіперлейкоm= 4;итоз, пацієнти з і= 085;дексом стану здоров’я ³<= /span> 2 та жінки. У разі відсутностo= 0; належного л= 10;кування діарея може = 089;тановити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжуn= 8;ться нейтропеніn= 8;ю.

Післ&= #1103; першого епізоду рідких випорожненn= 0; пацієнту слід негайн = 86; розпочинатl= 0; прийом великої кількості рідини, що містить еле = 82;троліти, та проводит = 80; відповідне протидіареl= 1;не лікування. Проводити протидіареl= 1;не лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили лік = 72;рський засіб. Після виписки з лікарні пацієнту слід отрима = 90;и призначені препарати, щоб мати мож= 083;ивість почати лікування діареї одразу післ= 03; її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свог = 86; лікаря або відділення, = 074; якому пацієнту вводили ірі = 85;отекан.

Реко&= #1084;ендоване на даний час протидіареl= 1;не лікування полягає у застосуванl= 5;і великих доз лопераміду (4 мг на перше застосуванl= 5;я та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин післ= 103; останнього епізоду рід = 82;их випорожненn= 0;. Схема лікування н = 77; підлягає модифікаціn= 3;м. Лоперамід у таких дозах = 085;і в якому разі не слід застосовувk= 2;ти довше 48 годи= 085; у зв’язку з ризиком розвитку паралітичнl= 6;ї кишкової непрохідноl= 9;ті; водночас лі = 82;ування не повинно тривати менше 12 годин.

У випадках, коли діарея супроводжуn= 8;ться тяжкою нейтропеніn= 8;ю (кількість нейтрофіліk= 4; < 500 клітин/м= 084;³), додатково д = 86; протидіареl= 1;ного лікування с = 83;ід з профілактиm= 5;ною метою засто = 89;овувати антибіотикl= 0; широкого спектра.

Дода&= #1090;ково до застосуванl= 5;я антибіотикo= 0;в для лікування діареї рекомендовk= 2;но госпіталізm= 1;вати пацієнтів у наступних випадках:=

<= ![if !supportLists]>–д= 110;арея, що супроводжуn= 8;ться гарячкою;=

<= ![if !supportLists]>–д= 110;арея тяжкого ступеня (пацієнт необхідно проводити регідратацo= 0;ю внутрішньоk= 4;енним шляхом);

<= ![if !supportLists]>–д= 110;арея, що зберігаєтьl= 9;я протягом 48 годин післ= 103; початку лікування високими дозами лопе = 88;аміду.

Лопе&= #1088;амід не слід застосовувk= 2;ти з профілакт = 80;чною метою навіт= 00; пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвиваласn= 0; відстроченk= 2; діарея.

Паці&= #1108;нтам із діареєю тяжкого ступеня рек = 86;мендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

В= 087;лив на систему крові

У клінічних дослідженнn= 3;х частота нейтропеніo= 1; III–IV ступеня в= ідповідно до Шкали оцінки загальних критеріїв токсичностo= 0; Національнl= 6;го інституту раку (NCI CTC) була значно вищо= 02; у пацієнтів, &#= 1103;ким раніше проводили опроміненнn= 3; органів малого таза/черевн = 86;ї порожнини порівняно з пацієнтами, які такого опроміненнn= 3; не отримува = 83;и. Пацієнти з початковим рівнем зага = 83;ьного сироватковl= 6;го білірубіну 1,0 мг/дл або більше тако = 78; мали значно вищу імовір = 85;ість виникнення нейтропеніo= 1; III–IV ступеня п= ід час першого циклу терапії порівняно з = 087;ацієнтами, у яких рівен= 100; білірубіну був менше 1,0 мг/дл.

Прот&= #1103;гом лікування і = 88;инотеканом рекомендовk= 2;но щотижня контролюваm= 0;и показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджатl= 0; про ризик розвитку не = 81;тропенії та про значущість гарячки. Нео= 073;хідно негайно розпочинатl= 0; лікування фебрильної = 85;ейтропенії (температур = 72; > 38&= nbsp;°C та кількіст= 00; нейтрофіліk= 4; ≤ 1000 клітин/мм^=
3) в умовах стаціонару із внутрішньоk= 4;енним введенням антибіотикo= 0;в широкого спектра дії.

Паці&= #1108;нтам з ускладненнn= 3;ми тяжкого ступеня з боку систем = 80; крові рекомендовk= 2;но зменшити дозу у подал= 100;ших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня під = 74;ищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологіm= 5;ної токсичностo= 0;. Таким паціє = 85;там необхідно проводити клінічний аналіз кров= 10;.

П= 086;рушення з боку печінки

На початковомm= 1; рівні та перед початком ко = 78;ного циклу слід проводити печінкові проби.

Паці&= #1108;нтам з рівнем білірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми у 1,= 5–3 рази слід щотижн= 03; контролюваm= 0;и показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу ір = 80;нотекану (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика») та підвищеним ризиком гематотоксl= 0;чності. Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми більш ніж у 3 рази слід ознайомитиl= 9;я з розділом «Протипокаk= 9;ання».

Н= 091;дота та блювання<= o:p>

Пере&= #1076; початком кожного курсу лікування л= 10;карським засобом рекомендуєm= 0;ься з профілактиm= 5;ною метою засто = 89;овувати антиблювалn= 0;ні препарати. П= 088;и застосуванl= 5;і іринотеканm= 1; часто повід = 86;мляли про виникнення нудоти та блювання. Па= 094;ієнти з блюванням, що супровод = 78;ується відстроченl= 6;ю діареєю, пот= 088;ебують госпіталізk= 2;ції у найкоротшиl= 1; термін для проведення належного лікування.=

Г= 086;стрий холінергічl= 5;ий синдром

Якщо з’являєтьсn= 3; гострий холінергічl= 5;ий синдром (визначений як рання діарея у ком= 073;інації з різними іншими озна = 82;ами та симптомами, такими як підвищена п= 10;тливість, спазми у животі, міоз та підвищен = 77; слиновиділk= 7;ння), слід вводит = 80; атропіну су = 83;ьфат (0,25 мг підшкірно), якщо клінічно не протипоказk= 2;но (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Появ&= #1091; цих симптомів, які можуть спостерігаm= 0;ися протягом аб = 86; одразу післ= 03; інфузії іринотеканm= 1;, пов’язують = 79; антихолістk= 7;разною активністю початкової сполуки іри = 85;отекану. Передбачаєm= 0;ься, що під час застосуванl= 5;я більш високих доз іринотеканm= 1; частота їхн= 00;ого виникнення зростатиме.

Ліку&= #1074;ати пацієнтів з астмою слід = 079; обережністn= 2;. Пацієнтам з гострим холінергічl= 5;им синдромом тяжкого ступеня перед застосуванl= 5;ям наступних доз препарату рекомендовk= 2;но проводити п = 88;офілактичн&#= 1077; лікування атропіну сульфатом.=

Розладl= 0; дихання

Під час лікування іринотеканl= 6;м можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціk= 2;льної хвороби легенів, що проявляєтьl= 9;я у вигляді утворення інфільтратo= 0;в у легенях. Інтерстиціk= 2;льна хвороба легенів мож = 77; бути леталь = 85;ою. До факторів ризику, можливо, пов’язаних із розвитко = 84; інтерстиціk= 2;льної хвороби лег = 77;нів, відносять застосуванl= 5;я препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстиl= 4;улюючі фактори. Пац= 110;єнти з факторами ризику повинні рет = 77;льно контролюваm= 0;и наявність респіраторl= 5;их симптомів д = 86; та під час терапії іринотеканl= 6;м.

Екстрав&= #1072;зація

Хоча іринотекан не належить до препаратів, = 097;о призводять до утворенн= 03; шкірних пухирців, препарат слід вводит = 80; з обережністn= 2; та контролюваm= 0;и стан місця інфузії щод = 86; ознак запалення. У випадку потрапляннn= 3; препарату з = 72; межі судини рекомендовk= 2;но промити місце інфуз= 10;ї та прикласт = 80; лід.

Пацієнти літнього віку

У зв’язку з більшою частотою зниження бі = 86;логічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату с = 83;ід підбирати з обережністn= 2; (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Хронічl= 5;і запальні захворюванl= 5;я кишечнику та/або обстр= 091;кція кишечнику<= /span>

Паці&= #1108;нтам не слід застосовувk= 2;ти іринотекан до зникненн= 03; обструкції кишечнику (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Пац= ієнти з порушеннямl= 0; функцій нирок

Спос&= #1090;ерігалося підвищення рівня сиров = 72;ткового креатиніну або азоту сечовини крові. Були випадки гострої ниркової недостатноl= 9;ті. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнn= 3;ми інфекцій аб = 86; зневодненнn= 3;м організму в = 85;аслідок нудоти, блювання аб = 86; діареї. Крім того, надходили повідомленl= 5;я про поодинокі випадки пор = 91;шення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

П= 088;оменева терапія

Паці&= #1108;нти, які раніше отримували опроміненнn= 3; тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеногl= 6; ризику розв = 80;тку мієлосупреl= 9;ії після лікування і = 88;инотеканом. Лікарі повинні з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти даний лікарський засіб пацієнтам, які в минуло= 084;у отримували екстенсивнm= 1; променеву т = 77;рапію (наприклад опроміненнn= 3; > 25 % кістково = 75;о мозку протягом 6 тижнів до початку лік = 91;вання іринотеканl= 6;м). Ця група пацієнтів м = 86;же потребуватl= 0; коригуваннn= 3; дози препарату (див. розділ &la= quo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Розлади з боку серця=

Післ&= #1103; застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; спостерігаl= 3;ися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюванl= 5;ями серця, іншим= 080; відомими факторами ризику розвитку захворюванn= 0; серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичl= 5;у хіміотерапo= 0;ю (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слі= 076; вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються = 88;егулюванню (наприклад паління, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; та гіперліпідk= 7;мія).

Р= 086;злади з боку судин

У пацієнтів, які мали множинні фактори риз = 80;ку на додаток д= 086; основного новоутвореl= 5;ня, застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; в рідкісних випадках пов’язувалl= 0; з виникненняl= 4; тромбоембоl= 3;ічних ускладнень (легенева ем= 073;олія, венозний тромбоз та артеріальнk= 2; тромбоембоl= 3;ія).

Інше<= /i>

Одно&= #1095;асне введення іринотеканm= 1; зі сильним інгібітороl= 4; (наприклад, з кетоконазоl= 3;ом) або індуктором (наприклад, рифампіцинl= 6;м, карбамазепo= 0;ном, фенобарбітk= 2;лом, фенітоїном) CYP= 3A4 може змінит = 80; метаболізм іринотеканm= 1;, тому слід уникати такого застосуванl= 5;я (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Неча&= #1089;ті випадки ниркової недостатноl= 9;ті, гіпотензії або порушення кровообігу зафіксованl= 6; у пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;ися епізоди зневодненнn= 3;, пов’язані з діареєю та/а= 073;о блюванням або сепсисо = 84;.

Жінк&= #1072;м, які можуть завагітнітl= 0;, слід застос = 86;вувати високоефекm= 0;ивні засоби конт = 88;ацепції під час лікування т = 72; протягом 6 місяців після останньої дози іринотеканm= 1; через імовірністn= 0; прояву генотоксичl= 5;ості іринотеканm= 1; (див. розділ «<= /span>Засто= ;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Паці&= #1108;нтам чоловічої статі, які мають партнерок які можуть завагітнітl= 0;, слід застосовувk= 2;ти ефективні заходи контрацепцo= 0;ї під час лікування т = 72; протягом 3-х місяців після останньої д = 86;зи іринотеканm= 1; через імовірністn= 0; прояву генотоксичl= 5;ості іринотеканm= 1; (див. розділ «<= /span>Засто= ;сування у період вагітності або годування г = 88;уддю»).

Чере&= #1079; можливість побічних реакцій у немовлят, яких годуют= 00; груддю, годування груддю слід припинити н = 72; час лікування іринотеканl= 6;м (див.розділ «Протипокаk= 9;ання» та «Застосу = 74;ання у період вагітності або годування груддю»).

Цей препарат містить сорбіт. Сорбіт є дже= 088;елом фруктози. Пацієнтам і = 79; спадковою непереносиl= 4;істю фруктози не слід застосовувk= 2;ти цей лікарський засіб, якщо це не є необх&#= 1110;дністю.

Немо&= #1074;лятам та маленьки = 84; дітям (віком до 2 років) ще не може бути поставлениl= 1; діагноз спа = 76;кової непереносиl= 4;ості фруктози. Препарати щ = 86; містять фруктозу, як= 110; вводяться в = 85;утрішньове&#= 1085;но, можуть мати для особи із спадковою непереносиl= 4;істю фруктози загрожуючі для життя побічні реакції, і їх не слід ввод= 080;ти цій групі пацієнтів, якщо немає надзвичайнl= 6;ї клінічної потреби та відсутностo= 0; альтернатиk= 4;.

Дета&= #1083;ьний анамнез щод = 86; симптомів спадкової непереносиl= 4;ості фруктози необхідно в = 79;яти у кожного пацієнта перед тим, як приймати це = 81; лікарський засіб.

Цей препарат мі = 89;тить менше 1 ммоль натрію (23 мг) нk= 2; дозу, тобто, по суті, не містить натрію.

За = 89;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінк&= #1080;, які можуть завагітнітl= 0;/контрацепц&#= 1110;я у чоловіків = 110; жінок

Жінк&= #1072;м, які можуть завагітнітl= 0;, слід застос = 86;вувати високоефекm= 0;ивні засоби контрацепцo= 0;ї під час ліку= 074;ання та протягом 6 місяців після остан = 85;ьої дози іринотеканm= 1; через імовірністn= 0; прояву генотоксичl= 5;ості іринотеканm= 1; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

П= 072;цієнтам чоловічої статі, які мають партн = 77;рок які можуть з= 072;вагітніти, слід застосовувk= 2;ти ефективні заходи контрацепцo= 0;ї під час лікування т = 72; протягом 3-х місяців після останньої дози іринотеканm= 1; через імовірністn= 0; прояву гено = 90;оксичності іринотеканm= 1; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Період вагітності=

Д= 072;них щодо застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; вагітним жі = 85;кам немає. У дослідженнn= 3;х на тваринах = 073;уло продемонстl= 8;овано, що іринотекан чинить ембріотоксl= 0;чну та тератогеннm= 1; дію. Таким чином, враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотеканm= 1;, не слід заст= 086;совувати іринотекан = 91; період вагітності, за винятком крайньої необхідносm= 0;і.

Ж= 110;нкам дітородногl= 6; віку не слід починати за = 89;тосовувати іринотекан, поки не виключена вагітність. Слід уникат = 80; вагітності, = 103;кщо хтось із партнерів отримує іринотекан.

Період годування груддю

Н= 072;явні дані обмежені, ал= 077; дозволяють припустит, щ= 086; іринотекан та його метаболіт виводяться = 79; грудним молоком. Через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування іринотеканl= 6;м годування груддю слід призупинитl= 0; (див. розділ «Протипокаk= 9;ання» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Вплив на репродуктиk= 4;ну функцію

І= 085;формація щодо впливу іринотеканm= 1; на репродук = 90;ивну функцію людини відсутня. У дослідженнn= 3;х на тваринах були документалn= 0;но зареєстровk= 2;ні побічні реакції іри = 85;отекану на репродуктиk= 4;ну функцію потомства тварин (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані щодо безпеки»). Пе&#= 1088;ед початком застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; слід розглянути необхіднісm= 0;ь щодо збереж = 77;ння гамет.

Зд = 72;тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Л= ікарський засіб має помірний вплив на зда= 090;ність керувати автотранспl= 6;ртом та іншими механізмамl= 0;. Пацієнтів слід попередити про можливість запа = 84;орочення або розлад= 10;в зору, які можуть виникнути протягом 24 годин після = 079;астосуванн&= #1103; іринотеканm= 1;, і рекоменду = 74;ати відмовитисn= 3; від керуван = 85;я автотранспl= 6;ртом та роботи з механізмамl= 0;, якщо такі симптоми з’являютьсn= 3;.

Спосі= ;б застосуванl= 5;я та дози.

Спосі= ;б застосуванl= 5;я

Препар&#= 1072;т призначениl= 1; для лікування лише доросл = 80;х пацієнтів. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичнm= 1; або централ= 00;ну вену.

Реком= ;ендовані дози

Мо&= #1085;отерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування)=

Рекоме&#= 1085;дована доза препарату становить 350 м= г/м² поверхні тіла, введених шляхом внутрішньоk= 4;енної інфузії тривалістю 30&#= 8211;90 хвилин чере = 79; кожні 3 тижні.<= o:p>

Ко&= #1084;бінована терапія (для пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування)=

Ефекти&#= 1074;ність та безпека застосуванl= 5;я препарату у комбінації = 79; 5-ФУ та ФК оцінюється відповідно до схеми (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

•   Схема Іринотекан + 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні

Рекоме&#= 1085;дована доза препар = 72;ту становить 180 мг/м² поверхні тіла, що вводиться один раз на 2 &#= 1090;ижні у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії протягом 30–90 хвилин, з подальшим введенням шляхом інфузії 5-ФУ та ФК.

Щодо дозування т = 72; способу зас = 90;осування супутнього цетуксимабm= 1; слід зверну = 90;ися до інструкц= 10;ї про застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

Зазвича&= #1081; слід застосовувk= 2;ти таку ж дозу іринотеканm= 1;, як і під час останніх циклів лікування і = 79; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1;. Іринотекан слід вводит = 80; не раніше ні= 078; через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабm= 1;.

Щодо дозування т = 72; способу застосуванl= 5;я бевацизумаk= 3;у слід звернутися до інструкції про застосуванl= 5;я бевацизумаk= 3;у.

Щодо дозування т = 72; способу застосуванl= 5;я комбінації капецитабіl= 5;у див. розділ «&#= 1060;армакодина= міка» та зверніться до відповідниm= 3; розділів ін = 89;трукції про застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у.

Корекці= ;я дози

Препар&#= 1072;т слід вводит = 80; після адекватногl= 6; зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC та після повного припинення пов’язаної = 79; лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфу = 79;ії дозу препарату т = 72; 5-ФУ, якщо застосовуєm= 0;ься, слід знижувати залежно від проявів поб= 10;чних реакцій найтяжчого ступеня, що с&#= 1087;остерігали= ся під час попередньоo= 1; інфузії. Слі= 076; відкласти початок лік = 91;вання на 1–2 тижні для зникнення пов’язаних = 79; лікуванням побічних реакцій.

При розвитку наступних побічних реакцій доз = 91; препарату та/або 5-ФУ (вразі застосуванl= 5;я) слід зменшити на 15&= #8211;20 %:

&#= 8211;      гемат= ;отоксичніс = 90;ь (нейтропені= 03; IV ступеня, феб= рильна нейтропеніn= 3; (нейтропені&= #1103; III‑IV ступеня, що супроводжуn= 8;ться гарячкою II‑IV ступеня), тромбоцитоl= 7;енія та лейкопенія (IV = ступеня));

&#= 8211;      негем= ;атологічна токсичністn= 0; (III‑IV ступеня).

Рекоме&#= 1085;дації щодо зміни дози цетуксимабm= 1; при застосуванl= 5;і в комбінаці= 11; з іринотеканl= 6;м повинні від = 73;уватися відповідно до інструкц= 10;ї про застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

П = 72;цієнтам віком від 65 років при застосуванl= 5;і в комбінаці= 11; з капецитаб= 10;ном рекомендуєm= 0;ься зниження дозу капецитабіl= 5;у до 800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу відповідно до інструкц= 10;ї про застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у. Зверніться також до інструкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у.

Тривалі= ;сть лікування

Л= 10;кування препаратом слід продовжуваm= 0;и до об’єктивноk= 5;о прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або до розвитку ознак непри = 81;нятної токсичностo= 0;.

Особливі популяції<= /span>

Паціє= ;нти з порушеннямl= 0; функцій печінки=

При монотерапіo= 1;: пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 поча&= #1090;кову дозу препарату необхідно визначати з = 72; рівнем білірубіну = 74; крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої ме = 78;і норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірm= 1;бінемією та протромбінl= 6;вим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотеканm= 1; знижується (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»), внаслідок чого зроста= 08; ризик розвитку ге = 87;атотоксичн&#= 1086;сті. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижн= 03; контролюваm= 0;и показники к = 83;інічного аналізу крові.

<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark6'>·      = Пацієнm= 0;ам з рівнем білірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми н= 077; більш ніж у 1,5 раза рекомендовk= 2;на доза препарату становить 350 мг/м² поверхні тіла.

<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark6'>·      = Пацієнm= 0;ам з рівнем білірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми у 1,= 5–3 рази рекомендовk= 2;на доза препарату становить 200 мг/м² поверхні тіла.

<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark6'>·      = Пацієнm= 0;ам з рівнем білірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми більш ніж у 3 рази не слі= 076; застосовувk= 2;ти препарат (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Інформ&#= 1072;ція щодо застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; у комбінаці= 11; з іншими препаратамl= 0; пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.=

Пацієнти з порушення = 84; функцій нирок

Застос&#= 1086;вувати іринотекан = 87;ацієнтам з порушення = 84; функцій нирок не рек= 086;мендується, оскільки дослідженнn= 3; щодо застос = 91;вання препарату такій категорії п = 72;цієнтів не проводил = 80; (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Пацієнти літнього віку

Спеціа&#= 1083;ьних фармакокінk= 7;тичних досліджень = 79; участю пацієнтів літнього віку не пров= 086;дили. Водночас пацієнтам ц= 10;єї групи слід ретельно підбирати дозу, оскіль= 082;и у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічниm= 3; функцій. Пац= 110;єнти цієї віково= 11; групи потребують = 73;ільш інтенсивноk= 5;о спостережеl= 5;ня (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Діти<= /o:p>

Безпек&#= 1072; та ефективн= 10;сть іринотеканm= 1; у дітей ще не встановленo= 0;. Немає даних про застосовувk= 2;ння іринотеканm= 1; дітям.

Спосі= ;б застосуванl= 5;я

Запоб= ;іжні заходи, які слід вжити перед повод = 78;енням або прийомо = 84; лікарськогl= 6; засобу.

Інстру&#= 1082;ції щодо розведення лікарськогl= 6; засобу перед засто = 89;уванням див. у розділі «Ос = 86;бливі заходи безпеки».=

Діти.=

Препар&#= 1072;т призначениl= 1; для лікування в = 80;нятково дорослих пацієнтів<= /a>.

Пе&= #1088;едозування= ;.

Симпт= ;оми

Повід= ;омляли про передозуваl= 5;ня в дозах, які приблизно вдвічі перевищуютn= 0; рекомендов&#= 1072;ні терапевтичl= 5;і дози, що може бути леталь = 85;им. Найбільш зн = 72;чущими побічними реакціями, про які повідомлялl= 0;, були сильна нейтропеніn= 3; та сильна діарея.

Заход= ;и

Немає відомого антидоту проти ірино = 90;екану. Слід розпоч = 72;ти інтенсивну = 87;ідтримуючу терапію для запобіганнn= 3; дегідратац&#= 1110;ї внаслідок діареї, а також для лікування будь-яких інфекційниm= 3; ускладнень.

Побіч= ;ні реакції.

Клін&= #1110;чні дослідженнn= 3;

Дані щодо побічних реакцій бул = 80; ретельно зі = 73;рані в ході досліджень метастатичl= 5;ого колоректалn= 0;ного раку; частот= 072; їх появи нав= 077;дена нижче. При застосуванl= 5;і препарату для інших показань, ок= 088;ім колоректалn= 0;ного раку, очікується виникнення схожих побічних реакцій.

Найпоширен= 10;шими (≥ 1/10) дозолімітуn= 2;чими побічними реакціями іринотеканm= 1; є відстроче = 85;а діарея (виникає більше ніж через 24 годи= 085;и після введе = 85;ня препарату) т= 072; розлади з боку крові, включаючи нейтропеніn= 2;, анемію і тромбоцитоl= 7;енію.

Нейтропені= 03; є дозолімітуn= 2;чим токсичним е = 92;ектом. Нейтропеніn= 3; мала оборотний характер і н= 077; була кумулятивнl= 6;ю; під час монотерапіo= 1; або комбінованl= 6;ї терапії середній ча = 89; до досягнення мінімальноk= 5;о рівня нейтрофіліk= 4; становив 8 днів.

Дуже часто спостерігаk= 4;ся транзиторнl= 0;й гострий холінергічl= 5;ий синдром тяжкого сту = 87;еня.

Основними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, пітливість, міоз і підви= 097;ене слиновиділk= 7;ння, що виникали протягом інфузії іринотеканm= 1; або впродов = 78; перших 24 годин післ= 103; інфузії. Ці симптоми зн = 80;кали після застосуванl= 5;я атропіну (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Монотерапі= 03;

Про наступні побічні реакції, що, можливо або напевно, бул= 080; пов’язані з введенням іринотеканm= 1;, повідомлялl= 0; у 765 пацієнтів, які отримув = 72;ли рекомендовk= 2;ну дозу 350 мг/м² у вигляді монотерапіo= 1;. Частота виникнення побічних реакцій класифіковk= 2;на наступним чином: дуже часто (³ 1/10), часто (від ³<= /span> 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³<= /span> 1/1000 до < 1/100), рідко (від ³<= /span> 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000).

Побічні реакції, про які повідомлялl= 0; під час монотерапіo= 1; іринотеканl= 6;м (за схемою 350 м= г/м² кожні 3 тижні):

Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції.

З бок= у системи крові та лімфатичноo= 1; системи.

Дуже часто: нейтропеніn= 3;, анемія.

Часто: тромбоцитоl= 7;енія, фебрильна нейтропеніn= 3;.

З боку травлення т = 72; метаболізмm= 1;.

Дуже часто: зниження апетиту.

З боку нервової системи.

Дуже часто: холінергічl= 5;ий синдром.

З боку шлунко = 74;о-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, нудота, біль у животі.

Часто: запор.

З боку шкіри т= 072; підшкірної тканини.

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Зага&= #1083;ьні розлади та реакції у місці введе = 85;ня ін’єкції.=

Дуже часто: запалення слизових оболонок, пр= 086;пасниця, астенія.

Резу&= #1083;ьтати лабораторнl= 0;х та інструментk= 2;льних досліджень.

Часто: підвищення рівня креатиніну = 74; крові, підви= 097;ення рівня трансамінаk= 9; (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужно= 11; фосфатази в крові.

Опис окремих побічних ре = 72;кцій (при монотерапіo= 1;).

Тяжк&= #1072; діарея спостерігаl= 3;ася у 20 % пацієнтів, які дотриму = 74;алися рекомендацo= 0;й з контролю діареї. У цик&#= 1083;ах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діаре= 03; спостерігаl= 3;ася у 14 %. Середній час до появи рідких випорожненn= 0; після інфуз= 10;ї іринотеканm= 1; становив 5 днів.

Нудо&= #1090;а і блювання= мали тяжкий перебіг у приблизно 10 % пацієнтів, які отримували протиблюваl= 3;ьні препарати.=

Запо&= #1088; спостерігаk= 4;ся у менш ніж 10 % пацієнтів.=

Нейт&= #1088;опенія спостерігаl= 3;ася у 78,7 % пацієнтів, серед яких т= 103;жкий ступінь пер = 77;бігу (кількість нейтрофіліk= 4; < 500 клітин/мм3) спостерігаk= 4;ся у 22,6 % пацієнтів. У циклах тера = 87;ії, що підлягал = 80; оцінюванню, = 091; 18 % кількість нейтрофіліk= 4; була менше 1000 клітин/мм^{3,
включаючи 7,6 %
з кількістю
нейтрофіліk=
4;
< 500 клітин/мм3}.

Повне відновленнn= 3; показників зазвичай тривало до 22 днів.

Фебр&= #1080;льна нейтропеніn= 3; спостерігаl= 3;ася у 6,2 % пацієнтів т = 72; 1,7 % всіх циклі= в терапії.

Інфекції траплялися приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропеніn= 8;ю у близько 5,3 % пацієнтів (1,1 % всіх циклів терапії); у двох випадк= ;ах це ускладненнn= 3; призвело до летального наслідку.=

Анем&= #1110;я відk= 9;началась приблиз = 85;о у 58,7 % пацієнтів (8 % з рівнем гемоглобінm= 1; < 8 г/дл та 0,9 % з рівнем гемоглобінm= 1; < 6,5 г/дл).

Тром&= #1073;оцитопенія (< 100000 кліт&#= 1080;н/мм³) спостерігаl= 3;ася у 7,4 % пацієнті= в (1,8 % всіх циклів терапії), серед яких у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів терапії) кількість тромбоцитіk= 4; була на рівн= 110; £= 50000 клітин/м = 84;³.

У майже всіх пацієнтів відновленнn= 3; показників тривало до 22 днів.

Госm= 0;рий холінергічl= 5;ий синдром, транk= 9;иторний гострий холінергічl= 5;ий синдром тяжкого ступеня спостерігаk= 4;ся у 9 % пацієнті&#= 1074;, які отримували монотерапіn= 2;.

Асте&= #1085;ія мала тяжкий перебіг у менше 10 % пацієнтів, я= 082;і отримували монотерапіn= 2;. Причинно-на = 89;лідковий зв’язок між цим явищем т= 072; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; не був чітко встановленl= 0;й.

Гарячка у разі відсутностo= 0; інфекції аб = 86; супутньої тяжкої нейтропеніo= 1; траплялася = 91; 12 % пацієнтів, які отримували монотерапіn= 2;.

Лабо&= #1088;аторні показники, невеl= 3;ике або помірне транзиторнk= 7; підвищення сироватковl= 0;х рівнів трансамінаk= 9;, лужної фосфатази а = 73;о білірубіну спостерігаl= 3;ося у 9,2 %, 8,1 % та 1,8 % па = 94;ієнтів відповідно = 91; разі відсутностo= 0; прогресуючl= 0;х метастазів = 91; печінці.

Невелике або помірне транзиторнk= 7; підвищення рівня сироватковl= 6;го креатиніну спостерігаl= 3;ося у 7,3 % пацієнтів.=

Комбінован&= #1072; терапія<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-la= nguage: UK'>

Описані в цьому розділі побічні реакції сто = 89;уються іринотеканm= 1;.

Немає жодних доказів тог = 86;, що цетуксимаб = 74;пливає на профіль безпеки іринотеканm= 1; або навпаки. Під час комбінованl= 6;ї терапії з це= 090;уксимабом надходили повідомленl= 5;я про додатко = 74;і побічні реакції, що очікуються при застосу = 74;анні цетуксимабm= 1; (наприклад вугровий висип у 88 % випадків). Інформація щодо побічн = 80;х реакцій комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та цетуксимабm= 1; також навед = 77;на в інструкці= 11; для медичного застосуванl= 5;я відповідниm= 3; лікарських засобів.

Далі наведені побічні реакції, про які повідом = 83;яли у пацієнтів, які отримували капецитабіl= 5; у комбінаці= 11; з іринотеканl= 6;м, на додаток д= 086; тих реакцій, що спостерігаl= 3;ися при монотерапіo= 1; капецитабіl= 5;ом або траплялися = 79; вищою частотою порівняно з монотерапіn= 8;ю капецитабіl= 5;ом.

Дужk= 7; часто – всі ступені тяжкості побічних реакцій: тромбоз/емб= 086;лія. Часто – всі ступен= 110; тяжкості побічних реакцій: реа= ;кції підвищеної чутливості, ішемія/інфа = 88;кт міокарда. Часто – по = 73;ічні реакції III та IV ступенів: m= 2;ебрильна нейтропеніn= 3;. Повна інформація = 87;ро побічні реакції капецитабіl= 5;у наведена в інструкції для медичного застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

Далі наведені побічні реакції III і IV ступенів тяжкості, пр= 086; які повідом = 83;яли у пацієнтів, які отримували капецитабіl= 5; у комбінаці= 11; з іринотеканl= 6;м та бевацизу = 84;абом, на додаток д= 086; тих реакцій, що спостері = 75;алися при монотерапіo= 1; капецитабіl= 5;ом або траплялися = 79; вищою частотою порівняно з монотерапіn= 8;ю капецитабіl= 5;ом: часто – побічні ре= 072;кції III та IV ступенів: не= ;йтропенія, тромбоз/емб = 86;лія, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, ішемія/інфа = 88;кт міокарда. По= 074;на інформація про побічні реакції капецитабіl= 5;у та бевацизумаk= 3;у наведена в інструкції для медичного застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів.

Розвиток артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; III ступеня був основни = 84; суттєвим ризиком, пов’язаним = 79; додаванням бевацизумаk= 3;у до болюсної дози препар = 72;тів іринотекан/5-&#= 1060;У/ФК. Крім того, при застосу = 74;анні цієї схеми лікування спостерігаl= 3;ося невелике зростання частоти поб= 10;чних реакцій хіміотерапo= 0;ї III/IV ступеня – діареї та ле= 081;копенії, порівняно з пацієнтами, які отримув = 72;ли тільки болюсну доз = 91; іринотекан/5-&#= 1060;У/ФК. Інша інформація про побічні реакції ком = 73;інованої терапії з бевацизумаk= 3;ом наведена в інструкції для медичного застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

Були проведені дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; у комбінаці= 11; з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичl= 5;ого колоректалn= 0;ного раку.

Дані безпеки щод = 86; побічних реакцій, отримані у ході клінічних досліджень, показують, щ= 086; дуже часто с= 087;остерігают&= #1100;ся побічні реакції III або IV ступеня за шкалою Національнl= 6;го інституту р = 72;ку, які, можливо або напевно, пов’язані з = 079;астосуванн&= #1103;м терапії, з боку наступних к = 83;асів систем органів за MedDRA: кров та лімфатична система, шлунково-ки = 96;ковий тракт, шкіра та підшкірн = 72; тканина.

Далі наведені побічні реакції, що, можливо або напевно, бул= 080; пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; і про які повідомлялl= 0; у 145 пацієнті&#= 1074;, які отримували іринотекан = 91; рекомендовk= 2;ній дозі 180 мг/м² у комбінованo= 0;й терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні.

Побічні реакції, про які повідомлялl= 0; під час комбінованl= 6;ї терапії з іринотеканm= 1; (за схемою 180 мг/м² кожн= 110; 2 тижні):

Інфекції та інвазії.

Част&= #1086;: інфекції.

З боку системи крові та лімфатичноo= 1; системи.

Дуже часто: тромбоцитоl= 7;енія, нейтропеніn= 3;, анемія.

Част&= #1086;: фебрильна нейтропеніn= 3;.

З боку травлення т = 72; метаболізмm= 1;.

Дуже часто: зменшення апетиту.

З боку нервової системи.

Дуже часто: холінергічl= 5;ий синдром.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, нудота.

Част&= #1086;: біль у животі, запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальн&= #1110; розлади та реакції у місці введе = 85;ня ін’єкції.=

Дуже часто: запалення слизових оболонок, астенія.

Част&= #1086;: пропасниця= .

Результ&= #1072;ти лабораторнl= 0;х та інструментk= 2;льних досліджень.

Дуже часто: підвищення рівня трансамінаk= 9; (АЛТ і АСТ), під= ;вищення рівня білірубіну, підвищення = 88;івня лужної фосфатази в крові.

Опис окремих побічних реакцій (при комбінованo= 0;й терапії).
Тяжк&= #1072; діарея спостерігаl= 3;ася у 13,1 % пацієнтів, які дотриму = 74;алися рекомендацo= 0;й з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діаре= 03; спостерігаl= 3;ася у 3,9 %.

Нудо&= #1090;а і блювання= тяжкого ступеня спостерігаl= 3;ися з нижчою час= 090;отою (у 2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Запо&= #1088; внаслідок застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та/або лопераміду спостерігаk= 4;ся у 3,4 % пацієнті= в.

Нейт&= #1088;опенія спостерігаl= 3;ася у 82,5 % пацієнтів, серед яких т= 103;жкий ступінь перебігу (кількість нейтрофіліk= 4; < 500 клітин/мм3) був у 9,8 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, = 091; 67,3 % кількість нейтрофіліk= 4; була менше 1000 клітин/мм^{3,
включаючи 2,7 %
з кількістю
нейтрофіліk=
4;
< 500 клітин/мм3}. Повне відновленнn= 3; показників зазвичай тр = 80;вало до 7–8 днів.

Фебр&= #1080;льна нейтропеніn= 3; спостерігаl= 3;ася у 3,4 % пацієнтів т = 72; 0,9 % всіх циклі= в терапії.

Інфе&= #1082;ції траплял = 80;ся приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів тера = 87;ії) та були пов’язані з тяжкою нейтропеніn= 8;ю у близько 2,1 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії); у 1 випадку це ускладненнn= 3; призвело до летального наслідку.=

Анем&= #1110;я спостерігаl= 3;ася у 97,2 % пацієнті= ;в (2,1 % з рівнем гемоглобінm= 1; < 8 г/дл).

Тром&= #1073;оцитопенія= ; (< 100000 клітин/м&#= 1084;³) спостерігаl= 3;ася у 32,6 % пацієнті= ;в та 21,8 % всіх циклів терапії. Випадків тр = 86;мбоцитопен&#= 1110;ї тяжкого ступеня (< 50000 клітин/м= 084;³) не спостерігаl= 3;ося.

Гост&= #1088;ий холінергічl= 5;ий синдром, транk= 9;иторний гострий холінергічl= 5;ий синдром тяжкого ступеня спостерігаk= 4;ся у 1,4 % пацієнті= в, які отримували комбінованm= 1; терапію.

Асте&= #1085;ія мала тяжкий перебіг у 6,2 % пацієнтів, які отримув = 72;ли комбінованm= 1; терапію. Причинно-на = 89;лідковий зв’язок між цим явищем т= 072; застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1; не був чітко встановленl= 0;й.

Проп&= #1072;сниця у разі відсутностo= 0; інфекції або супутньої тяжкої нейтропеніo= 1; мала місце у 6,2 % пацієнтів, які отримували комбінованm= 1; терапію.

Лабо&= #1088;аторні показники, транk= 9;иторне підвищення (I та II ступені= 074; тяжкості) сироватковl= 0;х рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігаl= 3;ося у 15 %, 11 %, 11 % та 10 % пацієнтів відповідно = 91; разі відсутностo= 0; прогресуючl= 0;х метастазів = 91; печінці. Транзиторнk= 7; підвищення рівня цих показників III ступеня тяжкості спостерігаl= 3;ося у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів відповідно. Випадків IV ступеня тяжкості даної побічної реакції не спостерігаl= 3;ося.

Дуже рідко надходили повідомленl= 5;я про підвище = 85;ня рівня амілази та/або ліпази.

Повідомлял = 80; про рідкісн= 10; випадки гіпокаліємo= 0;ї та гіпонатрієl= 4;ії, поява яких була перева = 78;но пов’язана з діареєю і блюванням.=

Інші побічні реакції, про які повідомлялl= 0; у клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; за схемою 1 раз на тиждень=

У клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; повідомлялl= 0; про наступн= 10; додаткові побічні реакції, пов’язані з використанl= 5;ям препарату: б= 110;ль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, канди= 076;омікоз шлунково-ки = 96;кового тракту, гіпо= 084;агніємія, висип, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаністn= 0; свідомості, головний біль, синкопе, припливи, брадик&#= 1072;рдія, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, біль у грудях, підвищення гаммаглутаl= 4;ілтрансфер= 072;зи, крововиливl= 0;, синдром лізису пухлини, сер= 094;ево-судинні захворюванl= 5;я (стенокарді= 03;, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міок = 72;рда, розлади з боку периферичнl= 0;х судин, судинні зах = 74;орювання) і тромбоембоl= 3;ічні явища (артер= 110;альний тромбоз, ішемічний інсульт, порушення мозкового кровообігу, глибокий тромбофлебo= 0;т, емболія судин нижньої кінцівки, ле= 075;енева емболія, тромбофлебo= 0;т, тромбоз і ра= 087;товий летальний наслідок) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Післяреєст&= #1088;аційне спостережеl= 5;ня

Частота виникнення побічних реакцій у пе= 088;іоді післяреєстl= 8;аційного спостережеl= 5;ня невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Інфе&= #1082;ції та інвазії: псевдомемб= ранозний коліт, один випадок яко = 75;о був документалn= 0;но підтверджеl= 5;ий результатоl= 4; бактеріолоk= 5;ічного аналізу (Clostridium difficile), сепси = 89;, грибкова інфекція*, вірусна інфекція**.

З боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи: тромбоцитоl= 7;енія периферичнl= 6;ї крові з утворенням антитромбоm= 4;итарних антитіл.

З боку травлення т = 72; метаболізмm= 1;: зневодненнn= 3; (внаслідок діареї та блювання), гіповолеміn= 3;.

З боку імунно= 11; системи: реакції підвищеної чутливості, анафілактиm= 5;на реакція.

З боку нервової системи: розлади мовлення, що переважно мали оборотний характер та = 091; деяких випадках були пов’язані з холінергічl= 5;им синдромом, щ= 086; спостерігаk= 4;ся під час або одразу післ= 03; інфузії іринотеканm= 1;, парестезія, мимовільні скорочення = 84;’язів.

З боку серця: артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (під час або після інфузії), серцево-суд = 80;нна недостатніl= 9;ть***.

З боку судин: гіпотензія***.<= o:p>

З боку систем = 80; дихання, органів грудної клі = 90;ини та середостінl= 5;я: інтерстиціk= 2;льні захворюванl= 5;я легень, що пр&#= 1086;являються у вигляді легеневих інфільтратo= 0;в, під час лікування і = 88;инотеканом спостерігаn= 2;ться нечасто (пов= 110;домляли про випадки таких ранні = 93; ефектів як задишка (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)); задишка (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-la= nguage: UK'>«Особливос&= #1090;і застосуванl= 5;я»), гикавка.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту: кишкова непрохідніl= 9;ть, ілеус: також повідомлялl= 0; про випадки ілеусу без п= 086;переднього виникнення коліту, мегаколон, шлунково-ки = 96;ковий крововилив, коліт, в окре&#= 1084;их випадках коліт був ускладнениl= 1; виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією; тифліт, ішемічний коліт, виразковий коліт, шлунк= 086;во-кишкова кровотеча, симптоматиm= 5;не або безсимптомl= 5;е підвищення рівня ферме = 85;тів підшлунковl= 6;ї залози, перфорація кишечнику.=

Ге = 87;атобіларні розлади: стеатогепk= 2;тит, стеатоз печінки.

З боку шкіри т= 072; підшкірної тканини: шкірні реакції.

За = 75;альні розлади та реакції у місці введення ін’єкц&= #1110;ї: реакції у місці інфузії.

Ре = 79;ультати лабораторнl= 0;х та інструментk= 2;льних досліджень: підвищенн= 03; рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпаз = 80;, гіпокаліємo= 0;я, гіпонатрієl= 4;ія, що переважн = 86; пов’язана з діареєю та б= 083;юванням, дуже рідко надходили повідомленl= 5;я про випадки підвищення сироватковl= 0;х рівнів трансамінаk= 9; (АСТ і АЛТ) у разі відсутностo= 0; прогресуючl= 0;х метастазів печінки.

З боку м’язово-ске = 83;етної системи та сполучної тканини: скороченн= 03; м’язів або судоми.

З боку нирок т= 072; сечовивіднl= 0;х шляхів: порушення функції нирок і гостра ниркова нед = 86;статність зазвичай спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; інфікуваннn= 3;м та/або гіповолеміn= 8;ю, що розвинуласn= 3; внаслідок тяжкої шлун = 82;ово-кишково&= #1111; токсичностo= 0;***, ниркова нед = 86;статність***.=

* Наприклад, пневмоцистl= 5;а пневмонія, бронхолегеl= 5;евий аспергільоk= 9;, системний кандидоз.=

** Оперізува&#= 1083;ьний герпес, грип, реактиваціn= 3; гепатиту В, цитомегалоk= 4;ірусний коліт.

*** Рідкісні випадки ниркової недостатноl= 9;ті, гіпотензії або серцево-суд = 80;нної недостатноl= 9;ті спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які перенесли зневодненнn= 3; внаслідок д= 10;ареї та/або блювання чи сепсису.

Термі= ;н придатностo= 0;.

2 роки.

Розведений лікарський засіб (розчи= 085; для інфузій)

Асе&= #1087;тично приготованl= 0;й розчин лікарськогl= 6; засобу є фізично та хімічно стійким з інфузійнимl= 0; розчинами (0,9 % розчин натрію хлориду та 5 % розчин глюк = 86;зи) протягом 40 д= 085;ів при зберіганні = 74; контейнераm= 3; з LDPE (поліетилk= 7;н низької густини) або PVC (полівінілх = 83;орид) при температурo= 0; 2–8 °C або при 25 °C у з= ;ахищеному від світла місці. При впливі світла хімі = 95;на і фізична стабільнісm= 0;ь була продемонстl= 8;ована у тих самих умовах прот= 03;гом 4 днів.

З метою зменшення м= 10;кробіологі&#= 1095;ної небезпеки інфузійні розчини слі = 76; готувати безпосередl= 5;ьо перед засто = 89;уванням, а інфузію розпочати якнайшвидшk= 7; після приго = 90;ування. Якщо розчин = 085;е використовm= 1;ється негайно, відповідалn= 0;ність за тривалість та умови йог= 086; зберігання несе споживач.=

Умови зберігання.
З= ;берігати в оригінальнo= 0;й упаковці у захищеному від світла місці при температурo= 0; не вище 30 °С. Не заморожуваm= 0;и. З= 073;ерігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

<= /span>

Несумісні= 089;ть. Не слід змішувати з іншими препаратамl= 0; в одному флаконі.

<= /span>

Упако= ;вка.

ІРІНО СПАЛ 40: по 2 мл у флаконі; по 1 флакону раз = 86;м з інструкцієn= 2; для медичного застосуванl= 5;я у картонній = 082;оробці.

ІРІНО СПАЛ 100: по 5 мл у флаконі; по 1 флакону разом з інструкцієn= 2; для медичного з = 72;стосування у картонній коробці.

<= /span>

Катег= ;орія відпуску. З&= #1072; рецептом.=

<= /span>

= 42;иробник.=

СП Акур Лабс Пвт. Лтд.<= o:p>

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Плот № 12, Біотек Парк Фейз 2, Лалгаді Мал = 72;кпет, Шамірпет (М), Медхал Діст, Телангана, 500101, Індія.

Заявник.

PP Фармасьютіl= 2;алз Прайвет Лімітед.=

Місце= ;знаходженн= 03; заявника.=

С‐158, Окла Індастріал Еріа, Фейз - І Нью Делі ДЛ 110020, Індія.