для медичного застосування лікарського засобу=

<= o:p>

ІВАКАРД®

I= VAKARD®)

Склад:

1 таблетка містить 5 мг або 7,5 мг івабрадину (у вигляді івабрадину гідрохлориду): крохмаль кукурудзяний; мальтодекстрин; кремнію діоксид колоїдний безводний; лактоза, моногідрат; магнію стеарат;

Опадрай II оранжевий 31F240016): лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); гіпромелоза; макрогол 4000; заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма.Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мгтаблетки 7,5 мг ‒

Кардіологіч= ні засоби. Інші кардіологічні засоби.

Код АТХ С01Е В17.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Механізм дії

fІ_h=-потоком сітківки ока, які схожі за структурою з І_f-потоко= м синусового вузла серця. Він бере участь у виникненні тимчасової зміни системи зорового сприйняття за рахунок зміни реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При провокуючих обставинах (наприклад, різка зміна інтенсивності освітлення) часткове інгібування пото= ку І_h івабрадином може призвести до несподіваного виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфен) описуються як минущі спалахи світла в обмеженій ділянці поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Фармакодинамічна дія

Основною фармакодинамічною дією івабрадину у людей є специфічне зниження ЧСС, що залежить від дози. Аналіз зменшення ЧСС у дозах до 20 мг двічі= на добу показав тенденцію до досягнення ефекту плато, що знижує ризик розвитку= вираженої брадикардії менше 40 уд/хв (див. розділ «Побічні реакції= »).

У звичайних рекомендованих дозах ступінь зменшення швидкості ЧСС станов= ить приблизно 10 уд/хв у стані спокою та при фізичному навантаженні. Це пр= изводить до зменшення робочого навантаження серця та потребі міокарда у кисні. Івабр= адин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротливу здатність міокарда = (не спричиняє негативний інотропний ефект) або реполяризацію шлуночків:=

      = у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на ч= ас проведення імпульсів по передсердно-шлуночкових або внутрішньошлуночкових провідних шляхах, а також на скориговані інтервали QT;

        у пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка (фра= кція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) = становить 30‒45 %) івабрадин не проявляв будь-якого негативного впливу на показники ФВЛШ.

Дослідження показало клінічно= і статистично значуще зменшення на 18 % відносного ризику у швидкості настання комбінованої первинної кінцевої точки серцево-судинної летальності та госпіталізації з приводу посилення серцевої недостатності (HR 0,82, 95 % ДІ [0,75‒0,90]; р <0,0001) протягом 3 місяців після початку лікування. Зменшення абсолютного ризику становило 4,2= %. Результати по первинній кінцевій точці в основному визначалися кінцевими точками серцевої недостатності (СН), госпіталізацією з приводу погіршення серцевої недостатності (абсолютний ризик знижується на 4,7 %) і летальністю= від серцевої недостатності (абсолютний ризик знижується на 1,1 %)

Вплив лікування івабрадином на комбіновану первинну кінцеву точку, її компоненти і вторинні кінцеві точки

Івабрадин

(N=3D3241) n (%)

Плацебо (N=3D3264) n (%)

Відносний ризик [95 % ІД]

p-значення

Комбінована первинна кінцева точка

793 = (24,47)

973 (28,71)

0,82 [0,75;0,90]

<0,0001

Компоненти комбінації:

· летальний наслідок у результаті серцево-судинних явищ;

· госпіталізація з приводу погіршення СН

449 = (13,85)

514 = (15,86)

491 (15,04)=

672 (20,59)=

0,91 = [0,80;1,03]

0,74 = [0,66;0,83]

0,128

<0,0001

Інші вторинні кінцеві точки

·   летальний наслідок з будь-якого приводу;=

·   летальний наслідок, спричинений СН;

·   госпіталізація з будь-якої причини;

·   госпіталізація з приводу серцево-судинного захворювання

503 = (15,52)

113 = (3,49)

1231 = (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)=

151 (4,63)<= /p>

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 = [0,80;1,02]

0,74 = [0,58;0,94]

0,89 = [0,82;0,96]

0,85 = [0,78;0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

Зменшення частоти комбінованої пер= винної кінцевої точки спостерігалося послідовно, незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології серцевої недостатності та наявності супутнього захворювання (цукрового діабету або артеріальної гіпертензії) в анамнезі пацієнта.

У підгрупі пацієнтів з ЧСС ≥= 75 ударів за хвилину (n =3D 4150) спостерігалося більше зменшення комбінованої= первинної кінцевої точки на 24 % (відносний ризик = 0,76, 95 % ДІ [0,68; 0,85] –       р <0,0001 ) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи летальний наслідок від усіх причин (відносний риз= ик 0,83, 95 % ДІ [0,72; 0,96] – р =3D 0,0109) і серцево-судинний летальний нас= лідок (відносний ризик 0,83, 95 % ДІ [0,71; 0,97] – р =3D 0,0166). У цій підгрупі пацієнтів профіль безпечності застосування івабрадину відповідає загальній популяції.

Значний вплив на комбіновану перви= нну кінцеву точку спостерігався у загальній групі пацієнтів, які отримували тер= апію бета-блокаторами (відносний ризик 0,85; 95 % ДІ [0,76; 0,94]). У підгрупі пацієнтів з ЧСС ≥75 ударів за хвилину і рекомендованої цільової дозою блокаторів                           β-адренорецепторів не спостерігалося істотної переваги щодо комбінованої первинної кінцевої точки (відносний ризик 0,97; 95 % ДІ [0,74; 1,28]) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи госпіталізацію з приводу серцевої недостатності (відносний ризик 0,79; 95 % ДІ [0,56; 1,10]) або лет= альний наслідок від серцевої недостатності (відносний ризик 0,69; 95 % ДІ [0,31; 1,53]).

У кінці спостережень відзначалося = значне поліпшення класу NYHA, у 887 (28 %) пацієнтів, які отримували івабрадин, бу= ло поліпшення порівняно з 776 (24 %) пацієнтами, які застосовували плацебо.

Діти.

Було проведено подвійне сліпе плац= ебо-контрольоване дослідження з участю 116 дітей (17 з них були віком 6‒12 місяців, 36 ‒ віком 1‒3 роки і 63 ‒ віком 3‒18 років) з хронічн= ою серцевою недостатністю і дилатаційною кардіоміопатією (ДКМ) на максимумі оптимального базисного лікування, 74 з них отримали івабрадин (співвідношен= ня 2: 1).

Початкова доза становила 0,02 мг/к= г двічі на добу у віковій групі 6‒12 місяців, 0,05 мг/кг двічі на добу у віко= вій групі 1‒3 роки і 3‒18 років з масою <40 кг, і 2,5 мг/кг двіч= і на добу – 3–18 років ≥ 40 кг. Дозу підбирали відповідно до терапевтичної відповіді на максимальні дози 0,2 мг/кг двічі на добу, 0,3 мг/кг двічі на д= обу і 15 мг двічі на добу відповідно. У цьому дослідженні івабрадин застосовува= ли у вигляді орального розчину або таблеток двічі на добу. У відкритому рандомізованому двоперіодному перехресному дослідженні на 24 здорових дорос= лих добровольцях було показано відсутність фармакокінетичної відмінності між об= ома лікарськими формами.

У 69,9 % пацієнтів групи івабрадин= у було отримано 20 % зменшення ЧСС без брадикардії порівняно з групою плацебо 12,2= % у період титрації від 2 до 8 тижнів (відношення шансів Е =3D 17,24; 95 % ДІ [= 5,91; 50,30]).

Середні дози івабрадину, що знижую= ть ЧСС на 20 %, становили 0,13±0,04 мг/кг двічі на добу, 0,10±0,04 мг/кг двічі на = добу і 4,1±2,2 мг/кг двічі на добу в вікових підгрупах 1–3 роки, 3–18 років і &l= t;40 кг і 3–18 років і ≥40 кг відповідно.

Середня ФВЛШ зростала від 31,8 % д= о 45,3 % при М012 у групі івабрадину порівняно з 35,4 % –42,3 % у групі плацебо. У 3= 7,7 % пацієнтів у групі івабрадину спостерігалося поліпшення класу NYHA порівня= но з 25,0 % пацієнтів у групі плацебо. Ці поліпшення не були статистично значущи= ми.

Профіль безпеки протягом 1 року бу= в схожий з таким у дорослих пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю.=

Дослідження тривалого впливу івабр= адину на зростання, статевий і загальний розвиток, а також зниження серцево-судинної захворюваності і летальності у дитячому віці не проводили.

Фармакокінетика.

У фізіологічних умовах = івабрадин швидко вивільняється з таблеток і добре розчиняється у воді (> 10 мг/моль). Івабрадин представляє собою S-енантіомер з відсутністю біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом в організмі людини є N дезметильоване похідне івабрадину.

Абсорбція і біодоступність

Івабрадін швидко і практично повні= стю всмоктується після прийому внутрішньо з максимальною концентрацією у плазмі крові приблизно за 1 годину. Абсолютна біодоступність таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить близько 40 %, що зумовлено ефектом «першого проходження» через кишечник і печінку.

Їжа затримує всмоктування приблизно на 1 годину і збільшує концентрацію у плазмі крові на 20–30 %. = Для зменшення індивідуальної варіабельності концентрації препарат рекомендується приймати одночасно з прийомом їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози= »).

Розподіл

Зв'язування івабрадину з білками п= лазми крові становить приблизно 70 %, обсяг розподілу               у рівноважному стані станов= ить близько 100 л. Максимальна концентрація у плазмі крові після тривалого заст= осування у рекомендованих дозах по 5 мг 2 рази на добу становить приблизно          22 нг/мл (коефіцієнт варіації = =3D 29 %). Середня рівноважна концентрація у плазмі крові становить    10 нг/мл (коефіцієнт варіації =3D 38 %= ).

Біотрансформація

Івабрадин значною мірою метаболізу= ється у печінці та кишечнику шляхом окислення цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом є N-дезметильоване похідне (S18982), концентрація якого становить 40 % від дози івабрадину. Метаболізм активного метаболіту івабрад= ину також відбувається із залученням CYP3A4. Івабрадин володіє малою споріднені= стю до CYP3A4, що не індукує та не пригнічує його. У зв'язку з цим малоймовірно= , що івабрадин впливає на метаболізм або концентрацію субстратів ізоферменту CYP= 3A4 у плазмі крові. З іншого боку, потужні інгібітори або індуктори можуть значно впливати на концентрацію івабрадину у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення

Середній період напіввиведення іва= брадину у плазмі крові становить 2 години (70–75% показника площі під кривою на графі= ку залежності концентрації препарату в крові від часу спостереження [AUC]), ефективний період напіввиведення становить 11 годин. Загальний кліренс івабрадину – 400 мл/хв, нирковий кліренс івабрадину – 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається в однакових кількостях з фекаліями і сечею. Близьк= о 4 % від прийнятої дози виводиться сечею у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність

Кінетика івабрадину є лінійною у д= іапазоні доз 0,5–24 мг.

Особливі групи пацієнтів

-       Пацієнти літнього віку<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>: фармакокінетичні показники (AUC = і C_max) істотно не відрізняються у групах пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) або пацієнтів віком від 75 років і пацієнтів загальної популяції.

-       Порушення функції нирок= : вплив ниркової недостатності (кл= іренс креатиніну 15–60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину невеликий, оскільки л= ише близько 20 % івабрадину та його основного метаболіту S18982 виводиться нирк= ами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

-       Порушення функції печінки: у пацієнтів з легким ступенем пе= чінкової недостатності (до 7 балів за шкалою Чайлда–П'ю) AUC вільного івабрадину та = його основного метаболіту на 20 % більший, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Дані про застосування івабрадину у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю обмежені і не дозволяють зробити висновок про особливості фармакокінетики препарату у цій групі пацієнтів. Доступні дані про застосув= ання івабрадину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні (див. роз= діли «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

-       Діти: фармакокінетичний профіль івабрадину у пац= ієнтів у віці від 6 місяців до 18 років з хронічною серцевою недостатністю подібни= й до фармакокінетики, описаної у дорослих при застосуванні схеми титрації на підставі віку і маси тіла.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне = (ФК/ФД) відношення

Аналіз відношення ФК/ФД показав, щ= о ЧСС зменшується майже лінійно при збільшенні концентрації івабрадину та його основного метаболіту у плазмі крові при прийомі у дозах до 15–20 мг двічі на добу. У більш високих = дозах зменшення ЧСС не має пропорційної залежності від концентрації івабрадину у плазмі крові і характеризується тенденцією до досягнення плато. Високі концентрації івабрадину, яких можна досягти при комбінації з сильними інгібіторами CYP3A4, можуть призводити до надмірного зменшення ЧСС, однак ц= ей ризик нижчий при комбінації з помірними інгібіторами CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»).

Відношення ФК/ФД івабрадину у паці= єнтів у віці від 6 місяців до 18 років з хронічною серцевою недостатністю аналогічне відношенню ФК/ФД у дорослих.

Клінічні характеристики.

Показання.

-       Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Івабрадин рекомендовано застосовув= ати для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих паціє= нтів з ішемічною хворобою серця, з нормальним синусовим ритмом і частотою серцев= их скорочень ≥70 ударів на хвилину. Препарат слід призначати:=

·      при непереносимості або наявності протипоказань до застосування блокаторів                          β-адренорецепторів у дорослих;=

·      у комбінації з блокаторами β-адренорецепторів у пацієнтів, стан яких є недостатньо контрольованим= при застосуванні оптимальної дози блокаторів β-адренорецепторів.

-       Лікування хронічної серцевої недостатності.

Івабрадин рекомендовано застосовув= ати при хронічній серцевій недостатності (II–IV функціональний клас за класифікацією NYHA) із систолічною дисфункцією у пацієнтів із синусовим ритмом і частотою серцевих скорочень ≥75 ударів на хвилину в комбінації зі стандартною терапією, яка включає терапію блокаторами β-адренорецепторів, або при протипоказаннях до застосування блокаторів=      β-адренорецепторів, а також їх непереносимості.

Протипоказання.<= /i>

-       Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарат= у;

-       частота серцевих скорочень у стані спокою менше 70 ударів на хвилину до початку лікування;

-       кардіогенний шок;

-       гострий інфаркт міокарда;

-       тяжка артеріальна гіпотензія (АТ <90/50 мм рт.ст.);

-       тяжка печінкова недостатність;

-       синдром слабкості синусового вузла;

-       синоатріальна блокада;

-       нестабільна або гостра серцева недостатність;

-       наявність у пацієнта штучного водія ритму (частота серцевих скорочень контролюється винятково за допомогою штучного водія ритму);

-       нестабільна стенокардія;

-       AV блокада III ступеня;

-       одночасне застосування з потужними інгібіторами цитохрому Р450 3А4, такими як протигрибкові засоби групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), антибіотиками групи макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібіторами ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір= ) і нефазодон (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій» і «Фармакокінетика»);

-       одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, які є помірними інгібіторами CY= Р3А4 із властивостями знижувати частоту серцевих скорочень (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-       вагітність, період годування груддю і жінки репродуктивного віку, які не користуються належними методами контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітно= сті або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічна взаємодія=

Одночасне застосуван= ня не рекомендується

Ліки, що подовжують інтервал QT

-       Серцево-судинні ліки, що подовжують інтервал QT (наприклад, хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон).

-       Ліки, які не впливають на серцево-судинну систему, що подовжують інтервал QT (наприклад, пімозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохін, галофантрин, пентамід= ин, цизаприд, внутрішньовенний еритроміцин).

Одночасне застосування цих ліків з івабрадином не рекомендується, оскіл= ьки подовження інтервалу QT може бути посилено зменшенням швидкості серцевих скорочень. При необхідності комбінації потрібно строгий контроль серцевої д= іяльності (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з обережніс= тю

Некалійзберегаючі діуретики (тіазиди і петльові діуретики): гіпокаліємія може збільшити ризик аритмії. Оскільки івабрадин може спричиняти брадикарді= ю, гіпокаліємія одночасно з брадикардією є фактором схильності до початку важк= ої аритмії, особливо у пацієнтів із синдромом подовження інтервалу QT як вродженого походження, так і спричиненого лікарськими засобами.<= /span>

Фармакокінетична взаємодія

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4)

Івабрадин метаболізується тільки за допомогою CYP3A4, і він є дуже слаб= ким інгібітором цього цитохрому. Було підтверджено, що івабрадин не впливає на метаболізм і концентрацію у плазмі крові інших субстратів CYP3A4 (слабкі, помірні і сильні інгібітори). Інгібітори та індуктори CYP3A4 здатні взаємод= іяти з івабрадином і клінічно значуще змінювати його метаболізм і фармакокінетик= у. Дослідження, в яких вивчали взаємодії препаратів, підтвердили, що інгібітори CYP3A4 збільшують концентрації івабрадину у плазмі крові, у той час як індуктори CYP3A4 знижують їх. Підвищена концентрація івабрадину у плазмі кр= ові може бути пов'язана з підвищеним ризиком брадикардії (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказане одночасне застосуван= ня

-       Протипоказано одночасне застосування івабрадину та таких сильних інгібіторів CYP3A4 як протигрибкові засоби, які відносяться до групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин перорально, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон ( см. розділ «Протипоказання»). Такі сильні інгібітори CYP3A4 як кетоконазол (200 мг 1 раз на добу) і джозаміцин (1 г двічі на добу) підвищу= ють середню концентрацію івабрадину у плазмі крові у 7–8 разів.

-       Інгібітори CYP3A4 помірної дії: дослідження специфічної взаємодії на здорових добровол= ьцях і пацієнтах показали, що комбінація івабрадину з дилтіаземом або верапамілом призводить до збільшення концентрації івабрадину (2–3 рази за показником AU= C) і додаткового зменшення ЧСС на 5 ударів на хвилину. Одночасне застосування івабрадину з цими ліками протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).=

Одночасне застосування не рекомендується

Грейпфрутовий сік: при одночасному застосуванні з грейпфрутовим соком дія івабрадину збільшується у 2 рази. То= му застосування грейпфрутового соку повинно бути виключено.<= /p>
Одночасне застосування з обережністю

-       Інші інгібітори CYP3A4 помірної дії (наприклад, флуконазол). Одночасне застосува= ння з івабрадином можливе з початковою дозою 2,5 мг двічі на добу, якщо частота серцевих скорочень у стані спокою вище 70 ударів на хвилину і контролі част= оти серцевих скорочень.

-       Індуктори CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, Hypericum perforatum (трава звіробою звичайного)) можуть зменши= ти дію та активність івабрадину. При одночасному застосуванні індукторів CYP3A4 може виникнути потреба у регулюванні дози івабрадину. Комбіноване застосува= ння івабрадину у дозі 10 мг двічі на добу і трави звіробою звичайного показало зменшення AUC івабрадину наполовину. Тому слід уникати застосування звіробою при лікуванні івабрадином.

Одночасне застосування інших ліків

Дослідження специфічної лікарської= взаємодії не виявило клінічно значущого впливу на фармакокінетику і фармакодинаміку івабрадину наступних лікарських препаратів: інгібітори протонного насоса (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоА редуктази (симвастатин), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, лацидипін), дигоксин і варфарин. Крім того, було відсутній клінічно значущи= й вплив івабрадину на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику і фармакодинаміку дигоксину, варфарину і фармакодинаміку аспірину.

В основній III фазі клінічних досл= іджень такі лікарські препарати застосовували з івабрадином без впливу на безпеку: інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи ангіотензину = II, блокатори β-адренорецепторів, діуретики, антагоністи альдостерону, ніт= рати короткої та тривалої дії, інгібітори ГМГ-КоА редуктази, фібрати, інгібітори протонного насоса, пероральні протидіабетичні засоби, аспірин та інші антитромботичні засоби.

Діти.

Дослідження взаємодії було проведе= но тільки у дорослих.

Особливості застосування.

Особливі застереження

Відсутність позитивного ефекту щодо клінічних результатів у пацієнтів із симптоматичною хронічною стабільною стенокардією

Івабрадин слід застосовувати тільки для симптоматичної терапії хронічної стабільної стенокардії, оскільки лікування івабрадином не продемонструвало сприятливого впливу на зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (так= их як інфаркт міокарда або летальній наслідок у результаті серцево-судинних по= дій) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Вимірювання частоти серцевих скоро= чень (ЧСС)

З огляду на можливість істотного коливання ЧСС при визначенні ЧСС у ста= ні спокою перед початком терапії або при прийнятті рішення про титрації дози у пацієнтів, які приймають івабрадин, слід проводити серійні вимірювання част= оти серцевих скорочень, ЕКГ або цілодобовий амбулаторний моніторинг. Таке визначення має бути також проведено пацієнтам з повільною ЧСС, особливо якщо ЧСС сповільнюється <50 ударів на хвилину або після зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Серцеві аритмії<= /i>

Івабрадин не ефективний для лікування або профілактики серцевих аритмій= і, можливо, втрачає ефективність при розвитку тахіаритмії (наприклад, шлуночко= вої або надшлуночкової тахікардії). Івабрадин не рекомендується пацієнтам з фібриляцією передсердь або з іншими серцевими аритміями, пов'язаними з функ= цією синусового вузла.

У пацієнтів, які приймають івабрадин, підвищений ризик розвитку фібриля= ції передсердь (див. розділ «Побічні реакції»). Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які одночасно приймають аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні лікарські засоби I класу. Рекомендується під час терапії івабрадином проводити регулярне клінічне спостереження за пацієнтами на пре= дмет виявлення фібриляції передсердь (постійної або пароксизмальної), яке повинно включати перевірку ЕКГ при клінічних показаннях (наприклад, погіршення пере= бігу стенокардії, поява відчуття сильного серцебиття (тріпотіння), нерегулярність серцевого ритму).

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми фібриляції передсердь, їм слід звернутися до лікаря у разі появи таких симптомів.=

Якщо під час терапії виникла фібриляція передсердь, співвідношення очікуваної користі до можливого ризику при подальшому застосуванні івабради= ну має бути ретельно розглянуто повторно.

Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю і порушеннями внутрішньошлу= ночкової провідності (блокада лівої або правої ніжки пучка Гіса) і шлуночкової десинхронізацією повинні перебувати під ретельним наглядом.

Застосування пацієнтам з AV блокад= ою II ступеня

Івабрадин не рекомендується застосовувати пацієнтам з AV блокадою II ст= упеня.

Застосування пацієнтам з повільною частотою серцевих скорочень

Івабрадин протипоказаний пацієнтам, якщо до початку терапії частота серцевих скорочень у стані спокою менше 70 ударів на хвилину (див. розділ «Протипоказання»).

Якщо на тлі терапії частота серцевих скорочень у спокої постійно <50 ударів на хвилину або у пацієнта виникають симптоми, пов'язані з брадикарді= єю (такі як запаморочення, втома, артеріальна гіпотензія), необхідно зменшити = дозу або припинити лікування, якщо частота серцевих скорочень залишається менше = 50 ударів на хвилину або зберігаються симптоми брадикардії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація з блокаторами кальцієвих каналів

Одночасне застосування івабрадину з блокаторами кальцієвих каналів, що = зменшують частоту серцевих скорочень, такими як верапаміл або дилтіазем, протипоказано (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При комбінованому застосуванні івабрадину з нітратам= и і блокаторами кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду, такими як амлодипі= н, зміни профілю безпеки проведеної терапії не було відзначено. Не встановлено= , що одночасне застосування з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів підвищує ефективність івабрадину (див. розділ «Фармакологічні властивості»)= .

Хронічна серцева недостатність

Івабрадин слід застосовувати тільки пацієнтам зі стабільною серцевою недостатністю. Слід з обережністю застосовувати івабрадин пацієнтам із серц= евою недостатністю IV функціонального класу за класифікацією NYHA через обмеження даних щодо застосування у цій групі пацієнтів.

Інсульт

Не рекомендується застосовувати івабрадин безпосередньо після перенесен= ого інсульту, тому що дослідження з участю такої групи пацієнтів не проводили.=

Зорова функція

Івабрадин впливає на функцію сітківки ока (див. розділ «Фармакологічні властивості»). До теперішнього часу не було виявлено токсичної дії івабради= ну на сітківку ока, проте його вплив на сітківку ока при тривалому застосуванні (понад 1 року) невідомий. При виникненні порушень зорових функцій, не описа= них у цій інструкції, необхідно розглянути питання про припинення застосування івабрадину. Пацієнтам з пігментним ретинітом івабрадин слід застосовувати з обережністю.

Запобіжні заходи при застосуванні

Пацієнти з артеріальною гіпотензіє= ю

У зв'язку з недостатньою кількістю даних, івабрадин слід застосовувати з обережністю пацієнтам з легкою та помірною гіпотензією. Івабрадин протипоказаний при тяжкій гіпотензії (АТ <90/50 мм рт.ст.) (див. розділ «Протипоказання»).

Фібриляція передсердь – серцеві ар= итмії

Не доведено збільшення ризику розвитку вираженої брадикардії на тлі зас= тосування івабрадину при відновленні синусового ритму під час фармакологічної кардіоверсії. Проте через відсутність достатньої кількості даних при можлив= ості відстрочити планову електричну кардіоверсію застосування івабрадину слід припинити за 24 годин до її проведення.

Застосування пацієнтам із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або тим, які приймають препарати, що подовжують інтервал QT

Івабрадин не слід застосовувати при вродженому синдромі подовженого інтервалу QT, а також у комбінації з препаратами, які подовжують інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»). При необхідності такої комбінації потрібно проводити строгий контроль серце= вої діяльності. Уповільнення частоти серцевих скорочень, спричинене івабрадином, може посилити подовження інтервалу QT, що може призвести до тяжких аритмій,= особливо Torsade de pointes (поліморфної шлуночкової тахікардії типу «пірует»).

Пацієнти з артеріальною гіпертензі= єю, що вимагають зміни лікування зниження артеріального тиску

У ході дослідження SHIFT при лікуванні івабрадином у багатьох пацієнтів спостерігалося підвищення артеріального тиску (7,1 %) порівняно з пацієнтам= и, які застосовували плацебо (6,1 %). Ці епізоди спостерігалися найчастіше незабаром після зміни лікування, що знижує артеріальний тиск, були тимчасов= ими і не впливали на ефект лікування івабрадином. При зміні лікування у пацієнт= ів з хронічною серцевою недостатністю, які отримували івабрадин, артеріальний ти= ск контролювали у відповідні інтервали (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини

Оскільки таблетки містять лактозу, пацієнтам з рідкісною вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози їх не слід застосовувати.

Застосування у період вагітності а= бо годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку під час лікування слід використовувати відповідні засоби контрацепції.

Вагітність

Дані про застосування івабрадину вагітним жінкам обмежені або відсутні, потенційний ризик для людей невідомий. Дослідження на тваринах показали токсичну дію івабрадину на репродуктивність, а також наявність ембріотоксич= ної і тератогенної дії. Тому застосування івабрадину протипоказане у період вагітності.

Годування груддю=

Дослідження на тваринах показали, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому застосування івабрадину у період годування груддю протипоказане. Жінка= м, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування груддю і виб= рати інший спосіб годування дитини.

Фертильність=

У ході досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильність самок і са= мців виявлено не було.

Здатність впливати на швидкість ре= акції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

У здорових добровольців було проведено специфічне вивчення можливого вп= ливу івабрадину на здатність керування транспортними засобами, яке не виявило зм= ін цієї здатності. Однак у постреєстраційних спостереженнях були відзначені випадки погіршення здатності керувати транспортними засобами внаслідок зоро= вих симптомів. Івабрадин може спричиняти тимчасове виникнення зорових феноменів, головним чином у вигляді фосфенів, які зазвичай з'являються у результаті раптової зміни інтенсивності світла. Можливість таких зорових феноменів слід брати до уваги при керуванні автотранспортом або механізмами у випадках раптової зміни інтенсивності світла, особливо при їзді вночі.

Спосіб застосування та дози.

Івакард® слід призначати дорослим пацієнтам.

Таблетки слід застосовувати внутрішньо двічі на добу, тобто вранці та ввечері під час їди.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії

Рекомендується, щоб рішення про початок або зміну терапії приймали при регулярному контролі частоти серцевих скорочень, ЕКГ або цілодобового амбулаторного моніторингу.

Початкова доза івабрадину не повинна перевищувати 5 мг двічі на добу у пацієнтів у віці до           75 ро= ків.

Якщо у пацієнтів, які приймають івабрадин по 2,5 мг або 5 мг двічі на д= обу, після 3–4 тижнів лікування тривають симптоми стабільної стенокардії, дозу м= ожна підвищити до наступної за умови доброї переносимості початкової дози і якщо= ЧСС у стані спокою залишається на рівні> 60 уд/хв Підтримуюча доза не повинна перевищувати 7,5 мг двічі на добу.

Якщо протягом 3 місяців після початку лікування симптоми стенокардії не= зменшаться, лікування івабрадином має бути припинено.

Крім того, лікування повинно бути припинено, якщо протягом 3 місяців симптоматичне поліпшення незначне або якщо не спостерігається клінічно знач= ущого зменшення частоти серцевих скорочень у стані спокою.

Якщо при лікуванні частота серцевих скорочень у стані спокою зменшується <50 ударів на хвилину або пацієнт відчуває такі симптоми брадикардії як запаморочення, підвищена стомлюваність або артеріальна гіпотензія, необхідно зменшити дозу івабрадину до 2,5 мг (половина таблетки 5 мг) двічі на добу. Після зниження дози необхідно контролювати частоту серцевих скорочень (див. розділ «Особливості застосування»). Лікування повинно бути припинено, якщо = при зниженні дози івабрадину частота серцевих скорочень залишається менше 50 уд= арів на хвилину або зберігаються симптоми брадикардії.

Лікування хронічної серцевої недос= татності

Лікування слід проводити тільки для пацієнтів зі стабільною серцевою недостатністю. Необхідно, щоб лікар мав досвід лікування хронічної серцевої недостатності.

Звичайна рекомендована початкова доза івабрадину – 5 мг двічі на добу. Після двотижневого курсу лікування дозу можна підвищити до 7,5 мг двічі на добу, якщо частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно більше 60 уд= арів на хвилину або зменшити до 2,5 мг двічі на добу (половина таблетки 5 мг дві= чі на добу), якщо частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно менше    50 ударів на хвилину або у разі збереж= ення симптомів брадикардії, таких як запаморочення, втома або артеріальна гіпотензія. Якщо частота серцевих скорочень становить 50–60 ударів на хвили= ну, дозу івабрадину 5 мг двічі на добу слід залишити незмінною.

Якщо під час лікування частота серцевих скорочень у стані спокою стабіл= ьно менше 50 ударів на хвилину або якщо у пацієнта відзначаються симптоми брадикардії, доза повинна бути знижена до наступної меншої дози у пацієнтів, які отримували 7,5 мг двічі на добу або 5 мг двічі на добу. Якщо у пацієнті= в, які отримували 2,5 мг двічі на добу або 5 мг двічі на добу, частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно більше 60 ударів на хвилину, доза може б= ути збільшена до наступної більш високої дози (див. розділ «Особливості застосування») .

Лікування повинно бути припинено, якщо частота серцевих скорочень залишається менше            50 ударів на хвилину або у пацієнта зберігаються симптоми брадикардії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку<= /span>

У пацієнтів віком від 75 років лікування розпочинати з меншої початкової дози (2,5 мг двічі на добу, тобто половина таблетки препарату Івакард®, таблетки по 5 мг двічі на добу). При необхідності подальшого зменшення ЧСС = дозу можна поступово підвищити.

Пацієнти з нирковою недостатністю<= o:p>

Пацієнтам з нирковою недостатністю і кліренсом креатиніну вище 15 мл/хв корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Через відсутність достатньої кількості даних хворим з кліренсом креатин= іну <15 мл/хв івабрадин слід призначати з обережністю.

Пацієнти з печінковою недостатніст= ю

Пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози не потрібна. Слід дотримуватися обережності при застосуванні івабрадину пацієн= там з помірною печінковою недостатністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю, оскільки його застосування таким пацієнтам= не вивчали, а також через можливість значного збільшення концентрації препарат= у в крові (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека та ефективність івабрадину при лікуванні хронічної серцевої недостатності у дітей віком до 18 років не встановлені.
Доступні дані описані у розділах «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика», але неможливо дати рекомендацій щодо дозування.

Передозування.

Симптоми

Передозування може призвести до важкої та тривалої брадикардії (див. ро= зділ «Побічні реакції»).

Лікування

Тяжку брадикардію слід лікувати симптоматично у спеціалізованих умовах.= При брадикардії зі слабкою гемодинамічною толерантністю слід оцінити симптомати= чне лікування, включаючи внутрішньовенне введення таких бета-стимулюючих засобі= в як ізопреналін. У вкрай важких випадках можна розглянути питання про тимчасове використання електрокардіостимулятора.

Побічні реакції.

Івабрадин вивчали у ході клінічних досліджень з участю приблизно 45000 = пацієнтів. Найчастіші побічні реакції івабрадину – зорові феномени (фосфени) і брадикардія, мали залежний від дози характер і були пов'язані з фармакологі= чною дією івабрадину.

Згадані далі побічні реакції наведені відповідно до класифікації систем органів MedDRA і частотою виникнення: дуже часто: (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити за доступними даними).

З боку крові та лімфатичної систем= и

Нечасто – еозинофілія.

З боку серця=

Часто – брадикардія, AV блокада I cтупеня (подовження інтервалу PQ на Е= КГ), шлуночкова екстрасистолія, фібриляція передсердь.

Нечасто – пальпітація, надшлуночкова екстрасистолія.<= /p>
Дуже рідко – AV блокади II і III cтупеня, синдром слабкості синусового вузла.

З боку судин=

Часто – неконтрольований артеріальний тиск.

Нечасто* – артеріальна гіпотензія (можливо, пов'язана з брадикардією).<= o:p>

З боку дихальної системи, органів = грудної клітки та середостіння

Нечасто – задишка.

З боку нервової системи=

Часто – головний біль (зазвичай під час першого місяця лікування), запаморочення (можливо, пов'язане з брадикардією).

Нечасто* -– непритомність (можливо, пов'язаний з брадикардією).

Порушення з боку метаболізму і хар= чування

Нечасто – підвищення рівня сечової кислоти у плазмі крові.

З боку органів зору

Дуже часто – зорові феномени (фосфени).

Часто – розмитість зору.

Нечасто* – диплопія, порушення зору.

З боку органів слуху та вестибуляр= ного апарату

Нечасто – вертиго.

З боку шлунково-кишкового тракту

Нечасто – нудота, запор, діарея, біль у ділянці живота*.

З боку шкіри і підшкірної кліткови= ни

Нечасто* – ангіоневротичний набряк, висипання.

Рідко* – еритема, свербіж, кропив'янка.

З боку опорно-рухової системи та с= получної тканини

Нечасто – м'язові судоми.

Загальні порушення і реакції у міс= ці введення

Нечасто* – астенія (можливо, пов'язана з брадикардією), втома (можливо, пов'язана з брадикардією).

Рідко* – нездужання (можливо, пов'язане з брадикардією).

Дослідження<= /p>
Нечасто – підвищений рівень креатину у плазмі крові, подовження інтерва= лу QT на ЕКГ.

*Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.<= /p>
Опис окремих побічних реакцій

Зорові феномени (фосфени) спостерігалися у 14,5 % пацієнті= в у вигляді тимчасового підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору. Зазвичай їх виникнення зумовлено раптовою зміною інтенсивності світла. Фосф= ени також описують як ореол, декомпозицію зображення (стробоскопічний або калейдоскопічний ефекти), кольорові яскраві спалахи або багаторазове зображ= ення (стійкість сітківки ока). Зазвичай фосфени з'являються у перші два місяці лікування, після чого вони можуть з'явитися повторно. Повідомляли в основно= му про легку або помірну інтенсивність фосфенів. Фосфени зникають під час або після припинення лікування, більшість із них (77,5 %) проходило під час лікування. Менше 1 % пацієнтів змінили свій розпорядок дня або припинили лікування через виникнення фосфенів.

Брадикардія спостерігалася у 3,3 % пацієнтів, особливо у перші 2–3 місяці лікування. Важкою формою брадикардії з ЧСС ≤ 40 уд/х= в мали 0,5 % пацієнтів.

У дослідженні SIGNIFY фібриляція передсердь спостерігалася у 5,3 % пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 3,8 % у пацієнтів групи плацебо. Зведений аналіз результатів ус= іх подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень II і III фаз тривалістю не менше 3 місяців за участю більше 40000 пацієнтів показав, що частота виникнення фібриляції передсердь становила 4,86 % у пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 4,08 % у пацієнтів групи плацебо, що відпов= ідає співвідношенню ризику 1,26, ДІ 95 % [1,15–1,39].

Звіт про підозрювані побічні реакц= ії.

Звіт про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційному період лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг балансу показника «користь/ризик» препарату. Фахівці в галузі охорони здоро= в'я зобов'язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які випадки підозрюваних побічних ефектів.

Термін придатності. = 4 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 4 блістери у пачці з картону.<= /span>

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Х. Уріач і Компанья, С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності.

Авда. Камі Рейал, 51-57, Палау-Солі= та і Плегаманс, Барселона, 08184, Іспанія.

Заявник.

АТ «Гриндекс».

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505

Електронна пошта: grindeks@grindeks.lv<= /span>

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ИВАКАРД®

I= VAKARD®)

Состав:

действующее вещество: = ivabradine;

1 таблетка содержит 5 мг или 7,5 мг ивабрадина (в виде ивабрадина гидрохлори= да);

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; мальтодекстрин; кремния диоксид коллоидный безводный; лактоза, моногидрат; магния стеарат;

оболочка (= Опадрай II оранжевый 31F240016): лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е&nbs= p;171); гипромеллоза; макрогол 4000; железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мгтаблетки 7,5 мг<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New Roman= "'> – круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого оранжево-розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Кардиологические средства. Другие кардиологические средства= .

Код АТX С01Е В17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

. Сердечные эффекты являются специфическими для синусового узла, не влияют на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

действовать с потоком<= /span> И_h с И_f= h ивабрадином = может привести к неожиданному возникнов= ению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены = Фармакодинамическое действие

. Анализ уменьшения ЧС= С.

составляет примерно 10 уд/мин в состоянии покоя и при физической нагрузке. Это приводит к уменьшению рабочей нагрузки сердца и потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способн= ость миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или реполяризацию желудочков:

       в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT;<= /span>

&nb= sp;      у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 30–45%) ивабрадин = не оказывал какого-либо отрицательного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасностьАнтиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина были изучены в 5&n= bsp;двойных слепых рандомизированных исследованиях (три – по сравнению с плацебо, и по одному – в сравнении с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях принимали участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией= , из которых 2617 получали ивабрадин.

Доказана эффективность ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки = по показателям тестов с физической нагрузкой уже после 3–4 недель лечения. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг дважды в сутки. Особенно, дополнительный эффект дозы выше 5 мг дважды в = сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом: общее время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг дважды в сутки, при этом после дополнительного 3 месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг дважды в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. В этом исследовании антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтвердилась для пациентов в возрасте от 65 лет= . В перекрестных исследованиях эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг дважды в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физиче= ской нагрузки, время до появления= лимитирующей стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и в= ремя до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты приступов стенока= рдии примерно на 70 %. Применение ивабрадина дважды в сутки обеспечи= вало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследован= ии с участием 889 = пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнител= ьная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтичес= кой активности (через 12 часов после приема внутрь).

В рандомизированном плацебо-контр= олируемом исследовании при участии 725 пациентов не выявлено улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина 10 мг на спаде терапевтической активности (через 12 ча= сов после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодипина (че= рез 3–4 часа после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследован= ии при участии 1277 пациентов ивабрадин показал статистически значимую дополнительную эффективность в ответ на лечение (показано как уменьшение, по крайней мере, на 3 приступа стенокардии в неделю и/или удлинение време= ни депрессии сегмента ST на 1 мм, по крайней мере, на 60 секунд при нагрузке на беговой дорожке) максимальной дозой амлодипина 5 мг или нифедипина GITS 30мг на спаде терапевтической активности (через 12 часов по= сле приема ивабрадина внутрь) в течение 6‑недельного периода лечения (отн= ошение шансов [Odds Ratio] =3D1,3; 95 % ДИ (доверительный интервал) [1,0–1,7]; р= =3D0,012). Ивабрадин не показал дополнительного влияния на вторичные результаты параме= тров нагрузки на спаде активности, в то время как дополнительная активность присутствовала на максимуме эффективности (через 3–4 часа после применения ивабрадина внутрь).<= /span>

В исследованиях клинической эффективности ивабрадина = его терапевтическое действие полностью сохранялось на протяжении 3– артериального давления (ЧСС х систолическое артериальное давление [САД]) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клиническ= ого значения.

Исследование продолжительностью 1 = год при участии 713 пациентов подтвердило устойчивый эффект ивабрадина по сниж= ению ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкоз= ы и липидов.

У больных сахарным диабетом (n=3D457) была подтверждена антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и летальности при участии 10917 пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ <40 %) ивабрадин назначали на ф= оне оптимальной базисной терапии (86,9 % пациентов получали блокаторы β-адрено= рецепторов). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) было сочетание сердечно-сосудистого летального и= схода, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ) или госпитализации = по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Результаты исследования не показали отличие в скорости первичного составного исхода в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск[HR-hazard ratio] ивабрадин/плацебо 1,00; р= =3D0,945), так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин (<= /span>HR 0,91; p=3D0,17)= . Однако в группе больных с ЧСС ≥70 уд/мин, принимавших ивабрадин, частота госпитализаций в связи с лет= альным и нелетальным ИМ уменьшилась на 36 % (p=3D0,001), а реваскуляризации коронарных сосудов – на 30 % (p=3D0,016).=

В ретроспективной подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией п= ри рандомизации (n=3D1507) не было выявлено сигнала безопасности в отношении сердечно-сос= удистого летального исхода, госпитализации по поводу острого ИМ или сердечной недост= аточности (ивабрадин 12,0 % по сравнению с 15,5 % плацебо; р=3D0,05). Снижение частоты госпитализа= ций в связи с летальным и нелетальным ИМ было еще более существенным (HR 73 %; p=3D0,002) в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС ≥7= 0 уд/мин.

В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по изучению заболеваемости и летальности при участии = 19102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических значимых признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ >40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с высшей дозировкой, чем рекомендованная (начальная доза 7,5 мг 2 раза в с= утки (5 мг 2 раза в сутки для пациентов старше 75 лет)), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза в сутки и не оказала существенн= ого влияния на комбинированную первичную конечную точку (летальный исход вследс= твие сердечно-сосудистой причины или развитие нелетального ИМ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/пла= цебо 1,08; р=3D0,197). Частота развития брадикардии в= группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9 % (2,1 % в группе плацебо). Во время исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы 3A4 сильного действия.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации CCS было выявлено небольшое статистически значимое увелич= ение количества случаев наступления комбинированной конечной точки при применении ивабрадина (n=3D12049) (годовые темпы 3,4 % по сравнению с 2,9 %, HR ивабрадин/плацебо 1,18; р= =3D0,018), чего не наблюдалось в подгруппе пациентов со стенокардией класса I и выше по классификации CC= S (n=3D14286) (HR = ивабрадин/плацебо 1,11; р=3D0,110).

Доза, превышающая рекомендованную, не объясн= ила в полной мере эти результаты.

Исследование SHIFT было большим многоцентровым международным рандомизированным двойным слепым контролируемым исследованием при участии = 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (в течение 4 недель и дольше) II-IV класса NYHA с уменьшенной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ Ͱ= 4;35 %) и ЧСС ≥70 ударов в минуту в состоянии покоя. Пациенты пол= учали стандартную терапию, включающую применение блокаторов &= #946;-адренорецепторов (89 = %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АП= Ф) и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II (91 = %), диуретиков (83 %) и антагон= истов альдостерона (60 %). В группе ивабрадина 67 % пациентов получали препара= т в дозе 7,5 мг дважды в день. Средняя продолжительность наблюдения составляла 22,9 месяца. Лечение ивабрадином сопровождалось средним уменьшением ЧСС на 15 ударов в минуту по сравнению с исходным значением 80 ударов в минуту. Разница в ЧСС между ивабра= дином и плацебо составляла 10,8 удара в минуту в течение 28 дней, 9,1 удара в минуту в течение 12 месяцев и 8,3 удара в минуту= в течение 24 месяцев.

Исследование показало клинически и статистически значимое уменьшение на= 18 % относительного риска в скорости наступления комбинированной первичной конеч= ной точки сердечно-сосудистой летальности и госпитализации по поводу усиления сердечной недостаточности (<= span lang=3DLV style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:LV'>HR 0,82, 95 % ДИ [0,75–0,90]; р<0,0001) в течение 3 м= есяцев после начала лечения. Уменьшение абсолютного риска составляло 4,2 %. Результаты по первичной конечной точке в основном определялись конечными точками сердечной недостаточности (СН), госпитализацией по поводу ухудшения сердечной недостаточности (абсолютный риск снижается на 4,7 %) и летал= ьным исходом от сердечной недостаточности (абсолютный риск снижается на 1,1 = ;%)

Влияние лечения ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Ивабрадин (N=3D3241) n(%)

Плацебо (N=3D3264) n(%)

Относительный риск [95 = % ИД]

p-значение

Комбинированная первичная конечная точка

793 (24,47)=

973 (28,71)

0,82 [0,75;0,90]

<0,0001

Компоненты комбинации:

·       летальный исход в результате сердечно-сосудистых явлений;

·       госпитализация по поводу усугубления СН

449 (13,85)=

514 (15,86)=

491 (15,04)=

672 (20,59)=

0,91 [0,80;1,03]

0,74 [0,66;0,83]

0,128

<0,0001

Другие вторичные конечные точки

·       летальный исход по любой причине;

·       летальный исход, вызванный СН;<= /span>

·       Госпитализация по любой причине;

·       Госпитализация по поводу= сердечно-сосудистого заболе= вания

503 (15,52)=

113 (3,49)<= /p>

1231 (37,98)=

977 (30,15)

552 (16,91)=

151 (4,63)<= /p>

1356 (41= ,54)

1122 (34= ,38)

0,90 [0,80;1,02]

0,74 [0,58;0,94]

0,89 [0,82;0,96]

0,85 [0,78;0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

Уменьшение частоты ком= бинированной первичной конечной точки наблюдалось последовательно, независимо от пола, класса NYHA, ишемической или не ишемической этиологии сердечной недостаточности и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов со ЧСС ≥75&= nbsp;ударов в минуту (n=3D4150) наблюдалось = большее уменьшение комбинированной первичной конечной точки на 24 % (относител= ьный риск 0,76, 95 % ДИ [0,68;0,85] – р<= /span><0,0001) и других вторичных конечных точек, включая летальный исход от всех причин (= относительный риск 0,83, 95 % ДИ [0,72;0,96] – р=3D0,0109) и сердечно-сосудисты= й летальный исход (относительный риск 0,83, 95 % ДИ [0,71; 0,97] – = р=3D0,0166). В этой подгруппе пациентов профиль безопасности ивабрадина соответствует общей популяции.

Значительное влияние на комбинированную первичную конечную точку наблюдалось в общей группе пациентов, получавших терапию бета-блокаторами (= относительный риск 0,85; 95 % ДИ [0,76; 0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС = 805;75 ударов в минуту и рекомендуемой целевой дозой блокаторов -адренорецепторов не наблюдалось существенного преимущества в отношении комбинированной первичной конечной точки (относите= льный риск 0,97; 95 % ДИ [0,74; 1,28]) и других вторичных конечных точе= к, включая госпитализацию по поводу сердечной недостаточности (относительный р= иск 0,79; 95 % ДИ [0,56; 1,10]) или летальный исход от сердечной недостаточности (относительный риск 0,69; 95 % ДИ&= nbsp;[0,31; 1,53]).

В конце наблюдений отмечалось значительное улучшение класса , у 887 (28 %) пациентов, применявших ивабрадин, было улучшен= ие по сравнению с 776 (24 %) пациентами, применявшими плацебо.<= /o:p>

Дети<= /p>
Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование при у= частии 116 детей (17 из них были 6–12 месяцев, 36 – 1–3 года и 63 – 3‑18 лет) с хронической сердечной недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией (ДКМ) на максимуме оптимального базисного лечения, 74 из них получили ивабрадин (соотноше= ние 2:1).

Начальная доза составляла 0,02 мг/кг дважды в сутки в возрастной группе 6‑12 месяцев, 0,05 мг/кг дважды в сутки в возрастной группе 1–3 года и 3–18 лет массой тела <40 кг, и 2,5 мг/кг дважды в сутки – 3–18 лет ≥40 кг. Дозу подбирали в соответствии с терапевтическим ответом на максимальные дозы 0,2 мг/кг дважды в сутки, 0,3 мг/кг дважды в сутки и 15 мг дважды в сутки соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли в виде орального раствора или таблеток дважды в сутки. В открытом рандомизированном двухпериодном перекрестном исследовании на 24 здоровых взрослых добровольцах было показано отсутств= ие фармакокинетического отличия между обеими лекарственными формами.

У 69,9 % пациентов группы ивабрадина было получено 20 % уменьшение ЧСС без брадикардии по сравнению с группой плацебо 12,2 % в период титрации от 2 до 8 недель (отношение шансов Е=3D17,24; 95 % ДИ [5,91; 50,30]).

Средние дозы ивабрадина, понижающие ЧСС на 20 %, составляли 0,13±0= ,04 мг/кг дважды в сутки, 0,10±= 0,04 мг/кг дважды в сутки и 4,1±= 2,2 мг/кг дважды в сутки в возрастных подгруппах 1–3 года,     3–18 лет и <40 кг и 3–18 лет и ≥40 кг соответственно.

Средняя ФВЛЖ возрастал= а от 31,8 % до 45,3 % при М012 в группе ивабрадина по сравнению с 35,4= %–42,3 % в группе плацебо. У 37,7 % пациентов в группе ивабради= на наблюдалось улучшение класса NYHA по сравнению с 25,0 % пациентов в группе плацебо. Эти улучшения не были статистически значимыми.

Профиль безопасности в течение 1 года был схож с таковым у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Исследований длительного влияния ивабрадина на рост, половое и общее развитие, а также снижение сердечно-сосудистой з= аболеваемости и летальности в детском возрасте не проводили.

Фармакокинетика.
Sin vivo. Основным активным метаболитом в организме человека является NАбсорбция<= /span> и биодоступность

–30 %. Для уменьшения индивидуальной вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»)=

Распределе= ние

составляет около 100 л. Максимальная концентрация в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой до= зе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэ= ффициент вариации =3D29 %= ).

Биотрансфо= рмация
3A4). Основным = активным метаболитом является N, концентрация которого составляет 40 % от дозы ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит с вовлечением 3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связ= и с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субс= тратов изофермента CYP3A4 в плазме кр= ови. С другой стороны, мощные ингибиторы или индукторы могут значительно влиять = на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).Выведение<= /p>
–75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период= полувыведения составляет 11 часов. Общий клиренс ивабрадина – 400 мл/мин, почечный клиренс ивабрадина

Линейность/нелинейно= сть

Особые группы пациентов

: фармакокинетические показатели (AUC и C_max) существенно не различаются в группах пожил= ых пациентов (≥65 лет) или пациентов старше ≥75 лет и пациентов общей популяции.

влияние поче= чной недостаточности (клиренс креатинина                    15 метаболита S18982 выводится почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).

у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд= а-Пью) AUC метаболита на 20 % больше, чем у пацие= нтов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать выв= од об особенностях фармакокинетики препарата в данной группе пациентов. Доступ= ные данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания») фармакокинетический профиль ивабрадина у пациентов с 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью подобен фармакокинетике, описанной у взрослых при применен= ии схемы титрации на основании возраста и массы тела.

уменьшается почти линейно при увеличении концентрации ивабрадина и его основного метаболита в плазме крови при прием= е в дозах до         15CYPA, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами 3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Особе= нности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие = виды взаимодействий»).

Клинические характеристики.

Показания.

&nb= sp;            =         с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥70 ударов в минуту. Препарат следует назначать:

·      =             &nb= sp; при непереносимости = или наличии противопоказаний к применению блокаторов                            β-адрено= рецепторов у взрослых;

·      =             &nb= sp; в комбинации с блока= торами β-адренорецепторов у пациентов, состояние которых является недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы бло= каторов                                   &= #946;-адренорецепторов.

      =             &nb= sp; NYHA) с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥75 ударов в минуту в комбинации со стандар= тной терапией, включающей терапию блокаторами β-адренорецепторов, или при противопоказаниях к применению блокаторов, а также их непереносимости.

Противопоказания.

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-fami= ly: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;color:black'>- веществу или к любому вспомогательному веще= ству препарата;

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-fami= ly: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;color:black'>- покоя менее 70ударов в мину= ту до начала лечения;

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-fami= ly: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;color:black'>- ардиогенный шок;

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-fami= ly: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;color:black'>- ; гипотензия (АД <90/50

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-fami= ly: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;color:black'>- ;

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-fami= ly: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;color:black'>- ; ;

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-fami= ly: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;color:black'>- наличие у пациента искусственного водит= еля ритма (частота сердечных сокращений контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма);<= /p>
<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-fami= ly: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;color:black'>- ; AVIII степен= и

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-fami= ly: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;color:black'>- одновременное применение

<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-fami= ly: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;color:black'>- одновременное применениеCYР3А4 cо свойствами пониж= ать частоту сердечных сокращений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие ви= ды взаимодействий»); &nb= sp;

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение не рекомендуется

QT=

-   &nb= sp;            =       Сердечно-сосудистые лекарства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).
-   &nb= sp;            =       Лекарства, не влияющие на сердечно-сосудистую систему, удли= няющие интервал QT= (
QT.

Одновременное применение с осторожностью

Некалийсберегающие диуретикиQT.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4)<= /span>

с помощью CYP3A4, и он является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что CYP3A4 способны взаимодействовать с ивабрадином и клинически значимо изменять его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили их. Повышенная концентрация ивабрадина в плазме может быть связана с повышенным риском брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказанное одновременное применение

-&nb= sp;            =        Противопоказано одновременное применение и= вабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4сильные ингибиторы CYP3A4–8 раз.

-&nb= sp;            =        Ингибиторы CY= P3A4 умеренного действия на 5 ударов в минуту. Одновременное применение ивабрадина с эт= ими лекарствами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не рекомендуется

.

Одновременное применение с осторожностью

- Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, флукона= зол). ивабрадином возможно с начальной дозой 2,5 мг дважды в сутки, если частота сердечных сокр= ащений в состоянии покоя выше 70 ударов в минуту и контроле частоты сердечных сокращений.

- Индукторы CYP3A4 (например, рифампи= цин, барбитураты, фенитоин, Hypericum perfora= tum (CYP3AAUCОдновременное применение других лекарств

следующие медицинские продукты применяли с ивабрадином без влияния на безопасность: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензина II β-адренорецепторов, диуретики, антагонисты альдостерона, нитраты короткого и длительного действия, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, фибраты, ингибиторы протонного насо= са, пероральные противодиабетические средства, аспирин и другие антитромботичес= кие средства.

Дети

Особые предупреждения

Отсутствие положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией
Измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС)

перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения частоты сердечных сокращений, ЭКГ или кругло= суточный. Такое определение должно быть также провед= ено пациентам с медленной ЧСС<= /span> замедляется 50 ударов в минуту или после уменьше= ния.Сердечные аритмии

. Фибрилляция предсердий возникает, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующиеI класса. Рекомендуется во время терапии ивабрадином проводить регулярное клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), которое должно также включать контроль ЭКГ при клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появле= ние ощущения сильного сердцебиения (трепетания), нерегулярность сердечного ритм= а).

должны находиться под тщат= ельным наблюдением.

Применение пациентам с AV блокадой II степени

AV блокадой IIПрименение пациентам с медленной частотой сердечных сокращений

меньше 70 ударов в минуту (см. раздел «Противопоказания»).

Если на фоне терапии частота сердечных сокращений в покое постоянно <50 ударов в минуту= или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость,= артериальная

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов

. При комбинированном п= рименении ивабрадина с нитратами и блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терап= ии не было отмечено. Не установлено, что одновременное применение с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов повышает эффективность ивабрадина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Хроническая сердечная недостаточность

функционального класса по классификации NYHA из-за ограниченных данных по применению в данной группе пациентов.

ИнсультЗрительная функция

1 года) неизвестн= о. При возникновении нарушений зрительных функций, не описанных в настоящей инструкции, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения ивабради= на. Пациентам с пигментным ретинитом ивабрадин следует применять с осторожность= ю.

Меры предосторожности при применении Пациенты с артериальной гипотензией

гипотензии (АД/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»)= Фибрилляция предсердий – сердечные аритмии

Применение пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT

QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости так= ой комбинации требуется строгий контроль сердечной деятельности. Замедление частоты сердечных сокращений, вызываемое ивабрадином, может усилить удлинен= ие интервала QTTorsade de pointes (полиморфной желудочковой тахикардии т= ипа «пируэт»).<= /span>

Пациенты с артериальнойВспомогательные вещества

Беременность

Поэтому применение ивабрадина противопоказано в период беременности.

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина <= /span>в период кормления грудью противопоказа= но прекратить кормление грудью и выбрать другой способ зрительных феноменов, главным образом в виде фосфенов, которые обычно появляются в результате внезапного изменения интенсивности света следует принимать во внимание при управлении транспортными средствами или механизмами в случаях внезапного изменения интенсивности света, особенно при езде ночью.

Способ применения и дозы.

Ивакард® следует назначать взрослым пациентам.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

.<= /p>
гипотензия, необходимо уменьшить дозу ивабрадина до 2,5 мг (полов= ина таблетки 5 мг) дважды в сутки. После снижения дозы необходимо контролировать частоту сердечных сокращений (см. раздел «Особенности применения»). Лечение должно быть прекращено, если при снижении дозы ивабрадина час= тота сердечных сокращений остается менее 50 ударов в минуту или сохраняются симптомы брадикардии.

Лечение хронической сердечной недостаточности

5 мг дважды в сутки. После дву= хнедельного курса лечения дозу мож= но повысить до 7,5 мг дважды в сутки, если частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно более 60 ударов в минуту, или уменьшить до 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды= в сутки), если частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно менее 50 ударов в минуту или в случае сохранения симптомов брадикардии, таких как головокружение, усталость или артериальная гипотензия. Если частота сердечных сокращений составляет 50–60 ударов в минуту, дозу ивабрадина 5 мг дважды в сутки следует оставить неиз= менной (см. раздел «Особенности применения»)Пожилые пациенты

У пациентов от 75 лет лечение начи= нать с меньшей начальной дозы (2,5 мг дважды в сутки, т. е. половина таблет= ки препарата Ивакард®= , таблетки по 5 мг дважды в сутки). При необходимости дальнейшего уменьшени= я ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с печеночной недостаточностью

.

Дети.

Симптомы

.

ЛечениеТяжелую брадикардию следует лечить симптоматически в специализированных условиях. При брадикард= ии со слабой гемодинамической толерантностью следует оценить симптоматическое лечение, включая внутривенное введение таких бета-стимулирующих средств как изопреналин. В крайне тяже= лых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.<= /p>

Побочные реакции.

Ивабрадин изучали в ходе клинических исследований с участием примерно 45000 пациентов. Наиболее частые побочные реакции ивабрадина – зрите= льные феномены (фосфены) и брадикардия, носили зависимый от дозы характер и были связаны с фармакологическим действием ивабрадина.

MedDRA и частотой возникновения:= очень часто: (≥1/10),<= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New Roman= "; mso-bidi-font-weight:bold'> часто: (≥1/100 до <1/10), (≥1/1000 до <1/100), /10000до <11000), /10000), неизвестно (нельзя определить по доступ= ным данным).

Со стороны крови и лимфатической системы

Со стороны сердца

AVIPQAV блокады II и &= nbsp;cтепени, синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки Со стороны нервной системы<= /o:p>

головная боль (обычно во время первого Нарушения со стороны метаболизма= и питания

.

Со стороны органов зрения

ЧастоСо стороны органов слуха и вестибулярного аппаратаСо стороны желудочно-кишечного тракта

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

, высыпания.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной тканиОбщие нарушения и реакции в месте введения

Исследования

Q= .

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено вне= запным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпоз= ицию изображения (стробоскопический или калейдоскопический эффекты), цветные яркие вспышки или многократное изображения (устойчивость сетчатки глаза). Обычно фосфены появляются в первые два месяца лечения, пос= ле чего они могут появиться повторно. Сообщали в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в первые 2–1,39].

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях= в пострегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя «польза/риск» препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных эффе= ктов.<= /i>

14 блистера в пач= ке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

=

Авда. Ками Реал, 51-57, Палау–Солита и Плегаманс, Барселона, 08184, АО «Гриндекс».=

=

Ул. Крустпи= лс, 53, Рига, LV-1057, Тел./факс: = +371 67083205 / +371 67083505. <= /o:p>

Эл. почта: = gri= ndeksgrindeks.

------=_NextPart_01D4997E.4B0206A0 Content-Location: file:///C:/6A0C6C83/UA171220102_79BC.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D4997E.4B0206A0 Content-Location: file:///C:/6A0C6C83/UA171220102_79BC.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D4997E.4B0206A0 Content-Location: file:///C:/6A0C6C83/UA171220102_79BC.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D4997E.4B0206A0 Content-Location: file:///C:/6A0C6C83/UA171220102_79BC.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D4997E.4B0206A0--

	Ивабрадин (N=3D3241) n(%)	Плацебо (N=3D3264) n(%)	Относительный риск [95 = % ИД]	p-значение
Комбинированная первичная конечная точка	793 (24,47)=	973 (28,71)	0,82 [0,75;0,90]	<0,0001
Компоненты комбинации: · летальный исход в результате сердечно-сосудистых явлений; · госпитализация по поводу усугубления СН	449 (13,85)= 514 (15,86)=	491 (15,04)= 672 (20,59)=	0,91 [0,80;1,03] 0,74 [0,66;0,83]	0,128 <0,0001
Другие вторичные конечные точки · летальный исход по любой причине; · летальный исход, вызванный СН;<= /span> · Госпитализация по любой причине; · Госпитализация по поводу= сердечно-сосудистого заболе= вания	503 (15,52)= 113 (3,49)<= /p> 1231 (37,98)= 977 (30,15)	552 (16,91)= 151 (4,63)<= /p> 1356 (41= ,54) 1122 (34= ,38)	0,90 [0,80;1,02] 0,74 [0,58;0,94] 0,89 [0,82;0,96] 0,85 [0,78;0,92]	0,092 0,014 0,003 0,0002