ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

ЛЕВОФОЛІК=

(LEVOFOLIC)

Склад:

діюча речовина: динатрію левофолінат;

1 мл розчину містить 50 мг кислоти левофолінової (левофолінієвої), що еквівалентно 54,65 мг динатрію левофолінату;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, = вода для ін’єкцій, азот (для заповнення флакону інертним середовищем).

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій або інфузій.<= /span>

Основні фізико-хімічні властивості= : злегка жовтого кольору прозорий розчин.

Фармакотерапевтична група.

Препарати, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. =

Код АТХ V03A F.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Фолінієва кислота є форміловим похідним тетрагідрофолієвої кислоти, тобто активною формою фолієвої кислоти. Левофол= інієва (левофолінова) кислота – це біологічно активний

l-ізомер рацемічної форми фолінієвої кислоти. Він бере участь у різних процесах метаболізму, включаючи синтез пуринів, синтез піримідинових нуклеотидів та метаболізм амінокислот.

Фармакодинамічні властивості

Біохімічне обгрунтув= ання застосування динатрію левофолінату як захисту при терапії метотрексатом<= o:p>

Левофолінієву кис= лоту часто застосовують для зниження токсичності та протидії небажаним ефектам антагоністів фолієвої кислоти, таких як метотрексат. Левофолінієва <= span style=3D'background:white'>кислота транспортується в клітину тим же способ= ом, що й антагоністи фолієвої кислоти, і конкурує з ними за цей транспорт, тим самим сприяючи їх виведенню. Во= на також захищає клітини від впливу антагоністів фолієвої кислоти за рахунок поповн= ення зниженого резерву фолієвої кислоти в організмі. Метаболізм левофолін= ової кислоти не потребує участі ферменту дигідрофолатредуктази. Таким чи= ном, левофолінова кис= лота служить джерелом Н4-фолатів, може обходити спричиненими антагоністами фолієвої кислоти блокаду дигідрофолатредуктази і забезпечує джерело різних коензимних форм фолієвої кислоти.

Біохі= мічне обґрунтування комбінованої терапії динатрію левофолінатом і 5-фторурацилом

5-флюороурацил= може пригнічувати синтез ДНК шляхом зв’язуванн= я з ферментом тимідилатсинтетазою. Комбінація динатрію левофолінату і фторурацилу утворює стабільний потр= ійний комплекс, що включає тимідилатсинтетаз= у, 5-фтордіоксіуридинмонофосфат і                              5,10-метилентетрагідрофолат.

У результаті відбувається блокування тимідил= атсинтетази з посиленим інгібуючим впливом на біосинтез ДНК, що, у свою чергу, посилює цитотоксичність порівняно з монотерапією фторурацилом.

Фармакокінетика.

Динатрію левофолінат біоеквівалентний кальці= ю левофолінату, а також рацемату динатрію фолінату відносно плазмових концентрацій левофолі= нової кислоти і основного активного метаболіту 5-метилтетрагідрофолієвої кислоти = після внутрішньовенного введення активного ізомеру з такою самою молярною масою.<= o:p>

Розподіл. Майже 27 % левофолінової кислоти зв’язуєтьс= я з білками крові. Об’єм розподілу становить близько 17,5 літра.

Біотрансформація. Активна ізомерна форма левофолінов= ої кислоти (L-5-формілтетрагідро-фолієва кислота) швидко метаболізується у печ= інці у 5-метилтетрагідрофолієву кислоту.

Вважається, що це перетворення не пов’язано з присутністю дигідрофолатредуктази.

Елімінація. Близько 20 % введеної внутрішньовенно дози виводиться у незміненому вигляді (левофолінова кислота) з сечею. Кліренс левофолінової кислоти становить близько 205 мл/хв. Після внутрішньовенного введення період напіввиведення левофолінової кислоти і її активного метабол= іту 5-метилтетрагідрофолієвої кислоти становить 0,5 години і 6,5 години відпові= дно.

Клінічні характеристики.

Показання.

·      =    Для зменшення <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>токсичної дії антагоністів<= /span> фолієвої<= /span> кислоти, таких як= метотрексат, у<= span class=3Dlongtext> ході цитотоксичної те= рапії та= при передозуванні у дорослих і дітей усіх віков= их груп.

·      =    У комбінації з 5-<= span class=3Dlongtext>фторурацило= м при цитотоксичній те= рапії.

Протипоказання.<= /i>

·      =    Відома гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого з компонентів, що вход= ять до складу препарату.

·      =    • Левофолінат динатрію не підходить для лікування перніціозної анемії або інш= их анемій через дефіцит вітаміну В₁₂. Хоча гематологічні ремісії мо= жуть спостерігатися, неврологічні прояви залишаються прогресуючими.

·      =    Комбінація динатрію левофолінату і фторурацилу протипоказана при:

– наявних протипоказаннях щодо застосування фторурацилу;

– вираженій діареї.

Лікування динатрію левофолінатом у поєднанні з 5-фторурацилом не слід розпочинати або продовжувати пацієнтам, які мають симптоми шлунково-кишкової токсичності будь-якого ступеня тяжкості, поки ці симптоми повністю не зникн= уть. Пацієнти з діареєю повинні перебувати під особливим наглядом, поки діарея не зникне, оскільки може статися швидке клінічне погіршення, що призведе до ле= тального наслідку.

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій.

Динатрію левофолінат є антидотом антагоністів фолієвої кислоти, наприкл= ад метотрексату. Після застосування метотрексату передозування динатрію левофолінату може спричинити втрату ефективності метотрексатної терапії («надмірний порятунок»).

Якщо динатрію левофолінат вводити у поєднанні з антагоністом фолієвої кислоти (наприклад, котримоксазолом, піриметаміном), ефективність антагоніс= та фолієвої кислоти може бути знижена або повністю нейтралізована.<= /span>

Динатрію левофолінат може знижувати ефективн= ість або повністю нейтралізувати дію антагоністів фолієвої кислоти (наприклад, котримоксазолу, піриметаміну).

Супутнє застосування динатрію левофолінату з 5-фторурацилом посилює дію= і токсичність фторурацилу.

Діарея, що загрожує життю, виникала при заст= осуванні фторурацилу в дозі 600 мг/м² (внутрішньовенно у вигляді болюсної= ін’єкції 1 раз на тиждень) разом із динатрію левофолінатом. Якщо динатрію левофолінат застосовувати у комбінації з фторурацилом, доза фторурацилу повинна бути зн= ачно меншою, ніж при монотерапії фторурацилом.

Динатрію левофолінат може знижувати ефективн= ість протиепілептичних препаратів (фенобарбіталу, фенітоїну, примідону, сукцинамідів), унаслідок чого може збільшуватися частота епілептичних напад= ів (оскільки фолати є одним з кофакторів, що інтенсифікують печінковий метабол= ізм, рівні ферментних індукторів антиконвульсантів у плазмі крові можуть знижуватися).

Особливості застосування.

Динатрію левофолінат слід = вводити лише внутрішньовенно: або= в нерозбавленому вигляді шляхом ін’єкції або шляхо= м інфузії після розведення. Не слід застосовувати інтратекально. При інтратекальному введенні фолієвої кислоти після передозування метотрексату інтратекально повідомляли= про летальний наслідок.

Основні

Лікування динатрію левофолінатом у поєднанні= з метотрексатом або 5-фторурацилом має здійснюватися під контролем досвідчено= го лікаря-онколога.

Динатрію левофолінат може маскувати симптоми перніціозної анемії та інших анемій, зумовлених дефіцитом вітаміну В₁₂₌.

Багато цитотоксичних препаратів, які є прями= ми або непрямими інгібіторами синтезу ДНК, спричиняють макроцитоз (зокрема гідроксикарбамід, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін). Такий макроцитоз не слід лікувати динатрію левофолінатом.

Хворі на епілепсію

У хворих на епілепсію, які приймають фенобар= бітал, фенітоїн, примідон та сукциніміди, може підвищуватися частота епілептичних нападів унаслідок зниження концентрації протиепілептичних препаратів у плаз= мі крові. В таких випадках необхідний клінічний моніторинг, можливо, моніторинг концентрації у плазмі крові та, за необхідності, адаптація дозування протиепілептичних препаратів у період лікування динатрію левофолінатом та після його відміни. <= /p>
Застосування динатрі= ю левофолінату у поєднанні з 5-фторурацилом

При комбінованому застосуванні з 5-фторураци= лом динатрію левофолінат може змінювати або посилювати токсичну дію 5-фторурацилу, особл= иво у пацієнтів літнього віку або ослаблених хворих. Найчастішими проявами токсичної дії є лейкопенія, запалення слизових оболонок, стоматит і/або діа= рея. Ці побічні ефекти можуть бути дозолімітувальними. При необхідності зниження= доз унаслідок токсичних ефектів під час комбінованого застосування 5‑фтор= урацилу і динатрію левофолінату дозу 5-фторурацилу слід знижувати більше, ніж під ч= ас монотерапії 5‑фторурацилом.

Ознаки токсичного впливу на шлунково-кишковий тракт спостерігаються найчастіше і можуть бути дуже тяжкими, навіть небезпечними для життя (особливо стоматит і діарея). У тяжких випадках лікування 5-фторурацилом і динатрію левофолінатом слід відмінити і призначати симпто= матичну внутрішньовенну терапію. Лікування 5-фторурацилом у поєднанні з динатрію левофолінатом не = слід розпочинати або продовжувати до повного зникнення симптомів шлунково-кишков= ої токсичності, незалежно від їх тяжкості.

Оскільки діарея може бути ознакою шлунково-кишкової токсичності, пацієнти з діареєю повинні перебувати під пильним наглядом до повного зникнення відповідних симптомів, оскільки швидке клінічне погіршення стану пацієнта може призвести до летального наслідку. Я= кщо спостерігається діарея і/або стоматит, рекомендується зменшити дозу 5-фтору= рацилу до повного усунення симптомів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів літнього віку та пацієнтів із низькою фізичною працездатністю внаслідок своєї хв= ороби, які схильні до токсичності. Тому лікуванню цих пацієнтів слід приділяти особливу увагу. =

Усі пацієнти повинні бути проінструктовані п= ро необхідність негайно зв’язатися з лікарем у разі розвитку стоматиту (утворе= ння невеликих і середніх виразок) і/або у випадку діареї двічі на добу (водянис= ті випорожнення або посилення моторики кишечнику) .

Особливу увагу слід приділяти лікуванню пацієнтів літнього віку, ослаблених пацієнтів та
пацієнтів, які раніше одержували променеву терапію, оскільки ці групи пацієнтів мають = підвищений ризик тяжкої токсичності.= Таким пацієнтам рекомендується призначати нижчі початкові дози 5-фторурацилу.

Застосування динатрі= ю левофолінату у поєднанні з метотрексатом

Динатрію левофолі= нат не слід призначати одночасно з антинеопластичними препаратами – антагоністами фолієвої кислоти (такими як метотрексат) з метою модифікації або усунення клінічних ознак токсичності, оскільки терапевтичний ефект антагоністів може бути зведений до нуля, за винятком випадків передозування антагоністами фолієвої кислоти.

Детальну інформац= ію щодо зниження токсичності метотрексату можна знайти в інструкції з медичного застосування метотрексату.

Випадкове передозування антагоністами фолієвої кислоти, наприклад метотрексатом, слід лікувати негайно як невідкладний стан. У міру з= більшення часового інтервалу між введенням метотрексату і динатрію левофолінату ефективність останнього в усуненні ознак токсичності знижується. Моніторинг концентрації метотрексату в сироватці крові є важливим для підбору оптимальної дози і тривалості терап= ії динатрію левофолінатом. Уповільнення екскреції метотрексату може бути спричинено накопиченням<= span class=3Dlongtext> рідини в інтерстиції (асцит, плеврит), нирковою <= span class=3Dhps>недостатністю, недост= атньою гідрата= цією або застосуванням нестероїдних протизапальн= их засобів чи саліц= илатів. За таких обс= тавин можуть бути показані більш високі дози динатрію левоф= олінату або більш тривале його застосування.

Динатрію левофолі= нат не захищає від токсичних ефектів негематологічного характеру під час терапії метотрексатом (наприклад, від нефротоксичної дії унаслідок випадання осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях). У пацієнтів із затримкою елімінації метотрексату на ранній фазі вища імовірність розвитку оборотної ниркової недостатності та інших токсичних ефектів, пов’язаних із застосуванням метотрексату. Ниркова недостатність (яка розвинулася у процесі терапії метотрексатом або наявна до початку лікування) потенційно асоціюється із затримкою екскреції метотрексату, тому у таких випадках може бути необхідним застосування динатрію левофолінату у підвищених дозах або триваліший час. <= o:p>

Слід уникати застосування надмірних доз дина= трію левофолінату, оскільки це може спричинити зниження протипухлинної активності метотрексату, особливо у випадку пухлин центральної нервової системи, в яких спостерігаєт= ься кумуляція динатрію левофолінату після кількох курсів лікування.<= /span>

При розвитку резистентності до метотрексату унаслідок погіршення мембранного транспорту також розвивається резистентніс= ть до фолінієвої кислоти, оскільки обидві речовини переносяться однією і тією ж транспортною системою.

У разі виявлення відхилень лабораторних пока= зників або клінічних симптомів токсичної дії необхідно завжди перевіряти, чи не приймає пацієнт інші лікарські препарати, що взаємодіють із метотрексатом (наприклад, впливають на елімінацію метотрексату або його зв’язування з біл= ками плазми крові).

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (= 23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності а= бо годування груддю.

Немає належних і = добре контрольованих клінічних досліджень, проведених з участю вагітних жінок або жінок, які годують груддю. Офіційних досліджень репродуктивної токсичності динатрію левофолінату на тваринах не проводили.

Немає свідчень того, що динатрію левофолінат може чинити шкідливий вплив у разі застосування у період вагітності. =

У період вагітності метотрексат сл= ід призначати лише за суворими показаннями, коли користь лікарського засобу для матері повинна бути зважена з можливою небезпекою для плода.

Якщо пацієнту призначають метотрек= сат або інші антагоністи фолієвої кислоти, немає обмежень щодо застосування динатрі= ю левофолінату для профілактики побічних ефектів або нейтралізації токсичної дії метотрекс= ату.

Застосування 5-фторурацилу у період вагітності або годування груддю протипоказане. Це ж стосується і комбінован= ої терапії 5‑фторурацилом у поєднанні з динатрію левофолінатом.

Детальніша інформація з цього прив= оду наведена в інструкціях для медичного застосування метотрексату, інших антагоністів фолієвої кислоти і 5-фторурацилу.

Невідомо, чи проникає динатрію лев= офолінат у грудне молоко. При необхідності динатрію левофолінат можна застосовувати у період годування груддю відповідно до терапевтичних показань.

Однак метотрексат і 5-фторурацил з= датні проникати у грудне молоко, тому обидва препарати протипоказані у період годування груддю. Жінки повинні припинити годування груддю до початку такої терапії.

Фертильність
Інформація щодо в= пливу самої фолінової кислоти на фертильність і загальну репродуктивну функцію відсутня.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Динатрію левофолінат не має або має лише незначний вплив = на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. Загальний стан пацієнта буде мати більше значення, ніж ефект, спричинений цим препаратом.

Спосіб застосування та дози.<= /o:p>

Комбінована терап= ія у поєднанні з 5-фторурацилом

Призначати комбіновану терапію динатрію<= /span> левофолінатом і<= span class=3Dlongtext> 5<= span class=3Datn>-<= span class=3Dlongtext>фторурацило= м може лікар, який має<= /span> досвід комбінування фолінатів= із<= span class=3Dlongtext> 5<= span class=3Datn>-<= span class=3Dlongtext>фторурацило= м при проведенні= цитотоксичної те= рапії.

Застосовують різні схеми терапії з= різними дозами препарату, проте перевага якоїсь із них дотеп= ер не доведена.

Нижче описані деякі схеми лікування дорослих= і пацієнтів літнього віку з поширеним або метастатичним колоректальним раком.=

Схема з повторенням = курсів кожні два тижні

Вводити левофолінову кислоту у дозі 100 мг/м² поверхні тіла (еквівалентно <= span class=3Dhps>109,3 мг= /м² поверхні тіла динатрію левофолінату) шляхом двогодинної внутрішньовенної інфузії, а

потім – 5-фторурацил у дозі 400 мг/м² поверхні тіла шл= яхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції і <= span class=3Dhps>5-фторур= ацил у дозі 600 мг/м² поверхні тіла шляхом 22-годинної внутрішньовенної= інфузії протягом наступних 2 днів, = кожні 2 = тижні у = день 1-= й та 2-й.

Схема з повторенням = курсів щотижня

левофолінову кислоту= вводити у дозі 10 мг/м² поверхні тіла (еквівалентно= 10,93 мг= /м² поверхні тіла динатрію левофолінату) шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції або у дозі

100–250 мг/м² поверхні тіла (еквівалентно 109,3–273,25 мг/м² поверхні тіла динатрію левофолінату) шляхом двогодинної внутрішньовенної інфузії; 5‑фторурацил у до= зі 500 мг/м² поверхні тіла вводити шляхом внутрішньовенної болюсної= ін’єкції в середині або у кінці інфузії динатрію левофолінату.

Схема з повторенням = курсів щомісяця: у перші= 5 днів курсу щодня вводити динатрію левофолінат у дозі 10 мг/м² поверхні тіла (еквівалентно= 10,93 мг= /м² поверхні тіла динатрію левофолінату) шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції або у дозі 100–250 мг/м² поверхні тіла (еквівалентно 109,3–273,25 мг/м² поверхні тіла динатрію левофолінату) шляхом двогодинної внутрішньовенної інфузії, а потім одразу ж вводит= и 5‑фторурацил у дозі 425 або 370 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції.

Під час комбінованої терапії 5R= 09;фторурацилом і динатрію левофолінатом може виникати необхідність у корекції дози 5‑= ;фторурацилу та інтервалів між його введеннями, залежно від стану пацієнта, клінічної реакції на терапію і дозолімітувальних токсичних ефектів. Відповідні рекомендації наведені в інструкції для медичного застосування 5‑фтору= рацилу. Зниження дози динатрію левофолінату не потрібне.

Необхідну кількість курсів терапії визначає = лікар.

Діти

Дані щодо застосування цієї комбінації дітям відсутні.

Динатрію левофолі= нат як захист при терапії метотрексатом

Оскільки схема лікування динатрію левофолінатом значною мірою залежить від доз і схем терапії середніми та високими дозами метотрексату, за відповідною інформацією доцільно звертатис= я до протоколу лікування метотрексатом, що диктуватиме режим дозування динатрію левофолінату. Тому найкраще звертатися до застосовуваного протоколу проміжн= их або високих доз метотрексату для дозування та способу введення динатрію левофолінату.

Нижче наведені орієнтовні рекомендації щодо застосування динатрію левофолінату дорослим, пацієнтам літнього віку та діт= ям.

Динатрію левофолінат слід вводити парентерально пацієнтам із синдромом мальабсорбції або іншими шлунково-кишковими захворюваннями, коли не гарантована кишкова абсорбція препарату.

Левофолінову кислоту в дозах понад= 12,5–25 мг необхідно вводити парентерально, враховуючи = ефект насичення при абсорбції динатрію левофолінату у шлунково-кишковому тракті.<= o:p>

Захист динатрію левофолінатом є необхідним у= разі застосування метотрексату у дозах понад 500 мг/м² поверхні = тіла і доцільним – при дозах метотрексату 100–500 мг/м² поверхні тіла= .

Дози і тривалість терапії динатрію левофолін= атом визначати, у першу чергу враховуючи дози і схеми лікування метотрексатом, н= аявність симптомів токсичної дії, а також індивідуальні показники екскреції метотрексату. Зазвичай левофолінову кислоту слід вводити у дозі 7,5 мг (3–6 мг/м² поверхні тіла) через 12–24 години (не пізніше ніж через 24 години) після п= очатку інфузії метотрексату. Потім такі самі дози динатрію левофолінату вводити ко= жні 6 годин протягом 72 годин. Після кількох парентеральних введень можна перей= ти до перорального прийому препарату.

В доповнення до терапії динатрію левофолінат= ом необхідно вживати заходів для прискорення екскреції метотрексату.
Ці заходи включають:

За= луження сечі зі збільшенням рН сечі вище 7,0 до початку інфузії метотрексату (= для збільшення розчинності метотрексату та його метаболітів).

Пі= дтримання діурезу на рівні 1800–2000 см^{3/м²/24
год шляхом збільшення введення рідини внутрішньо або внутрішньовенно н=
а 2-й,
3-й і 4-й день після терапії метотрексатом.}

Ко= нцентрацію метотрексату у плазмі крові, азот сечовини крові і рівень креатиніну с= лід вимірювати на 2-й, 3-й і 4-й день.

Ці заходи слід вживати, поки рівень метотрек= сату у плазмі крові становитиме менше ніж

10<= sup>-7 моль (0,1 мкмоль).

У деяких пацієнтів може спостерігатися затри= мка виведення метотрексату. Це може бути спричинено накопиченням третього прост= ору (наприклад, при асциті або плевральному випоті), нирковою недостатністю або недостатньою гідратацією. За таких обставин можуть бути показані вищі дози динатрію левофолінату або тривале застосування. У пацієнтів, у яких спостерігається затримка раннього виведення метотрексату, ймовірно, розвине= ться оборотна ниркова недостатність.

Через 48 годин після початку інфузії метотре= ксату потрібно виміряти з= алишкову концентрацію метотрексату в крові. Якщо ж концентрація метотрексату перевищ= ує

0,5 мкмоль/л, дозу динатрію левофолінату слід адаптувати відповідно до таблиці:

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Залишкова концентрація метотрекс= ату в крові через 48 годин після початку інфузії метотрексату=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Доза левофолінової кислоти, яку застосовують кожні 6 годин протягом

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>48 годин або до зниження рівня метотрексату нижче 0,05 мкмоль/л

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>≥ 0,5 мкмоль/л<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>7,5 мг/м² поверхні ті= ла

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>≥ 1,0 мкмоль/л<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>50 мг/м² поверхні тіл= а

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>≥ 2,0 мкмоль/л<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>100 мг/м² поверхні ті= ла

Захисну терапію необхідно продовжити та інтенсифікувати. Динатрію левофолінат слід вводити у зазначених н= ижче дозах кожні 6 годин ще протягом 48 годин або до досягнення концентрації метотрексату < 0,05 мкмоль/л:

·      при концентрації метотрексату ≥ 0,5 мкмоль/л – у дозі 15 мг/м² поверхні тіла;

·      при концентрації метотрексату ≥ 1,0 мкмоль/л – у дозі 100 мг/м² поверхні тіла;

·      при концентрації метотрексату ≥ 2,0 мкмоль/л – у дозі 200 мг/м² поверхні тіла.

На додаток до терапії динатрію левофолінатом= необхідно вживати заходи для прискорення екскреції метотрексату (підтримання високого діурезу, залуження сечі), а також щодня визначати рівень креатиніну у сироватці крові для конт= ролю функції нирок.

Спосіб введення

Динатрію левофолінат вводити внутрішньовенно: або в нерозведеному вигля= ді шляхом ін’єкції, або у вигляді інфузії після розведення. Динатрію левофолінат не слід призначати інтратекально.

Діти.

Динатрію левофолінат застосовувати дітям усіх вікових груп як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату,= а також як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти.

Передозування.

При застосуванні динатрію левофолінату у доз= ах, значно вищих за рекомендовані, негативних наслідків не відзначалось. <= /o:p>

При лікуванні метотрексатом передозування ди= натрію левофолінатом може призвести до зниження терапевтичного ефекту метотрексату= .

При передозуванні 5-фторурацилу у поєднанні = з динатрію левофолінатом необхідно вживати заходи, рекомендовані при передозуванні 5-фторурацилу.

Побічні реакції.

Побічні ефекти при застосуванні за усіма показаннями

З боку нервової системи

Рідко. Збільшення частоти епілепти= чних нападів.

З боку травного тракту=

Рідко. Шлунково-кишкові розлади при застосуванні динатрію левофолінату у високих дозах.

Ефекти загального характеру і місцеві реакці= ї

Нечасто. Після застосування динатр= ію левофолінату у вигляді розчину для ін’єкцій спостерігалася гарячка.
З боку імунної системи=

Дуже рідко. Алергічні реакції, зок= рема кропив’янка, анафілактоїдні/анафілактичні реакції.

Психічні порушення

Рідко. Безсоння, ажитація і депрес= ія при застосуванні динатрію левофолінату у високих дозах.

Побічні ефекти при комбінованій терапії з 5-фторурацилом

Загалом профіль безпеки залежить від схеми лікування 5-фторурацилом, оскільки при такому комбінованому застосуванні посилюється токсичність 5-фторурацилу.

З боку системи крові= та лімфатичної системи

Дуже поширені. Недостатність функції кістков= ого мозку, включаючи летальні випадки.

Порушення метаболізм= у та харчування

Невідомо. Гіперамоніємія.<= /p>
З боку шкіри та підшкірних тканин=

Часто. Синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

Ефекти загального характеру і місцеві реакці= ї

Дуже часто. Мукозити, включаючи ст= оматити і хейліти. Летальні випадки відзначалися внаслідок мукозитів.

Побічні ефекти при схемі лікування зі щоміся= чним введенням препаратів

З боку травного тракту=

Дуже часто. Нудота і блювання.

Динатрію левофолінат не посилює інші токсичні ефекти 5-фторурацилу (зокрема нейротоксичність).

Побічні ефекти при схемі лікування зі щотижн= евим введенням препаратів

З боку травного тракту=

Дуже поширено. Діарея з вищими сту= пенями токсичності і дегідратація, що вимагають госпіталізації пацієнта, у поодино= ких випадках навіть із летальним наслідком.

Термін придатності. 3 роки.<= /p>
Після змішування з розчином флюороурацилу чи розведення 0,9 % розчином натрію хлориду або= 5 % розчином глюкози хімічна і фізична стабільність зберігалася протяг= ом 72 годин при 20–25 °С.

З мікр= обіологічної точки зору розчин необхідно використати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання, які не повинні перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщо розведення не виконувалося у контрольованих і валідованих асептичних умовах= .

Умови зберігання.

Зберігати у холодильнику при температурі 2–8 = °С. Флакон зберігати у картонній уп= аковці для захисту від впливу сонячного світла.

Несумісність.

Не слід змішувати з іншими розчинами. Для розведення застосовувати тіль= ки розчини, вказані в розділі «Спосіб застосування та дози».=

Упаковка. По 1 мл, 4 мл, 9 мл у<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-lang= uage: UK'> безбарвних скляних флаконах (тип I), закритих бромбутиловою гумовою пробкою з алюмінієвою кришкою № 1 та № 5 у карт= онній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепара= те мбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Театерштра= ссе, 6, 22880 Ведель, Нiмеччина. =

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Залишкова концентрація метотрекс= ату в крові через 48 годин після початку інфузії метотрексату=	<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Доза левофолінової кислоти, яку застосовують кожні 6 годин протягом <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>48 годин або до зниження рівня метотрексату нижче 0,05 мкмоль/л
<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>≥ 0,5 мкмоль/л<= /span>	<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>7,5 мг/м² поверхні ті= ла
<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>≥ 1,0 мкмоль/л<= /span>	<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>50 мг/м² поверхні тіл= а
<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>≥ 2,0 мкмоль/л<= /span>	<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>100 мг/м² поверхні ті= ла