MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0 Content-Location: file:///C:/6A0A9875/UA204490102_3DB5.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

І&#= 1053;СТРУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

АТО= ;РВАСТЕРОЛ КОМБІ

(ATORVASTEROL COMBI)=

Склад:<= /o:p>

діючі речовини: 1 таблетка містить:

аторвастат&= #1080;ну кальцію тригідрату = 91; кількості, щ= 086; еквівалентl= 5;а аторвастатl= 0;ну 10 мг, та езетимібу 10 мг або

аторвастат&= #1080;ну кальцію тригідрату = 91; кількості, щ= 086; еквівалентl= 5;а аторвастатl= 0;ну 20 мг, та езетимібу 10 мг, або

аторвастат&= #1080;ну кальцію тригідрату = 91; кількості, щ= 086; еквівалентl= 5;а аторвастатl= 0;ну 40 мг, та езетимібу 10 мг;

допо&#= 1084;іжні речовини:

ш= ;ар 1 (аторвастат = 80;ну): целю= ;лоза мікрокристk= 2;лічна, натрію кроскармелl= 6;за, лактоз&#= 1080; моногідрат, кальці&#= 1102; карбонат (ти= 087; L), гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; (100сР), полісорбат 80, целюлоза мікрокристk= 2;лічна (тип 112), магнію стеарат;

ш= ;ар 2 (езетимібу): лактоз&#= 1080; моногідрат, натрію кроскармелl= 6;за, натрію лаурилсульm= 2;ат, повідо&#= 1085; К30, целюло&#= 1079;а мікрокристk= 2;лічна (тип KG-1000), = 84;агнію стеарат.

 

Ліка&#= 1088;ська форма. Таблетки.

Осно&#= 1074;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

Таблетки по= 10 мг/10 мг: таблетки капсулоподo= 0;бної форми від білого до майже білог = 86; кольору з одного боку = 079; тисненням «1».

Таблетки по= 20 мг/10 мг: таблетки капсулоподo= 0;бної форми від бі= 083;ого до майже білого кольору з тисненням «2&ra= quo; з одного боку.

Таблетки по= 40 мг/10 мг: таблетки капсулоподo= 0;бної форми від бі= 083;ого до майже білого кольору  з однl= 6;го боку з тисненням «3».

 

Фарм&#= 1072;котерапевт= ична група. Гіполіпіде= мічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази в комбінаці = 11; з іншими гіполіпідеl= 4;ічними засобами. Ат= 086;рвастатин та езетиміб.

Код АТХ C10В А05.<= /o:p>

 

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;.

Фарм&#= 1072;кодинаміка= .

Аторвастер&= #1086;л Комбі – це комбінованl= 0;й гіполіпідеl= 4;ічний засіб, дія якого зумовлена фармакологo= 0;чними властивостn= 3;ми аторвастатl= 0;ну та езетиміб = 91;, що входять д= 086; його складу.

Атор= ;вастатин. Аторвастатl= 0;н є селективниl= 4; конкурентнl= 0;м інгібітороl= 4; 3-гідрокси-3-ме= тилглютариl= 3;-коензим А редуктази (ГМГ-КoA-редукт= аза) – ензиму, який перетворює = 43;МГ-КоА в мевалонат = 210; попередник стеролів (у т. = ч. холестеринm= 1;). Холестерин = 10; тригліцериk= 6;и циркулюють = 91; крові у складі ліпопротеїk= 6;них комплексів, які ділятьс = 03; на ліпопротеїk= 6;и дуже низько = 11; щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїk= 6;и низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїk= 6;и проміжної щільності (ЛППЩ) і ліпопротеїk= 6;и високої щільності (ЛПВЩ). У клінічних дослідженнn= 3;х доведено, що підвищені рівні у плазмі кров = 10; загального холестеринm= 1; (ЗХС), холестеринm= 1; ліпопротеї&#= 1076;ів низької щільності (Х= 057; ЛПНЩ) та аполіпопроm= 0;еїну В (АпоВ) (білкової частки ЛПНЩ) сприяють прогресуваl= 5;ню атеросклерl= 6;зу і є факторам= 080; ризику серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; і серцево-суд = 80;нної летальностo= 0;, тоді як підвищені рівні холестеринm= 1; ліпопротеїk= 6;ів високої щільності (Х= 057; ЛПВЩ) та аполіпопроm= 0;еїну А (АпоА) (білкової частки ЛПВЩ) асоціюютьсn= 3; зі зниження = 84; цього ризик = 91;. Аторвастатl= 0;н пригнічує ГМГ-КоА-реду= 082;тазу та синтез холестеринm= 1; в печінці і збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на пове= 088;хні клітин, що призводить до посиленн = 03; захоплення = 10; катаболізмm= 1; ЛПНЩ. Аторвастатl= 0;н зменшує концентрацo= 0;ю у плазмі крові ЗХС, ХС ЛПНЩ, АпоВ, ЛПДНЩ, ТГ і збільшує концентрацo= 0;ю ХС ЛПВЩ і АпоА у пацієнтів і = 79; гомозиготнl= 6;ю гіперхолесm= 0;еринемією, гетерозигоm= 0;ною (родинною та неродинною) гіперхолесm= 0;еринемією, змішаною дисліпідемo= 0;єю та ізольова = 85;ою гіпертриглo= 0;церидемією. У пацієнтів = 079; дисбеталіпl= 6;протеїдемі= 108;ю він також зм= 077;ншує концентрацo= 0;ю у плазмі крові ХС ЛППЩ.

Бу= 083;о показано, що аторвастатl= 0;н знижує конц = 77;нтрації загального холестеринm= 1; (30–46 %), ХС-ЛПНЩ (41–= ;61 %), аполіпопроm= 0;еїну B (34–50 %) та тригліцериk= 6;ів (14–33 %), спричиняючl= 0; варіабельнk= 7; підвищення рівня ХС-ЛПВ= 065; та аполіпопроm= 0;еїну A1 в ході дослі= дження, в якому вивчалася дозозалежнo= 0;сть його ефекту. Ці результати узгоджуютьl= 9;я з даними щод= 086; хворих з гетерозигоm= 0;ною родинною гіперхолесm= 0;еринемією, неродиннимl= 0; формами гіперхолесm= 0;еринемії та змішаною гіперліпідk= 7;мією, включно з хворими з ін= 089;улінонезал&= #1077;жним цукровим ді = 72;бетом.=

У людини фармакологo= 0;чну активність проявляє як аторвастатl= 0;н, так і деякі його метабо = 83;іти. Первинним місцем дії аторвастатl= 0;ну є печінка, яка відігра = 08; головну рол = 00; у синтезі холестеринm= 1; та кліренсі ЛПНЩ. Зменше= 085;ня рівня ХС ЛПН= 065; краще корелює з дозою аторв = 72;статину, ніж з його концентрацo= 0;єю в організмі. Індивідуалn= 0;не дозування аторвастатl= 0;ну ґрунтуєтьсn= 3; на терапевтичl= 5;ій відповіді.

У хлопчиків і дівчаток у постменархo= 0;альний період (10–17 років) з гетерозигоm= 0;ною родинною гіперхолесm= 0;еринемією або тяжкою гіперхолесm= 0;еринемією аторвастатl= 0;н у дозі 10–20 мг 1 раз на добу суттєво знижував рівень ЗХС, ХС ЛПНЩ, ТГ та АпоВ у плазм= 110; крові. При цьому не бул= 086; виявлено суттєвого впливу на зр= 110;ст та статеве дозрівання = 91; хлопчиків або на тривалість менструальl= 5;ого циклу у дівч= 072;ток. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну в дозі вище 20 мг для лікув= 072;ння дітей не вивчались. Вплив довготриваl= 3;ої ефективносm= 0;і терапії аторвастатl= 0;ном у дитинстві на зменшенн = 03; захворюванl= 6;сті та летально = 89;ті у дорослому віці не встановленl= 0;й.

Профілакти&= #1082;а кардіоваскm= 1;лярних ускладнень. = 059; клінічних дослідженнn= 3;х аторвастатl= 0;н значно зменшував частоту летальних с = 77;рцево-судин&= #1085;их ускладнень = 10; нелетальноk= 5;о інфаркту міокарда, загальну частоту кар = 76;іоваскуляр&#= 1085;их ускладнень, частоту лет = 72;льного і нелетальноk= 5;о інсульту, зменшував необхіднісm= 0;ь виконання реваскулярl= 0;зації міокарда. Лікувальниl= 1; ефект не залежав від статі, віку п&#= 1072;цієнта або початковогl= 6; рівня ХС ЛПНЩ.

Езет= ;иміб. Молеку= лярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Li= ke 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктув = 72;ння холестеринm= 1; та фітостеролo= 0;в (рослинні стероїди – с= 080;тостерол і кампестероl= 3;) у тонкому кишечнику. П= 088;и надходженнo= 0; в тонкий кишечник ез = 77;тиміб пригнічує абсорбцію холестеринm= 1; на межі щітки тонкого кишечнику і сповільнює всмоктуванl= 5;я холестеринm= 1; та фітостер = 86;лів, що призводить до зменшенн = 03; їхнього надходженнn= 3; з кишечнику = 074; печінку. Езе= 090;иміб на > 50–55 % пригнічуваk= 4; абсорбцію холестеринm= 1; у пацієнтів із гіперхолесm= 0;еринемією легкого та середнього ступеня тяжкості. Ез= 077;тиміб не підвищує екскрецію жовчних кис = 83;от і не інгібує синтез холестеринm= 1; в печінці, він не чинит= 100; клінічно значущого впливу на концентрацo= 0;ю у плазмі крові жиророзчинl= 5;их вітамінів A, D та Е і не підвищує продукуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдних гормонів. У пацієнтів і = 79; гіперхолесm= 0;еринемією езетиміб зм = 77;ншує рівень у плазмі кров = 10; ЗХС, ХС ЛПНЩ, А= поВ, ТГ і підвищу= 108; рівень ХС ЛПВЩ.

У клінічних дослідженнn= 3;х доказано, що езетиміб і інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази (статини) чинять взаємодопоk= 4;нювальну дію, і при їх одночасномm= 1; застосуванl= 5;і гіполіпідеl= 4;ічний ефект зростає в декілька разів порів = 85;яно з монотерапіn= 8;ю статинами. Отже, Аторва= 089;терол комбі суттєво підвищує ефективнісm= 0;ь лікування дисліпідемo= 0;й порівняно з монотерапіn= 8;ю статинами.=

Фарм&#= 1072;кокінетика= .

Було показано біоеквівалk= 7;нтність комбінованl= 6;го препарату т = 72; застосовувk= 2;них одночасно у відповідниm= 3; дозах езети = 84;ібу й аторвастатl= 0;ну.

Атор= ;вастатин. Аторвастатl= 0;н швидко всмоктуєтьl= 9;я після перор = 72;льного прийому, концентрацo= 0;я його у плазм= 110; крові досягає максимуму (Cmax<= /sub>) протягом 1–2 годин. Швидк= 110;сть і ступінь абсорбції а = 90;орвастатин&#= 1091; зростають пропорційнl= 6; дозі та зменшуютьсn= 3; при застосуванl= 5;і разом з їжею приблизно н = 72; 25 % і 9 % відповідно. При прийомі = 074;вечері його концентрацo= 0;я у плазмі крові була нижчою, приблизно 30 % для Сmаm= 3; (максимальн = 72; концентрацo= 0;я у плазмі) і AUC (площа під фармакокінk= 7;тичною кривою «концентраm= 4;ія–час»), ніж при ранковому п = 88;ийомі, проте їжа і час прийому суттєво не в= 087;ливають на ступінь гіполіпідеl= 4;ічної дії аторвастатl= 0;ну.

Середній об’єм розподілу аторвастатl= 0;ну становить приблизно 381 л, більше 98 % зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми. Коефіцієнт співвідношk= 7;ння еритроцит/п = 83;азма становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникненнn= 3; в еритроцит = 80;. Аторвастатl= 0;н метаболізуn= 8;ться до орто- і парагідрокl= 9;ильованих похідних і різних бета-окисне = 85;их продуктів. In vitro пригніченнn= 3; ГМГ-КоА-реду= 082;тази за рахунок о= 088;то- і парагідрокl= 9;ильованих метаболітіk= 4; майже дорівнює ді = 11; аторвастатl= 0;ну. Інгібуючий ефект відносно ГМГ-КоА-реду= 082;тази приблизно н = 72; 70 % реалізуєтьl= 9;я за рахунок активності циркулюючиm= 3; метаболітіk= 4;. Дослідженнn= 3; in vitro показали важливе значення печінковогl= 6; цитохрому Р450 = 3А4 для метаболізмm= 1; аторвастатl= 0;ну, що може проя= 074;лятись у збільшенн = 10; концентрацo= 0;ї аторвастатl= 0;ну у плазмі людини внаслідок с = 91;місного застосуванl= 5;я з еритроміциl= 5;ом, який є інгібітороl= 4; зазначеногl= 6; ензиму. Атор= 074;астатин та його метаболіти виділяютьсn= 3; головним чином із жовчю внаслідок печінковогl= 6; та/або екстрапечіl= 5;кового метаболізмm= 1;, однак він не зазнає кишково-печ = 10;нкової рециркуляцo= 0;ї. Середній період напіввиведk= 7;ння аторвастатl= 0;ну у людини становить близько 14 годин, але період напіввиведk= 7;ння інгібіторнl= 6;ї активності щодо ГМГ-КоА-реду= 082;тази завдяки циркулюючиl= 4; активним метаболітаl= 4; становить в = 10;д 20 до 30 годин. Менше 2 % дози аторвастатl= 0;ну після пероральноk= 5;о прийому виділяєтьсn= 3; із сечею.

Езет= ;иміб. Після пероральноk= 5;о прийому езетиміб шв = 80;дко всмоктуєтьl= 9;я та інтенсивно кон’югує у тонкому кишечнику і печінці з фармакологo= 0;чно активним фенольним глюкуронідl= 6;м з утворення = 84; езетиміб-гл = 02;куроніду. Максимальнk= 2; концентрацo= 0;я у плазмі крові (Сmax) визначаєтьl= 9;я через 1–2 години для езетиміб-гл = 02;куроніду і через 4–12 годин для езетимібу. Абсолютну біодоступнo= 0;сть езетимібу в = 80;значити неможливо, оскільки ця сполука пра = 82;тично нерозчинна = 91; воді. Одночасний прийом їжі (як з високим змістом жир = 91;, так і нежирної) не &#= 1074;пливає на біодоступнo= 0;сть езетимібу при перорал = 00;ному прийомі. Езетиміб можна приймати як = 087;ід час, так і між прийомами їжі. Езетимі= 073; і езетиміб-г= 083;юкуронід зв’язуютьсn= 3; з білками плазми кров = 10; людини на 99,7 % і 88–92 % відповідно. = 045;зетиміб метаболізуn= 8;ться головним чином у тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’ = 02;гації з глюкуронідl= 6;м з наступним виведенням = 79; жовчю. Езетиміб і езетиміб-гл = 02;куронід є основними речовинами, що виявляютьсn= 3; у плазмі крові в співвідношk= 7;нні приблизно 10–20= % і 80–90 % від загального езетимібу в = 087;лазмі відповідно. Період напіввиведk= 7;ння езетимібу т = 72; езетиміб-гл = 02;куроніду становить приблизно 22 години, наяв= 085;а кишково-печ = 10;нкова рециркуляцo= 0;я. Приблизно 78 % і= ; 11 % від загальної кількості прийнятої д = 86;зи виводиться за 10-денний період з калом і сече= 102; відповідно.

Абсорбція, метаболізм та інші фармакокінk= 7;тичні показники езетимібу у підлітків в = 10;ком від 10 років і дорослих однакові, фармакокінk= 7;тичні дані для дітей до 10 років відсу = 90;ні. 

Взає= ;модія з інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази. При дослідженнo= 0; здорових гіперхолесm= 0;еринемічни= 093; (ХС ЛПНЩ 130 мг/д = 83;) дорослих суб’єктів одночасний прийом езетимібу у дозі 10 мг 1 раз на добу не мав суттєвого впливу на біодоступнo= 0;сть ловастатинm= 1;, симвастатиl= 5;у, правастатиl= 5;у, аторвастатl= 0;ну, флувастатиl= 5;у та розувастатl= 0;ну, і, навпаки, не було суттєвого впливу на біодоступнo= 0;сть загального езетимібу т = 72; езетимібу при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з ловастати = 85;ом (20 мг 1 раз на добу), правастатиl= 5;ом (20 мг 1 раз на добу), аторва&#= 1089;татином (10 мг 1 раз на добу), флувастатиl= 5;ом (20 мг 1 раз на добу) або розувастатl= 0;ном (10 мг 1 раз на добу).

 

=  

Клініч= ні характерисm= 0;ики.=

П= оказання.

Аторва&#= 1089;терол Комбі у вигляді доповнення до дієти показаний я = 82; замісна терапія для лікування дорослих з первинною (гетерозиго = 90;ною та гомозиготнl= 6;ю родинною та неродинною формами) гіперхолесm= 0;еринемією або змішано = 02; гіперліпідk= 7;мією, яка вже контролюєтn= 0;ся аторвастатl= 0;ном та езетимібом, що признача = 02;ться одночасно в тій самій дозі.

 

Протипоказ&= #1072;ння.

Аторвастер&= #1086;л комбі протипоказk= 2;ний:

-&nb= sp;      при підвищеній чутливості до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин лікарськогl= 6; засобу;

-&nb= sp;      у період вагітності та годуванн = 03; груддю, а так&#= 1086;ж жінкам репр = 86;дуктивного віку, які не застосовуюm= 0;ь належні заходи конт = 88;ацепції (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю»);

-&nb= sp;      пацієнтам з активн= ;им захворюванl= 5;ям печінки або нез’ясованl= 0;м стійким підвищенняl= 4; рівня транс = 72;міназ у сироватці крові, що перевищує в = 77;рхню межу норми (ВМН) у 3 рази;<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk154608695'>

-       пацієнтам, які приймають противірусl= 5;і препарати г = 83;екапревір/п&= #1110;брентасвір для лікування гепатиту C.

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Фармакодиl= 5;амічні взаємодії<= /span>

По= 090;енційна взаємодія з інгібітораl= 4;и ГМК-КоА-реду= 082;тази може бути обумовлена кількома механізмамl= 0;. Лікарські засоби та препарати рослинного походження, які гальмую = 90;ь деякі дії ферментів (наприклад CYP3A4) та/або транс= 087;ортера (наприклад OATP1B), можуть збільшити концентрацo= 0;ю аторвастатl= 0;ну у плазмі кро= 074;і та призвест = 80; до підвищення ризику розв = 80;тку міопатії/ра = 73;доміолізу.

Необхіk= 6;но звернутися до інструкцій для медично = 75;о застосуванl= 5;я всіх лікарських = 79;асобів, які застосовуюm= 0;ь одночасно, щодо отрима = 85;ня додаткової інформації про їхню потенційну взаємодію з аторвастатl= 0;ном та/або щодо змін, які можуть відбуватисn= 3; з ферментам = 80; або транспортеl= 8;ами, та можливе к= 086;ригування дози та схем застосуванl= 5;я.

Фа= 088;макокінети&= #1095;ні взаємодії<= /span>

Пр= 080; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і езетимібу з аторвастатl= 0;ном клінічно значущої фармакокінk= 7;тичної взаємодії н = 77; спостерігаl= 3;ося.

Вп= 083;ив інших лікарських засобів на Аторвастерl= 6;л Комбі

Для езетимібу<= /i>

Анта= циди. Одночасне застосуванl= 5;я з антацидам = 80; призводить до зниження ступеня всмоктуванl= 5;я езетимібу, але не впливає на й= 086;го біодоступнo= 0;сть. Таке зниження ступеня абсорбції н = 77; вважається клінічно значущим.

Холе= стирамін. При комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і з холестира = 84;іном середнє значення площі під кривою «концентраm= 4;ія в плазмі — час» (AUC) загалn= 0;ного езетимібу (езетиміб + езетиміб-гл = 02;куронід) зменшувалоl= 9;я приблизно н = 72; 55 %. Завдяки ціl= 1; взаємодії поступове зниження рівнів холестеринm= 1; ліпопротеїl= 5;ів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) при додаванні езетимібу д = 86; холестирамo= 0;ну може уповільнитl= 0;ся (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Цикл&#= 1086;спорин. Під час дослідженнn= 3; за участю восьми паці = 08;нтів після трансплантk= 2;ції нирки з клір= 077;нсом креатиніну > 50 мл/хв при стабільній дозі циклоспориl= 5;у одна доза езетимібу 10 мг призвод= 080;ла до підвищення = 91; 3,4 раза (діапазон ст= 072;новить від 2,3 до 7,9 раз = 72;) середньої AUC загального езетимібу порівняно з відповідниl= 4; показником = 91; контрольніl= 1; популяції здорових добровольцo= 0;в, які отримували тільки езет = 80;міб, в іншому дослідженнo= 0; (n =3D 17). В іншому дослідженнo= 0; у пацієнта і= 079; трансплантl= 6;ваною ниркою і тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю, який отримував циклоспориl= 5; та багато інших лікарських засобів, заф= 110;ксовано збільшення експозиції загального езетимібу у 12 разів порівняно з контрольниl= 4;и пацієнтами, які отримували тільки езет = 80;міб. У ході перехресноk= 5;о дослідженнn= 3; з двома періодами з = 72; участю дванадцяти = 79;дорових добровольцo= 0;в щоденне введення 20 м= 075; езетимібу протягом 8 днів з одніє= 102; дозою 100 мг циклоспориl= 5;у на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспориl= 5;у в середньом = 91; на 15 % (діапазон ві= 076; зменшення н = 72; 10 % до збільшення = 85;а 51 %) порівняно з відповідниl= 4; показником при введенн = 10; однієї дози 100 мг циклоспориl= 5;у. Контрольовk= 2;не дослідженнn= 3; впливу одночасногl= 6; застосуванl= 5;я езетимібу н = 72; експозицію циклоспориl= 5;у у пацієнтів із трансплантl= 6;ваною ниркою не проводилосn= 3;. З обережніс = 90;ю слід починати прийом лікарськогl= 6; засобу Атор = 74;астерол Комбі на тлі застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у. У пацієнтів, які приймають А = 90;орвастерол Комбі та циклоспориl= 5;, слід контролюваm= 0;и концентрацo= 0;ю циклоспориl= 5;у (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Фібр= ати. Одночасне застосуванl= 5;я фенофібратm= 1; або гемфібр = 86;зилу помірно підвищує концентрацo= 0;ї загального = 77;зетимібу приблизно в 1,5–1,7 раза відповідно.

Для ато&= #1088;вастатину<= /o:p>

Вплив на аторвастатl= 0;н лікарських засобів, що застосовуюm= 0;ься одночасно<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Аторв= ;астатин метаболізуn= 8;ться цитохромом P450= 3A4 (CYP3A4) та є субстратом для печінкових транспортеl= 8;ів, транспортнl= 6;го поліпептидm= 1; органічних аніонів 1B1 (OATP1B1) т = 72; 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатl= 0;ну є субстратамl= 0; OATP1B1. Аторвастатl= 0;н також ідент = 80;фікується як субстрат білка множи = 85;ної лікарської резистентнl= 6;сті-1 (MDR1) та резисте = 85;тності раку молочної залози (BCRP), яки= 081; може обмежувати кишкову абсорбцію і жовчний кліренс аторвастатl= 0;ну (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;»). Одночасний прийом ліка = 88;ських засобів, які є інгібітораl= 4;и CYP3A4 або трансп = 86;ртними білками, мож= 077; призвести д = 86; підвищення концентрацo= 0;ї аторвастатl= 0;ну в плазмі крові та до збільшення ризику розвитку міопатії. Ризик також може зрости при одночас = 85;ому прийомі аторвастатl= 0;ну з іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; можуть спричинити міопатію, такими як похідні фіброєвої кислоти та езетиміб (див. розділи &= laquo;Протипоказ= ;ання» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Інгібітори CYP3A4. В= ідомо, що потужні інгібітори CYP3= A4 призво= дять до значног = 86; підвищ= ення концентрацo= 0;й аторвастатl= 0;ну у плазмі крові (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Якщо можна, слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад = 079; циклоспориl= 5;ом, телітроміцl= 0;ном, кларитроміm= 4;ином, делавірдинl= 6;м, стирипентоl= 3;ом, кетоконазоl= 3;ом, вориконазоl= 3;ом, ітраконазоl= 3;ом, посаконазоl= 3;ом, певними противірусl= 5;ими препаратамl= 0; для лікуван = 85;я гепатиту C (зокрема елбасвіром/ = 75;разопревір&#= 1086;м) та інгібітораl= 4;и протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіроl= 4;, лопінавіроl= 4;, атазанавірl= 6;м, індинавіроl= 4;, дарунавіроl= 4; тощо). У разі неможливосm= 0;і уникнення одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих препаратів = 79; аторвастатl= 0;ном слід розглянути = 87;итання про застосуванl= 5;я меншої початкової та максимал = 00;ної доз аторвастатl= 0;ну. Також рекомендуєm= 0;ься проводити належний клінічний м = 86;ніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1= ). <= o:p>

Помірні інгібітори CYP3= A4 (наприклад еритроміциl= 5;, дилтіазем, верапаміл т = 72; флуконазол) можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю аторвастатl= 0;ну у плазмі крові (див. таблицю 1). Спосте&#= 1088;ігався підвищений ризик розвитку міопатії пр = 80; застосуванl= 5;і еритроміциl= 5;у в комбінаці = 11; зі статинам = 80;. Дослідженн&= #1103; взаємодії лікарських = 79;асобів для оцінки впливу аміодарону або верапам = 10;лу на аторвастатl= 0;н не проводилисn= 3;. Відомо, що аміодарон т = 72; верапаміл пригнічуютn= 0; активність  CYP 3A4, а отже, одночасне призначеннn= 3; їх з лікарським засобом Ато = 88;вастерол Комбі може призвести д = 86; збільшення експозиції = 72;торвастати&#= 1085;у. Таким чином, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і аторвастатl= 0;ну та цих помір= 085;их інгібіторіk= 4; CYP 3A4 слід розглянути можливість призначеннn= 3; менших максимальнl= 0;х доз л&#= 1110;карського засобу Аторвастерl= 6;л Комбі. Післ = 03; початку лікування інгібітороl= 4; або після корекції його дози рекомендовk= 2;но проводити клінічний моніторинг стану паціє = 85;та.

Інгібітори білка резистентнl= 6;сті раку молочн = 86;ї залози (BCRP)

Одночасне застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами, що є інгібітораl= 4;и BCRP (наприклад, елбасвір та гразопревіl= 8;), може призвести д = 86; підвищення концентрацo= 0;ї аторвастатl= 0;ну в плазмі крові та розвитку міопатії; тому, залежн= 086; від призначеноo= 1; дози, слід розглянути можливість коригуваннn= 3; дози аторвастатl= 0;ну. Одночасне застосуванl= 5;я елбасвіру т = 72; гразопревіl= 8;у з аторваста = 90;ином підвищує концентрацo= 0;ю аторвастатl= 0;ну в плазмі крові в 1,9 раза (див. таблицю 1= ), тому нk= 7; слід перевищуваm= 0;и дозу лікарськогl= 6; засобу Атор = 74;астерол Комбі 10/20 мг на добу пацієн = 90;ам, які одночасно приймають лікарські засоби, що містять елбасвір аб = 86; гразопревіl= 8; (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Інду&#= 1082;тори цитохрому P450 3= A4. Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну з індуктора = 84;и цитохрому P450 3= A4 (наприклад ефавіренцоl= 4;, рифампіцинl= 6;м, травою звіробою) може призвести д = 86; нестійкого зменшення концентрацo= 0;ї аторвастатl= 0;ну у плазмі крові. У зв’язку з подвійним механізмом дії рифампіцинm= 1; (індукція цитохрому P450 3= A4 та інгібуваннn= 3; ферменту-пе = 88;еносника ОАТР1В1 гепат&#= 1086;цитів) рекомендуєm= 0;ься одночасне застосуванl= 5;я його з аторвастатl= 0;ном, оскільки бу = 83;о показано, що &#= 1074;ідстрочене застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну після терапії рифампіцинl= 6;м супроводжуk= 4;алося значним зни = 78;енням концентрацo= 0;ї аторвастатl= 0;ну у плазмі крові. Проте вплив рифампіцинm= 1; на концентрацo= 0;ю аторвастатl= 0;ну в гепатоцитаm= 3; невідомий, і &#= 1091; разі неможл = 80;вості уникнення одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарських засобів слі = 76; ретельно контролюваm= 0;и їхню ефективнісm= 0;ь для пацієнтів.=

Інгібі&#= 1090;ори транспортнl= 0;х білків

Інгібітори транспортнl= 0;х білків (наприклад циклоспориl= 5;) здатні підвищуватl= 0; рівень системної експозиції аторвастатl= 0;ну (див. таблицю 1= ). Вплив пригніченнn= 3; печінковог&#= 1086; транспортеl= 8;а захоплення = 85;а концентрацo= 0;ю аторвастатl= 0;ну в гепатоцит = 72;х невідомий. Якщо не можн= 072; уникнути одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів, рекомендовk= 2;но зниження дози препар = 72;ту Аторвастерl= 6;л Комбі та проведення клінічного моніторингm= 1; його ефективносm= 0;і (див. таблицю 1= ).

Гемф&#= 1110;брозил/похі= ;дні фіброєвої кислоти. Застос&#= 1091;вання фібратів як монотерапіo= 1; іноді асоціюєтьсn= 3; з явищами, пов’язанимl= 0; з м’язами, включно з рабдоміоліk= 9;ом. Ризик цих яв= 080;щ може збільшуватl= 0;ся при одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і похідних фіброєвої кислоти та аторвастатl= 0;ну.

Езет&#= 1080;міб. Заст= ;осування езетимібу я = 82; монотерапіo= 1; асоціюєтьсn= 3; з явищами, пов’язанимl= 0; з м’язами, включно з рабдоміоліk= 9;ом. Отже, ризик цих явищ збільшуєтьl= 9;я при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і езетимібу з аторвастатl= 0;ном. Рекомендов&= #1072;но проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнтів під час ліку= 074;ання препаратом Аторвастерl= 6;л Комбі.

Коле&#= 1089;типол. Конц= ;ентрація аторвастатl= 0;ну у плазмі кро= 074;і була нижчою при одночасномm= 1; прийомі ато = 88;вастатину та колестиполm= 1; (с= ;піввідноше = 85;ня концентрацo= 0;ї аторвастатl= 0;ну: 0,74). При цьому гіполіпідеl= 4;ічна дія комбінації аторвастатl= 0;ну та колестиполm= 1; перевищуваl= 3;а ефект, який д&#= 1086;сягається при прийомі кожного з ци= 093; лікарських засобів окремо.

Фузидова кислота. Пр = 80; одночасномm= 1; системному застосуванl= 5;і фузидової кислоти зі статинами підвищуєтьl= 9;я ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміоліk= 9;у. Механізм цієї взаємодії (ч= 080; є вона фармакодинk= 2;мічною чи фармакокінk= 7;тичною, чи обох виді= 074; одночасно) дотепер невідо&#= 1084;ий. Повідомлялl= 6;ся про випадки рабдоміоліk= 9;у (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували комбінацію цих препаратів.

Пацієн&#= 1090;ам, яким необхідне системне застосуванl= 5;я фузидової кислоти, слі= 076; припинити лікування аторвастатl= 0;ном протягом усього періоду застосуванl= 5;я фузидової кислоти (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Колх&#= 1110;цин. Попри те, що дослідженнn= 3; взаємодії між аторвастатl= 0;ном та колхіцин = 86;м не проводилисn= 3;, повідомлялl= 6;ся про випадки міопатії пр = 80; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і аторвастатl= 0;ну з колхіцино = 84;, тому слід з обережністn= 2; призначати аторвастатl= 0;н з колхіцино = 84;.

Боцепр&#= 1077;вір. Пр&#= 1080; застосуванl= 5;і з боцепревірl= 6;м експозиція аторвастатl= 0;ну збільшувалk= 2;ся. У разі потреби одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з лікарськи = 84; засобом Аторва&#= 1089;терол Комбі терапію слі = 76; починати з мінімальноo= 1; можливої дози лікарськогl= 6; засобу Ато = 88;вастерол Комбі з поступови = 84; підвищенняl= 4; дози до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним моніторингl= 6;м безпеки застосуванl= 5;я, не перевищуючl= 0; добову дозу 10/20 мг. Для пацієнтів, які приймають = 40;торвастеро&#= 1083; Комбі, доза лікарськогl= 6; засобу не повинна перевищуваm= 0;и добову дозу 10/20 мг у період одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з боцепревірl= 6;м.

&n= bsp;

Вплив лікарськогl= 6; засобу Атор = 74;астерол Комбі на фармакокінk= 7;тику інших лікарських засобів

Для езетимібу<= /i>

= 59; доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х було показа = 85;о, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, що метаболізуn= 2;ть препарат. Не спостерігаl= 3;ося жодних клінічно значущих фармакокінk= 7;тичних взаємодій між езетимібом = 90;а препаратамl= 0;, що метаболізуn= 2;ться ферментами системи цитохрому P450 1A2, 2= D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтран= 089;феразою.

У клінічних дослідженнn= 3;х лікарської взаємодії езетиміб пр = 80; комбінованo= 0;й терапії не впливав на фармакокінk= 7;тику дапсону, дек= 089;трометорфа&= #1085;у, дигоксину, пероральниm= 3; контрацепт&#= 1080;вів (етинілестр = 72;діолу та левонорг = 77;стрелу), гліпізиду, толбутамідm= 1; або мідазол = 72;му. Циметидин при комбінованo= 0;й терапії з езетимібом не впливав н= 072; біодоступнo= 0;сть езетимібу.=

Анти&#= 1082;оагулянти. Одно= ;часне застосуванl= 5;я езетимібу (10 мг один раз на добу) не мало значного впливу на бі= 086;доступніст&= #1100; варфарину т = 72; протромбінl= 6;вий час під час дослідженнn= 3; за участю дванадцяти здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстl= 8;аційні повідомленl= 5;я про збільшення міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного співвідношk= 7;ння (МНС) у пацієнтів, яким езетим = 10;б додавали до варфарину або флуїнді = 86;ну. При додаванні лікарськогl= 6; засобу Атор = 74;астерол Комбі до варфарину, іншого кумариновоk= 5;о антикоагулn= 3;нту або флуїндіону необхідно здійснюватl= 0; належний моніторинг МНС (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Для аторвастатl= 0;ну

Диго&#= 1082;син. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і багаторазоk= 4;их доз дигокси = 85;у та 10 мг аторвастатl= 0;ну спостерігаl= 3;ося незначне підвищення рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї дигоксину. С= 083;ід належним чином контролюваm= 0;и стан пацієн = 90;ів, які приймають дигоксин.=

Перо= ральні контрацептl= 0;ви. Одночасне застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну з пероральниl= 4;и контрацептl= 0;вами призводило до підвищення концентрацo= 0;ї норетистерl= 6;ну та етинілестрk= 2;діолу у плазмі крові.

Варф&#= 1072;рин. У клінічному дослідженнo= 0; у пацієнтів, які отримув = 72;ли постійну терапію варфарином, = 086;дночасне застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну в дозі 80 мг на добу з варфарином призвело до = 085;евеликого зменшення протромбінl= 6;вого часу приблизно н = 72; 1,7 с протягом перших 4 днів прийому лікарськогl= 6; засобу; значення протромбінl= 6;вого часу повернулосn= 3; до норми через 15 днів лікування аторвастатl= 0;ном.

Хоча були повідомленl= 5;я про дуже рідкісні ви = 87;адки виникнення клінічно значущих ан = 90;икоагулянт&#= 1085;их взаємодій, перед початком терапії аторвастатl= 0;ном у пацієнтів, що застосов = 91;ють кумаринові антикоагулn= 3;нти, та досить часто на початку терапії потрібно визначити протромбінl= 6;вий час з метою у&#= 1085;икнення значущих змін протромбінl= 6;вого часу. Документалn= 0;но підтверджеl= 5;о, що після стабілізацo= 0;ї протромбінl= 6;вий час можна ко= 085;тролювати з інтерваламl= 0;, як зазвичай = 088;екомендуют&= #1100; для пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь кумаринові антикоагулn= 3;нти. Якщо доза аторвастатl= 0;ну змінюється або припиня = 08;ться його застос = 91;вання, цю процедур = 91; слід провести по = 74;торно. Терапія аторвастатl= 0;ном не пов’язан = 72; з кровотече = 02; або зі змінами протромбінl= 6;вого часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулn= 3;нти.

 

Таблиця 1: Вплив одночасно застосовувk= 2;них лікарських засобів на фармакокінk= 7;тику аторвастатl= 0;ну

 

Одночасно застосовув= 072;ні препарати та режим дозування

Ат&#= 1086;рвастатин

Доза (мг= )

Зміна AUC= &

Клініч&#= 1085;і рекомендац= 110;ї#

Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ ритонавір 200 = мг 2 рази на добу, 8 днів (з= ; 14 по 21 день)

40 мг у перший день, = 10 мг на двадцятий день

9,4 раза<= /span>

Якщо од&= #1085;очасне застосуван= 085;я з аторвастат= 080;ном є необхідним, не слід пере&= #1074;ищувати добову дозу аторвастат= 080;ну 10 мг. Рекомендов= 072;ний клінічний моніторинг стану здоров’я таких пацієнтів.

Телапревір 750 мг кожні 8 годин, 10 днів=

20 мг, разова доза

7,9 раза

Циклоспори= ;н 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза

10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів

8,7 раза<= /span>

Лопінавір 400 мг, 2 рази нk= 2; добу/ ритонавір 100 мг, 2 рази нk= 2; добу, 14 днів

20 мг 1 раk= 9; на добу впродовж 4 днів

5,9 раза

Якщо необхідне одночасне застосуван= 085;я з аторваста&#= 1090;ином, рекомендує= 090;ься зменшення підтримуюч= 080;х доз аторвастат= 080;ну. При застосу&#= 1074;анні аторвастат= 080;ну в дозах, що перевищуют= 100; 20 мг, рекомендов= 072;ний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Кларитромі= ;цин 500 мг 2 рази на добу, 9 днів <= /span>

80 мг 1 раk= 9; на добу впродовж 8 днів

4,5 раза<= /span>

Саквінавір 400 мг 2 рази на добу/ ритонавір (300 мг 2 рази на добу впродовж 5–7 днів з підвищення= 084; дози до 400 мг 2 рази на добу на 8-й день), з 4 по 18 день, через 30 хв після застосуван= 085;я аторвастат= 080;ну

40 мг 1 раk= 9; на добу впродовж 4 днів

3,9 раза<= /span>

Якщо необхідне одночасне застосуван= 085;я з аторваста&#= 1090;ином, рекомендує= 090;ься зменшення підтримуюч= 080;х доз аторвастат= 080;ну. При застосу&#= 1074;анні аторвастат= 080;ну в дозах, що перевищуют= 100; 40 мг, рекомендов= 072;ний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Дарунавір 300 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу,
9 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів

3,4 раза<= /span>

Ітраконазо= ;л 200 мг 1 раз на добу, 4 дні <= /p>

40 мг, разова доза

3,3 раза<= /span>

Фосампрена= ;вір 700 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів =

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів

2,5 раза<= /span>

Фосампрена= ;вір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів =

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів

2,3 раза<= /span>

Нелфінавір 1250 мг 2 рази на добу, 14 днів<= /span>

10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів

1,74 раза=

Спеціа&#= 1083;ьних рекомендац= 110;й немає.

Елбасвір 50 мг 1 раз на добу/ гразопреві= 088; 200 мг 1 раз на добу,
13 днів

10 мг, разова доза

1,95 раза=

Доза аторвастат= 080;ну не повинна перевищува= 090;и добову дозу 20 мг під час одночасног= 086; застосуван= 085;я з лікарським= 080; засобами, що містять елбасвір або гразопреві= 088;.

Глекапреві= ;р 400 мг 1 раз на добу/

пібрентасв= ;ір 120 мг 1 раз на добу,
7 днів

10 мг, 1 ра = 79; на добу

впродо&#= 1074;ж 7 днів

8,3 раза<= /span>

Одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я з лікарським= 080; засобами, що містять глекапреві= 088; або пібрент&#= 1072;свір, протипоказ= 072;но (див. розділ &= #1055;ротипоказа= ;ння»).

Грейпфруто= ;вий сік 240 мл 1 раз на добу*

40 мг, разова доза

1,37 раза

Не рекомендує= 090;ься одночасне вживання ве&#= 1083;иких кількостей грейпфруто= 074;ого соку та заст&= #1086;сування аторвастат= 080;ну.

Дилтіазем 240 мг 1 раз на добу, 28 днів =

40 мг, разова доза

1,51 раза=

Після початку прийому або подальшого коригуванн= 103; дози дилтіазему рекомендов= 072;ний належний клінічний моніторинг &#= 1089;тану цих пацієнтів.

Еритроміци= ;н 500 мг чотири рази на добу,= 7 днів

10 мг, разова доза

1,33 раза=

Рекоме&#= 1085;дується зниження максимальн= 086;ї дози та клінічний моніторинг таких пацієнтів.

Амлодипін 10 мг, разова доза

80 мг, разова доза

1,18 раза

Спеціа&#= 1083;ьних рекомендац= 110;й немає.

Циметидин 300 мг 4 рази на добу, 2 тижні<= /o:p>

10 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижнів

1,00 раза=

Спеціа&#= 1083;ьних рекомендац= 110;й немає.

Колестипол 10 г 2 рази на добу, 24 тижні=

40 мг 1 раз на добу впродовж 8 тижнів

0,74 раза**

Спеціа&#= 1083;ьних рекомендац= 110;й немає.

Антацидна суспензія гідроксиді= 074; магнію та алюмінію 30 мл 4 рази на добу, 17 днів<= /span>

10 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів

0,66 раза=

Спеціа&#= 1083;ьних рекомендац= 110;й немає.

Ефавіренз 600 мг 1 раз на добу, 14 днів =

10 мг впродовж 3 днів

0,59 раза=

Спеціа&#= 1083;ьних рекомендац= 110;й немає.

Рифампін 600 мг 1 раз на добу,
7 днів (при одночасном= 091; застосуван= 085;і)

40 мг, разова доза

1,12 раза=

Якщо одночасног= 086; застосуван= 085;я не можна уни&= #1082;нути, рекомендує= 090;ься одночасне застосуван= 085;я аторвастат= 080;ну з рифампіном в умовах клінічного моніторинг= 091;.

Рифампін 600 мг 1 раз на добу,
5 днів (окремими дозами)

40 мг, разова доза

0,20 раза=

Гемфібрози= ;л 600 мг 2 рази на добу, 7 днів <= /span>

40 мг, разова доза <= o:p>

1,35 раза

Рекоме&#= 1085;дується зниження початкової дози та клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фенофібрат 160 мг 1 раз на добу,
7 днів

40 мг, разова доза <= o:p>

1,03 раза=

Рекоме&#= 1085;дується зниження початкової дози та клінічний моніторинг &#= 1089;тану таких пацієнтів.

Боцепревір 800 мг 3 рази на добу,
7 днів

40 мг, разова доза

2,3 раза<= /span>

Рекоме&#= 1085;дується застосуван= 085;я нижчої початкової дози та клінічний моніторинг стану таких пацієнтів. Доза аторвастат= 080;ну не повинна п&= #1077;ревищувати добову дозу 20 мг під час одночасног= 086; застосуван= 085;я з лікарським= 080; засобами, що містять боцепревір.

& Дані, представлеl= 5;і як зміна в х разів, являю= 090;ь собою співвідношk= 7;ння лікарських засобів (одночасне застосуванl= 5;я з аторваста = 90;ином у порівнянн = 10; із застосуванl= 5;ям монотерапіo= 1; аторвастатl= 0;ном).

# Дані про клінічну значущість див. у розділ&#= 1072;х «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій».

* Містить один або більше компонентіk= 4;, що інгібуют = 00; CYP3A4 і можуть підвищити плазмові ко = 85;центрації лікарських засобів, що метаболізуn= 2;ться за допомого = 02; CYP3A4. Вживання 1 склянки гре = 81;пфрутового соку об’ємо = 84; 240 мл також сп&= #1088;ичиняє зниження площі під кривою «концентраm= 4;ія – час» активного ортогідрокl= 9;и- метаболіту на 20,4 %. Велика кількість грейпфрутоk= 4;ого соку (більш ніж 1,2 л на день протягом 5 днів) збільшувалk= 2; площу під кривою «концентраm= 4;ія – час» аторвастатl= 0;ну у 2,5 раза та активних ін = 75;ібіторів ГМК-КоА-реду= 082;тази (аторвастат = 80;ну та метаболітіk= 4;) в 1,3 раза.

** Поодинокий зразок, взятий чере = 79; 8–16 год після прийому доз = 80; препарату.=

 

Таблиц = 03; 2: Вплив аторвастатl= 0;ну на фармакок = 10;нетику одночасно застосовувk= 2;них лікарських засобів

 

Аторвастат= ;ин та режим дозування

Од&#= 1085;очасно застосовув= 072;ний лікарський засіб

Препарат/дl= 6;за (мг)

Зміна AUC&

Клінічні рекомендац= 110;ї

80 мг 1 раз на добу впродовж 10 днів

Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу, 20 днів<= /span>

1,15 раза

Стан пацієнтів, які приймають дигоксин, сл&= #1110;д ретельно контролюва= 090;и.

40 мг 1 раз на добу впродовж 22 днів

Пероральні контрацепт= 080;ви 1 раз на добу, 2 місяці

– норетистер= 086;н 1 мг

– етинілестр= 072;діол 35 мкг

1,28 раза

1,19 раза

Спеціальни= ;х рекомендац= 110;й немає.

80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів

Феназон 600 мг, разова доза*

1,03 раза

Спеціальни= ;х рекомендац= 110;й немає.

10 мг, разова доза

Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів

1,08 раза

Спеціальни= ;х рекомендац= 110;й немає.

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів

Фосампрена= ;вір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів<= /span>

0,73 раза

Спеціальни= ;х рекомендац= 110;й немає.

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів

Фосампрена= ;вір 700 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів<= /span>

0,99 раза

Спеціальни= ;х рекомендац= 110;й немає.

& Дані, представлеl= 5;і як зміна в х разів, являю= 090;ь собою співвідношk= 7;ння лікарських засобів (одночасне застосуванl= 5;я з аторваста = 90;ином у порівнянн = 10; з застосуванl= 5;ям тільки атор = 74;астатину).

* При одночасномm= 1; прийомі багаторазоk= 4;их доз аторвастатl= 0;ну та феназону продемонстl= 8;овано незначний вплив або його відсутністn= 0; на кліренс феназону.

 

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Міопатія/р = 72;бдоміоліз

У післяреєстl= 8;аційний період повідомлялl= 6;ся про випадки міопатії та рабдоміоліk= 9;у при застосуванl= 5;і езетимібу. Більшість пацієнтів, у яких розвин = 91;вся рабдоміоліk= 9;, приймали статин одночасно з езетимібом. Однак про випадки рабдоміоліk= 9;у повідомлялl= 6;ся дуже рідко при монотер = 72;пії препаратом = 10; дуже рідко m= 1; разі додава = 85;ня езетимібу д = 86; інших засобів, з якими пов’я = 79;аний підвищений ризик виникнення = 88;абдоміоліз&#= 1091;.<= o:p>

Аторвастат&= #1080;н, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, в окремих випадках мо = 78;е впливати на скелетно-м’ = 03;зову систему, спричиняючl= 0; розвиток міалгії, міозиту та міопатії, і в разі прогресуваl= 5;ня може призве = 89;ти до рабдоміоліk= 9;у. Рабдоміоліk= 9; – це потенці= 081;но небезпечниl= 1; для життя стан, який характеризm= 1;ється зростанням рівня креатинфосm= 2;окінази (КФК) у 10 разів понад верхн = 02; межу норми, міоглобінеl= 4;ією, міоглобінуl= 8;ією з розвитком ниркової недостатноl= 9;ті. Дуже рідко повідомлялl= 6;ся про випадки імуноопосеl= 8;едкованої некротизуюm= 5;ої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, зокрема аторвастатl= 0;ном. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальl= 5;их м’язів та підвищення рівня креат = 80;нкінази у сироватці крові, що зберігаєтьl= 9;я навіть післ = 03; припинення застосуванl= 5;я статинів.

У поодиноких випадках повідомлялl= 6;ся, що статини індукують de novo або загострюютn= 0; вже існуючу міастенію г = 88;авіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загостреннn= 3; симптомів слід припин = 80;ти прийом препарату Аторвастерl= 6;л Комбі. Повідомлялl= 6;ся про рецидив = 80; при повторному застосуванl= 5;і того самого або іншого статину.

До початку лікування<= /i>

Аторва&#= 1089;терол Комбі слід = 79; обережністn= 2; призначати пацієнтам з = 10; схильністю до розвитку рабдоміоліk= 9;у. До початку лікування слід визначати рівень КК при:

-          &nbs= p; порушенн = 10; функції нирок;

-          &nbs= p; гіпоти&#= 1088;еозі;

-          &nbs= p; спадкови = 93; розладах м’язової системи у ро= 076;инному або особистому анамнезі;

-          &nbs= p; перенесе = 85;их у минулому випадках токсичного впливу статинів аб = 86; фібратів на м’язи;

-&nb= sp;           перенесе = 85;их у минулому захворюванl= 5;ях печінки та/або злов= 078;иванні алкоголем.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необх= 110;дність проведення означених заходів слі = 76; оцінювати з урахуванняl= 4; наявності інших факторів схильності до розвитку = 088;абдоміоліз&= #1091;.

&= #1055;ідвищення рівня препарату у плазмі кров = 10; можливе, зокрема, у разі взаємодії (див. розділ «Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій») &= #1090;а у разі застосуванl= 5;я особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам з = 10; спадковими хворобами (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).<= o:p>

&= #1059; таких випадках рекомендовk= 2;но оцінювати співвідношk= 7;ння пов’= 103;заного із лікуванням &= #1088;изику та можливої користі від лікування і проводити клінічний моніторинг стану паціє = 85;тів.

&= #1071;кщо до початку лікування рівень КФК значно підвищений (перевищує верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 5 разів), лікування р = 86;зпочинати не слід.

Ви= 084;ірювання рівня креатинфосm= 2;окінази

&= #1056;івень креатинфосm= 2;окінази (КФК) = &= #1085;е слід &#= 1074;имірювати= після інтенсивниm= 3; фізичних навантаженn= 0; або за наявност = 10; будь-яких можливих альтернатиk= 4;них причин підвищення рівня КФК, оскільки це може ускладнити = 90;рактування результатіk= 4;. Якщо на початковомm= 1; рівні спостерігаn= 8;ться значне підвищення КФК (перевищенн = 03; ВМН більш ні= 078; у 5 разів), то через 5–7 днів необхідно провести повторне визначення для підтверджеl= 5;ня результату.

Мо= 085;іторинг під час лікування<= /i>

-      =       Пацієнт = 80; повинні знати про необхіднісm= 0;ь негайно повідомлятl= 0; про розвито = 82; болю у м’яза= 093;, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуn= 2;ться нездужанняl= 4; або гарячко = 02;, або якщо ознаки та симптоми з боку м’язів = 085;е проходять після припинення прийому лік = 72;рського засобу Аторвастер&= #1086;л Комбі.

-      =       У разі появи цих симптомів під час лікування препара= 090;ом Аторвастер&= #1086;л Комбі необхід = 85;о визначити рівень КФК у цього пацієнта. Якщо рівень = 050;ФК значно підвищений (перевищує ВМН більш ні= 078; у 5 разів), лікування слід припинити.=

-      =       Доцільн = 10;сть припинення лікування слід також розглянути, якщо рівень = 050;ФК перевищує ВМН менш ніж у 5 разів, але симптоми з боку м’язів мають тяжки = 81; характер та = 097;оденно стають причиною неприємних відчуттів.=

<= ![if !supportLists]>-      =       Після зникнення симптомів т = 72; нормалізацo= 0;ї рівня КФК можна розглянути можливість відновленнn= 3; лікування п = 88;епаратом Атор= 074;астерол Комбі або початку лікування альтер&#= 1085;ативним препаратом, до складу як= 086;го входить статин, за умови застосуванl= 5;я мінімальноo= 1; можливої дози препарату т = 72; ретельного нагляду за станом пацієнта.=

<= ![if !supportLists]>-      =       Т= ерапію лікарським засобом Аторвастерl= 6;л Комбі необm= 3;ідно припинити у разі клінічно значущого підвищення рівня КФК (перевищенн = 03; ВМН більш ні= 078; у 10 разів) або m= 1; разі встановленl= 5;я діагнозу рабдоміоліk= 9;у (або підозри на розвиток рабдоміоліk= 9;у).

Од= 085;очасне застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну з іншими лікарськимl= 0; препаратамl= 0;

У зв’язку з тим, що до складу лікарськогl= 6; засобу Аторвастерl= 6;л Комбі входить аторвастатl= 0;н, ризик розвитку рабдоміоліk= 9;у підвищуєтьl= 9;я при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і аторвастатl= 0;ну з деякими лікарськимl= 0; препаратамl= 0;, що можуть збільшити концентрацo= 0;ю аторвастатl= 0;ну у плазмі крові. Прикладами = 90;аких препаратів = 08; потужні інгібітори CYP = 3A4 або транспортнl= 0;х білків: циклоспориl= 5;, телітроміцl= 0;н, кларитроміm= 4;ин, делавірдин, стирипентоl= 3;, кетоконазоl= 3;, вориконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, посаконазоl= 3; та певн= 110; = інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типран&#= 1072;вір/ритонав= ;ір тощо. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з гемфіброз = 80;лом та іншими похідними фіброєвої кислоти, против&#= 1110;русними препаратамl= 0; для лікуван = 85;я гепатиту C = (боцепревір = 86;м, телапревірl= 6;м елба= 089;віром/гразо= превіром) = еритроміциl= 5;ом або езетимі = 73;ом також зростає ризик виникнення міопатій. Як= 097;о можливо, слі= 076; застосовувk= 2;ти інші лікарс = 00;кі препарати (щ= 086; не взаємодіютn= 0; з аторваста = 90;ином) замість вищезгаданl= 0;х.

&= #1071;кщо необхідне о = 76;ночасне застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну та згаданих вище
препаратів, слід ретельно зважити користь та ризики одно = 95;асного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, щ= 086; підвищують = 82;онцентраці&#= 1102; аторвастатl= 0;ну у плазмі кро= 074;і, рекомендуєm= 0;ься знижувати дозу &#= 1083;ікарського засобу Аторвастерl= 6;л Комбі до мо = 78;ливої мінімальноo= 1;. Крім того, у разі застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP 3A4 слід розглянути = 84;ожливість застосуванl= 5;я меншої початкової дози &#= 1083;ікарського засобу Аторвастерl= 6;л Комбі. Тако = 78; рекомендуєm= 0;ься проводити належний клінічний м = 86;ніторинг стану цих пацієнтів (див. роз= ;діл «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).=

Ліl= 2;арський засіб Аторвастерl= 6;л Комбі не можн= 072; приймати з препар&#= 1072;тами фузидової кислоти для системного застосуванl= 5;я аб= 086; впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, для яких системне застосуванl= 5;я фузидової кислоти вважається необхідним, лікування с = 90;атинами слід призупинитl= 0; на весь період заст = 86;сування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровk= 2;ні випадки рабдоміоліk= 9;у (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»). Пацієнту слід порекомендm= 1;вати негайно зве = 88;нутися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або бол= 110;сної чутливості = 91; м’язах.

Терапію статинами можна відновити= через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне до = 74;гострокове системне застосуванl= 5;я фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхіднісm= 0;ь одночасногl= 6; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Аторвастерl= 6;л Комбі та фузидової кислоти слі = 76; розглядати тільки в індивідуалn= 0;ному порядку та здійснюватl= 0; під ретельним наглядом лікаря.

Пе= чінкові ферменти<= /u>

Під час контрольовk= 2;них клінічних випробуванn= 0; у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли комбінацію езетимібу т = 72; статину, спостерігаl= 3;ося поступове підвищення рівня трансамінаk= 9; (&= #1073;ільш ніж у 3 рази від верхньої межі норми [ВМН]) (див. розk= 6;іл «Побічні реакції»).

Перед початком лікування т = 72; періодично = 87;ротягом терапії, а також при появі будь-я= 082;их ознак або симптомів ураження печінки необхідно оцінювати функціоналn= 0;ні печінкові проби. При підвищенні = 72;ктивності рівня трансамінаk= 9; слід провод = 80;ти лабораторнk= 7; спостережеl= 5;ня  за коl= 5;центрацією ферментів у крові аж до нормалізацo= 0;ї показників. = 059; разі більш ніж триразовогl= 6; зростання ї = 93;ньої активності понад норму = 088;екомендуєт&= #1100;ся знизити доз = 91; лікарськогl= 6; засобу А&#= 1090;орвастерол Комбі або припинити лікування.

Аторва = 89;терол Комбі слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам, які зловживаютn= 0; алкоголем та/або мають в анамнезі захворюванl= 5;я печінки.

По= рушення функції печінки

Оскільки наслідки збільшення експозиції езетимібу невідомі, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Аторва = 89;терол Комбі не рекомендовk= 2;но пацієнтам з помірним та тяжким ступенем по = 88;ушення функцій печінки (див. розділ «Фар = 84;акологічні властивостo= 0;»).

Од= 085;очасне застосуванl= 5;я езетимібу з іншими лікарськимl= 0; препаратамl= 0;

Фібрати. = Безпек&#= 1072; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я езетимібу одночасно з фібратами н = 77; встановленo= 0;. Тому одночасне застосуванl= 5;я з лікарськи = 84; засобом Ат = 86;рвастерол Комбі не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ци= клоспорин<= /span>

З обережністn= 2; слід починати прийом ліка = 88;ського засобу Аторва = 89;терол Комбі на тлі застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у. У пацієнтів, які приймають Ат = 86;рвастерол Комбі та циклоспориl= 5;, слід контролюваm= 0;и концентрацo= 0;ю циклоспориl= 5;у (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Антикоагул&= #1103;нти. При одночасномm= 1; прийомі езетимібу з варфарином або з іншими антикоагулn= 3;нтами кумариновоk= 5;о типу, або з флуїндіоноl= 4; необхідно контролюваm= 0;и міжнародне нормалізовk= 2;не відношення (МНВ) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Профіл&#= 1072;ктика інсульту шляхом агресивногl= 6; зниження рівня холестеринm= 1; (SPARCL)

Застос&#= 1091;вання аторвастатl= 0;ну у дозі 80 мг пац= ;ієнтам без ішемічної хвороби серця, які не&#= 1097;одавно перенесли інсульт або транзиторнm= 1; ішемічну атаку, збільшує частоту виникнення геморагічнl= 6;го інсульту. Підвищений ризик повторного інсульту, зокрема, бул= 086; відзначено = 91; хворих, які вже перенес = 83;и геморагічнl= 0;й інсульт або лакунарний інфаркт до початку терапії. Для таких хвори = 93; слід оцінюв = 72;ти співвідношk= 7;ння ризик/корис = 90;ь на початку лікування аторвастатl= 0;ном (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

= Інтерсm= 0;иціальна хвороба легенів

&= #1055;ід час лікування деякими статинами (особливо пі= 076; час тривалого лікування) були описан = 10; виняткові випадки розвитку інтерстиціk= 2;льної хвороби легенів (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороб = 80; можна віднести за = 76;ишку, непродуктиk= 4;ний кашель та загальне по = 75;іршення самопочуттn= 3; (стомлювані = 89;ть, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникн = 77;ння підозри на інтерстиціk= 2;льну хворобу лег = 77;нів слід припинити лікування статинами.=

Цукров&#= 1080;й діабет

Дані деяких досліджень свідчать пр = 86; те, що застос&#= 1091;вання статинів може призводити = 76;о підвищення рівня глюкози у плазмі кров = 10; і сприяти розвитку цукрового діабету у па= 094;ієнтів з високим ризиком розвитку цієї хвороб = 80;. Однак зниження ризику судинних порушень пр = 80; застосуванl= 5;і статинів перевищує зазначений ризик, і тому він не має бути підставою для припинення терапії статинами. П= 077;ред початком лікування статинами пацієнтів групи ризик = 91; (з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, індексом маси тіла > 30 кг/м2, підви = 97;еним рівнем тригліцериk= 6;ів, артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю) необхідно обстежити; для таких хворих слід оцінювати співвідношk= 7;ння ризик/корис = 90;ь на початку лікування аторвастатl= 0;ном.

До= поміжні речовини<= /u>

Лікарський засіб містить лактозу, том= 091; пацієнтам з = 10; встановлен&= #1086;ю непереносиl= 4;істю деяких цукр = 10;в необхідно проконсульm= 0;уватися з лікарем, перш ніж приймати це = 81; лікарський засіб.

Лік= арський засіб містить менше 1 ммол = 00; натрію (23 мг) на таблетку, &#= 1090;обто практично вільний від натрію.

 

Заст&#= 1086;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку необхідно з = 72;стосовуват&#= 1080; надійні засоби контрацепцo= 0;ї під час прийому препарату; ї= 093; слід попередити про потенційні небажані наслідки лікування для плода (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Вагітність<= span style=3D'mso-no-proof:yes'>

Застосуван&= #1085;я лікарськогl= 6; засобу А&#= 1090;орвастерол Комбі у період вагітності = 87;ротипоказа&#= 1085;е (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Клінічні дані щодо застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу А&#= 1090;орвастерол Комбі у період вагітності відсутні.

Ат = 86;рвастатин

Безпека застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну вагітним жінкам не встановленk= 2;. Контрольовk= 2;них досліджень застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну за участю вагітних жінок не проводили. Надходили р = 10;дкісні повідомленl= 5;я про вроджен = 10; аномалії після внутрішньоm= 1;тробної експозиції = 10;нгібіторів ГМК-КоА-реду= 082;тази. У досліджен = 85;ях на тваринах спостерігаk= 4;ся токсичний вплив на репродуктиk= 4;ну функцію. Застосуванl= 5;я аторвастатl= 0;ну під час вагітності = 84;оже знизити у плода рівен = 00; мевалонату, який є прекурсороl= 4; біосинтезу холестеринm= 1;. Атеросклерl= 6;з є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосуванl= 5;я ліпідознижm= 1;вальних засобів у пе= 088;іод вагітності має незначний вплив на від= 076;алений ризик, пов’язаний = 79; первинною г = 10;перхолесте&#= 1088;инемією.

Езетим&#= 1110;б

Немає клінічних даних щодо застосуванl= 5;я езетимібу в період вагітності.<= o:p>

Одночасне введення езетимібу т = 72; аторвастатl= 0;ну вагітним щурам показало, що у групі, яка отримувала високі дози = 082;омбінації езетимібу з = 072;торвастати&= #1085;ом, спостерігаl= 3;ося збільшення = 90;акої вади розвитку скелета, як зменшення окостеніннn= 3; сегментів грудини, пов’язане і = 79; досліджуваl= 5;им препаратом. = 062;е може бути пов’язане з = 10; зниженням маси тіла плода, що спостерігаn= 8;ться. У вагітних к= 088;олів спостерігаl= 3;ася низька частота деф = 86;рмацій скелета (зрощення сегментів грудини, зрощення хвостових хребців та асиметричнo= 0; зміни сегментів грудини).<= o:p>

Годування груддю=

Застосуван&= #1085;я лікарськогl= 6; засобу Аторва = 89;терол Комбі у період годування груддю протипоказk= 2;не.

&= #1040;торвастати= ;н

Невідомо, чи виводиться аторвастатl= 0;н або його метаболіти = 79; грудним молоком людини. У щурів концентрацo= 0;я аторвастатl= 0;ну та його активних метаболітіk= 4; у плазмі крові анало = 75;ічна концентрацo= 0;ї у молоці. Через можли = 74;ість розвитку серйозних побічних ре = 72;кцій жінкам, які приймають лікарський засіб Аторва = 89;терол Комбі, не слід годувати дітей грудд = 02;.

Ез = 77;тиміб

Езетим = 10;б не слід застосовувk= 2;ти в період год= 091;вання груддю. Дослідженнn= 3; на щурах пок= 072;зали, що езетиміб проникає у грудне моло = 82;о. Невідомо, чи проникає езетиміб у грудне моло = 82;о людини.

На період лікування препаратом слід припин = 80;ти годування груддю.

Фертильніс&= #1090;ь

Дослідженн&= #1103; фертильносm= 0;і із застосуванl= 5;ям лікарськогl= 6; засобу Аторва = 89;терол Комбі не проводил = 80;ся.

&= #1040;торвастати= ;н

У дослідженнn= 3;х на тваринах аторвастатl= 0;н не впливав н= 072; фертильнісm= 0;ь самців та самиць.

&= #1045;зетиміб

Езетим&#= 1110;б не впливав н= 072; фертильнісm= 0;ь самців та самиць щурі = 74;.

 

Здат&#= 1085;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Аторва = 89;терол Комбі має незначний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом і працювати = 079; іншими меха = 85;ізмами. Повідомлялl= 6;ся про виникнення запаморочеl= 5;ня в період лік= 091;вання.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

До= зування

Ре= 082;омендована доза лікарс= ;ького засобу Аторва = 89;терол Комбі становить одну таблетку на добу.

Під час лікування препаратом = 40;торвастеро&#= 1083; Комбі пацієнтам слід дотримуватl= 0;ся стандартноo= 1; гіпохолестk= 7;ринової дієти.

А= торвастероl= 3; Комбі не підходить для початкової терапії. Поч= 080;нати лікування або коригувати дозу у разі потреби слі = 76; лише з викор= 080;станням монокомпонk= 7;нтних препаратів, = 072; після встан = 86;влення відповідниm= 3; доз можна перейти на комбінованl= 0;й препарат з фіксованою дозою відповідноk= 5;о дозування.=

Пацієн= 090;и літнього віку

Пацієнтам літнього віку коригуваннn= 3; дози не потрібне (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Діти

Бе= 079;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Аторвастерl= 6;л Комбі для дітей і підлітків н = 77; встановленo= 0; (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Дані відсутні.=

Пацієнт = 80; з порушення = 84; функції печінки

Ат= 086;рвастерол Комбі не рекомендуєm= 0;ься призначати пацієнтам з помірним аб = 86; тяжким пору = 96;енням функції печінки (> <= /u>7 за шкалою Чайлда – П’ю, див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Аторвастерl= 6;л Комбі протипоказk= 2;ний пацієнтам з активними захворюванl= 5;ями печінки (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).=

Пацієнт = 80; з порушення = 84; функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок кориг = 91;вання дози не потрібне (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Одноча= 089;не застосуванl= 5;я з секвестранm= 0;ами жовчних кислот

Аторвастер&= #1086;л Комбі слід приймати за 2 години і більше до аб= 086; через 4 години і більше післ = 03; прийому секвестранm= 0;у жовчних кис = 83;от.

Одноча= 089;не застосуванl= 5;я з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /i>

Дл= 103; пацієнтів, які приймають противірусl= 5;і препарати для лікування гепатиту C елбасвір/гр = 72;зопревір одночасно з аторвастатl= 0;ном, доза аторвастатl= 0;ну не повинна перевищуваm= 0;и 20 мг/добу (див. розділи «Вз = 72;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Спосіб застосуванl= 5;я

А= торвастероl= 3; Комбі призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Таблетку слід проковтнутl= 0;, запиваючи д = 86;статньою кількістю рідини (наприклад склянкою води).

А= торвастероl= 3; Комбі можна приймати у вигляді разової доз = 80; в будь-який (але бажано завжди в той самий) час до&#= 1073;и, незалежно від прийому їжі.

 

Діти.<= o:p>

Аторвастер&= #1086;л Комбі зас= тосовувати дітям протипоказk= 2;но.

 

Передозува&= #1085;ня.

Ез = 77;тиміб

У клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я езетимібу у дозі 50 мг/доб&#= 1091; протягом періоду до 14 днів здоровим добровольцn= 3;м або 40 мг/добу &= #1074;продовж періоду до 56 днів пацієн = 90;ам із первинно = 02; гіперхолесm= 0;еринемією загалом добре переносилоl= 9;я. Повідомлялl= 6;ся про декільк = 72; випадків передозуваl= 5;ня; у більшості випадків передозуваl= 5;ня не спричини = 83;о побічних явищ. Побічн= 110; явища, про як&#= 1110; повідомлялl= 6;ся, не були серйозними. = 053;е спостерігаl= 3;ася токсичністn= 0; після однор = 72;зового пероральноk= 5;о введення до = 79; 5000 мг/кг езетимібу у щурів і мише= 081; та 3000 мг/кг у собак.

Ат = 86;рвастатин

З урахуванняl= 4; того, що аторвастатl= 0;н активно зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми, значного пр = 80;скорення кліренсу аторвастатl= 0;ну в результат = 10; гемодіалізm= 1; не очікується.<= o:p>

Лікува&#= 1085;ня. У випадку передозуваl= 5;ня слід проводити с = 80;мптоматичн&#= 1077; та підтримуваl= 3;ьне лікування. Необхідно провести функціоналn= 0;ні проби печінки та контролюваm= 0;и рівень КФК у плазмі кров = 10;.<= o:p>

 

Побічні реакції= .

Часто= ;ту виникнення побічних реакцій виз = 85;ачали таким чином: дуже часто (³<= /span> 1/10), част= 086; (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від = ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від = ³ 1/10 000 до < = ;1/1000), дуже рідко (< = ;1/10 000) та невідомо (не можна визначити з = 72; наявними даними).

 =

Клас системи органів

Побічні реакції

Частота

Аторвастат= ;ин

Ез&= #1077;тиміб

Езетиміб + статин<= /span>

Ін&= #1092;екційні та паразитарн= 110; захворюван= 085;я

Назофаринг= ;іт

Ча&= #1089;то

 

 

Порушення k= 9; боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Тр&= #1086;мбоцитопен= ;ія

Рі&= #1076;ко

Ча&= #1089;тота невідома*

 

По&= #1088;ушення з боку імунної системи

 

Ал&= #1077;ргічні реакції

Ча&= #1089;то

 

 

Ан&= #1072;філактичні реакції

Ду&= #1078;е рідко<= /span>

 

 

Ре&= #1072;кції гіперчутли= 074;ості, зокрема висип, уртик&= #1072;рний висип, анафілаксі= 103; та ангіонев&#= 1088;отичний набряк<= /span>

 

Ча&= #1089;тота невідома*

 

По&= #1088;ушення з боку обміну речовин і харчування

Гі&= #1087;ерглікемія= ;

Ча&= #1089;то

 

 

Гі&= #1087;оглікемія, збільшення маси тіла, анорексія

Не&= #1095;асто

 

 

Зн&= #1080;ження апетиту

 

Не&= #1095;асто

 

Пс&= #1080;хічні розлади

Ко&= #1096;мари, безсоння

Не&= #1095;асто

 

 

Де&= #1087;ресія

 

Ча&= #1089;тота невідома*

 

По&= #1088;ушення з боку нервової системи

Го&= #1083;овний біль<= /p>

Ча&= #1089;то

 

Ча&= #1089;то

За&= #1087;аморочення= ;

Не&= #1095;асто

Ча&= #1089;тота невідома*

 

Гі&= #1087;естезія, дисгевзія, амнезія

Не&= #1095;асто

 

 

Па&= #1088;естезії

Не&= #1095;асто

Ча&= #1089;тота невідома*

Не&= #1095;асто

Пе&= #1088;иферична нейропатія

Рі&= #1076;ко

 

 

Мі&= #1072;стенія гравіс

Ча&= #1089;тота невідома*

 

 

По&= #1088;ушення з боку органів зору<= /p>

Не&= #1095;іткість зору<= /p>

Не&= #1095;асто

 

 

По&= #1088;ушення зору<= /p>

Рі&= #1076;ко

 

 

Оч&= #1085;а міастенія

Ча&= #1089;тота невідома*

 

 

По&= #1088;ушення з боку орган&= #1110;в слуху та вестибуляр= 085;ого апарату

Шу&= #1084; у вухах<= /span>

Нечаст= о

 

 

Вт&= #1088;ата слуху<= /span>

Дуже рідко

 

 

По&= #1088;ушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я

Бі&= #1083;ь у глотці та гортані, носова кровотеча

Ча&= #1089;то

 

 

Кашель<= /span>

 

Нечасто

 

Задишк= а

 

Ча&= #1089;тота невідома*

 

Порушення k= 9; боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту<= /span>

 

Метеор= изм, діарея

Часто=

Ча&= #1089;то

 

Запор=

Часто=

Ча&= #1089;тота невідома*

 

Нудота, диспепсія

Часто=

Нечасто

 

Блюван= ня, відрижка,

Нечаст= о

 

 

Панкре= атит

Нечаст= о

Ча&= #1089;тота невідома*

 

Бі&= #1083;ь у животі

Не&= #1095;асто

Ча&= #1089;то

 

Га&= #1089;троезофаге= ;альна рефлюксна хвороба

 

Не&= #1095;асто

 

Су&= #1093;ість у роті, гастрит

 

 

Нечасто

По&= #1088;ушення з боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів<= /span>

Гепати= т

Нечаст= о

Ча&= #1089;тота невідома*

 

Хо&= #1083;естаз

Рі&= #1076;ко

 

 

Печінк= ова недостатні= 089;ть

Дуже рідко

 

 

Холелі= тіаз, холецистит

 

Ча&= #1089;тота невідома*

 

Поруше= ння з боку шкіри та підшкірних тканин

 

Кр&= #1086;пив’янка, шкірний висип, свербіж

Не&= #1095;асто

 

Не&= #1095;асто

Алопец= ія

Нечаст= о

 

 

Ангіон= евротичний набряк, бульозний дерматит, включно із синдромом Стівенса – Д&= #1078;онсона та токсичним епідермаль= 085;им некролізом

Рідко=

 

 

Мульти= формна еритема

Рідко=

Ча&= #1089;тота невідома*

 

По&= #1088;ушення з боку м’язової, сполучної тканини та кісток<= /span>

Ар&= #1090;ралгія, м’язові спазми,<= /span>

Ча&= #1089;то

Не&= #1095;асто

 

Набряк суглобів

Часто=

 

 

Біль у кінцівках, біль у спині,=

Часто=

 

Не&= #1095;асто

Втомлю= ваність м’язів

Нечаст= о

 

 

М’язов= а слабкість

Нечаст= о

 

Не&= #1095;асто

Біль у шиї

Нечаст= о

Не&= #1095;асто

 

Міалгі= я

Часто=

Ча&= #1089;тота невідома*

Ча&= #1089;то

Міозит, тендинопат= 110;я (іноді ускладнені розривом)

Рідко=

 

 

Імуноо= посередковk= 2;на некротична міопатія

Частот= а невідома

 

 

Міопат= ія/рабдоміо = 83;із/

Розрив м’язів

Рідко=

Ча&= #1089;тота невідома*

 

Вовчак= оподібний синдром

Дуже рідко

 

 

По&= #1088;ушення з боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз<= /span>

Гі&= #1085;екомастія

Ду&= #1078;е рідко<= /span>

 

 

По&= #1088;ушення з боку судин<= /span>

Пр&= #1080;пливи крові, артеріальн= 072; гіпертензі= 103;

 

Не&= #1095;асто

 

За&= #1075;альні розлади та реакції в місці введе&#= 1085;ня

Пе&= #1088;иферичний набряк<= /span>

Не&= #1095;асто

 

Не&= #1095;асто

Ас&= #1090;енія

Не&= #1095;асто

Ча&= #1089;тота невідома*

Не&= #1095;асто

Біль у грудній клітці<= /span>

Не&= #1095;асто

Не&= #1095;асто

 

Втома<= /span>

Не&= #1095;асто

Ча&= #1089;то

 

Загальне нездужання, пірексія

Не&= #1095;асто

 

 

Бі&= #1083;ь

 

Не&= #1095;асто

 

Резуль= тати лабораторн= 080;х та інструмент= 072;льних досліджень

Па&= #1090;ологічні показники функціонал= 100;них проб печінки, підвищення рівня креатинфос= 092;окінази у крові<= /span>

Ча&= #1089;то

 

 

Позити= вний аналіз сечі на лейкоцити

Нечаст= о

 

 

Підвищ= ення рівня АЛТ та/або АСТ,

 

Не&= #1095;асто

Ча&= #1089;то

Підвищ= ення рівня КФК, гамма-глута&#= 1084;ілтрансфер= ази, патологічн= 110; показники функціонал= 100;них проб печінки

 

Не&= #1095;асто

 

* Період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я (зі статинам= 080; або без них).

<= o:p> 

На тлі застосуванl= 5;я деяких статинів відзначалиl= 9;я такі побічн = 10; явища:

-      =          сексуальнk= 2; дисфункція;

-      =          депресія;=

-      =          окремі випадки інтерстиціk= 2;льної хвороби легень, особливо пр = 80; тривалому застосуванl= 5;і (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»);

-      =          цукровий діабет: частота залежить ві = 76; наявності або відсутностo= 0; факторів ризику (ріве= 085;ь глюкози натще ³ 5,6 ммоль/л, ІМТ <= span style=3D'font-family:Symbol;mso-ascii-font-family:"Times New Roman";mso-han= si-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-char-= type: symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>> 30 кг/м2, підвищені рівні тригліцериk= 6;ів, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; в анамнезі).

 

П = 86;відомлення про підозрюванo= 0; побічні реакції

По= 074;ідомлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн = 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатностo= 0;. 2 роки. =

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці з метою захисту від світла.

Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковl= 2;а.

По 10 таблето = 82; у блістері. По 3 блістери &= #1091; картонній коробці.

 

Категоl= 8;ія відпуску. <= /p>

За рецептом.=

 

Виробнl= 0;к.

Фармацев = 90;ичний завод «ПОЛЬФАРМА&= raquo; С.А./

Pharmaceutical Works «POLPHARMA» S.A.

Хенніг Арцнайміттk= 7;л ГмбХ & Ко. КГ, Німеччина/

Hennig Arzneimittel GmbH & Co. KG, Germany

 

 

Місцезl= 5;аходження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

ву= ;л. Пельплиньсl= 2;а 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польща/

19, Pelplinsk= a Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland

Ліб= ;ігштрасе 1-2, Флерсхайм-н = 72;-Майні, Хассіа, 65439, Нім= 077;ччина/

Liebigstrasse 1-2, Floersheim Am Main, Hassia, 65439, Germany

------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0 Content-Location: file:///C:/6A0A9875/UA204490102_3DB5.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0 Content-Location: file:///C:/6A0A9875/UA204490102_3DB5.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml <= ds:schemaRef ds:uri=3D"http://purl.org/dc/terms/"/> ------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0 Content-Location: file:///C:/6A0A9875/UA204490102_3DB5.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0 Content-Location: file:///C:/6A0A9875/UA204490102_3DB5.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0 Content-Location: file:///C:/6A0A9875/UA204490102_3DB5.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0 Content-Location: file:///C:/6A0A9875/UA204490102_3DB5.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0 Content-Location: file:///C:/6A0A9875/UA204490102_3DB5.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0 Content-Location: file:///C:/6A0A9875/UA204490102_3DB5.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0 Content-Location: file:///C:/6A0A9875/UA204490102_3DB5.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0 Content-Location: file:///C:/6A0A9875/UA204490102_3DB5.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0 Content-Location: file:///C:/6A0A9875/UA204490102_3DB5.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

PAGE  6<= /span>

&nb= sp;

PAGE  1<= /span>

&nb= sp;

------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0 Content-Location: file:///C:/6A0A9875/UA204490102_3DB5.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DBA24E.4CC1A6F0--