ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарсь= кого засобу

ЕТОРА<= /span>

ETORA

Склад:

діюча речовина: еторикоксиб;

1 таблетка містить 60 мг, 90 мг або 120 мг еторикоксибу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

оболонка для таблеток по 60 мг та 120 мг: спирт полівініловий (Е 1203), титану діоксид (Е 171), гліцерол моностеар= ат (Е 471), індигокармін <= /span>алюмінієвого озерног= о (Е 132), заліза оксид жовтий (Е 172), тальк, натрію лаурилсульфат, вода очищен= а;

оболонка для таблеток по 90 мг: спирт полівініловий= (Е 1203), титану діоксид (Е 171), гліцерол моностеарат (Е 471), тальк, натрію лаурилсульфат, вода очищена.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою = оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки по 60 мг: двоопуклі таблетки яблукоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою темно-з= еленого кольору, з гравіруванням «60» з одного боку та рівні з іншого.

Таблетки по 90 мг: двоопуклі таблетки яблукоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з гравіруванням «90» з одного боку та рівні з іншого.

Таблетки по 120 мг: = двоопуклі таблетки яблукоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою блідо-зеленого кольору, з гравіруванням «120» з одного боку та рівні з іншого.<= /span>

&n= bsp;

Фармакотерапевтична група. Нес= тероїдні протизапальні та протиревматичні препарати. Коксиби. Код АТХ M01A H05.=

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Еторикоксиб є пероральним селективним інгібітором циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) у межах клінічного діапазону доз.

У процесі клінічних фармакологічних досліджень лікарський засіб Етора дозозалежно інгібував ЦОГ= -2 без інгібування циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) при застосуванні у дозах до        150 мг на добу. Еторикоксиб не інг= ібує синтез простагландинів шлунка та не впливає на функцію тромбоцитів.

Циклооксигеназа відп= овідає за утворення простагландинів. Ідентифіковано дві ізоформи – ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоформою ферменту, що індукується імпульсом прозапалення та розглядається як основний фактор, що відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та гарячки. ЦОГ-2 також задіяно у процесах овуля= ції, імплантації та закриття артеріальної протоки, регуляції функції нирок та ЦНС (індукція гарячки, відчуття болю, когнітивна функція). Також може брати уча= сть у процесі загоєння виразок. ЦОГ-2 було ідентифіковано у тканині навколо вир= азки шлунка у людини, але значення для загоєння виразки не встановлено.

Ефективніс= ть

У пацієнтів з остеоа= ртритом еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу значно покращує стан при болях, а та= кож оцінку пацієнта щодо стану захворювання. Ці позитивні ефекти спостерігалися вже на= другий день лікування і зберігалися протягом періоду до 52 тижнів. У процесі досліджень із застосуванням еторикоксибу в дозі 30 мг 1 раз на добу ефективність цього препарату перевищувала плацебо протягом 12 тижнів лікува= ння (використовувалися оцінки, що застосовувалися в інших дослідженнях). Під час дослідження підбору дози еторикоксиб у дозі 60 мг демонстрував значно більш виражене покращення, ніж у дозі 30 мг, щодо усіх трьох основних кінцев= их точок після 6 тижнів лікування. Застосування дози 30 мг при остеоартриті ки= сті не вивчалося.

У пацієнтів з ревмат= оїдним артритом еторикоксиб у дозі 60 мг та 90 мг 1 раз на добу значно покращував = стан щодо вираженості болю, запалення, а також рухливості. У процесі досліджень з оцінки доз 60 мг та 90 мг позитивні ефекти зберігалися протягом 12-тижневого періоду лікування. У процесі дослідження з оцінки доз= и 60 мг порівняно з дозою 90 мг обидва дозування еторикоксибу – 60 мг 1 раз на д= обу та 90 мг 1 раз на добу – були більш ефективні, ніж плацебо. Доза 90 мг була ефективніша, ніж доза 60 мг відповідно до методу загальної оцінки болю пацієнтів (0–100 мм візуальна аналогова шкала), зі середнім покращенням                 -2,71 мм (95 % ДІ: -4,98 = мм, -0,45 мм).

У пацієнтів з напада= ми гострого подагричного артриту еторикоксиб у дозі 120 мг 1 раз на добу протя= гом 8 днів полегшував біль у суглобах середнього та тяжкого ступеня та запалення порівняно з індометацином у дозі 50 мг 3 рази на добу. Зменшення вираженост= і болю спостерігається вже через 4 години після початку лікування.

У пацієнтів з анкіло= зуючим спондилітом еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу забезпечує значне покращ= ення при болю у хребті, запаленні, обмеженні рухів, а також покращує функціональ= ну здатність. Клінічні переваги еторикоксибу спостерігалися на другий день піс= ля початку терапії і зберігалися упродовж 52-тижневого періоду лікування. У пр= оцесі другого дослідження з оцінки дози 60 мг, порівняно з дозою 90 мг, еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу та = 90 мг 1 раз на добу продемонстрував схожу ефективність порівняно з напроксеном 1000 мг щоденно.= У пацієнтів, які не демонстрували адекватної відповіді під час застосування д= ози 60 мг щоденно протягом 6 тижнів, підвищення дози до 90 мг щоденно покращува= ло оцінку інтенсивності болю у спині (0–100 мм візуальна аналогова шкала), пор= івняно з продовженням прийому 60 мг щоденно, зі середнім покращенням -2,70 мм (95 % ДІ: -4,88 мм, -0,52 мм).

Під час клінічного дослідження післяопераційного зубного болю еторикоксиб у дозі 90 мг застосовувався 1 раз на добу до трьох днів. У підгрупі пацієнтів з помірним болем у початковому стані еторикоксиб у дозі 90 мг виявляв знеболювальний ефект, подібний до такого в ібупрофену 600 мг (16,11 проти 16,39; P =3D 0,7= 22), і перевищував ефект парацетамолу / кодеїну 600 мг/60 мг (11,00; P < 0,001)= і плацебо (6,84; P < 0,001), що визначалося за показником повного полегшен= ня болю через 6 годин (TOPAR6). Кількість пацієнтів, які повідомляли про застосування препаратів екстреного знеболення протягом 24 годин, склала 40,= 8 % у групі застосування еторикоксибу 90 мг, 25,5 % у групі застосування ібупро= фену        600 мг кожні 6 годин і 46,7 = % у групі застосування парацетамолу / кодеїну 600 мг/60 мг кожні 6 годин порівн= яно зі 76,2 % пацієнтів, які приймали плацебо. У цьому дослідженні початок аналгезивної дії (відчутне полегшення болю) 90 мг еторикоксибу спостерігало= ся вже через 28 хвилин після прийому препарату.

Безпека

Міжнародна дослідницька програма тривалого застосування еторикоксибу і диклофенаку при артриті (MEDAL)

Програма MEDAL була проспективно розробленою програмою відносно результатів щодо безпеки з боку серцево-судинної системи, отриманих за об’єднаними даними трьох рандомізова= них подвійно сліпих контрольованих активним препаратом порівняння досліджень (дослідження MEDAL, EDGE II і EDGE).

У дослідженні MEDAL,= що було направлене на визначення впливу на серцево-судинну систему, брали учас= ть 17804 пацієнти з остеоартритом і 5700 ‒ з ревматоїдним артритом, які = застосовували еторикоксиб у дозі 60 мг (остеоартрит) чи 90 мг (остеоартрит і ревматоїдний артрит) або диклофенак у дозі 150 мг на добу в середньому протягом 20,3 міс= яця (максимально ‒ 42,3 місяця, медіана ‒ 21,3 місяця). У цьому дослідженні були зафіксовані тільки серйозні побічні реакції і припинення прийому препарату внаслідок виникнення будь-яких побічних реакцій.

У процесі досліджень= EDGE і EDGE II порівнювали шлунково-кишкову переносимість еторикоксибу і диклофенаку. У дослідженні EDGE брали участь 7111 пацієнтів з остеоартритом, які отримували еторикоксиб у дозі 90 мг на добу (у 1,5 раза вище рекомендов= аної дози для лікування остеоартриту), або диклофенак у дозі 150 мг на добу прот= ягом у середньому 9,1 місяця (максимум ‒ 16,6 місяця, медіана ‒ 11,4= місяця). У дослідженні EDGE II брали участь 4086 пацієнтів з ревматоїдним артритом, = які отримували лікування еторикоксибом у дозі 90 мг на добу або диклофенаком у = дозі 150 мг на добу протягом у середньому 19,2 місяця (максимум ‒ 33,1 міс= яця, медіана ‒ 24 місяці).

У об’єднаній програмі MEDAL брав участь 34701 пацієнт з остеоартритом і ревматоїдним артритом, як= ий отримував лікування упродовж періоду в середньому 17,9 місяця (максимум = 210; 42,3 місяця, медіана ‒ 16,3 місяця); приблизно 12800 пацієнтів отриму= вали лікування понад 24 місяці. У пацієнтів, зареєстрованих у цій програмі, були різні початкові чинники ризику щодо серцево-судинної системи і шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, аортокоронарним шунтуванням або черезшкірною коронарною ангіопластикою упродовж 6 місяців до реєстрації в дослідженні були виключен= і з дослідження. У дослідженнях було дозволено застосування гастропротекторних препаратів і ацетилсаліцилової кислоти у низьких дозах.
Загальна безпека

Не було суттєвих відмінностей у частоті тромботичних серцево-судинних ускладнень при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку. Кардіоренальні побічні реакції час= тіше спостерігалися при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку; цей ефект був дозозалежним (детально про результати див. нижче). Побічні реакції з боку Ш= КТ і печінки виникали значно частіше при застосуванні диклофенаку, ніж еторикокс= ибу. Частота виникнення побічних реакцій у дослідженнях EDGE і EDGE II, а т= акож побічних реакцій, що розглядалися як серйозні або такі, що призводять до відміни препарату в дослідженні MEDAL, була вищою при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку.

Безпека щодо серцево-судинної системи

Частота підтверджених тромботичних серцево-судинних серйозних побічних реакцій (включаючи реакції= з боку серця, цереброваскулярні реакції і реакції з боку периферичних судин) = була порівнянною в еторикоксибу і диклофенаку (дані підсумовано в таблиці 1= ). Не було суттєвих відмінностей у показниках частоти тромботичних ускладнень = при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку в усіх проаналізованих підгрупах, включаючи пацієнтів із кардіоваскулярним ризиком. При окремому розгляді відносний ризик виникнення підтверджених серйозних тромботичних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні еторикоксибу в доз= і 60 мг або 90 мг і диклофенаку в дозі 150 мг був однаковим.
Таблиця 1

Показники підтверджених тромботичних ускладнень з боку серцево-судинної системи (об’єдна= на програма MEDAL)

Ускладне= ння

Еторикоксиб

(N =3D 16819)

25836 пацієнтороків

Диклофенак

(N =3D 16483)

24766 пацієнтороків

Порівняння між групами лікування

Показник^†

(95 % ДІ)

Показник^†

(95 % ДІ)

Відносний ризик

(95 % ДІ)

Підтверд= жені серйозні тромботичні побічні реакції з боку серцево-судинної системи=

За прото= колом

1,24 (1,= 11; 1,38)

1,30 (1,= 17; 1,45)

0,95 (0,= 81; 1,11)

За намір= ом лікуватися

1,25 (1,= 14; 1,36)

1,19 (1,= 08; 1,30)

1,05 (0,= 93; 1,19)

Підтверд= жені ускладнення з боку серця

За прото= колом

0,71 (0,= 61; 0,82)

0,78 (0,= 68; 0,90)

0,90 (0,= 74; 1,10)

За намір= ом лікуватися

0,69 (0,= 61; 0,78)

0,70 (0,= 62; 0,79)

0,99 (0,= 84; 1,17)

Підтверд= жені цереброваскулярні ускладнення

За прото= колом

0,34 (0,= 28; 0,42)

0,32 (0,= 25; 0,40)

1,08 (0,= 80; 1,46)

За намір= ом лікуватися

0,33 (0,= 28; 0,39)

0,29 (0,= 24; 0,35)

1,12 (0,= 87; 1,44)

Підтверд= жені ускладнення з боку периферичних судин

За прото= колом

0,20 (0,= 15; 0,27)

0,22 (0,= 17; 0,29)

0,92 (0,= 63; 1,35)

За намір= ом лікуватися

0,24 (0,= 20; 0,30)

0,23 (0,= 18; 0,28)

1,08 (0,= 81; 1,44)

†Ускладнень на 100 пацієнтороків; ДІ – довірчий інтервал.

N – загальна кількість пацієнтів у популяції за протоколом.

&nb= sp;

За прото= колом: усі ускладнення під час досліджуваної терапії або протягом 14 днів після = її припинення (за винятком пацієнтів, які прийняли < 75 % досліджуваного препарату або приймали недосліджувані нестероїдні протизапальні засоби (Н= ПЗЗ) >10 % всього періоду).

За намір= ом лікуватися: всі підтверджені ускладнення до закінчення дослідження (у т. = ч. у пацієнтів, які могли зазнати втручання, не пов’язаного з дослідженням, з подальшим припиненням прийому досліджуваного препарату). Загальна кількіс= ть рандомізованих пацієнтів у групі еторикоксибу – 17412, у групі диклофенак= у – 17289.

Показник серцево-суд= инної смертності, як і загальної смертності, був подібним у групах лікування еторикоксибом і диклофенаком.

Кардіоренальні ускладнення
Приблизно 50 % пацієнтів, прийнятих у дослідження MEDAL, мали артеріальну гіпертензію в анамнезі на початковому етапі. У цьому дослідженні частота припинення лікув= ання унаслідок виникнення побічних реакцій, пов’язаних з артеріальною гіпертензі= єю, була статистично значно вищою у групі застосування еторикоксибу, ніж у групі диклофенаку. Частота такої побічної реакції, як застійна серцева недостатні= сть (припинення прийому препарату і серйозні реакції), була аналогічною як при прийомі еторикоксибу 60 мг, так і при прийомі диклофенаку 150 мг, проте час= тота виникнення цих реакцій була вищою при прийомі еторикоксибу 90 мг порівняно з диклофенаком 150 мг (статистично значуща різниця при прийомі еторикоксибу   90 мг порівняно із 150 мг диклофенаку в групі ОА MEDAL). Частота підтверджених побічних реакцій, пов’язаних із застійною серцевою недостатністю (явища, що були серйозними і вимагали госпіталізації або невідкладної допомоги), була незначно вищою при прийомі еторикоксибу, порівняно з прийомом диклофенаку 150 мг, і цей ефект залежав = від дози. Частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних реакцій, пов’язаних з набряками, була значно вищою при прийомі еторикоксибу, порівня= но з прийомом диклофенаку 150 мг, і цей ефект залежав від дози (статистично знач= уща різниця при прийомі еторикоксибу 90 мг, але не еторикоксибу 60 мг).

Кардіоренальні резул= ьтати, отримані в дослідженнях EDGE і EDGE II, відповідали даним, про які повідомлялося в дослідженні MEDAL.

В окремих дослідженн= ях програми MEDAL абсолютна частота припинення лікування в будь-якій групі лікування еторикоксибом (60 мг або 90 мг) становила до 2,6 % при артеріальн= ій гіпертензії, до 1,9 % при набряках і до 1,1 % при застійній серцевій недостатності, при цьому вища частота відміни препарату спостерігалася у ра= зі прийому еторикоксибу 90 мг, ніж 60 мг.

Результати шлунково-кишкової переносимості в прогр= амі MEDAL

Значно менший показн= ик відміни препарату внаслідок виникнення будь-якого клінічного ускладнення з = боку ШКТ (наприклад, диспепсії, абдомінального болю, виразки) спостерігався при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку, в кожному з трьох досліджень програми MEDAL. Показники відміни препарату внаслідок клінічних реакцій з б= оку ШКТ на 100 пацієнтороків за весь період дослідження були такими: 3,23 для еторикоксибу і 4,96 для диклофенаку в дослідженні MEDAL; 9,12 для еторикокс= ибу і 12,28 для диклофенаку в дослідженні EDGE; 3,71 для еторикоксибу і 4,81 для диклофенаку в дослідженні EDGE II.

Результати програми MEDAL щодо безпеки для ШКТ

Загальні реакції з б= оку верхнього відділу ШКТ були визначені як перфорації, виразки і кровотечі. Пі= дгрупа загальних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ, які вважалися ускладненими, включала перфорації, обструкції та ускладнені кровотечі; підгрупа загальних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ, які вважалися неускладненими, включала неускладнені кровотечі та неускладнені виразки. Значно менший показник част= оти загальних реакцій з боку верхніх відділів ШКТ спостерігався при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку. Не було суттєвої різниці між еторикоксибом і диклофенаком щодо показника частоти ускладнених реакцій. Для підгрупи таких реакцій, як кровотеча у верхньому відділі ШКТ (об’єднані ускладнені і неускладнені), не було суттєвої відмінності між еторикоксибом і диклофенако= м. Перевага еторикоксибу щодо впливу на верхній відділ ШКТ порівняно з диклофе= наком не була статистично значущою у пацієнтів, які одночасно застосовували ацети= лсаліцилову кислоту в низьких дозах (приблизно 33 % пацієнтів).

Показник частоти на = 100 пацієнтороків підтверджених ускладнених і неускладнених клінічних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ (перфорації, виразки і кровотечі) становив 0,67 (95 % ДІ 0,57; 0,77) при прийомі еторикоксибу і 0,97 (95 % ДІ 0,85; 1,10) при прийомі диклофенаку, при цьому відносний ризик становив 0,69 (95 % ДІ 0,57; 0,83).<= o:p>

Визначався показник частоти підтверджених реакцій з боку верхнього відділу ШКТ у пацієнтів літн= ього віку; найбільше зниження спостерігалося у пацієнтів віком ≥75 років (= 1,35 [95 % ДІ 0,94; 1,87] реакцій на 100 пацієнтороків при прийомі еторикоксибу порівняно з 2,78 [95 % ДІ 2,14; 3,56] при прийомі диклофенаку).<= /span>

Показники частоти підтверджених клінічних реакцій з боку нижнього відділу ШКТ (перфорація тон= кого або товстого кишечнику, обструкція або кровотеча) статистично не відрізняли= ся при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку.

Результати програми MEDAL щодо безпеки для печінки=

Еторикоксиб був асоційований зі статистично значно меншою частотою відміни препарату унаслі= док виникнення побічних реакцій з боку печінки, ніж диклофенак. У об’єднаній програмі MEDAL 0,3 % пацієнтів, які застосовували еторикоксиб, і 2,7 % пацієнтів, які застосовували диклофенак, припинили застосування препарату внаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки. Показник на 100 = пацієнтороків становив 0,22 при застосуванні еторикоксибу і 1,84 при застосуванні диклофе= наку (р-значення було < 0,001 для еторикоксибу порівняно з диклофенаком). Про= те в програмі MEDAL більшість побічних реакцій з боку печінки були несерйозними.=

Додаткові дані з безпеки для серцево-судинної сист= еми щодо тромботичних ускладнень

У процесі клінічних досліджень, за винятком досліджень програми MEDAL, приблизно 3100 пацієнтів отримували еторикоксиб у дозах ≥ 60 мг на добу упродовж 12 тижнів і довше. Не було значущої відмінності показників підтверджених серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень у пацієнті= в, які приймали еторикоксиб у дозі ≥ 60 мг, плацебо або інші НПЗЗ (за винятком напроксену). Проте частота таких реакцій була вищою у пацієнтів, я= кі отримували еторикоксиб, порівняно з тими, хто отримував напроксен у дозі 50= 0 мг 2 рази на добу. Відмінність антитромботичної активності між деякими НПЗЗ, що інгібують ЦОГ-1, і селективними інгібіторами ЦОГ-2 може бути клінічно значу= щою у пацієнтів групи ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень. Селективні інгібітори ЦОГ-2 знижують утворення системного (і тому, можливо, ендотеліального) простацикліну без впливу на тромбоцитарний тромбоксан. Клінічне значення цих даних невідоме.

Додаткові дані щодо безпеки для ШКТ

Під час двох 12-тижн= евих подвійно сліпих ендоскопічних досліджень кумулятивна частота виникнення гастродуоденальних виразок була значно нижчою у пацієнтів, які отримували л= ікування еторикоксибом у дозі 120 мг 1 раз на добу, ніж у пацієнтів, які отримували = лікування напроксеном у дозі 500 мг 2 рази на добу або ібупрофеном у дозі 800 мг 3 ра= зи на добу. Частота виникнення виразок була вищою при застосуванні еторикоксиб= у, ніж плацебо.

Дослідження функції нирок у пацієнтів літнього вік= у

У процесі рандомізов= аного подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження з паралельними групами оцінювався вплив 15-денного лікування еторикоксибом (90 мг), целекоксибом (= 200 мг 2 рази на добу), напроксеном (500 мг 2 рази на добу) і плацебо на виведе= ння натрію зі сечею, артеріальний тиск та інші показники функції нирок у пацієн= тів віком від 60 до 85 років, які дотримуються дієти із вмістом солі 200 мЕкв/до= бу. Еторикоксиб, целекоксиб і напроксен мали подібний вплив на виведення натрію= зі сечею при 2-тижневому лікуванні. Усі активні препарати порівняння показали підвищення щодо плацебо систолічного артеріального тиску, проте еторикоксиб асоціювався зі статистично значущим підвищенням на 14-й день порівняно з целекоксибом і напроксеном (середня зміна систолічного тиску порівняно з по= чатковим рівнем: еторикоксиб 7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм рт. ст., напроксен 3,= 6 мм рт. ст.).

Фармакокінетика

Абсорбція

Еторикоксиб добре всмоктується при пероральному прийомі. Абсолютна біодоступність становить п= риблизно 100 %. Після прийому 120 мг 1 раз на добу до досягнення рівноважного стану максимальна концентрація у плазмі крові (середнє геометричне значення Cmax=3D3,6 мкг/мл) спостерігається приблизно через 1 годину (T_max) після прийому дорослими натще. Середнє геометричне значення AUC_0‑24hrст= ановить 37,8 мкг • год/мл. У межах клінічного дозування фармакокінетика еторикоксиб= у є лінійною.

При прийомі препарат= у в дозі 120 мг під час їди (їжа з високим вмістом жирів) не спостерігалося впл= иву на ступінь абсорбції еторикоксибу. Швидкість абсорбції змінювалась, що характеризувалось зниженням С_max на 36 % та збільшенням Т_ma=
x на 2 години. Такі дані не розглядаються як клінічно значущі. Під час клініч= них досліджень еторикоксиб застосовували незалежно від вживання їжі.=

Розподіл

Еторикоксиб приблизн= о на 92 % зв’язується з білками плазми крові людини з концентрацією від 0,05 до = 5 мкг/мл. Об’єм розподілу при рівноважному стані (Vdss) становить приблизно 120 = л у людини.

Еторикоксиб проникає= через плацентарний бар’єр у щурів та кролів, а також через гематоенцефалічний бар= ’єр у щурів.

Метаболізм

Еторикоксиб активно = метаболізується, менше 1 % дози виділяється зі сечею у вигляді незміненого препарату. Основн= ий шлях метаболізму ‒ це формування похідної 6'-гідроксиметилу шляхом каталізації ферментами цитохрому. CYP3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 та CYP2C19 також можуть каталізувати основний шлях метаболіз= му, але їх кількісні характеристики не вивчалися in vivo.

У людини ідентифіков= ано 5 метаболітів. Основним метаболітом є 6'-карбоксилової кислоти дериват еторикоксибу, що ут= ворюється при подальшій оксидації похідної 6'-гідроксиметилу. Ці основні метаболіти а= бо не виявляють активності, або є слабоактивними інгібіторами       ЦОГ-2. Жоден із цих метаболітів не інгібує ЦОГ-1.

Виведення

Після разового внутрішньовенного введення здоровим добровольцям 25 мг еторикоксибу, мічено= го радіоізотопом, 70 % радіоактивного препарату виводиться із сечею і 20 % = 210; з калом, головним чином у вигляді метаболітів. Менше 2 % виводиться у вигля= ді незміненого препарату.

Виведення еторикокси= бу відбувається майже повністю шляхом метаболізму з подальшим виведенням нирка= ми. Рівноважні концентрації еторикоксибу досягаються через 7 днів при застосуванні у дозі 120 мг 1 раз на добу з показником кумуляції приблизно 2= , що відповідає періоду напіввиведення приблизно 22 години. Кліренс плазми крові після внутрішньовенного введення 25 мг препарату становить приблизно 50 мл/хв.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти л= ітнього віку. Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) є поді= бною до фармакокінетики у молодших пацієнтів.

Стать. Фармакок= інетика еторикоксибу є подібною у чоловіків та жінок.

Порушення = функції печінки. У пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки (5‒6 бал= ів за шкалою Чайлда ‒ П’ю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 = мг 1 раз на добу середній показник AUC приблизно на 16 % більший, ні= ж у здорових добровольців при такому ж дозуванні препарату. У пацієнтів з помір= ними порушеннями функції печінки (7‒9 балів за шкалою Чайлда ‒ = П’ю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг через добу середній показник AUC= був подібний до показника у здорових добровольців, які приймали препарат у дозі= 60 мг 1 раз на добу щоденно; застосування еторикоксибу в дозі 30 мг 1 раз на д= обу не вивчалось у цій групі пацієнтів. Немає клінічних або фармакокінетичних д= аних щодо пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (≥10 балів за шк= алою Чайлда ‒ П’ю).

Порушення = функції нирок. Фармакокінетика разової дози еторикоксибу 120 мг у пацієнтів із помірн= ими та тяжкими порушеннями функції нирок, а також у пацієнтів із захворюваннями нирок термінальної стадії, яким проводять гемодіаліз, не відрізняється знач= ним чином від фармакокінетики у здорових добровольців. При гемодіалізі препарат майже не виводиться (кліренс діалізу ‒ приблизно 50 мл/хв).

Діти. Фармакокінетика еторикоксибу в дітей (віком до= 12 років) не вивчалась.

У процесі досліджень фармакокінетики (n =3D 16), що проводилися за участю підлітків (віком від 1= 2 до 17 років), фармакокінетика у пацієнтів з масою тіла 40‒60 кг, яким пр= изначали еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу, та у пацієнтів з масою тіла більше = 60 кг, яким призначали препарат у дозі 90 мг 1 раз на добу, була подібною до фармакокінетики у дорослих, які застосовували еторикоксиб у дозі 90 мг 1 ра= з на добу. Безпека та ефективність застосування еторикоксибу дітям не встановлен= і.

Клінічні характеристики

Показання

Симптоматична терапі= я при остеоартриті, ревматоїдному артриті, анкілозуючому спондиліті, а також при = болю і ознаках запалення, пов’язаних із гострим подагричним артритом.=

Нетривале лікування = помірного післяопераційного болю, пов’язаного зі стоматологічними операціями.

Рішення про призначе= ння селективного інгібітора ЦОГ-2 повинно ґрунтуватися на оцінці всіх індивідуальних ризиків у пацієнта.

Протипоказання

Лікарський засіб Ето= ра протипоказаний:

·   &nb= sp;            =          при гіперчутливості до діючої або до будь-якої допоміжної речовини препарату;

·   &nb= sp;            =          при активній пептичній виразці або активній шлунково-кишковій кровотечі;

~~·   &nb= sp;            =~~          пацієнтам, у яких виникав бронхоспазм, гострий рин= іт, назальні поліпи, ангіоневротичний набряк, кропив’янка або інші алергічні реакції після застосування ацетилсаліцилової кислоти або НПЗЗ, включаючи інгібітори ЦОГ-2;

·   &nb= sp;            =          у період вагітності та годування груддю;

·   &nb= sp;            =          при тяжких порушеннях функції печінки (альбумін сироватки крові < 25 г/л або ≥ 10 балів за шкалою Чайлда ‒ П= ’ю);

·   &nb= sp;            =          якщо розрахований нирковий кліренс креатиніну <= 30 мл/хв;

·   &nb= sp;            =          дітям віком до 16 років;

·   &nb= sp;            =          при запальних захворюваннях кишечнику;<= /span>

·   &nb= sp;            =          при застійній серцевій недостатності (NYHA ІІ‒ІV);

·   &nb= sp;            =          пацієнтам з артеріальною гіпертензією, у яких показники артеріального тиску постійно вищі за 140/90 мм рт. ст. та недоста= тньо контролюються;

·   &nb= sp;            =          при діагностованій ішемічній хворобі серця, захворюваннях периферичних артерій та/або цереброваскулярних захворюваннях.=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії
Пероральні антикоагулянти. У пацієнтів, стан я= ких стабілізований постійним застосуванням варфарину, прийом еторикоксибу в дозі 120 мг на добу супроводжується збільшенням приблизно на 13 % протромбінового часу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Тому в пацієнтів, які застосовують пероральні антикоагулянти, слід часто перевіряти показники протромбінового часу МНВ, особливо в перші дні прийому еторикоксибу або при зміні його дозування.

Діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та антагоністи рецепт= орів ангіотензину ІІ. НПЗЗ можуть послаблювати ефект діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. У деяких пацієнтів із порушеннями функції ни= рок (наприклад, у пацієнтів з дегідратацією або у пацієнтів літнього віку з ослабленою функцією нирок) одночасне застосування інгібітора АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ і препаратів, що інгібують циклооксигеназу, може призводити до подальшого порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, що зазвичай має оборотний характер. Слід пам’ятати про можливість таких взаємодій у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб одночасно з інгібіторами АПФ або з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Тому такі комбінації потрібно призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Необхідно провести належну гідратацію та розглянути питання про проведення моніторингу функції нирок на початку комбінованого лікування, а також з певною періодичністю і надалі.

Ацетилсаліцилова кислота. У процесі досліджен= ня за участю здорових добровольців в умовах рівноважного стану застосування еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу не впливало на антиагрегантну активність ацетилсаліцилової кислоти (81 мг 1 раз на добу). Еторикоксиб мож= на призначати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що застосовуються для профілактики серцево-судинних захворювань (застосування ацетилсаліцилов= ої кислоти в низьких дозах). Однак одночасне застосування низьких доз ацетилсаліцилової кислоти та еторикоксибу може збільшувати частоту виникнен= ня виразки ШКТ та інших ускладнень порівняно з монотерапією еторикоксибом. Не рекомендовано одночасне застосування еторикоксибу з ацетилсаліциловою кисло= тою, дози якої вищі за профілактичні, а також з іншими НПЗЗ.
Циклоспорин та такролімус. Хоча взаємодія еторикоксибу з цими препаратами не вивчалась, одночасне застосування будь-я= кого НПЗЗ із циклоспорином або такролімусом може посилювати нефротоксичний вплив останніх. Слід контролювати функцію нирок при одночасному застосуванні еторикоксибу з будь-яким із цих препаратів.

Фармакокінетичні взаємодії
Вплив еторикоксибу на фармакокінетику інших препар= атів

Літій. НПЗЗ послаблюють виведення літію нирками, тим самим підвищуючи рівень літію в плазмі крові. Якщо необхідно, проводять ретельний контроль рівня літію у крові та коригують дозу літію протягом одночасного застосування цих препаратів, а також при припиненні застосуванн= я НПЗЗ.

Метотрексат. У процесі двох досліджень вивчалися ефекти еторикоксибу при застосуванні у дозах 60 мг, 90 мг або 120 мг 1 раз на добу протягом 7 днів пацієнтами, які одержували 1 раз на тиждень метотрексат у д= озі від 7,5 до 20 мг при ревматоїдному артриті. Еторикоксиб у дозі 60 мг і 90 мг не впливав на концентрацію в плазмі крові або нирковий кліренс метотрексату. В одному дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120= мг не спостерігалося впливу на концентрацію в плазмі крові та нирковий кліренс метотрексату, тоді як в іншому дослідженні при застосуванні еторикоксибу в = дозі 120 мг концентрація метотрексату в плазмі крові підвищувалася на 28 %, а нирковий кліренс метотрексату знижувався на 13 %. При одночасному призначен= ні еторикоксибу та метотрексату слід проводити відповідний моніторинг щодо поя= ви токсичного впливу метотрексату.

Пероральні контрацептиви. Еторикоксиб у дозі = 60 мг при одночасному застосуванні з пероральними контрацептивами, що містять 35 = мкг етинілестрадіолу та 0,5–1 мг норетиндрону, протягом 21 дня призводив до підвищення показника AUC_0-24hr у рівноважному стані для етинілестрадіолу на 37 %. Еторикоксиб у дозі 120 мг при застосуванні з вищевказаними пероральними контрацептивами одночасно або через 12 годин підвищував у рівноважному стані значення AUC_0-24hrетинілестраді= олу на 50–60 %. Про таке підвищення концентрації етинілестрадіолу слід пам’ятати при виборі перорального контрацептиву з різним вмістом етинілестрадіолу, як= ий застосовуватиметься одночасно з еторикоксибом. Підвищення експозиції етинілестрадіолу може збільшувати частоту виникнення побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів (наприклад, тромбоемболії вен у жінок групи ризику).

Гормонозамісна терапія (ГЗТ). Прийом 120= мг еторикоксибу з гормонозамісними препаратами, що включають кон’юговані естро= гени (0,625 мг «Премарину™»), протягом 28 днів збільшує середній показник AUC0-24hr у рівноважному стані некон’югованого естрону (на 41 %), еквіліну (на = 76 %) і 17-β-естрадіолу (на 22 %). Вплив доз еторикоксибу, рекомендованих= для тривалого застосування (30 мг, 60 мг і 90 мг), не вивчався. Порівняно зі зб= ільшенням дозування з 0,625 до 1,25 мг при монотерапії препаратом «Премарин™», вплив еторикоксибу в дозах 120 мг на експозицію (AUC_0-24hr) естрогенних компонентів препарату «Премарин™» був меншим, ніж на половину. Клінічне значення такого підвищення невідоме, а прийом високих доз препарату «Премар= ин™» одночасно з еторикоксибом не вивчався. Слід брати до уваги таке збільшення концентрації естрогену при виборі гормонального препарату для застосування у період постменопаузи при одночасному застосуванні з еторикоксибом, оскільки зростання експозиції естрогену підвищує ризик виникнення побічних реакцій п= ри замісній гормонотерапії.

Преднізон / преднізолон. У дослідженнях взає= модії еторикоксиб не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику предніз= ону / преднізолону.

Дигоксин. При застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг 1 = раз на добу протягом 10 днів здоровим добровольцям не спостерігався вплив на показник AUC_0-24hrу рівноважному стані та на виведення дигоксину нирками. Спостерігалося збільшення показника С_max дигоксину (приблизно на 33 %). Таке підвищення зазвичай не є суттєвим у більшості пацієнтів. Однак слід спостерігати за станом пацієнтів з високим ризиком токсичної дії дигоксину при одночасному призначенні еторикоксибу та дигокси= ну.

Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються сульфотрансферазами

Еторикоксиб є інгібі= тором активності людської сульфотрансферази, зокрема SULT1E1, а також може підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові. Оскільки дотеп= ер даних про вплив численних сульфотрансфераз недостатньо, а клінічні ефекти багатьох препаратів досі вивчаються, доцільно з обережністю призначати еторикоксиб одночасно з іншими препаратами, що метаболізуються головним чин= ом людськими сульфотрансферазами (наприклад, пероральний сальбутамол та міноксидил).

Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються ізоферментами CYP

= За даними досліджень in vitro, не очікується пригнічення цитохромів Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 або 3= А4. У процесі досліджень за участю здорових добровольців щоденне застосування еторикоксиб= у в дозі 120 мг не впливало на активність печінкового CYP3A4, що встановле= но за еритроміциновим дихальним тестом.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику еторикок= сибу

Основний шлях обміну еторикоксибу залежить від ферментів CYP. CYP3A4 сприяє метаболізму еторикок= сибу in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 та CYP2C19 також можуть каталізувати основний шлях обміну еторикоксибу, але їх кількісні характеристики не вивчались in vivo.

Кетоконазол. Кетоконазол є потужним інгібітором CYP3A4. При застосуванні здоровими добровольцями у дозах 400 мг 1 раз на добу протягом = 11 днів кетоконазол не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику етор= икоксибу в разовій дозі 60 мг (збільшення AUC на 43 %).

Вориконазол і міконазол. Одночасне застосуван= ня перорального вориконазолу або міконазолу у вигляді орального гелю для місце= вого застосування (потужні інгібітори CYP3A4) з еторикоксибом викликало невелике підвищення експозиції еторикоксибу, що, однак, не вважалося клінічно значущ= им згідно з опублікованими даними.

Рифампіцин. Одночасне застосування еторикоксибу та рифампі= цину (потужного індуктора ферментів CYP) призводило до зниження концентрації еторикоксибу в плазмі крові на 65 %. Це може супроводжуватися повторним проявом симптомів при одночасному застосуванні з еторикоксибом. Тоді як такі дані можуть вказувати на необхідність збільшення дози, не рекомендовано застосовувати еторикоксиб у дозах, що перевищують вказані для кожного показання, оскільки не вивчалось комбіноване застосування рифампіцину та еторикоксибу в таких дозах.

Антациди. Антацидні препарати не чинять клінічно значущо= го впливу на фармакокінетику еторикоксибу.

= ;

Особливості застосування

Вплив на шлунково-кишковий тракт=

Повідомлялося про ускладнення з боку верхніх відділів ШКТ (перфорації, виразки або кровотечі), іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували еторикоксиб.

З обережністю слід призначати НПЗЗ пацієнтам із підвищеним ризиком ускладнень з боку ШКТ, пацієнтам літнього віку, пацієнтам, які застосовують будь-який інший НПЗЗ а= бо ацетилсаліцилову кислоту одночасно, або пацієнтам зі шлунково-кишковими захворюваннями в анамнезі, а саме: виразками та шлунково-кишковими кровотеч= ами в анамнезі.

Існує додатковий риз= ик розвитку побічних реакцій з боку ШКТ (шлунково-кишкова виразка або інші ускладнення з боку ШКТ) при одночасному застосуванні еторикоксибу та ацетилсаліцилової кислоти (навіть у низьких дозах). У процесі тривалих клін= ічних досліджень не спостерігалося вираженої відмінності у безпеці щодо ШКТ при застосуванні селективного інгібітора ЦОГ-2 + ацетилсаліцилова кислота = та НПЗЗ + ацетилсаліцилова кислота.

Вплив на серцево-судинну систему=

Клінічні дослідження вказують на те, що застосування лікарських засобів класу селективних інгібіторів ЦОГ-2 може бути пов’язано з ризиком виникнення тромботичних ускладнень (особливо інфаркту міокарда та інсульту) порівняно з плацебо та деякими НПЗЗ. Оскільки ризик серцево-судинних ускладнень зростає при збільш= енні дози та тривалості застосування еторикоксибу, препарат слід призначати на якомога коротший період та в найнижчих ефективних добових дозах. Слід періодично переглядати потребу пацієнтів у симптоматичному полегшенні болю = та реакцію на лікування, особливо у пацієнтів з остеоартритом.

Пацієнтам із виражен= ими факторами ризику розвитку серцево-судинних ускладнень (наприклад, артеріаль= на гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, паління) призначати еторикокс= иб потрібно лише після ретельної оцінки ризику розвитку ускладнення.<= /p>
Селективні інгібітори ЦОГ-2 не замінюють застосування ацетилсаліцилової кислоти для профілактики тромбоемболічних серцево-судинних захворювань, оскільки не чинять антиагрегантної дії. Тому не слід відміняти антиагрегантні препарати. =

Вплив на нирки

Ниркові простагланди= ни можуть відігравати компенсаторну роль у підтримці перфузії нирок. Тому при станах, що супроводжуються порушенням ниркової перфузії, застосування еторикоксибу може призводити до послаблення утворення простагландинів і, як наслідок, – до ниркового кровотоку, тим самим погіршуючи функцію нирок. Вис= окий ризик розвитку такої реакції існує у пацієнтів з уже наявними вираженими порушеннями функції нирок, некомпенсованою серцевою недостатністю або цироз= ом. У таких пацієнтів слід контролювати функцію нирок.

Затримка рідини, набряки та артеріальна гіпертензі= я

Як і при застосуванні інших препаратів, що інгібують синтез простагландинів, затримка рідини, наб= ряки та артеріальна гіпертензія спостерігалися у пацієнтів, яким застосовували еторикоксиб. Всі НПЗЗ, включаючи еторикоксиб, можуть призводити до розвитку= або рецидиву застійної серцевої недостатності. Інформацію про реакцію залежно в= ід дози див. в розділі «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка». З обережністю призначають препарат пацієнтам із серцевою недостатністю, порушенням функції лівого шлуночка або артеріальною гіпертензією в анамнезі= , а також пацієнтам із набряками, що виникли з будь-яких інших причин. При клінічних ознаках погіршення стану таких пацієнтів слід вжити відповідних заходів, включаючи відміну еторикоксибу.

Еторикоксиб, особлив= о у високих дозах, може призводити до частішої та тяжчої артеріальної гіпертенз= ії порівняно з деякими іншими НПЗЗ та селективними інгібіторами ЦОГ-2. Тому артеріальну гіпертензію слід контролювати до початку лікування еторикоксибо= м, особливу увагу слід приділити контролю за артеріальним тиском під час лікув= ання еторикоксибом. Артеріальний тиск потрібно контролювати протягом 2 тижнів пі= сля початку лікування, а потім – періодично. Якщо артеріальний тиск суттєво підвищується, слід розглянути можливість альтернативного лікування.

Вплив на печінку

Підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ) (приблиз= но у 3 або більше разів порівняно з верхньою межею норми (ВМН)) спостерігалося приблизно в 1 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях та застосовували еторикоксиб у дозах 30 мг, 60 мг та 90 мг на добу протягом періоду до 1 року.

Слід спостерігати за станом всіх пацієнтів зі симптомами порушення функції печінки, а також пацієнтів з патологічними показниками функції печінки. При ознаках порушення функції печінки та при стійких патологічних змінах показників функції печін= ки (у 3 рази вище за ВМН) еторикоксиб потрібно відмінити.

Загальні вказівки

Якщо протягом лікува= ння у пацієнта спостерігається порушення функції будь-якої зі систем органів, зазначених вище, слід вжити відповідних заходів та розглянути питання про відміну еторикоксибу. Необхідно забезпечити відповідне медичне спостереження при застосуванні еторикоксибу пацієнтам літнього віку та пацієнтам із порушеннями функції нирок, печінки або серця.

З обережністю слід починати лікування еторикоксибом пацієнтів із дегідратацією. Рекомендовано провести регідратацію до початку застосування еторикоксибу.

Про розвиток серйозн= их шкірних реакцій, у деяких випадках з летальним наслідком, у тому числі ексфоліативного дерматиту, синдрому Стівенса ‒ Джонсона й токсичного епідермального некролізу, дуже рідко повідомлялося при застосуванні НПЗЗ і = деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 під час постмаркетингового спостереження (див. розділ «Побічні реакції»). Найвищий ризик розвитку таких реакцій у пацієнтів ‒ на початку терапії, а початок їх проявів у більшості випадків ̵= 0; протягом першого місяця лікування. Серйозні реакції гіперчутливості (такі як анафілаксія й ангіоневротичний набряк) спостерігалися у пацієнтів, які застосовували еторикоксиб. Деякі селективні інгібітори ЦОГ-2 підвищують риз= ик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів з алергічною реакцією до будь-якого препарату в анамнезі. Еторикоксиб слід відмінити при перших проявах висипан= ь на шкірі, ушкоджень слизової оболонки або інших ознаках гіперчутливості.<= /o:p>

При застосуванні еторикоксибу можуть маскуватися прояви гарячки та інші ознаки запального пр= оцесу.

З обережністю призна= чають одночасно еторикоксиб та варфарин або інші пероральні антикоагулянти.<= /o:p>

Застосування еторико= ксибу, як і інших препаратів, що інгібують циклооксигеназу / синтез простагландині= в, не рекомендовано жінкам, які планують вагітність.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натр= ію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Немає клінічних дани= х про застосування еторикоксибу в період вагітності. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для вагітних невідомий. Застосування еторикоксибу протягом останнього триместру вагітнос= ті, як і інших препаратів, що інгібують синтез простагландинів, може призводити= до відсутності скорочень матки та передчасного закриття боталової протоки. Повідомлялося про випадки порушення функції нирок плода, що призводило до зменшення об’єму амніотичної рідини (олігогідрамніон) у вагітних жінок, які приймали НПЗЗ на двадцятому тижні вагітності або пізніше.= В деяких випадках це може призводити до порушення функції нирок у новонародже= них. Зазначені ефекти можуть виникати незабаром після початку лікування НПЗЗ; олігогідрамніон зазвичай є оборо= тним після припинення лікування. Застосування еторикоксибу протипоказано в період вагітності. Якщо жінка завагітніла під час лікування, еторикоксиб необхідно відмінити.

Період год= ування груддю

Невідомо, чи проникає еторикоксиб у грудне молоко. У щурів еторикоксиб виводиться у грудне молоко. Жінки, які застосовують еторикоксиб, не повинні годувати груддю.=

Фертильніс= ть

Застосуван= ня еторико= ксибу, як і інших препаратів, що інгібують ЦОГ-2, не рекомендовано жінкам, які планують вагітність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнти, у яких під= час застосування еторикоксибу виникає запаморочення, вертиго або сонливість, не повинні керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

= ;

Спосіб зас= тосування та дози

Лікарський= засіб Етора застосовують пер= орально. Препарат можна приймати незалежно від вживання їжі. Початок ефекту препарату настає швидше при прийомі перед їдою. Це потрібно враховувати при необхідності швидкого послаблення симптомів.

Оскільки р= изик виникнення порушень з боку серцево-судинної системи при застосуванні еторико= ксибу зростає п= ри підвищенні дози і тривалості експозиції, необхідно проводити найкоротші кур= си лікування при застосуванні найменших ефективних добових доз. Слід періо= дично переоцінювати потребу у полегшенні симптомів і відповідь на лікування, особ= ливо у пацієнтів з остеоартритом.

Ост= еоартрит

Рекомендована доза становить 30 мг 1 раз на добу= . У деяких пацієнтів при недостатньому послабленні симптомів збільшення дози до= 60 мг 1 раз на добу може підвищити ефективність. За відсутності поліп= шення ефекту слід розглянути питання про інші можливі методи лікування.

Рев= матоїдний артрит

Рекомендована доза становить 60 мг 1 раз на д= обу. У деяких пацієнтів при недостатньому послабленні симптомів збільшення дози = до 90 мг 1 раз на добу може покращувати терапевтичний ефект. При досягненні кл= інічної стабілізації пацієнта доцільно зменшити дозу до 60 мг 1 раз на добу. За відсутн= ості поліпшення ефекту розглянути питання про інші можливі методи лікування.

Анк= ілозуючий спондиліт

Рекомендована доза становить 60 мг 1 раз на д= обу. У деяких пацієнтів при недостатньому послабленні симптомів збільшення дози = до 90 мг 1 раз на добу може покращувати терапевтичний ефект. При досягненні кл= інічної стабілізації пацієнта доцільно зменшити дозу до 60 мг 1 раз на добу. За відсутн= ості поліпшення ефекту слід розглянути питання про інші можливі методи лікування= .

Гос= трий біль

У разі появи гострого болю еторикоксиб застосовують лише у гострий симптоматичний період.=

Гос= трий подагричний артрит

Рекомендована доза становить 120 мг 1 раз на добу. Під час клінічних досліджень гострого подагричного артриту еторикоксиб застосовували впродовж 8 днів.

Післяопераційний біль, пов’язаний зі стоматологічним оперативним втручанням Рекомен= дована доза – 90 мг на 1 раз на= добу протягом максимум 3 днів. Для деяких пацієнтів може бути необхідним додатко= ве післяопераційне знеболювання.

Дози, що перевищують рекомендовані для кожного показання, не мають додаткової ефективності або не вивчалися. Тому:

· &nb= sp; доза при остеоартриті не повинна перевищув= ати 60 мг на добу;

· &nb= sp; доза при ревматоїдному артриті та анкілозуючому спондиліті не повинна перевищувати 90 мг на добу;

· &nb= sp; доза при гострій подагрі не повинна перевищуват= и 120 мг на д= обу впродовж максимального періоду лікування 8 днів;

· &nb= sp; доза при гострому болю після стоматологічного оперативного втручання не повинна перевищувати 90 мг на добу впродо= вж максимального 3-денного періоду.

Пац= ієнти літнього віку

Немає необхідності в корекції дозування для пацієнтів літнього віку. Як і у разі застосування інших препаратів, препарат слід призначати з обережністю пацієнтам літнього віку.

Пор= ушення функції печінки

Незалежно від показання пацієнтам із порушенн= ями функції печінки легкого ступеня (5‒6 балів за шкалою Чайлда ‒ П= ’ю) не слід перевищувати дозу 60 мг 1 раз на добу. Пацієнтам із порушеннями фун= кції печінки помірного ступеня тяжкості (7‒9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) незалежно від показання не слід перевищувати дозу 30 мг 1 раз на добу.

Клінічн= ий досвід застосування обмежений, особливо щодо пацієнтів із порушеннями функції = печінки помірного ступеня, тому препарат = потрібно призначати з обережністю. Відсутній клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (≥ = 10 ба= лів за шкалою Чайлда ‒ П’ю), тому препарат протипоказаний таким пацієнтам.

Порушення функції нирок

Коригув= ання дози не потрібне пацієнтам із кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв.<= /span> Застосува= ння еторик= оксибу пацієнтам із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв протипоказано.

<= /b>

Діти

Еторикоксиб протипоказаний дітям віком до 16 ро= ків.

Передозування

У процесі клінічних досліджень застосування разової дози еторикоксибу до 500 мг або багаторазов= ий прийом до 150 мг на добу протягом 21 дня не спричиняло істотних токсич= них ефектів. Повідомлялося про гостре передозування еторикоксибом, хоча в більш= ості випадків про побічні реакції не повідомлялося. Побічні реакції, що спостерігалися найчастіше, відповідали профілю безпеки еторикоксибу (такі як реакції з боку ШКТ, з боку серця та нирок).

У разі передозування доцільно вжити звичайних підтримувальних заходів, наприклад видалення неабсорбованого препарату зі ШКТ, ведення клінічного спостереження, у разі необхідності ‒ проведення підтримувального лікування.
Еторикоксиб не вивод= иться при гемодіалізі; невідомо, чи виводиться препарат при проведенні перитонеального діалізу.

Побічні реакції

Безпека застосування еторикоксибу оцінювалась у процесі клінічних досліджень за участю 9295 пацієнтів, включаючи 6757 пацієнтів з остеоартрит= ом, ревматоїдним артритом, хронічним болем у нижній частині спини або анкілозуючим спондилітом (приблизно 6= 00 пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом отримували лікування протягом 1 р= оку або довше).

Під час кл= інічних досліджень профіль побічних реакцій був однаковим у пацієнтів з остеоар= тритом або ревмато= їдним артритом, які застосовували еторикоксиб протягом 1 року або довше.
У процесі клінічного дослідження за участю пацієнтів із гострим подагрич= ним артритом еторикоксиб призначали в дозі 120 мг 1&nbs= p;раз на добу протягом 8 днів. Профіль побічних реакцій у цьому дослідженні був у цілому таким самим, як у дослідженнях за участю пацієнтів з остеоа= ртритом, ревматоїдним артритом та хронічним болем у нижній частині спини.

У програмі= оцінки = безпеки для серцево-судинної системи за даними трьох контрольованих досліджень з активним препаратом порівняння 17412 пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом отримували еторикоксиб (у дозах 60 мг або 90 мг) в сер= едньому впродовж приблизно 18 місяців. Дані про безпеку та більш детальна інформація про цю програму представлені в розділі «Фармакологічні властивості».
У процесі клінічних досліджень за участю пацієнтів із гострим післяопераційним болем після стоматологічних хірургічних втручань, включаюч= и 614 пацієнтів, які застосовували еторикоксиб (у дозах 90 мг або 120 мг), профіль по= бічних реакцій був у цілому таким же, як у дослідженнях за участю пацієнтів з остеоа= ртритом, ревматоїдним артритом та хронічним болем у нижній частині спини.

Про нижчез= азначені побічні реакції повідомлялося з більшою частотою при застосуванні препарату, ніж плацебо, у процесі клінічних досліджень за участю пацієнтів з остеоар= тритом, ревматоїдним артритом, хронічним болем у нижній частині спини або анкілоз= уючим спондилітом, які застосовували еторикоксиб у дозі 30 мг, 60 мг або 90 мг протягом = 12 тижнів (дослідження за програмою MEDAL, короткострокові дослідження щодо гостро= го болю та постмаркетинговий досвід).

Таблиця 2

Клас системи органів

Побічні реакції

Категорія частоти*

Інфекції та інвазії=

альвеолярний остит

часто

гастроентерит, інфекції верхніх дихальних шля= хів, інфекції сечовивідного тракту

нечасто

З боку крові і лімфатичної системи

анемія (переважно в результаті шлунково-кишко= вої кровотечі), лейкопенія, тромбоцитопенія

нечасто

З боку імунної сист= еми

гіперчутливість^{‡ ß}

нечасто

ангіоневротичний набряк, анафілактичні / анаф= ілактоїдні реакції, у тому числі шок^‡

рідко

Розлади метаболізму= і харчування

набряки / затримка рідини

часто

зниження або посилення апетиту, збільшення ма= си тіла

нечасто

Психічні порушення<= /span>

тривожність, депресія, погіршення розумової діяльності, галюцинації^‡

нечасто

сплутаність свідомості^‡, неспокійн= ий стан^‡

рідко

З боку нервової сис= теми

запаморочення, головний біль

часто

дисгевзія, безсоння, парестезія / гіпестезія, сонливість

нечасто

З боку органів зору=

нечіткість зору, кон’юнктивіт

нечасто

З боку органів слух= у і вестибулярного апарату

шум у вухах, запаморочення<= /p>

нечасто

З боку серця=

відчуття серцебиття, аритмія^‡=

часто

фібриляція передсердь, тахікардія^‡, застійна серцева недостатність, неспецифічні зміни на ЕКГ, стенокардія‡, інфаркт міокарда^§

нечасто

З боку судинної сис= теми

артеріальна гіпертензія

часто

припливи крові, порушення мозкового кровообіг= у^§, транзиторна ішемічна атака, гіпертонічний криз^‡, васкуліт^=
‡

нечасто

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння=

бронхоспазм^‡

часто

кашель, диспное, носова кровотеча<= /span>

нечасто

З боку шлунко= во-кишкового тракту

біль у животі

дуже часто

запор, метеоризм, гастрит, печія / кислотний рефлюкс, діарея, диспепсія / дискомфорт у ділянці епігастрія, нудота, блювання, езофагіт, виразки в ротовій порожнині

часто

здуття живота, зміна характеру перистальтики кишечнику, сухість у роті, гастродуоденальні виразки, пептичні виразки, у тому числі перфорація і кровотеча ШКТ, синдром подразненого кишечнику, панкреатит^‡

нечасто

З боку гепатобіліар= ної системи

підвищення АЛТ, підвищення АСТ

часто

гепатит^‡

рідко

печінкова недостатність^‡, жовтяниц= я^‡

рідко^†

З боку шкіри і підшкірної клітковини

екхімоз

часто

набряк обличчя, свербіж, висипання, еритема‡, кропив’янка^‡

нечасто

синдром Стівенса ‒ Джонсона^‡, токсичний епідермальний некроліз^‡, стійка медикаментозна ерите= ма^‡

рідко^†

З боку опорно-рухов= ої системи і сполучної тканини

спазми / судоми м’язів, скелетно-м’язовий біл= ь / скутість

нечасто

З боку нирок і сечовидільної системи

протеїнурія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ниркова недостатність / дисфункція^‡ (див. роз= діл «Особливості застосування»)

нечасто

Порушення зага= льного стану та порушення, пов’яз= ані зі способом застосування

астенія / втома, грипоподібні симптоми

часто

біль у грудній клітці

нечасто

Лабораторні дослідж= ення

підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищ= ення рівня креатинфосфокінази, гіперкаліємія, підвищення рівня сечової кислоти=

нечасто

зниження рівня натрію в крові

рідко

* Категорія частоти визначається для кожного терміну побічної реакції за част= отою в базі даних клінічних досліджень: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000).
^‡Побічна реакція ідентифікована у процесі постмаркетингового спостереження. Частота визначалася за максимальною часто= тою у клінічних дослідженнях (дані зібрані за затвердженими показаннями та доза= ми).

^†Категорія частоти «рідко» визначалася відповідно до Guideline on summary of product characteristics (SmPC) (2-й перегляд, вересень 2009) на підставі розрахованої верхньої межі 95 % ДІ для 0 яв= ищ з урахуванням кількості учасників, які приймали еторикоксиб, в аналізі даних = фази III, об’єднаних за дозою і показанням (n =3D 15470).

^ßГіперчутливість включає поняття: алергія, медикаментозна алергія, медикаментозна гіперчутливість, гіперчутливість, гіперчутливість неуточнена, реакція гіперчутливості і неуточнена алергія.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:UK'>§}За результатами аналізу тривалих, контрольованих за допомогою плацебо та активного препарату порівняння клінічних досліджень, селективні інгібітори ЦОГ-2 були пов’язані зі збільшенням ризику виникнення серйозних артеріальних тромботичних подій, включаючи інфаркт міокарда та інсульт. Базуючись на наявних даних, малоймовірно, що збільшення абсолютного ризику виникнення таких явищ перевищить 1 % на рік (нечасто).

При застосуванні НПЗЗ повідомлялося про такі серйозні побічні реакції: нефротоксичність, включаючи інтерстиціальний нефрит і нефротичний синдром, тому не можна виключати їх виникнення при застосуванні еторикоксибу.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідом= лення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення= . Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосу= ванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

4 роки.

Умови зберігання=

Не потребує спеціаль= них температурних умов. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від волог= и. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 таблеток у блістері. По 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ронтіс Хеллас Медікал Енд Фармасьютікалс Продактс С.А./

Rontis Hellas Medical And Pharmaceutical Products S.A.=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності<= o:p>

Лариcса Промислова Зона, = Поштова скринька 3012, Ларисc<= /span>а, 41 500, Греція/

Larissa Industrial Area, P.O= . Box 3012, Larissa, 41 500, Greece.

Ускладне= ння	Еторикоксиб (N =3D 16819) 25836 пацієнтороків	Диклофенак (N =3D 16483) 24766 пацієнтороків	Порівняння між групами лікування
Показник^† (95 % ДІ)	Показник^† (95 % ДІ)	Відносний ризик (95 % ДІ)
Підтверд= жені серйозні тромботичні побічні реакції з боку серцево-судинної системи=
За прото= колом	1,24 (1,= 11; 1,38)	1,30 (1,= 17; 1,45)	0,95 (0,= 81; 1,11)
За намір= ом лікуватися	1,25 (1,= 14; 1,36)	1,19 (1,= 08; 1,30)	1,05 (0,= 93; 1,19)
Підтверд= жені ускладнення з боку серця
За прото= колом	0,71 (0,= 61; 0,82)	0,78 (0,= 68; 0,90)	0,90 (0,= 74; 1,10)
За намір= ом лікуватися	0,69 (0,= 61; 0,78)	0,70 (0,= 62; 0,79)	0,99 (0,= 84; 1,17)
Підтверд= жені цереброваскулярні ускладнення
За прото= колом	0,34 (0,= 28; 0,42)	0,32 (0,= 25; 0,40)	1,08 (0,= 80; 1,46)
За намір= ом лікуватися	0,33 (0,= 28; 0,39)	0,29 (0,= 24; 0,35)	1,12 (0,= 87; 1,44)
Підтверд= жені ускладнення з боку периферичних судин
За прото= колом	0,20 (0,= 15; 0,27)	0,22 (0,= 17; 0,29)	0,92 (0,= 63; 1,35)
За намір= ом лікуватися	0,24 (0,= 20; 0,30)	0,23 (0,= 18; 0,28)	1,08 (0,= 81; 1,44)
†Ускладнень на 100 пацієнтороків; ДІ – довірчий інтервал. N – загальна кількість пацієнтів у популяції за протоколом. &nb= sp; За прото= колом: усі ускладнення під час досліджуваної терапії або протягом 14 днів після = її припинення (за винятком пацієнтів, які прийняли < 75 % досліджуваного препарату або приймали недосліджувані нестероїдні протизапальні засоби (Н= ПЗЗ) >10 % всього періоду). За намір= ом лікуватися: всі підтверджені ускладнення до закінчення дослідження (у т. = ч. у пацієнтів, які могли зазнати втручання, не пов’язаного з дослідженням, з подальшим припиненням прийому досліджуваного препарату). Загальна кількіс= ть рандомізованих пацієнтів у групі еторикоксибу – 17412, у групі диклофенак= у – 17289.

Клас системи органів	Побічні реакції	Категорія частоти*
Інфекції та інвазії=	альвеолярний остит	часто
гастроентерит, інфекції верхніх дихальних шля= хів, інфекції сечовивідного тракту	нечасто
З боку крові і лімфатичної системи	анемія (переважно в результаті шлунково-кишко= вої кровотечі), лейкопенія, тромбоцитопенія	нечасто
З боку імунної сист= еми	гіперчутливість^{‡ ß}	нечасто
ангіоневротичний набряк, анафілактичні / анаф= ілактоїдні реакції, у тому числі шок^‡	рідко
Розлади метаболізму= і харчування	набряки / затримка рідини	часто
зниження або посилення апетиту, збільшення ма= си тіла	нечасто
Психічні порушення<= /span>	тривожність, депресія, погіршення розумової діяльності, галюцинації^‡	нечасто
сплутаність свідомості^‡, неспокійн= ий стан^‡	рідко
З боку нервової сис= теми	запаморочення, головний біль	часто
дисгевзія, безсоння, парестезія / гіпестезія, сонливість	нечасто
З боку органів зору=	нечіткість зору, кон’юнктивіт	нечасто
З боку органів слух= у і вестибулярного апарату	шум у вухах, запаморочення<= /p>	нечасто
З боку серця=	відчуття серцебиття, аритмія^‡=	часто
фібриляція передсердь, тахікардія^‡, застійна серцева недостатність, неспецифічні зміни на ЕКГ, стенокардія‡, інфаркт міокарда^§	нечасто
З боку судинної сис= теми	артеріальна гіпертензія	часто
припливи крові, порушення мозкового кровообіг= у^§, транзиторна ішемічна атака, гіпертонічний криз^‡, васкуліт^= ‡	нечасто
З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння=	бронхоспазм^‡	часто
кашель, диспное, носова кровотеча<= /span>	нечасто
З боку шлунко= во-кишкового тракту	біль у животі	дуже часто
запор, метеоризм, гастрит, печія / кислотний рефлюкс, діарея, диспепсія / дискомфорт у ділянці епігастрія, нудота, блювання, езофагіт, виразки в ротовій порожнині	часто
здуття живота, зміна характеру перистальтики кишечнику, сухість у роті, гастродуоденальні виразки, пептичні виразки, у тому числі перфорація і кровотеча ШКТ, синдром подразненого кишечнику, панкреатит^‡	нечасто
З боку гепатобіліар= ної системи	підвищення АЛТ, підвищення АСТ	часто
гепатит^‡	рідко
печінкова недостатність^‡, жовтяниц= я^‡	рідко^†
З боку шкіри і підшкірної клітковини	екхімоз	часто
набряк обличчя, свербіж, висипання, еритема‡, кропив’янка^‡	нечасто
синдром Стівенса ‒ Джонсона^‡, токсичний епідермальний некроліз^‡, стійка медикаментозна ерите= ма^‡	рідко^†
З боку опорно-рухов= ої системи і сполучної тканини	спазми / судоми м’язів, скелетно-м’язовий біл= ь / скутість	нечасто
З боку нирок і сечовидільної системи	протеїнурія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ниркова недостатність / дисфункція^‡ (див. роз= діл «Особливості застосування»)	нечасто
Порушення зага= льного стану та порушення, пов’яз= ані зі способом застосування	астенія / втома, грипоподібні симптоми	часто
біль у грудній клітці	нечасто
Лабораторні дослідж= ення	підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищ= ення рівня креатинфосфокінази, гіперкаліємія, підвищення рівня сечової кислоти=	нечасто
зниження рівня натрію в крові	рідко