ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТИЗИНОН

(TISINON)

Склад:

діюча речовина: нітизинон;

1 капсула тверда містить нітизинону 5 мг або 10 мг;

допоміжні речовини:=

капсули по 5 мг: крохмаль прежелатинізований, тверда желатинова капсула № 3*;

*склад твердої желатинової капсули № 3:

діамантовий синій FCF (Е 133), еритрозин (E 127), титану діоксид (E 171), жовтий захід FCF (E 110), желатин;

капсули по 10 мг: крохмаль прежелатинізований, тверда желатинова капсула № 3*;

*склад твердої желатинової капсули № 3:

індиготин (Е 132), титану діоксид (E 171), желатин.

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-fareast-language:RU'>

капсули по 5 мг: тверді желатинові капсули № 3 з непрозорими корпусом і кришечкою фіолетового кольору, що містять порошок білого кольору;

капсули по 10 мг: тверді желатинові капсули № 3 з непрозорим корпусом білого кольору та непрозорою кришечкою темно-синього кольору, що містять порошок білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на травну систему і метаболізм. Інші препарати для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту та порушень обміну речовин. Код АТХ A16A X04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодина= міка.

Механізм ді= ї

Порушення обміну речовин при спадковій тирозине= мії 1-го типу проявляється в нестачі фумарилацетоацетат гідролази, яка є кінцев= им ферментом катаболізму тирозину. Нітизинон − конкурентний інгібітор 4-гідроксифенілпіруват діоксигенази, фермент, який передує фумарилацетоацет= ат гідролазі в катаболізмі тирозину. Інгібуючи нормальний катаболізм тирозину у пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу, нітизинон запобігає накопиче= нню токсичних проміжних продуктів метаболізму – малеїлацетоацетату та фумарилацетоацетату. У пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу ці проміжні метаболіти перетворюються в токсичні метаболіти − сукцинілац= етон та сукцинілацетоацетат. Сукцинілацетон пригнічує синтез порфірину, що призводить до накопичення 5-амінолевулінату.

Біохімічним дефектом при алкаптонурії є дефі= цит гомогенізату 1,2-діоксигенази, третього ферменту катаболічного шляху тирози= ну. Нітизинон запобігає накопиченню шкідливого метаболіту гомогентизинової кисл= оти (HGA), що в іншому випадку призводить до охронозу суглобів і хрящів, а отже= , до розвитку клінічних особливостей захворювання.=

Фармакодина= мічні ефекти

У пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1 лікування нітизиноном нормалізує метаболізм порфірину та активність порфобіліногенсин= тази еритроцитів і 5-амінолевулінату с= ечі, а також зменшує виведення сукцинілацетону зі сечею, збільшує концентрацію тирозину в плазмі крові та збільшує виведення фенольних кислот зі сечею. Да= ні клінічного дослідження продемонстрували, що більш ніж у 90 % пацієнтів ріве= нь сукцинілацетону в сечі нормалізувався протягом першого тижня лікування. Якщо доза нітизинону підібрана правильно, то сукцинілацетон у сечі або плазмі кр= ові не виявляється.

У пацієнтів з алкаптонурією лікування нітизиноном зменшує накопичення H= GA. Наявні дані клінічного дослідження свідчать про 99,7 % зниження вмісту= HGA в сечі та 98,8 % зменшення рівня HGA у сироватці крові після лікування нітизиноном порівняно з нелікованими контрольними пацієнтами після 12 місяц= ів лікування.=

Клінічна ефективність і безпека при спадковій тирозинемії т= ипу 1=

Клінічне дослідження було відкритим та неконтрольованим. Частота прийом= у у процесі дослідження становила 2 рази на добу. Дані щодо ймовірності виживан= ня через 2, 4 та 6 років лікування нітизиноном зведені у таблиці 1.=

Таблиця 1

Дослі= дження NTBC [2-(2-нітро-4-трифторметилбензоїл)-1,3-циклогександіон (нітизинон)] (n=3D250)

Вік на початку лікування

2 роки

4 роки

6 років

≤ 2 місяців

93 %

93 %

93 %

≤ 6 місяців

93 %

93 %

93 %

> 6 місяців

96 %

95 %

95 %

Загалом

94 %

94 %

94 %

За результатами дослідження як ретроспективний контроль отримано дані щ= одо ймовірності виживання, що наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

Вік= на початку виникнення симптомів

1 р= ік

2 роки

<= ; 2 місяців

38 = %

29 %

>= ; 2 – 6 місяців

74 = %

74 %

>= ; 6 місяців

96 = %

96 %

Було відзначено, що лікування нітизиноном знижує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) порівняно з ретроспективними даними щодо лікування лише за допомогою спеціальної дієти. Крім того, було виявлено, що лікування на ранніх стадіях хвороби призводило до подальшого зменшення ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

У таб= лиці 3 наведено дані щодо ймовірності відсутності ГЦК через 2, 4 та 6 років лікування нітизиноном у пацієнтів віком 24 місяці або молодших на початку лікування, а також у пацієнтів віком понад 24 місяці на початку лікування:<= o:p>

Таблиця 3
Дослідження NTBC (n=3D250)

Вік пацієнтів

Кількість пацієнтів

Ймовірність відсутності ГЦК (довірчий інтервал 95 %)

на початку

через

2 роки

через

4 роки

через

6 років

через

2 роки

через

4 роки

через

6 років

Усі пацієнти

250

155

86

15

98 %

(95; 100)=

94 %

(90; 98)<= /p>

91 %

(81; 100)=

Вік на початок лікування ≤ 24 місяців

193

114

61

8

99 %

(98; 100)=

99 %

(97; 100)=

99 %

(94; 100)=

Вік на початок лікування > 24 місяців

57

41

25

8

92 %

(84; 100)=

82 %

(70; 95)<= /p>

75 %

(56; 95)<= /p>

=

У про= цесі міжнародного дослідження за участю пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу, які проходили лікування виключно шляхом дієтичних обмежень, виявлено, що ГЦК бу= ло діагностовано у 18 % пацієнтів віком від 2 років.

Дослі= дження фармакокінетичного профілю, ефективності та безпеки застосування одноразово= го добового режиму прийому препарату порівняно з прийомом 2 рази на добу здійснювалося на когорті з 19 пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу. Не = було виявлено клінічно значущих відмінностей щодо побічних реакцій або інших параметрів безпеки наприкінці лікування між групами одно- та дворазового прийому препарату. В кінці періоду одноразового прийому препарату в жодного пацієнта сукцинілацетон не був виявлений. Результати дослідження свідчать, = що одноразовий прийом препарату є безпечним та ефективним для пацієнтів усіх вікових категорій. Однак дані щодо пацієнтів з масою тіла < 20 кг є обмеженими.

Клінічна ефективність та безпека при алкаптонурії

Ефект= ивність та безпека застосування 10 мг нітизинону один раз на день при лікуванні дорослих пацієнтів з алкаптонурією були продемонстровані в рандомізованому, сліпому, контрольованому без лікування, паралельному, груповому 48-місячному дослідженні за участю 138 пацієнтів (69 з яких отримували нітизинон). Перви= нною кінцевою точкою був вплив на рівень HGA в сечі; через 12 місяців спостеріга= лося зниження на 99,7 % після лікування нітизиноном порівняно з нелікованими контрольними пацієнтами. Було показано, що лікування нітизиноном має статистично значущий позитивний ефект на клінічну оцінку індексу тяжкості алкаптонурії (cAKUSSI), пігментацію очей, пігментацію вух, остеопенію стегн= а та кількість больових хребетних відділів порівняно з нелікованим контролем. cAKUSSI – це складна оцінка, що включає оцінку пігментації очей та вух, кам= енів в нирках та простаті, стенозу аорти, остеопенії, переломів кісток, розривів сухожиль/зв’язок/м’язів, кіфозу, сколіозу, заміщення суглобів та інших проя= вів алкаптонурії. Таким чином, зниження рівня HGA у пацієнтів, які отримували нітизинон, призвело до зменшення охронотичного процесу та зменшення клінічн= их проявів з підтримкою зменшення прогресування захворювання.

Повід= омлялося про реакції з боку органів зору, такі як кератопатія та біль у очах, інфекц= ії, головний біль та збільшення маси тіла, з більшою частотою випадків у пацієн= тів, які отримували лікування нітизиноном, ніж у нелікованих пацієнтів. Кератопа= тія призвела до тимчасового або постійного припинення лікування у 14 % пацієнтів, які отримували нітизинон, але була оборотною після відміни нітизинону.

Дані = щодо пацієнтів віком понад 70 років відсутні.

Фармакокінетика. <= /span>

Дослідження абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення нітизинону не проводилися. У 10 здорових добровольців-чоловіків п= ісля прийому одноразової дози нітизинону у вигляді капсул (1 мг/кг маси тіла) кінцевий період напіввиведення нітизинону в плазмі крові становив 54 години (діапазон показників – від 39 до 86 годин). Популяційний фармакокінетичний = аналіз проводився у групі, до складу якої входило 207 пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу. Були виміряні кліренс та період напіввиведення, які становили 0,0956 л/кг маси тіла на добу і 52,1 години відповідно.

Дослідження in vitro із використанням мікросом печінки людини і cDNA-експресованих ферментів родини цитохрому P450 продемонстрували обмежений CYP 3A4-опосередкований метаболізм.

На підставі даних клінічних досліджень впливу 8= 0 мг нітизинону в стаціонарному стані нітизинон викликав 2,3-кратне підвищення A= UC_∞ субстрату толбутаміду CYP2C9, що вказує на помірне інгібування CYP2C9. Нітизинон спричинив приблизно 30 % зниження AUC_∞ хлорзоксазону, що свідчить про слабку індукцію CYP2E1. Нітизинон не інгібує CYP2D6, оскільки прийом нітизинону не впливає на AUC_∞ метопрололу. Значення AUC_∞ фуросеміду збільшилося в 1,7 ра= за, що свідчить про слабке інгібування OAT1/OAT3 (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

На ос= нові досліджень in vitro не очікуєть= ся, що нітизинон інгібує метаболізм, опосередкований CYP1A2, 2C19 або 3A4, або інд= укує CYP1A2, 2B6 або 3A4/5. Не очікується, що нітизинон інгібує транспорт, опосередкований P-gp, BCRP або OCT2. Очікується, що концентрація нітизинону= в плазмі крові, досягнута в клінічних умовах, не інгібує транспортування опосередкованого OATP1B1, OATP1B3.

Результати доклінічних дослід= жень щодо безпеки

Нітизинон проявив ембріофетальну токсичність у мишей та кролів при застосуванні кліні= чно значущих доз препарату. У кролів нітизинон призводив до індукції дозозалежн= ого збільшення вад розвитку (пупкова грижа та гастрошизис), починаючи з доз, що= у 2,5 раза більші за максимальну рекомендовану дозу для людини (2 мг/кг = на добу).

Дослідження перед- та післянатального розвитку у мишей засвідчило статистично значуще зниження показників виживання і розвитку потомства протягом періоду відлучення від матерів при застосуванні доз, що у 125 та 25 разів відповідно більші за максимальну рекомендовану дозу для людини<= /span>, з тенденцією в бік негативного впливу на виживання потомства, починаю= чи з дози 5 мг/кг на добу. У щурів експозиція з грудним молоком призводила = до зниження середньої маси тіла потомства та до уражень рогівки.

Немутагенна, але слабка кластогенна активність спостерігалась у дослідженнях in vitro. Свідчення щодо генотоксичності in vivo = (мікроядерний тест на мишах і аналіз репаративного синтезу ДНК у клітинах печінки) відсутні. У процесі дослідження канцерогенності на трансгенних мишах (TgrasH2) триваліс= тю 26 тижнів нітизинон не чинив канцерогенної дії.<= /p>
<= /p>
Клінічні характеристики.=

Показання.

Лікування хворих із підтвердженим діагнозом спадкової тирозинемії типу 1 за умови дотримання ді= єти з обмеженням продуктів, що містять тирозин та фенілаланін.

Лікування дорослих пацієнтів з алкаптонурією.

=

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Жінки, які проходять лікування нітизиноном, пов= инні утримуватися від годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Нітизинон метаболізується in vitro за участю ізоферменту CYP3A4, тому при сумісному застосуванні нітизинону з інгібіторами або індукторами цього ізоферменту мо= же бути потрібна корекція дози.

З огл= яду на дані клінічних досліджень впливу 80 мг нітизинону в стаціонарному стані, нітизинон є помірним інгібітором CYP2C9 (підвищення AUC толбутаміду в 2,3 раза), тому лікування нітизиноном може призвести до підвищення концентрації= в плазмі крові лікарських засобів, що метаболізуються насамперед СYP2C9 (див. розділ «Особливості застосування= »).

Нітиз= инон є слабким індуктором CYP2E1 (зниження AUC хлорзоксазону на 30 %) та слабким інгібітором OAT1 та OAT3 (збільшення AUC фуросеміду в 1,7 раза), тоді як нітизинон не інгібує CYP2D6 (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спеціальні дослідження взаємодії препарату з їж= ею не проводилися. Однак у процесі дослідження ефективності та безпеки препара= ту нітизинон приймали під час їди. Тому, якщо нітизинон на початку лікування приймався під час їди, рекомендується дотримуватися цього режиму протягом усього курсу лікування.

Особливості застосування.

Пацієнт повинен відвідувати лікаря кожні 6 місяців; коротші інтервали м= іж візитами рекомендуються при розвитку побічних реакцій.

Контроль рівня тирозину в плазмі крові

Рекомендується провести офтальмологічне дослідження перед початком лікування нітизиноном та в подальшому щонайменше один раз на рік. Пацієнти,= у яких з’явилися розлади зору в процесі лікування нітизиноном, повинні бути негайно обстежені офтальмологом.

Спадкова тирозинемія типу 1. Слід встановити, чи дотримується пацієнт спеціальної дієти і виміряти концентрац= ію тирозину в плазмі крові. Якщо концентрація тирозину в плазмі крові становить більше ніж 500 мкмоль/л, необхідно обмежити споживання тирозину і фенілалан= іну з їжею. Не рекомендується знижувати концентрацію тирозину в плазмі крові за рахунок зниження дози або припинення застосування нітизинону, оскільки порушення метаболізму може призвести до погіршення клінічного стану пацієнт= а.

Алкаптонурія. У пацієнтів, у яких розвиваю= ться кератопатії, слід контролювати рівень тирозину в плазмі крові. Хворим потрі= бно дотримуватися дієти з обмеженим вмістом тирозину та фенілаланіну, щоб підтримувати рівень тирозину в плазмі нижче 500 мкмоль/л. Крім того, терапію нітизиноном слід тимчасово припинити, і його можна повторно вводити, коли симптоми будуть усунені.

Контроль стану печінки

Спадкова тирозинемія типу 1. Слід регул= ярно контролювати функцію печінки шляхом проведення печінкових проб та використа= ння засобів візуалізації печінки. Також рекомендується контролювати концентрацію альфа-фетопротеїну в плазмі крові. Підвищення концентрації альфа-фетопротеї= ну в плазмі крові може бути ознакою неадекватного лікування. При підвищенні концентрації альфа-фетопротеїну або появі вузлів у печінці необхідно переві= рити печінку на наявність злоякісних новоутворень.

Контроль тромбоцитів і лейкоц= итів

Пацієнтам зі спадковою тирозинемією типу 1 та алкаптонурією рекомендуєт= ься регулярно визначати кількість тромбоцитів і лейкоцитів, оскільки у процесі клінічного дослідження спадкової тирозинемії типу 1 було зафіксовано кілька випадків оборотної тромбоцитопенії і лейкопенії.

Пацієнт повинен відвідувати лікаря кожні 6 місяців; коротші інтервали м= іж візитами рекомендуються при розвитку побічних реакцій.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Нітиз= инон є помірним інгібітором CYP2C9. Таким чином, лікування нітизиноном може призвести до підвищення концентрації в плазмі крові одночасно введених лікарських засобів, які метаболізуються головним чином CYP2C9. Необхідно ретельно контролювати пацієнтів, які лікуються нітизиноном та одночасно приймають лікарські засоби з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізують= ся CYP2C9, наприклад варфарин та фенітоїн. Можливо потрібна буде корекція дози= цих одночасно введених лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші виді взаємодій»).

Препарат міс= тить барвник жовтий захід FCF (E 110), що може спричиняти алергічні реакції.

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність<= br> Немає достатніх даних щодо застосування нітизинону вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах був виявлений токсичний вплив нітизинону на репродуктивну функцію (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Потенційн= ий ризик для людини невідомий. Нітизинон не слід застосовувати під час вагітно= сті, якщо стан здоров’я жінки не вимагає лікування нітизиноном.

Нітизинон проникає крізь плаценту людини.

Період годування груддю=

Невідомо, чи виділяється нітизинон у грудне мол= око. У дослідженнях на тваринах було виявлено несприятливий вплив нітизинону на розвиток потомства через виділення нітизинону в молоко самки. Тому матері, = які отримують нітизинон, повинні утримуватись від годування груддю, оскільки ри= зик для дитини не можна виключити (див. розділи «Фармакологічні властивості» і «Протипоказання»).

Фертильніст= ь=

Дані щодо шкідливого впливу нітизинону на фертильність відсутні.=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Нітиз= инон спричиняє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працюва= ти з іншими механізмами. Побічні реакції з боку очей (див. розділ «Побічні реакц= ії») можуть позначитися на стані зору. У разі погіршення зору пацієнту слід утриматися від керування автотранспортом та від роботи з іншими механізмами= до зникнення такого побічного ефекту.

=

Спосіб застосування та дози.<= /span>

Безпосередньо перед прийомом препарату капсулу можна відкрити і її вміст перемішати, щоб перетворити у суспензію, з невели= кою кількістю води або іншої рідини, яка відповідає вимогам дієти, якої дотримується пацієнт.

Лікування нітизиноном рекомендується розпочинати одночасно з прийомом їжі, після чого постійно дотримуватися саме такого режиму прийому препарату (див. розділ «Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спадкова тирозинемія типу 1

Лікування нітизиноном повинен проводити лікар, = який має досвід лікування пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1.

Лікування всіх генотипів захворювання має бути = розпочато якомога раніше, щоб збільшити загальну виживаність і уникнути ускладнень, т= аких як печінкова недостатність, рак печінки і нирок. При лікуванні нітизиноном необхідно дотримуватися дієти з обмеженням продуктів, що містять тирозин та фенілаланін, яка повинна супроводжуватися моніторингом амінокислот у плазмі крові (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Початкова доза при спадковій тирозинемії типу 1

Рекомендована початкова добова доза для дітей і дорослих − 1 мг/кг маси тіла при пероральному застосуванні препарату. Дозу нітизинону слід підбирати індивідуально.

Дозу рекомендується приймати щоденно 1 раз на добу. У зв’язку з обмеженістю даних щодо застосування препарату пацієнтам з масою тіла <20 кг при лікув= анні пацієнтів такої категорії рекомендується ділити загальну добову дозу на два прийоми щоденно.

Корегування дози при спадковій тирозинемії типу 1=

Протягом усього курсу лікування необхідно стежи= ти за вмістом сукцинілацетону в сечі, станом функції печінки та концентрацією альфа-фетопротеїну (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо через 1 місяць після початку прийому нітизинону в сечі = все ж виявляється сукцинілацетон, дозу нітизинону слід збільшити до 1,5 мг/кг м= аси тіла на добу. Дозу 2 мг/кг маси тіла на добу можна призначати після дослідж= ення всіх біохімічних показників. Цю дозу слід розглядати як максимальну для всіх пацієнтів. Якщо результати біохімічного аналізу задовільні, дозу слід відкоригувати відповідно до маси тіла.

Протягом усього курсу лікування необхідно контр= олювати також всі можливі біохімічні показники (вміст сукцинілацетону в плазмі кров= і, 5-амінолевулінату в сечі (ALA), активність еритроцитарної порфобіліногенсин= тази (PBG-синтази)).

Алкаптонурі= я

Лікування нітизиноном повинен проводити лікар, що має досвід лікування пацієнтів з алкаптонурією.

Рекомендована доза для дорослих, хворих на алкаптонурію, становить 10 мг один раз на день.

Особливі популяції=

Особливих рекомендацій щодо дозування препарату для літніх хворих або пацієнтів з нирковою чи печінковою недостатністю немає.

Діти.

Спадкова тирозинемія типу 1=

Рекомендована доза в міліграм= ах на кілограм маси тіла є однаковою для дітей та дорослих.<= /p>
У зв’язку з обмеженістю даних щодо застосування препарату пацієнтам з масою тіла < 20 кг при лікуванні пацієнтів такої категорії рекомендується ділити загальну добову дозу на два прийоми щоденно.

Алкаптонурія

Безпека та ефективність застосув= ання лікарського засобу дітям (в= іком від 0 до 18 років), хворим на алкаптонурію, не встановлені. Дані відсутні.<= o:p>

<= /b>

Передозування.

Випадковий прийом нітизинону особами, які не дотримуються спеціальної дієти з обмеженням споживання тирозину і фенілалан= іну, призводить до підвищення концентрації тирозину в організмі. Підвищені рівні тирозину пов’язані з токсичною дією на органи зору, шкіру і нервову систему. Обмеження надходження тирозину і фенілаланіну з їжею повинно зменшити токси= чний ефект, пов’язаний з даним типом тирозинемії. Інформація про специфічне лікування передозування відсутня.<= o:p>

<= /b>

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Завдя= ки механізму своєї дії нітизинон підвищує рівень тирозину в усіх пацієнтів, які його приймають. Внаслідок цього частими для пацієнтів зі спадковою тирозине= мією типу 1 та алкаптонурією є пов’язані з підвищеним рівнем тирозину побічні реакції з боку очей, такі як кон’юнктивіт, помутніння рогівки, кератит, фотофобія та біль в очах. У пацієнтів зі спадковою тирозинемією тип= у 1 побічні реакції включають тромбоцитопенію, лейкопенію і гранулоцитопенію. Нечасто може виникати ексфоліативний дермати= т.

Перелік побічних реакцій

Перелік побічних реакцій, що наведені нижче згідно з класами систем орган= ів за класифікацією MedDRA та згідно з категоріями частоти їх виникнення, ґрунтується на даних, отриманих у процесі клінічних випробувань за участю пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1 та алкаптонурією і протягом післяреєстраційного періоду застосування при спадковій тирозинемії типу 1. За частотою виникнення побічні реакції розподіляються таким чином: дуже часто (≥1/10), ч= асто (≥1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, = <1/100), рід= ко (= >1/10 000, <= /span>= <1/1 000), д= уже рідко (1/10 000), частота невідома (доступні дані не дають змоги оцінити частоту).

У межах кожної групи за частотою побічні реакції перелічено в порядку зменшення їх тяжкості.

Таблиця 4

Класи органів за

класифікацією MedDRA

Частота при лікуванні спадко= вої тирозинемії типу 1=

Частота при лікуванні алкаптонурії¹

Побічна реакція

Інфекції та інвазії

Часто

Бронхіт, пневмонія=

З боку системи крові та лімфатичної системи

Часто

Тромбоцитопенія, лейкопенія, гранулоцитопенія

Нечасто

Лейкоцитоз

З боку органів зору

Часто

Кон’юнктивіт, помутніння рогівки, кератит, фотофобія

Дуже часто²

Кератопатія

Часто

Дуже часто²

Біль в очах

Нечасто

Блефарит

З боку шкіри та підшкірної тканини

Нечасто

Ексфоліативний дерматит, еритематозне висипання<= /p>

Нечасто

Часто

Свербіж, висипання

Лабораторні дослідження<= o:p>

Дуже часто

Дуже часто

Підвищений рівень тирози= ну

¹Частота визначена у клінічному дослідженні при алкаптонурії.

²Підвищен= ня рівнів тирозину пов’язані із побічними реакціями з боку органів зору. =

Пацієнти з алкаптонурією повинні дотримуватися дієти з обмеженим вмістом тирозину та фенілаланіну. =

= ;

Опис окремих побічних реакцій=

Лікув= ання нітизиноном призводить до підвищення рівня тирозину.

Підви= щення рівня тирозину пов’язується з побічними реакціями з боку органів зору, таки= ми як помутніння рогівки та гіперкератозні ушкодження у пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1 та алкаптонурією. Обмеження вживання в їжу продуктів, що містять тирозин і фенілаланін, ймовірно, послабить токсичний ефект дії тирозинемії такого типу завдяки зниженню рівня тирозину (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях спадк= ової тирозинемії типу 1 тяжка гранулоцитопенія була нечастою (<0,5×10⁹/л) та не супроводжувалася розвитком інфекцій. Побічні реакції з боку системи крові та лімфатичної системи при тривалому лікуванні нітизиноном минали.<= /span>

Діти

Профі= ль безпеки спадкової тирозинемії типу 1 = головним чином базується на інформації щодо застосування препарату дітям, оскільки лікування нітизиноном слід розпочина= ти якомога швидше після встановлення діагнозу спадкової тирозинемії типу 1. Да= ні, отримані в процесі клінічних досліджень і протягом післяреєстраційного пері= оду, свідчать про відсутність доказів відмінності профілю безпеки у різних підпо= пуляцій пацієнтів дитячого віку або різниці з профілем безпеки дорослих пацієнтів. =

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важли= во повідомляти про підозрювані побічні реакції, що спостерігаються протягом періоду після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу продовжувати спостерігати за співвідношенням користі та ризику застосування лікарського засобу. Фахівців у сфері охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

<= /b>

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 2-8= ° С в оригінальній упаковці.

Після відкриття контейнера зберігати при температурі не вище 25 ° С в оригінальній упаковці не більше 3 місяців.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.= <= /p>
По 60 капсул у пластиковому контейнері. По 1 контейнеру у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ноб= ел Ілач Санаї ве Тіджарет А.Ш.

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності. =

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Туреччина.

Вік на початку лікування	2 роки	4 роки	6 років
≤ 2 місяців	93 %	93 %	93 %
≤ 6 місяців	93 %	93 %	93 %
> 6 місяців	96 %	95 %	95 %
Загалом	94 %	94 %	94 %

Вік= на початку виникнення симптомів	1 р= ік	2 роки
<= ; 2 місяців	38 = %	29 %
>= ; 2 – 6 місяців	74 = %	74 %
>= ; 6 місяців	96 = %	96 %

Вік пацієнтів	Кількість пацієнтів	Ймовірність відсутності ГЦК (довірчий інтервал 95 %)
на початку	через 2 роки	через 4 роки	через 6 років	через 2 роки	через 4 роки	через 6 років
Усі пацієнти	250	155	86	15	98 % (95; 100)=	94 % (90; 98)<= /p>	91 % (81; 100)=
Вік на початок лікування ≤ 24 місяців	193	114	61	8	99 % (98; 100)=	99 % (97; 100)=	99 % (94; 100)=
Вік на початок лікування > 24 місяців	57	41	25	8	92 % (84; 100)=	82 % (70; 95)<= /p>	75 % (56; 95)<= /p>

Класи органів за класифікацією MedDRA	Частота при лікуванні спадко= вої тирозинемії типу 1=	Частота при лікуванні алкаптонурії¹	Побічна реакція
Інфекції та інвазії		Часто	Бронхіт, пневмонія=
З боку системи крові та лімфатичної системи	Часто		Тромбоцитопенія, лейкопенія, гранулоцитопенія
Нечасто		Лейкоцитоз
З боку органів зору	Часто		Кон’юнктивіт, помутніння рогівки, кератит, фотофобія
	Дуже часто²	Кератопатія
Часто	Дуже часто²	Біль в очах
Нечасто		Блефарит
З боку шкіри та підшкірної тканини	Нечасто		Ексфоліативний дерматит, еритематозне висипання<= /p>
Нечасто	Часто	Свербіж, висипання
Лабораторні дослідження<= o:p>	Дуже часто	Дуже часто	Підвищений рівень тирози= ну