MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC185F.6078C700" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DC185F.6078C700 Content-Location: file:///C:/68120E94/UA183690101_BB34.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

 =

МайХеп

(MyHep= )

 

Склад:

діюча речов= ина: софосбувір= / sofosbuvir;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 40= 0 мг софосбувіру;

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: Opadry® II Orange 85F530025: тальк; титану діоксид (Е 171); заліза оксид червоний (Е 172); спирт полівініловий, частково гідролізований; заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид чорний (Е 172); макрогол.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, персикового кольору, зі скошеними края= ми, з тисненням «SF400» з одного боку та «М» – з іншого.

 

Фармакотера= певтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування інфекції вірусу гепатиту С (HCV). Софосбув= ір.

Код АТХ J05A P08.

 <= /b>

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм ді= ї

Софосбувір – пангенотипний інгібітор РНК-залежної = РНК‑полімерази NS5B вірусу гепатиту С (HCV), яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбу= вір – нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS‑= ;461203), який можна ввести в РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, і діє як агент, який обриває ланцюг. У біохімічному аналізі GS‑461203 інгібував полімеразну активність рекомбінанту NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, = 2a, 3a та 4a зі значеннями 50 % інгібіторної концентрації (IC50) у м= ежах 0,7−2,6 мкМ. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна дія

В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC50) суфосбувіру проти повнорозмірних  репліконів  генотипів 1a, 1b, 2a, 3a та 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 та 0= ,04 мкМ відповідно, а величини EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів 1b, які кодують NS5B з генотипу 2b, 5a чи 6a, становили від 0,01= 4 до 0,015 мкМ. Середня ± SD EC50 софосбувіру проти гібридних репліко= нів, які кодують послідовності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 = мкМ для генотипу 1a (n =3D 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипу 1b (n =3D 29), 0,= 035 ± 0,018 мкМ для генотипу 2 (n =3D 15) і 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипу 3a     (n =3D 106). У цих аналізах противір= усна дія софосбувіру in vitro проти менш поширених генотипів 4, 5 і 6 була схожою на ту, яка спостерігалася щодо генотипів 1, 2, 3.

Наявність 40 % сироватки крові людини не мала впли= ву на противірусну дію софосбувіру на HCV.

Стійкість

Клітинна культура. Реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру було вибрано в куль= турі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Зни= жена чутливість до софосбувіру була пов’язана з первинною NS5B заміною S282T в у= сіх генотипах репліконів аналізу. Направлений мутагенез заміни S282T у реплікон= ах 8 генотипів забезпечив 2−18‑разове зниження чутливості до софосбу= віру та зменшення можливості вірусної реплікації на 89−99 % порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах рекомбінант NS5B полімерази= з генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS‑461203 порівняно з відповідними дикими типами.<= /o:p>

Клінічні дослідження. Дорослі. В об’єднаному аналізі 991 пац= ієнта, який приймав софосбувір у фазі 3 дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір = для аналізу стійкості через вірусологічну неефективність або раннє припинення прийому препарату, вони мали РНК HCV

> 1000 МО/мл. Після початкової стадії послідовності NS5B були доступ= ні для 225 із

226 пацієнтів з даними глибокого секвенування (відсів аналізу 1 %) від = 221 із цих пацієнтів. Заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, не б= уло виявлено в жодного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні або секвенува= нні популяції. Заміну S282T у NS5B було виявлено в одного пацієнта, який отриму= вав монотерапію софосбувіром у фазі 2 дослідження. Цей пацієнт мав < 1 % HCV S282T на початковій стадії та S282T (> 99 %) на четвертому тижні після лікування, що дало 13,5-разову зміну в EC50 софосбувіру та зменш= ило можливість вірусної реплікації. Заміна S282T повернулася до дикого типу за наступні 8 тижнів і її більше не було виявлено глибоким секвенуванням на 12 тижні після лікування.

Дві заміни NS5B – L159F і V321A – було виявлено у повторних зразках, взятих після лікування з багатьох генотипів, у 3 пацієнт= ів, інфікованих HCV у фазі 3 клінічних досліджень. Жодної зміни фенотипної чутливості до софосбувіру або рибавірину не було виявлено в ізолятах пацієнтів із цими замінами. До того ж, заміни S282R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секвенуванням у пацієнта до пересадки з частковим реагуванням на лікування. Клінічна важливість цих знахідок невідома.

Вплив вихід= них поліморфізмів HCV на результат лікування

Дорослі

Вихідні послідовності NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенування популяції, і заміну S282T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю вихідної послідовност= і. Під час оцінювання аналізу впливу вихідних поліморфізмів на результат лікув= ання не було виявлено статистично значного зв’язку між наявністю будь-якого варі= анта NS5B HCV на початку та результатами лікування.

Перехресна стійкість

Реплікони HCV, які виражають заміну S282T, пов’яза= ну зі стійкістю до софосбувіру, були повністю чутливими до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B (L159F і L320F), пов’язаних зі стійкістю до інших нуклеозидних інгібіторів. Софосбувір був повністю активним проти замін, пов’язаних зі стійкістю до ін= ших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії: ненуклеозидні інгібітори NS5B, інгібітори протеази NS3 та інгібітори NS5A.

Клінічні дослідження з участю пацієнтів із порушеннями функції нирок

Дослідження 0154 було відкритим клінічним дослідже= нням, у процесі якого оцінювали

24-тижневе лікування софосбувіром у комбінації з рибавірином 20 інфікованих ВГС генотипом 1 або 3 пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), які не потребували діалізу. Після лікування софосбувіром у дозі 200 мг або 400 мг у комбінації з рибавірином показник СВВ 12 у пацієнтів із ТСНН становив 40 % та 60 % відповідно. Безпе= ка та ефективність лікування ледіпасвіром / софосбувіром протягом 12 тижнів 18 інфікованих ВГС генотипом 1 пацієнтів із ТСНН, які не потребували діалізу, = теж проведено у дослідженні 0154. На початку дослідження у двох пацієнтів зафіксовано цироз і розрахована швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) становила 24,9 мл/хв (у діапазоні 9,0 – 39,6). У 100 % (18 з 18) пацієнтів = було досягнуто СВВ 12, що застосовували ледіпасвір / софосбувір.

Дослідження 4063 було відкритим клінічним дослідженням, у процесі якого оцінювали лікування комбінацією фіксованої до= зи ледіпасвіру і софосбувіру у 95 пацієнтів, інфікованих ВГС із ТСНН, які потр= ебували діалізу. Частота СВВ для груп лікування ледіпасвіром / софосбувіром 8, 12 і= 24 тижня становила 93 % (42/45), 100 % (31/31) і 79 % (15/19) відповідно. Із 7 пацієнтів, які не досягли СВВ 12, у жодного не було вірусологічної невдачі = або рецидиву.

Дослідження 4062 було відкритим клінічним дослідженням, у процесі якого оцінювали

12-тижневе лікування ком= бінацією софосбувіру і велпатасвіру 59 інфікованих ВГС пацієнтів із ТСНН, які потребували діалізу. Загальний рівень СВВ становив 95 % (56/59): 3 пацієнти= не досягли СВВ 12, в одного пацієнта після закінчення лікування софосбувіром із велпатасвіром стався рецидив.

Фармакокінетика

Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка інтенсивно бере участь в обміні речовин. Активний метаболіт формується в гепатоцитах т= а не виявляється у плазмі крові. Головний

(> 90 %) метаболіт GS‑331007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру та головн= ого циркулюючого метаболіту GS‑331007 оцінювали у здорових дорослих добровольців та пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прий= ому софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентрацію у плазмі крові було виявлено через ~0,5−2 години після прийому дози незалежно від її рівн= я. Найбільшу концентрацію GS‑331007 у плазмі крові було виявлено через 2−4 години після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції пацієнтів із генотипами

1−6 інфекції HCV (n =3D 986)   рівноважна   AUC0-24   софосбу= віру   та  <= /span>GS‑331007  була  =

1010 нг•год/мл  і  7200 нг•год/мл відповідно= . У здорових добровольців (n =3D 284) AUC0-24 софосбувіру і GS‑= ;331007 була на 57 % вищою і на 39 % нижчою відповідно, ніж у пацієнтів, інфікованих HCV.

Вплив їжі. = Відповідно = до умов дієти прийом однієї дози софосбувіру зі звичайною, з високим вмістом ж= ирів їжею сповільнював швидкість всмоктування софосбувіру. Об’єм всмоктування софосбувіру був збільшений приблизно в 1,8 раза з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS‑331007 не змінювалася при вживанні ї= жі з високим вмістом жирів.

Розподіл

Софосбувір не є субстратом для транспортерів захоплення лікарських засобів у печінці, поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1 або 1B3, та транспортерів органічних катіонів (= OCT) 1. Щодо активної трубчастої секреції, GS‑331007 не є субстратом для ниркових транспортерів, включаючи транспортери органічних аніонів (OAT) 1 ч= и 3, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP або MATE1. Софосбувір і GS‑331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1= B1, OATP1B3 та OCT1. GS‑331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.=

Софосбувір приблизно на 85 % зв’язується з протеїн= ами плазми крові людини (дані ex vivo), і цей зв’язок не залежить від концентрації препарату в діапазоні 1−20 мкг/мл. Зв’язок GS‑331007 з протеїнами плазми крові людини був мінімальним. Після однієї дози 400 мг [14C]‑софосбувіру у здорових добровольців відношення радіоактивності 14C крові до пл= азми крові становило приблизно 0,7.

Біотрансфор= мація

Софосбувір активно метаболізується у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналогу, трифосфату GS‑461203. До шляху метаболічної активації належить послідовний гідроліз частини ефіру карбонової кислоти, я= ка каталізується людським катепсином A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1),= та відщеплення фосфорамідату протеїном, який зв’язує тривалентний гістидиннуклеотид 1 (HINT1), що супроводжується фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до формув= ання нуклеозидного метаболіту GS‑331007, який неможливо ефективно рефосфорилювати та якому бракує активності антитіл до HCV in vitro. Софосбувір та GS‑331007 не є субстратами чи інгібіторами ферментів UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6.

Після однієї пероральної дози 400 мг [14C]‑софосбувіру, софосбувіру та = GS‑331007, що відповідають приблизно за 4 % та > 90 % системної експозиції матеріал= ів, пов’язаних із препаратом (сума AUC софосбувіру та його метаболітів, скориго= вана на молекулярну масу) відповідно.

Виведення

Після однієї пероральної дози 400 мг [14C]‑софосбувіру середнє загальне виведення дози становило більше 92 %, що складалося прибли= зно з 80 %, 14 % і 2,5 %, що виводяться із сечею, калом та повітрям, що видихається, відповідно. Більшість дози софосбувіру, яка виводилася із сече= ю, становив GS‑331007 (78 %), тоді як софосбувір становив 3,5 %. Ця інформація вказує на те, що очищення нирками – основний шлях виведення GS&#= 8209;331007, і більша його частина активно виділяється. В середньому кінцевий період напіврозпаду софосбувіру та GS‑331007 тривав 0,4 та 27 годин відповід= но.

Лінійність = / нелінійність

Лінійність дози софосбувіру та його основного метаболіту, GS‑331007, було оцінено у здорових добровольців натще. Значення AUC софосбувіру та GS‑331007 майже пропорційні дозам при при= йомі доз від 200 до 400 мг.

Фармакокіне= тика в особливих популяціях

Стать та ра= са

Ніяких клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до статі або раси не було виявлено для софосбувіру = та GS‑331007.

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (19−75 років) вік не мав клінічного значущого ефекту на експозицію софосбувіру та GS‑331007. У клінічних дослідженнях брали участь 65 пацієнтів віком від 65 років. Рівень відповіді у групах лікування, який спостерігали у пацієнтів віком від 65 років, був таким самим, як і в молодш= их пацієнтів.

Порушення функції нирок

Короткий опис впливу різного ступеня ниркової недостатності (НН) на дію компонентів препарату МайХеп порівняно з пацієнта= ми з нормальною функцією нирок наведено у Таблиці 1.

       Таблиця 1

Вплив різного ступеня ниркової недостатності на показник AUC софосбувіру і GS-331007 порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок

 

Паці= єнти без ВГС

П= ацієнти з ВГС

 

Легка форма НН =

(рШКФ ≥50 і <80 мл= /хв/

1,73 м2<= /sup>) &n= bsp;

Помірна форма НН 

(рШКФ≥30 і <50 мл = /хв/

1,73 м2<= /sup>) &n= bsp;

Тяжка форма НН =

(рШКФ <30 мл/хв/

1,73 м2<= /sup>) &n= bsp;

ТСНН, що<= /p>

 потребує діалізу 

Тяжка форма НН =

 (рШКФ 

<30 мл/хв/

1,73 м2<= /sup>) &n= bsp;

ТСНН, що потребує діалізу&n= bsp;

Прийом за

1 годину до діалізу    

Прийом через

1 годину після діалізу   

Софосбувір   

↑ в 1,6 раза 

↑ у

2,1 раза  =

↑ у 2,7 раза &nb= sp;

↑ в

1,3 раза  =

↑ в

1,6 раза  =

↑ в ~2 рази 

↑ в

1,9 раза  =

GS-331007  

↑ в 1,6 раза &nb= sp;

↑ в

1,9 раза  =

↑ у 5,5 раза &nb= sp;

↑ в

≥10 раз  

↑ в

≥20 раз  

↑ в ~6 раз  = ;

↑ у 1 раз 

 

Фармакокінетику софосбувіру вивчали у дорослих ВГС= -негативних пацієнтів з легкою (рШКФ ≥50 та   < 80 мл/хв/1,73 м= 2), помірною (рШКФ &= #8805;30 та <50 мл/хв/1,73 м2), тяжкою нирковою недостатністю (= рШКФ <30 мл/х= в/1,73 м2) та у пацієнтів із ТСНН, що вимагало гемодіалізу, після однор= азового введення софосбувіру в дозі 400 мг порівняно з дорослими пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ > 80 мл/хв/1,73 м2). GS-331007 ефективно виводився під час гемодіалізу, причому коефіцієнт вивед= ення становить приблизно 53 %. Після одноразового введення софосбувіру в дозі 40= 0 мг протягом 4-годинного гемодіалізу виведено 18 % введеної дози софосбувіру. 

В інфікованих ВГС дорослих пацієнтів з тяжкою нико= вою недостатністю, які приймали софосбувір     200 мг з рибавірином (n=3D10) або софосбувір 400 мг з рибавірином = (n=3D10) протягом 2 тижнів, або ледіпасвір / софосбувір 90 мг/400 мг протягом 12 тижнів (n=3D18= ), фармакокінетика софосбувіру і GS-331007 не мала відмінностей з фармакокінетикою, що спотерігалася у дорослих пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю без гепа= титу С.

Фармакокінетика софосбувіру і GS-331007 вивчалася у дорослих пацієнтів з ВГС із ТСНН, що потребує діалізу, які застосовували ледіпасвір / софосбувір (n=3D94) протягом 8, 12 і 24 тижнів або софосбувір = / велпатасвір (n=3D59) протягом 12 тижнів, і, порівняно з пацієнтами без ниркової недостатності, в дослідженнях із комбінацією ледіпасвіру / софосбувіру / Фа= зи 2/3 (див. розділ «Особливості застосування»).=

Печінкова недостатність

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після семиденн= ого застосування дози софосбувіру      400 мг дорослим пацієнтам, інфікованим= HCV, із помірною і тяжкою печінковою недостатністю (клас B та C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням печінки AUC0-24 софосбувіру була на 126 % та 143 % більша у разі помірної та тяжкої печінкової недостатності, а AUC0-24 GS‑= 331007 була на 18 % та 9 % більша відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналі= з з участю пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що цироз не мав клінічного ефек= ту на експозицію софосбувіру та GS‑331007. Для пацієнтів із легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки не рекомендовано коригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 у дітей не досліджувалася.

 Фармакокіне= тичний / фармакодинамічний зв’язок<= /o:p>

Ефективність з точки зору швидкої вірусологічної відповіді виявилася пов’язаною з експозицією софосбувіру та GS-331007. Проте жоден із цих показників не був обраний як загальний сурогатний маркер ефективності (SVR12) при терапевтичній дозі 400 мг.

Дані доклінічних досліджень безпеки

У процесі повторних досліджень токсичності дози на щурах та собаках високі дози діастереоізомерної (1:1) суміші негативно впли= вали на печінку (собаки) та серце (щури) та спричиняли негативні шлунково-кишкові реакції (собаки). Вплив софосбувіру не можна було виявити у процесі дослідж= ень на гризунах, ймовірно, через високу активність естераз, хоча експозиція основного метаболіту GS‑331007, яка мала негативний вплив, була у 29 разів (щури) та 123 рази (собаки) більшою, ніж клінічна експозиція при дозі= 400 мг софосбувіру. Жодних порушень печінки або серця не було виявлено під час дослідження хронічної токсичності в разі експозиції у 9 разів (щури) та 27 разів (собаки) більшої, ніж клінічна.

Софосбувір не був генотоксичним у тестах in vitro або in vivo, у т.ч. на  бактеріальну мутагенність, хромосомну аберацію із використанням периферійних лімфоцитів крові людини та мікронуклеарних аналізів на мишах in vivo.

Дослідження канцерогенності на мишах та щурах не виявили потенціалу канцерогенності софосбувіру в разі застосування у дозах = до 600 мг/кг/добу для мишей та 750 мг/кг/добу для щурів. Експозиція GS‑3= 31007 у цих дослідженнях була до 30 разів (миші) та 15 разів (щури) більшою, ніж клінічна експозиція 400 мг софосбувіру.

Софосбувір не впливав на життєздатність ембріона&#= 8209;плода або фертильність щурів та не був тератогенним для щурів та кролів згідно з дослідженнями розвитку. Жодного негативного впливу на поведінку, розмноження або розвиток потомства у щурів не було виявлено. У процесі дослідження на кролях експозиція софосбувіру була у 9 разів більшою, ніж очікувана клінічна експозиція. У процесі дослідження на щурах не вдалося з’ясувати експозицію софосбувіру, але межі експозиції головного людського метаболіту коливалися = від 8 до 28 разів більше, ніж клінічна експозиція 400 мг софосбувіру.

Речовини, похідні софосбувіру, проникали через плаценту вагітних щурів та у молоко щурів під час лактації.<= /p>

 <= /b>

Клінічні характеристики

Показання

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>МайХеп застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту C (CHC) у дорослих пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози», «Фармакодинаміка»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>Конкретну д= ію на генотип вірусу гепатиту С (HCV) див. у розділах «Особливості застосуванн= я» і «Фармакодинаміка».

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'> =

Протипоказання

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>Підвищена чутливість до діючих речовин або до інших компонентів лікарського засобу.

<= u>Застосуванн= я з потужними індукторами P-глікопротеїну (P-gp)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>Лікарські засоби, які є потужними індукторами P-gp в кишечнику (рифампіцин, рифабутин, звіробій [Hypericum perforatum], карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн). Супутнє застосування значно зменшить концентрацію софосбувіру у плазмі крові і може призвести до зниження ефективності препарату МайХеп (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'> =

Взаємодія з іншими лікарським= и засобами та інші види взаємодій=

Софосбувір – депо-форма нуклеотиду. Після перораль= ного застосування препарату МайХеп софосбувір швидко всмоктується та підлягає інтенсивному метаболізму першого проходження у печінці та кишечнику. Внутрішньоклітинний гідролітичний розпад депо-форми, каталізований ензимами= , у т.ч. карбоксилестеразою 1, та послідовна фосфориляція, каталізована нуклеотидними кіназами, спричиняють утворення фармакологічно активного трифосфату, аналогового уридиннуклеозиду. Основний неактивний циркулюючий метаболіт GS‑331007, який відповідає за більш ніж 90 % системної дії матеріалів, похідних препарату, формується послідовними та паралельними шля= хами до формування активного метаболіту. Вихідний софосбувір відповідає за систе= мну дію приблизно 4 % матеріалів, похідних препарату (див. розділ «Фармакокінетика»). У фармакологічних клінічних дослідженнях велося спостереження за софосбувіром і GS‑331007 з метою фармакокінетичного аналізу.

Софосбувір – субстрат для транспортера P‑глі= копротеїну препарату та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), тоді як G= S‑331007 не є таким субстратом.

Лікарські засоби, що є сильними індукторами P-gp в кишечнику (наприклад, рифампіцин, звіробій звичайний, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), можуть значно зменшити концентрацію софосбувіру у плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту МайХеп, тому їх протипоказано приймати з МайХеп (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які є помірними індукторами P-gp в кишечнику (наприклад, окск= арбазепін, рифапентин і модафініл), можуть знижувати концентрацію софосбувіру у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту препарату МайХеп. Супутнє застосування таких лікарських засобів разом із препаратом МайХеп не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Одночасне застосув= ання МайХеп із препаратами, які є інгібіторами P-gp та/або BCRP, може спричинити підвищення концентрації софосбувіру у плазмі крові без підвищення концентра= ції GS‑331007, тому МайХеп можна застосовувати з інгібіторами P-gp та/або BCRP. Софосбувір та GS‑331007 не є інгібіторами Р‑г= лікопротеїну та BCRP, тому посилення ефекту препаратів, що є субстратами для цих транспортерів, не передбачається.

Шлях метаболічної активації софосбувіру в клітині опосередкований загалом низькою афінністю та високоефективним гідролізом, а також шляхами нуклеотидної фосфориляції, які навряд чи піддаються впливу супутніх лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, я= кі отримують лікування антагоністами вітаміну К

Через те, що функція печінки може змінитися під час лікування препаратом МайХеп, для таких пацієнтів рекомендується вести ретел= ьний моніторинг значень Міжнародного нормалізованного відношення (МНВ).

 

Вплив терапії противірусними препаратами прямої дії (ППД) на лікарські засоби, що метаболізуються у печінці

Фармакокінетика лікарських засобів, що метаболізую= ться у печінці (наприклад, імуносупресивні лікарські засоби, такі як інгібітори кальциневрину), може порушуватися при змінах функції печінки протягом терап= ії ППД, пов’язаних із кліренсом HCV.

Інші види взаємодій

Щодо взаємодії МайХеп з можливими супутніми препаратами інформація коротко викладена у Таблиці 2 нижче (де 90= % довірчий інтервал [ДІ] межі геометричного середнього [МГС] відношення найме= нших квадратів знаходився у межах «↔», збільшувався «↑» або зменшува= вся «↓» відносно попередньо встановлених меж еквівалентності). Ця таблиця= не є всеохопною.

Таблиця 2

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>                         Взаємодія між Ма= йХеп та іншими лікарськими засобами

Препарат згідно з терапевтичним призначенням

Вплив на рівні препарату.

Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал) для AUC, Cmax, Cmina,b

Рекоменда= ції для одночасного застосування з МайХеп

АНАЛЕПТИКИ

Модафініл

Взаємодію= не було вивчено.Очікується:

↓ Софосбувір

↔ GS‑331007

(індукція P-gp)

Очікується, що при одночасному застосуванні МайХеп з модафінілом концентрація софосбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтич= ного ефекту МайХеп. Таке одночасне застосування не рекомендується.<= /span>

АНТИАРИТМІЧНІ ЗАСОБИ

Аміодарон=

Вплив на концентрацію аміодарону та софосбувіру невідомий.

Одночасне застосування аміодарону зі схемою лікування, що містить софосбувір, може призвести до серйозної симптоматичної брадикардії.

Призначати лише за відсутності альтернативи. У р= азі застосування цього лікарського засобу разом із препаратом МайХеп рекомендований ретельний моніторинг (див. розділи «Особливості застосуван= ня» і «Побічні реакції»).

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Антагоністи вітаміну К

Взаємодію= не було вивчено.

&nbs= p;

Рекомендується вести моніторинг МНВ для всіх антагоністів вітаміну К, оскільки функція печінки змінюється під час лікування препаратом МайХеп.

АНТИКОНВУЛЬСАНТИ

&nbs= p;

 

Фенітоїн

Фенобарбітал

Взаємодію= не було вивчено.

Очікується:

↓ Софосбувір

↔ GS‑331007

(індукція P-gp)

Застосування препарату МайХеп із фенобарбіталом та фенітоїном= протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Окскарбазепін

Взаємодію= не було вивчено.

Очікується:

↓ Софосбувір

↔ GS‑331007

(індукція P-gp)

Очікується, що при одночасному застосуванні МайХеп з окскарбазепіном= концентрація софосбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтичного ефекту МайХеп. Таке одночасне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Карбамазепін

 

Софосбувір

↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)

↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)

Сmin (NA)

 

GS-331007=

↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)

↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)

Сmin (NA)

(індукція P-gp)

Застосування софосбуфіру із карбамазепіном протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЗАСОБИ

Рифампіцинf

(одноразова доза 600 мг)

Софосбувір

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

Сmin (NA)

 

GS-331007=

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

Сmin (NA)

(індукція P-gp)

Застосування препарату МайХеп із рифампіцином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Рифапентин

Взаємодію= не було вивчено.

Очікується:

↓ Софосбувір

↔ GS‑331007

(індукція P-gp)

Очікується, що при одночасному застосуванні МайХеп з рифапентином концентрація софосбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтич= ного ефекту МайХеп. Таке одночасне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифабутин

Софосбувір

↓ <= /span>Cmax 0,64 (0,53; 0,77)

↓ <= /span>AUC 0,76 (0,63; 0,91)

Cmin (NA<= /span>)

&nbs= p;

GS 331007

↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27) <= /o:p>

↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) =

Cmin (NA)

(індукція P-gp)

При одночасному застосуванні з рифабутином коригування дози софосбув= іру не потрібне.

РОСЛИННІ ДОБАВКИ

Звіробій звичайний

(Hypericum perforatum)

Взаємодію= не було вивчено.

Очікується:

↓ Софосбувір

↔ GS‑331007

(індукція P-gp)

МайХеп протипоказаний для застосування зі звіробоєм звичайним (див. розділ «Протипоказання»).

 

 

ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HCV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HCV=

Боцепревір (BOC)

Телапревір (TPV)

Взаємодію= не було вивчено.

Очікується:

↑ Софосбувір (TPV)

↔ Софосбувір (BOC)

↔ GS‑331007 (TPV або BOC)

Щодо взаємодії МайХеп з боцепревіром або телапревіром немає інформац= ії.

НАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ

Метадонf

(підтримувальна терапія на метадоні [30−130 мг/добу])

R-метадон

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

↔ Cmin 0,94 (0,7= 7; 1,14)

&nbs= p;

S-метадон

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

↔ Cmin 0,95 (0,7= 4; 1,22)

&nbs= p;

Софосбувір

↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33)

↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69)

C<= sub>min (NA)

&nbs= p;

GS‑331007<= /span>

↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)

↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22)

C<= sub>min (NA)

Якщо софосбувір та метадон приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані метадону.

ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Циклоспоринe

(одноразова доза 600 мг)

Циклоспорин

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

C<= sub>min (NA)

&nbs= p;

Софосбувір

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

C<= sub>min (NA)

&nbs= p;

GS‑331007

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

C<= sub>min (NA)

Корекція дозування софосбувіру та циклоспорину на початку одночасного застосування не потрібна. Надалі проводять ретельний моніторинг і за необхідності коригують до= зу циклоспорину.

Такролімусe

(одноразова доза 5 мг)

Такролімус

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

C<= sub>min (NA)

&nbs= p;

Софосбувір

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

C<= sub>min (NA)

&nbs= p;

GS‑331007

↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

C<= sub>min (NA)

Корекція дозування софосбувіру та такролімусу на початку одночасного застосування не потрібна.

Надалі слід проводити ретельний моніторинг і за необхідності коригувати дозу такролімусу.

ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ

Ефавіренцf

(600 мг 1 раз на добу)d

Ефавіренц

↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)

↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)

↔ Cmin 0,96 (0,9= 3; 0,98)

&nbs= p;

Софосбувір

↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)

C<= sub>min (NA)

&nbs= p;

GS‑331007

↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)

C<= sub>min (NA)

Якщо софосбувір та ефавіренц приймати одночасно, не потрібно коригув= ати дозу ані софосбувіру, ані ефавіренцу.

Емтрицитабінf

(200 мг 1 раз на добу)d

Емтрицитабін

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)

↔ Cmin 1,04 (0,9= 8; 1,11)

&nbs= p;

Софосбувір

↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)

C<= sub>min (NA)

&nbs= p;

GS‑331007

↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)

C<= sub>min (NA)

Якщо софосбувір та емтрицитабін приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані емтрицитабіну.

Тенофовіру дизопроксилf

(245 мг 1 раз на добу)d

Тенофовір

↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)

↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)

↔ Cmin 0,99 (0,9= 1; 1,07)

&nbs= p;

Софосбувір

↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)

↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)

C<= sub>min (NA)

&nbs= p;

GS‑331007

↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)

↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)

C<= sub>min (NA)

Якщо софосбувір та тенофовіру дизопроксил приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані тенофовіру дизопроксилу.

Рилпівіринf

(25 мг 1 раз на добу)

Рилпівірин

↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)

↔ Cmin 0,99 (0,9= 4; 1,04)

&nbs= p;

Софосбувір

↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)

↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)

C<= sub>min (NA)

&nbs= p;

GS‑331007

↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)

↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)

C<= sub>min (NA)

Якщо софосбувір та рилпівірин приймати одночасно, не потрібно коригу= вати дозу ані софосбувіру, ані рилпівірину.

ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HIV

Дарунавір, підсилений ритонавіромf

(800/100 мг 1 раз на добу)

Дарунавір

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

↔ Cmin 0,86 (0,7= 8; 0,96)

&nbs= p;

Софосбувір

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

C<= sub>min (NA)

&nbs= p;

GS‑331007

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

C<= sub>min (NA)

Якщо софосбувір та дарунавір (підсилений ритонавіром) приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані дарунавіру.

ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ІНТЕГРАЗИ

Ралтегравірf

(400 мг 2 рази на добу)

Ралтегравір

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

↔ Cmin 0,95 (0,8= 1; 1,12)

&nbs= p;

Софосбувір

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

C<= sub>min (NA)

&nbs= p;

GS‑331007

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)

↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)

C<= sub>min (NA)

Якщо софосбувір та ралтегравір приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані ралтегравіру.

ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Норгестимат / етинілестрадіол

Норгестромін

↔ C= max 1,06 (0,93; 1,22)

↔ A= UC 1,05 (0,92; 1,20)

C<= sub>min (NA)

 

Норгестрел

↔ C= max 1,18 (0,99; 1,41)

↔ A= UC 1,19 (0,98; 1,44)

C<= sub>min (NA)

 

Етинілестрадіол

↔ C= max 1,14 (0,96; 1,36)

↔ A= UC 1,08 (0,93; 1,25)

C<= sub>min (NA)

Якщо софосбувір та норгестимат / етинілестрадіол приймати одночасно,= не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані норгестимату / етинілестрад= іолу.

NA – не є наявними / не стосується

a Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал) для фармакокінетики лікарського засобу, що застосовується сумісно, з/без софосбувіру та середнє співвідношення софосбувіру та GS̴= 9;331007 з/без лікарського засобу, що застосовується сумісно. Жодного впливу =3D 1,00.

b Усі дослідження лікарської взаємодії було проведено з участю здорових добровольців.<= /p>

c Порівняння ґрунтується на історичному контролі.

d Застосовується у вигляді фіксованої комбінації ефавіренцу 600 мг, емтрицитабіну 200 мг та 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату).

e Межа біоеквівалентності 80−125 %.

f Межа еквівалентності 70−143 %.

 

Особливості застосування=

Загальні

МайХеп не рекомендовано застосовувати як монотерап= ію та слід призначати у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування інфекції вірусу гепатиту C. У разі повного припинення застосування інших лікарських засобів у комбінації з препаратом МайХеп прийом МайХеп слід також припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перш ніж розпочати лікування препаратом МайХеп, слід ознайомитися з інструкціями лікарських за= собів, які можуть призначати разом із цим препаратом.

Тяжка брадикардія та блокада серцевої провідності

Випадки тяжкої брадикардії, що загрожують життю, і блокади серця спостерігалися при застосуванні схем, що містять софосбувір, у поєднанні з аміодароном. Брадикардія виникала зазвичай протягом кількох год= ин або днів, але випадки з тривалішим часом її виникнення спостерігалися найчастіше протягом 2 тижнів після початку лікування HCV. =

Аміодарон слід призначати пацієнтам, які проходять курс лікування препаратом МайХеп, лише за умови, що інші альтернативні протиаритмічні засоби лікування погано переносяться або протипоказані. =

Якщо супутнє застосування аміодарону буде визнано необхідним, після призначення препарату МайХеп рекомендовано проводити моніторинг серцевої системи пацієнта протягом 48 годин у належних умовах лікувального закладу. В подальшому слід проводити амбулаторне спостереження= або самоконтроль серцевого ритму щоденно протягом щонайменше перших =

2-х тижнів лікування.

 

Через тривалий період напіввиведення аміодарону сл= ід також забезпечити належний моніторинг пацієнтів, які припинили курс прийому аміодарону протягом останніх кількох місяців та розпочинають курс прийому препарату МайХеп.

Усі пацієнти, які недавно приймали аміодарон або п= риймають у комбінації з препаратом МайХеп, повинні знати симптоми брадикардії та бло= кади серцевої провідності та звертатися по медичну допомогу одразу після виникне= ння таких симптомів.

Пацієнти з = 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які вже проходили лікування

Дію МайХеп на пацієнтів з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування, не вивчали у фазі 3 дослідження. Тому оптимальну тривалість лікування цієї популяції не встановлено (також див. розділи «Фармакодинаміка» і «Спосіб застосування та дози»).

Слід уважно ставитися до лікування таких пацієнтів= та, якщо можливо, продовжити тривалість лікування софосбувіром, пегінтерфероном альфа та рибавірином понад 12 тижнів і до

24 тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнті= в, у яких наявний один і більше факторів, історично пов’язаних з меншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (виражений фіброз / цироз, ви= сокі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипу CC).

Лікування пацієнтів із 5 або 6 генотипами інфекції HCV

Дані щодо застосування МайХеп пацієнтам із 5 = і 6 генотипами інфекції HCV дуже обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).=

Пацієнти з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які отримували терапію без інтерферону

Режими безінтерферонної терапії пацієнтів із = 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV із застосуванням МайХеп у фазі 3 досліджен= ня не було вивчено (див. розділ «Фармакодинаміка»). Оптимальний режим та трива= лість лікування не були встановлені. Такі режими слід використовувати лише для пацієнтів, які мають непереносимість або яким не підходить терапія інтерфер= оном у разі негайної потреби в лікуванні.

Одночасне застосування з інши= ми противірусними препаратами прямої дії проти HCV

МайХеп слід застосовувати одночасно з іншими антивірусними лікарськими засобами прямої дії, лише якщо на основі доступних даних вважається, що їхня ефективність переважає ризики. Даних на підтримку= одночасного застосування МайХеп та телапревіру або боцепревіру немає. Спільне застосува= ння не рекомендовано (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»).

 <= /p>

Вагітність та одночасне застосування з рибавірином

У разі застосування препарату МайХеп у комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа / рибавірином жінки репродуктивного в= іку або їхні партнери чоловічої статі повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також у період після лікування, як рекомендовано в інструкції для медичного застосування рибавірину. Додаткову інформацію див. в інструкції для медичного застосування рибавірину.

Застосуванн= я з помірними індукторами P‑gp=

Лікарські засоби, що є помірними індукторами РR= 09;gp в кишечнику (такі як окскарбазепін, рифапентин та модафініл), можуть зменшити концентрацію софосбувіру у плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту МайХеп. Такі лікарські засоби не рекомендується застосовувати з препаратом МайХеп (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування хворим на цукровий діабет

Після початку лікування HCV противірусним препаратом прямої= дії у хворих на цукровий діабет може спостерігатися покращення показника рівня глюкози в крові при контролі, що потенційно спричиняє симптоматичну гіпоглікемію. Рівень глюк= ози у хворих на цукровий діабет, яким розпочинають терапію противірусним препар= атом прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців,= а призначені їм протидіабетичні препарати змінювати за потребою. Лікар, який відповідає за діабетичну допомогу пацієнту, має бути проінформований про початок терапії противірусним препаратом прямої дії.

 

Порушення функції нирок

Дані з безпеки застосування препарату МайХеп для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) або термінальною стадією захворювання нирок, які потребують гемодіалізу, обмежені. Даний лікарський засіб можна застосовувати таким пацієнтам без корекції дози за відсутності інших відповідних варіантів лікування (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика» та «Побічні реакції»).

У разі застосування МайХеп у комбінації з рибавіри= ном або пегінтерфероном альфа / рибавірином також див. інструкцію щодо рибавіри= ну для пацієнтів із кліренсом креатиніну (CrCl) < 50 мл/хв (також див. розд= іл «Фармакокінетика»).

Коінфекція HCV/HBV (вірус гепатиту B)

Було зафіксовано випадки реактивації вірусу гепати= ту В (HBV), деякі з них летальні,  під ч= ас або після лікування противірусними препаратами прямої дії. Слід проводити HBV-скринінг для всіх пацієнтів перед початком лікування. У пацієнтів із супутнім інфікуванням HCV/HBV є ризик реактивації HBV, тому вони мають проходити моніторинг та отримувати лікування згідно з поточними клінічними = рекомендаціями.

Допоміжні речовини=

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практ= ично вільний від натрію.

Діти

МайХеп не рекомендовано застосовувати дітям віком = до 18 років, оскільки для цієї популяції безпеку й ефективність не було встановлено.

 

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку / = контрацепція у чоловіків та жінок

У разі застосування препарату МайХеп з рибавірином= або пегінтерфероном альфа / рибавірином необхідно докладати максимальних зусиль= для попередження вагітності пацієнток та партнерок чоловіків-пацієнтів. У всіх видів тварин, яким вводили рибавірин, зареєстровані суттєві тератогенні та/= або ембріоцидні ефекти (див. розділ «Особливості застосування»). Жінки репродуктивного віку або їх партнери повинні використовувати ефективні мето= ди контрацепції у період лікування та після завершення лікування, згідно з рекомендаціями, наведеними в інструкції для медичного застосування рибавіри= ну. Для отримання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосува= ння рибавірину.

Вагітність<= /u>

Даних щодо застосування софосбувіру вагітним жінкам немає або вони обмежені (менше ніж 300 випадків вагітності).

У процесі дослідження на тваринах не виявлено прям= ого або непрямого шкідливого впливу щодо репродуктивної токсичності. У процесі дослідження із застосуванням найвищих доз для щурів і кролів жодного впливу= на розвиток ембріона не виявлено. Однак неможливо повністю оцінити рівні впливу софосбувіру на щурів щодо впливу на людей за рекомендованої клінічної дози = (<= /span>див. розділ «Дані доклінічних досліджень безпеки»).

Як запобіжний засіб рекомендовано уникати застосув= ання препарату МайХеп у період вагітності.

Однак, якщо разом із софосбувіром застосовувати рибавірин, слід дотримуватися протипоказань щодо застосування рибавірину у період вагітності (також див. інструкцію щодо застосування рибавірину).

Період годування груддю

Невідомо, чи софосбувір та його метаболіти проника= ють у грудне молоко людини.

Наявні фармакокінетичні дані щодо тварин вказуютьс= я на виведення метаболітів із молоком (для детальної інформації див. розділ «Дані доклінічних досліджень безпеки»).

Не можна виключати ризик для новонароджених / немо= влят. Таким чином, МайХеп не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.<= /o:p>

Репродук= тивна функція=

Дані щодо впливу МайХеп на репродуктивну функцію людини відсутні. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив на репродуктивну функцію.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

МайХеп має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Пацієнтам слід повідомити про те, що під час лікування софосбувіром у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином було зареєстровано випадки підвищеної в= томи та порушення уваги, запаморочення та нечіткість зору (див. розділ «Побічні реакції»).

 =

Спосіб застосування та дози

Застосування препарату МайХеп слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів із хроні= чним гепатитом C (CHC).

Дорослі

Рекомендована доза – 400 мг у формі таблетки, яку приймають перора= льно 1 раз на добу під час вживання їжі.

МайХеп слід застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами. Не рекомендовано проводити монотерапію препаратом Май= Хеп. Також див. інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються в комбінації з МайХеп. Рекомендовані для сумісного застосува= ння лікарські засоби та тривалість комплексної терапії МайХеп наведено в Таблиц= і 3.

Таблиця 3

Рекомендовані для сумісного застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терапії препаратом МайХеп

Популяція пацієнтів*

Терапія <= o:p>

Тривалість лікування

Пацієнти з 1, 4, 5 або 6 генотипом CHC

МайХеп + рибавірин + пегінтерферон альфа

12 т= ижнівa,b

МайХеп + рибавірин

&nbs= p;

Лише для пацієнтів, для яких пегінтерферон альфа є неприйнятним або які мають до н= ього непереносимість (див. розділ «Особливості застосування»)

24 тижні<= o:p>

Пацієнти з 2 генотипом CHC

МайХеп + рибавірин

12 т= ижнівb

Пацієнти з 3 генотипом CHC

МайХеп + рибавірин + пегінтерферон альфа

12 т= ижнівb

МайХеп + рибавірин

24 т= ижні

Пацієнти з CHC, які очікують на трансплантацію печінки

МайХеп + рибавірин

До трансплантації печінкиc

* У тому числі пацієнти з коінфекцією вірусом імунодефіциту людини (HIV).

a Для пацієн= тів з 1 генотипом інфекції HCV, які проходили лікування, немає даних щодо комбінації МайХеп, рибавірину та пегінтерферону альфа (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

b Слід розглянути доцільність збільшення тривалості лікування з 12 до 24 тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів з одним і більше факторів, історично пов’язаних з нижчою швидкістю відповіді на лікування на основі інтерферону (наприклад, виражений фіброз / цироз, високі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипу CC, поперед= ня відсутність відповіді на терапію пегінтерфероном альфа та рибавірином).

c Див. розділ «Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки» нижче.=

 =

Дозу рибавірину в комбінації з МайХеп слід визнача= ти залежно від маси тіла дорослого пацієнта (< 75 кг =3D 1000 мг і ≥ 75 кг =3D 1200 мг) та застосовувати перорально двома роздільними дозами під час вживання їжі.

Інформацію щодо сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV див. у розділі «Особливості застосування».=

Корекція до= зи у дорослих

Не рекомендовано знижувати дозу препарату МайХеп.

Якщо софосб= увір застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альфа і в пацієнта з’являються серйозні побічні реакції, пов’язані із застосуванням цього засобу, дозу пегінтерферону альфа слід зменшити або припинити його застосування. Додатко= ву інформацію про те, як зменшити дозу та/або припинити застосування пегінтерферону альфа, див. в інструкції для медичного застосування пегінтерферону альфа.

Якщо у паці= єнта з’являються серйозні побічні реакції, потенційно пов’язані з рибавірином, д= озу рибавірину потрібно змінити або припинити його застосування (за потреби), д= оки побічна реакція не мине або її серйозність не зменшиться. У Таблиці 4 навед= ено рекомендації щодо коригування дози та припинення застосування на основі концентрації гемоглобіну та стану серцевої системи пацієнта.

 

Таблиця 4

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>Рекомендації щодо коригування дози рибавірину в разі сумісного застосування з препаратом МайХеп

Дані лабораторних аналізів

Зменшити дозу рибавірину до 600 мг/добу, якщо:=

Припинити застосування рибавірину, якщо:

Рівень гемоглобіну у пацієнтів, які не мають хвороб серця

< 10 г/дл

< 8,5 г/дл

Рівень гемоглобіну у пацієнтів зі стабільною хворобою серця в анамнезі

гемоглобін знижується на     ≥ 2 = г/дл під час будь-якого  4-тижневого п= еріоду лікування

< 12 г/дл, незважаючи на зниження дози впродовж 4-тижневого періоду

 =

Після припинення застосування рибавірину через відхилення лабораторних показників від норми або клінічні прояви захворюван= ня можна відновити застосування рибавірину з дози 600 мг на добу та пізні= ше збільшити її до 800 мг на добу. Однак не рекомендовано збільшувати попередньо призначену дозу рибавірину (з 1000 до 1200 мг на добу)= .

Припинення прийому дози у дорослих та підлітків

У разі повного припинення застосування інших лікарських засобів у комбінації з препаратом МайХеп прийом МайХеп також слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

= Особливі популяції пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). =

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із легкими або помірними порушеннями функції нирок не потрібне коригування дози препарату МайХеп. Безпека та відповідне дозування препарату МайХеп обмежні для пацієнтів із тяжкою нирко= вою недостатністю (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) або термінальною стадією захворювання нирок, що потребує гемодіалізу. Лікарський засіб можна застосовувати таким пацієнтам без корекції дози за відсутності інших відповідних варіантів лікування (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).=

Порушення функції печінки

Коригува= ння дози препарату МайХеп не потрібне для пацієнтів із порушеннями функції печі= нки легкого, помірного або тяжкого ступеня (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота [CPT]) (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність застосування препарату МайХеп для пацієнтів із декомпенсованим цирозом не встановлені.

Пацієнти, я= кі очікують на трансплантацію печінки

Тривалість застосування препарату МайХеп пацієнтам, які очікують на трансплантацію печінки, повинна регулюватися оцінкою потенційної ефективності та ризиків для окремого пацієнта (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пац= ієнти після трансплантації печінки

Препарат МайХеп у комбінації з рибавірином пацієнтам після тра= нсплантації печінки рекомендується застосовувати протягом 24 тижнів. Рекомендована початкова доза рибавірину становить 400 мг, що застосовується перорально в = два прийоми під час вживання їжі. Якщо початкова доза рибавірину добре переноситься, вона може бути поступово підвищена до максимальної 1000/1200 = мг на добу (1000 мг пацієнтам із масою тіла < 75 кг та 1200 мг пацієнтам із масою тіла ≥ 75 кг). У разі недостатньо доброї переносимості початков= ої дози її слід зменшити за клінічними показаннями, виходячи з рівня гемоглобі= ну (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Спосіб застосування

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою, призначена д= ля перорального застосування. Пацієнтам слід пояснити, що треба проковтнути ці= лу таблетку. Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, не можна жувати або подрібнювати через гіркий присмак активної речовини. Таблетку слід приймати= під час вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнтам слід повідомити, що якщо впродовж 2 годин після прийому дози виникне блювання, слід прийняти ще одну таб= летку. Якщо блювання виникне більше ніж через 2 години після прийому таблетки, приймати додаткову дозу не потрібно. Ці рекомендації ґрунтуються на кінетиці поглинання софосбувіру та GS‑331007, що вказує на те, що більша части= на дози поглинається впродовж 2 годин після її прийому.=

Пацієнтів слід повідомити про те, що якщо вони пропустять дозу і після цього пройде не більше 18 годин, пацієнт повин= ен негайно прийняти пропущену таблетку, а потім прийняти таблетку в звичний ча= с. Якщо пройшло більше ніж 18 годин, слід прийняти наступну дозу в звичний час= , не подвоюючи її.

 

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Май= Хеп дітям (віком < 18 років) не встановлені. Дані недоступні.

 

Передозуван= ня

Максимальна зафіксована доза софосбувіру відповідає одній надтерапевтичній дозі 1200 мг, що призначалася для 59 здоро= вих добровольців. У процесі дослідження на цьому рівні дозування не було виявле= но шкідливого впливу, а побічні реакції були аналогічними за частотою та серйозністю тим, про які було повідомлено в терапевтичних групах, де прийма= ли плацебо або 400 мг софосбувіру. Наслідки прийому більших доз невідомі.=

У разі передозування препарату МайХеп специфічного антидоту немає. У разі передозування слід оглянути пацієнта на наявність токсичних проявів. Лікування передозування препаратом МайХеп полягає в загальних підтримувальних заходах, в тому числі контролю життєвих показникі= в, а також контролю клінічного стану пацієнта. Гемодіаліз може ефективно вивести= (53 % коефіцієнт очищення) основний циркулюючий метаболіт GS‑331007. 4= 209;годинна процедура гемодіалізу виводила 18 % прийнятої дози.

 

Побічні реакції

Резюме проф= ілю безпеки у дорослих

Оцінка побічних реакцій грунтується на сукупних да= них п’яти клінічних досліджень фази 3 (як контрольованих, так і неконтрольовани= х).

Софосбувір 400 мг, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, головним чином досліджувався у комбінації з рибавірином з або без пегінтерферону альфа. У зв’язку з цим специфічні для софосбувіру побічні медикаментозні реакції не ідентифіковані. Побічними медикаментозними реакці= ями, що найчастіше спостерігалися у пацієнтів, які отримували софосбувір і рибав= ірин або софосбувір, рибавірин і пегінтерферон альфа, були підвищена втомлюваніс= ть, головний біль, нудота та безсоння.

Табличний перелік побічних реакцій

При застосуванні комбінації софосбувіру з рибавіри= ном або софосбувіру з пегінтерфероном альфа та рибавірином були виявлені наступ= ні побічні медикаментозні реакції (Таблиця 5). Побічні реакції перелічені в Та= блиці 5 за класами систем органів тіла та частотою. Класифікація частоти: дуже ча= сто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000) або дуже рі= дко (<1/10000).

 =

Таблиця 5

Побічні реакції, пов’язані з прийомом софосбувіру в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа та рибавірином

 =

Частота

SOFa= + RBVb

SOF + PEG= с + RBV

Інфекції та інвазії

часто

назофарин= гіт

&nbs= p;

З боку крові та лімфатичної системи

дуже част= о

знижений гемоглобін

анемія, нейтропенія, зниження кількості лімфоцитів, зниження кількості тромбоциті= в

часто

анемія

&nbs= p;

З боку обміну речовин і харчування

дуже част= о

зниження апетиту

часто

&nbs= p;

зниження = маси тіла

Психічні розлади

дуже част= о

безсоння<= o:p>

безсоння<= o:p>

часто

депресія<= o:p>

депресія,= тривожність, збудження

З боку нервової системи

дуже част= о

головний = біль

запамороч= ення, головний біль

часто

порушення уваги

мігрень, погіршення пам’яті, порушення уваги

З боку органів зору

часто

&nbs= p;

нечіткіст= ь зору

З боку дихальної системи, органів грудної клітки= та середостіння

дуже част= о

&nbs= p;

задишка, кашель

часто

задишка, задишка під час фізичних навантажень, кашель

задишка п= ід час фізичних навантажень

З боку травної системи

дуже част= о

нудота

діарея, нудота, блювання

часто

неприємні відчуття у животі, закреп, диспепсія

закреп, сухість у роті, гастроезофагеальний рефлюкс

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

дуже част= о

підвищений білірубін у крові

підвищений білірубін у крові

З боку шкіри та підшкірних тканин

дуже част= о

&nbs= p;

висипання, свербіж

часто

алопеція, сухість шкіри, свербіж

алопеція, сухість шкіри

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тк= анин

дуже част= о

&nbs= p;

артралгія, міалгія

часто

артралгія, біль у спині, м’язові спазми, міалгія

біль у сп= ині, м’язові спазми

Загальні розлади

дуже част= о

підвищена= втома, роздратованість

озноб, пі= двищена втома, грипоподібні захворювання, роздратованість, біль, підвищена температура

часто

підвищена температура, загальна слабкість

біль у грудях, загальна слабкість

a SOF – софосбувір; b RBV – рибавірин; c PEG – пегінтерферон альфа;

 

Інші особли= ві групи пацієнтів

Коінфекція = HIV / HCV=

Результати дослідження безпеки препаратів софосбув= ір і рибавірин дорослих пацієнтів із коінфекцією HCV / HIV аналогічні тим, які б= уло отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів із моноінфекцією HCV, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти, я= кі очікують на трансплантацію печінки

Результати дослідження безпеки препаратів софосбув= ір і рибавірин для дорослих пацієнтів з інфекцією HCV, які очікують на трансплантацію печінки, аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Дані про безпеку та ефективність застосування лікарського засобу ґрунтуються на результатах відкритого клінічного дослідження (дослідження 0154) з участю 18 пацієнтів з інфекцією CHC генотипу 1, які отримували лікування комбінацією софосбувіру з ледіпасвіром протягом

12 тижнів. Безпеку софосбувіру у вигляді комбінації фіксованої дози з ледіпасвіром або велпатасвіром вивчали у 154 пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок, які потребували діалізу (дослідження 4062 та дослідження 4063). У цьому дослідженні експозиція метаболіту софосбувіру GS-331007 була підвищена у 20 разів, перевищуючи рівні, при яки= х у доклінічних дослідженнях спостерігалися побічні реакції. У цій обмеженій вибірці клінічних даних з безпеки рівень побічних реакцій та летального наслідку не був явно вищим від того, що спостерігається у пацієнтів<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'> із термінальною стадією захворювання нирок.

Пацієнти пі= сля трансплантації печінки

Профіль безпеки софосбувіру та рибавірину у доросл= их пацієнтів із хронічним гепатитом С, яким була виконана трансплантація печін= ки, був подібним до такого, що спостерігався у пацієнтів, які отримували лікува= ння софосбувіром та рибавірином у клінічних дослідженнях фази 3 (див. розділ «Фармакодинаміка»).= У дослідженні під час лікування дуже часто спостерігалося зниження рівня гемоглобіну – у 32,5 % (13/40) пацієнтів було зниження рівня гемоглобіну до  < 10 г/дл, у 1 з них спостерігалося зниження до < 8,5 г/дл. 8 пацієнтів (20 %) отримували еритропоетин та/або препарат крові. У 5 пацієнтів (12,5 %) через побічні яв= ища застосування досліджуваних препаратів було відмінено, призупинено або модифіковано.

Опис окремих побічних реакцій=

Серцева ари= тмія

Випадки тяжкої брадикардії та блокади серцевої провідності спостерігалися у разі застосування софосбувіру у комбінації з аміодароном та/або інших препаратів, які знижують частоту серцевих скорочень (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємод= ій» і «Особливості застосування»).

Розлади з боку шкіри

Частота невідома: синдром Стівенса–Джонсона.<= /o:p>

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції піс= ля реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх за= конним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 <= /b>

Термін придатності=

36 місяців.

 

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище<= /span> 30 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 =

Упаковк= а

По 28 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній упаковці.

 

Категорія відпуску=

За рецептом.

 

Виробник

Майлан Лабораторіз Лімітед, Індія.

Вироблено за ліцензією Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС.=

=  =

= Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності=

= F-= 4, F-12 М.І.Д.К., Малегаон, Сіннар, IN- 422113, Індія.

------=_NextPart_01DC185F.6078C700 Content-Location: file:///C:/68120E94/UA183690101_BB34.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DC185F.6078C700 Content-Location: file:///C:/68120E94/UA183690101_BB34.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC185F.6078C700 Content-Location: file:///C:/68120E94/UA183690101_BB34.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DC185F.6078C700 Content-Location: file:///C:/68120E94/UA183690101_BB34.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC185F.6078C700 Content-Location: file:///C:/68120E94/UA183690101_BB34.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC185F.6078C700 Content-Location: file:///C:/68120E94/UA183690101_BB34.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC185F.6078C700 Content-Location: file:///C:/68120E94/UA183690101_BB34.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DC185F.6078C700 Content-Location: file:///C:/68120E94/UA183690101_BB34.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC185F.6078C700 Content-Location: file:///C:/68120E94/UA183690101_BB34.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

 

------=_NextPart_01DC185F.6078C700 Content-Location: file:///C:/68120E94/UA183690101_BB34.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC185F.6078C700--