для медичного застосування лікарського засобу
КЮРЛЕД
(QURLED)
Склад:
діюча речовина: софосбувір;
1 таблетка, вкрита плі=
вковою
оболонкою, містить 400 мг софосбувіру;
допоміжні речовини: манітол 60 (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка таблетки: Opadry II Blue (85F505068).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плів= ковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби для системного застовування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування вірусу гепатиту С (HCV).
Код АТХ J05A P08.
Фармакологічні властив=
ості.
Фармакодинаміка.
Меха=
нізм дії
Софосбувір – пангеноти= пний інгібітор РНК‑полімерази NS5B вірусу гепатиту С, яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS‑461203), який можна ввести у РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, і діє, як агент, який обриває ланцюг. У біохімічному аналізі GS‑461203 інгібував полімеразну активність рекомбінанту NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a та 4a зі значенн= ями 50 % інгібіторної концентрації (IC50) у межах 0,7-2,6 мкМ. = GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз люд= ини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.
Прот=
ивірусна
дія
В аналізах реплікації = HCV величини ефективної концентрації (EC50) суфосбувіру проти повнорозмірних репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a та 4a становили 0,04, 0,= 11, 0,05, 0,05 та 0,04 мкМ відповідно, а величини EC50 софосбув= іру проти гібридних репліконів 1b, які кодують NS5B з генотипу 2b, 5a чи 6a, становили від 0,014 до 0,015 мкМ. Середня ± SD EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів, які кодують послідовності NS5B з клінічних штам= ів, становила 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипу 1a (n =3D 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипу 1b (n =3D 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипу 2 (n =3D 15) і 0,085= ± 0,034 мкМ для генотипу 3a (n =3D 106). У цих аналізах противірусна дія софосбувір= у in vitro проти менш поширених гено= типів 4, 5 і 6 була схожою на ту, яка спостерігалася щодо генотипів 1, 2 та 3.
Наявність 40 % сироват= ки крові людини не мала впливу на противірусну дію софосбувіру на HCV.=
Стійкість
Клітинна культура. Реплікони HCV зі зн= иженою чутливістю до софосбувіру було вибрано у культурі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана з первинною NS5B заміною S282T в усіх генотипах репліконів аналізу. Направлений мутагенез заміни S282T у репліконах 8 генот= ипів забезпечив 2‑18‑кратне зниження чутливості до софосбувіру та зменшення можливості вірусної реплікації на 89‑99 % порівняно з відпо= відним диким типом. У біохімічних аналізах рекомбінант NS5B полімерази з генотипів= 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS&#= 8209;461203 порівняно з відповідними дикими типами.
Клін= ічні дослідження. В об’єднаному аналізі з 991 пацієнт= а, які приймали софосбувір у фазі 3 дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір для аналізу стійкості щодо вірусологічної неефективності та раннього припинення прийому препарату, вони мали РНК HCV >1000 МО/мл. Після початкові послідовності NS5B були доступні для 225 з 226 пацієнтів з даними глибокого секвенування (відсів аналізу 1 %) від 221 із цих пацієнтів. Заміну S282T, п= ов’язану зі стійкістю до софосбувіру, не було виявлено в жодного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні або секвенуванні популяції. Заміну S282T в NS5B було виявлено в одного пацієнта, який отримував монотерапію Кюрлед у фазі 2 дослідження. Цей пацієнт мав <1 % HCV S282T на початковій стадії та S282T (>99 %) на четвертому тижні після лікування, що дало 13,5 кра= тну зміну в EC50 софосбувіру та зменшило можливість вірусної репліка= ції. Заміна S282T повернулася до дикого типу за наступні 8 тижнів і її більше не було виявлено глибоким секвенуванням на 12 тижні після лікування.
Дві заміни NS5B, – L15= 9F і V321A було виявлено у повторних зразках, взятих після лікування, з багатьох генотипів 3 пацієнтів, інфікованих HCV у фазі 3 клінічних досліджень. Жодної зміни фенотипної чутливості до софосбувіру або рибавірину не було виявлено в ізольованих пацієнтів з цими замінами. До того ж заміни S282R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секвенуванням у пацієнта до пересадки з частковим реагуванням на лікування. Клінічна важливість цих відкриттів невідома.
Вплив
вихідних поліморфізмів HCV на результат лікування
Вихідні послідовності = NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенув= ання популяції, і заміну S282T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю вихідної послідовності. Під час оцінювання аналізу впливу вихідних поліморфізмів на результат оцінювання не було виявлено статистично значного= зв’язку між наявністю варіанту NS5B HCV на початку та після лікування.
Пере=
хресна
стійкість
Реплікони HCV, які вир= ажають заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, були повністю чутливим= и до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B, – L159F і L320F, пов’язаних зі стійкістю до інших інгібіторів нуклеозиду. Софосбувір був повністю активним проти замін, пов’язаних зі стійкістю до інших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами д= ії, як-от ненуклеозидні інгібітори NS5B, інгібітори протеази NS3 та інгібітори NS5A.
Фармакокінетика.
Софосбувір – нуклеотид= на депо-форма, яка інтенсивно бере участь в обміні речовин. Активний метаболіт формується у гепатоцитах та не виявляється у плазмі крові. Головний (>90= %) метаболіт GS‑331007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.
Абсо=
рбція
Фармакокінетичні власт= ивості софосбувіру та головного циркулюючого метаболіту GS‑331007 оцінювалис= я у здорових дорослих пацієнтів та пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентрац= ію у плазмі крові було виявлено через ~0,5‑2 години після прийому дози незалежно від її рівня. Найбільшу концентрацію GS‑331007 у плазмі кро= ві було виявлено через 2‑4 години після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції у пацієнтів із генотипами 1‑6 інфекція HCV (n =3D 986), стаціонарна AUC0-24 для софосбувіру та= GS‑331007 була 1010 нг×год/мл і 7200 нг×год/мл відповідно. Щодо здор= ових пацієнтів (n =3D 284), то софосбувір і GS‑331007 AUC0-24 б= ули на 57 % вищим і на 39 % нижчим відповідно, ніж у пацієнтів, інфікованих HCV.
Впли= в їжі. Відповідно до умов дієти, прийом однієї дози софосбувіру зі звича= йною, з високим вмістом жирів їжею сповільнив швидкість всмоктування софосбувіру.= Об’єм всмоктування софосбувіру був збільшений приблизно в 1,8 раза з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS‑331007 не змінилася у разі прийому їжі з високим вмістом жирів.
Поширення
Софосбувір не є субстр= атом для транспортерів всмоктування лікарських засобів, які діють на печінку, поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1 чи 1B3, та транспортерів органічних катіонів (OCT) 1. Щодо активної трубчастої секреці= ї, GS‑331007 не є субстратом для ниркових транспортерів, транспортерів органічних аніонів (OAT) 1 або 3, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP або MATE1 включно. Софосбувір і GS‑331007 не є інгібіторами транспортерів лікар= ських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS‑331007 н= е є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.
Софосбувір приблизно н= а 85 % зв’язується з протеїнами плазми людини (дані ex vivo) і цей зв’язок не залежить від концентрації препарату п= оза діапазоном 1‑20 мкг/мл. Зв’язок GS‑331007 з протеїнами плазми людини був мінімальним. Після однієї дози 400 мг [14C]‑соф= осбувіру у здорових пацієнтів відношення радіоактивності 14C крові до пла= зми становило приблизно 0,7.
Біотрансформація
Софосбувір= активно метаболізується у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидно= го аналогу, трифосфату GS‑461203. До шляху метаболічної активації належи= ть послідовний гідроліз частини ефіру карбонової кислоти, яка каталізується людським катепсином A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та відщеплення фосфорамідату протеїном, який зв’язує тривалентний гістидиннуклеотид 1 (HIN= T1), що супроводжується фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинового нуклеот= иду. Дефосфорилювання призводить до формування метаболіту нуклеозиду GS‑33= 1007, який неможливо ефективно рефосфорилювати та якому бракує активності антитіл= до HCV in vitro. Софосбувір та GS&= #8209;331007 не є субстратами чи інгібіторами ензиму UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, та CYP2D6.
Після одні= єї пероральної дози 400 мг [14C]‑софосбувіру, софосбувіру та = GS‑331007, що відповідають за приблизно 4 та >90 % систематичного впливу матеріалів-похідних препарату (сума AUC софосбувіру та його метаболітів, ск= оригована на молекулярну масу) відповідно.
Виведення з організму
Після однієї пероральн= ої дози 400 мг [14C]‑софосбувіру середнє виведення дози в середньому становило більше 92 %, що складалися приблизно з 80 %, 14 % і 2,= 5 %, що виводяться з сечею, калом та повітрям, що видихається. Більшість дози софосбувіру, яка виводилася з сечею у вигляді GS‑331007 (78 %), тоді = як 3,5 % – у вигляді софосбувіру. Ця інформація вказує на те, що очищення нирк= ами – основний шлях виведення GS‑331007 і більша його частина активно виділяється. У середньому період напіврозпаду софосбувіру та GS‑331007 тривав 0,4 та 27 години відповідно.
Ліні=
йність/нелінійність
Лінійність дози софосб= увіру та його основного метаболіту, GS‑331007, було оцінено у здорових пацієнт= ів, які дотримуються дієти. Значення AUC софосбувіру та GS‑331007 майже пропорційні до доз при прийомі від 200 до 400 мг.
Вік,=
стать
та раса
Ніяких клінічно значущ=
их
фармакокінетичних відмінностей відповідно до статі чи раси не було виявлено=
для
софосбувіру та GS‑331007.
Фармакокінетика софосб=
увіру та
GS‑331007 у дітей не досліджувалася.
Популяційний фармакокі= нетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що у межах проаналізованого вікового діапазону (19‑75 років) вік не мав клінічного ефекту на вплив софосбувіру та GS‑331007. У клінічних дослідженнях взяло участь 65 пацієнтів віком від 65 років. Швидкість реагування, яку спостерігали у пацієнтів віком понад 65 років, була така ж, як і в молодших пацієнтів.
Пору=
шення
функції нирок
Фармакокінетику софосб=
увіру
було досліджено у пацієнтів, не інфікованих HCV, зі слабким (рШКФ ≥50=
і
<80 мл/хв/1,73 м2), середнім (рШКФ ≥30 і <50 мл/хв/1=
,73
м2), важким порушенням функції нирок (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м
Гемодіаліз може ефекти= вно вивести (53 % коефіцієнт очищення) головний циркулюючий метаболіт GS‑= 331007. Під час 4‑годинної процедури гемодіалізу було виведено приблизно 18&n= bsp;% прийнятої дози. Для пацієнтів із легким і середнім порушенням нирок не потр= ібне коригування дози. Безпеку Кюрледу не було оцінено для пацієнтів із важким порушенням функції нирок або хронічною нирковою недостатністю (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Печінкова недостатність
Фармакокінетику софосб= увіру вивчали після семиденного застосування 400 мг дози софосбувіру пацієнтами, інфікованими HCV, із середньою і важкою печінковою недостатністю (клас B та= C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням печінки AUC0-24 софосбувіру була на 126 % та 143= % більша у разі середньої та важкої печінкової недостатності, а AUC0-24<= /sub> GS‑331007 була на 18 % та 9 % більша відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз з участю пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що ц= ироз не мав клінічного ефекту на вплив софосбувіру та GS‑331007. Для паціє= нтів із легким, середнім та важким порушенням функції печінки не рекомендовано коригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= /p>
Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв’язок
Ефективність у плані ш=
видкої
вірусної реакції виявилася пов’язаною з впливом софосбувіру та GS‑331=
007.
Проте жоден із цих показників не був обраний як загальний сурогатний маркер
ефективності (SVR12) за терапевтичної дози 400 мг.
Дані доклінічних дослі=
джень
безпеки.
У ході повторних дослі= джень токсичності дози на щурах та собаках високі дози діастереоізомерної (1:1) суміші негативно впливали на печінку (собака) та серце (щур) та спричиняли негативні шлунково-кишкові реакції (собака). Вплив софосбувіру не можна було виявити у ході досліджень на гризунах, імовірно, через високу активність естераз, хоча доза основного метаболіту GS‑331007, яка мала негативний вплив, була в 29 разів (щур) та 123 рази (собака) більшою за 400 мг софосбувіру. Жодних порушень печінки чи серця не було виявлено під час дослідження хронічної токсичності у разі впливу, в 9 разів (щур) та 27 разів (собака) більшому, ніж клінічний вплив.
Софосбувір не був генотоксичним у тестах in vitro= чи in vivo, у т.ч. на бактеріальну мутагенність, хромосомну аберацію, із використанням периферійних лімфоцитів крові людини та мікронуклеарних аналізів мишей in v= ivo.
Дослідження канцероген= ності на мишах та щурах не виявили потенціалу канцерогенності софосбувіру у разі застосування в дозах до 600 мг/кг/добу для мишей та 750 мг/кг/добу для щурі= в. Вплив GS‑331007 у цих дослідженнях був до 30 разів (миші) та 15 разів (щурі) більшим, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.
Софосбувір не впливав = на життєздатність ембріона‑плода чи фертильність щурів та не був тератогенним для щурів та кролів згідно з дослідженнями розвитку. Жодних негативних впливів на поведінку, розмноження або розвиток потомства у щурів= не було виявлено. У ході дослідження кролів вплив софосбувіру був у 9 разів більшим, ніж очікуваний клінічний вплив. У ході дослідження щурів не вдалос= я з’ясувати вплив софосбувіру, але вплив на основі головного людського метаболіту колив= ався у межах від 8 до 28 разів більших, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.<= /span>
Речовини‑похідні
софосбувіру проникали через плаценту вагітних щурів та у молоко щурів під ч=
ас
лактації.
Клінічні характеристики.
Показання.
Кюрлед застосовують в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту C (CHC) дорослим пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки»).
Конкретну дію на генот= ип вірусу гепатиту С (HCV) див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки».
Протипоказа=
ння.
Підвищена чутливість д= о діючих речовин або до інших компонентів лікарського засобу.
Застосува=
ння з
сильними індукторами P-глікопротеїну
Лікарські засоби, що є сильними індукторами
Р-глікопротеїну в кишечнику (такі як рифампіцин, рифабутин, звіробій звичай=
ний (Hypericum perforatum), карбамазеп=
ін,
фенобарбітал і фенітоїн), можуть значно зменшити концентрацію софосбувіру у
плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Кюрлед. Такі
лікарські засоби не слід застосовувати з Кюрлед (див.
Особливі заходи безпеки.
Особливі застережен=
ня
Кюрлед не рекомендовано застосовувати як монотерапію та слід призначати у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування інфекції вірусом гепатиту C. У разі переривання застосування інших лікарських засобів у комбінації з Кюрледом прийом Кюрледу слід також припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перш ніж розпочати лікування Кюрледом, слід ознайомитися з переліком лікарських засобів, які можна призначати разом з цим препаратом.
Важка
брадикардія і блокада серця
У разі застосування Кюрледу в комбінації з
іншими антивірусними препаратами прямої дії (АППД) (включаючи даклатасвір,
сімепревір та ледіпасвір) і паралельно з аміодароном разом з іншими лікарсь=
кими
засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, або без них були зафіксов=
ані
випадки важкої брадикардії і блокади серця. Механізм дії встановлений не бу=
в.
Супутнє застосування аміодарону було обмеж=
еним
через клінічне випробування софосбувіру та АППД. Можливе виникнення загрози=
для
життя, тому аміодарон рекомендується лише тим пацієнтам, які приймають Кюрл=
ед з
іншими АППД, які не переносять інші курси лікування аритмії або яким вони
протипоказані.
Пацієнти, які приймають бета-блокатори,
пацієнти із супутніми серцевими захворюваннями та/або із прогресуючими
захворюваннями печінки можуть мати підвищений ризик брадикардії при одночас=
ному
призначенні аміодарону.
Якщо супутнє застосування аміодарону
вважається необхідним, за пацієнтами, які починають приймати препарати Кюрл=
ед
та інші АППД, рекомендується постійний нагляд. Якщо у пацієнта виявлено вис=
окий
ризик брадіаритмії, за ним необхідний безперервний нагляд протягом 48 годин=
у
відповідних клінічних умовах.
Через те що аміодарон має тривалий період
напіврозпаду, пацієнтам, які припинили приймати аміодарон за декілька місяц=
ів
до цього і мають розпочати прийом Кюрледу у комбінації з іншими АППД, також
слід забезпечити належний нагляд.
Усіх пацієнтів, які приймають Кюрлед з інш=
ими
АППД в комбінації з аміодароном та іншими лікарськими засобами, що знижують
частоту серцевих скорочень, або без них слід попередити про симптоми
брадикардії і блокади серця. Їм також слід рекомендувати негайно звернутися=
за
медичною консультацією у разі появи вказаних симптомів.
Паці=
єнти з
1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які вже пройшли лікування
Дію Кюрледу на пацієнт= ів з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування, не вивчали. Тому оптимальну тривалість лікування цієї популяції не встановлено (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).
Слід уважно ставитися = до лікування таких пацієнтів та, якщо можливо, продовжити тривалість лікування софосбувіром, пегінтерфероном альфа-2 та рибавірином від 12 до 24 тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів, у яких наявний од= ин і більше факторів, історично пов’язаних з меншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (виражений фіброз/цироз, високі початкові концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипу CC).=
Паці=
єнти з 5
або 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування
Дані щодо застосування= Кюрледу пацієнтам із 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування, дуже обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Паці=
єнти з 1,
4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які отримували терапію без інтерферону
Режими безінтерферонної терапії пацієнтів із 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV із застосуванням К= юрлед у фазі 3 дослідження не було вивчено (див. розділ «Фармакодинаміка»). Оптимальний режим та тривалість лікування не були встановлені. Такі режими = слід використовувати лише для пацієнтів, які мають непереносимість або яким не підходить терапія інтерфероном у разі нагальної потреби у лікуванні.=
Одно=
часне
застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV
Кюрлед можна застосову= вати одночасно з іншими антивірусними лікарськими засобами прямої дії, лише якщо на основі доступних даних вважається, що їхня ефективність переважає ризики. Даних на підтримку одночасного застосування Кюрледу та телапревіру або боцепревіру немає. Спільне застосування не рекомендоване= (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).
Вагітніст=
ь і
застосування паралельно з рибавірином
У разі застосування Кюрледу в комбінації з
рибавірином або пегінтерфероном альфа‑2/рибавірином жінкам
репродуктивного віку або їхнім партнерам чоловічої статі необхідно
використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також у
період після завершення лікування, як рекомендовано в інструкції для медичн=
ого
застосування рибавірину. Додаткову інформацію див. у інструкції для медично=
го
застосування рибавірину.
Застосува=
ння з
помірними індукторами P-глікопротеїну
Лікарські засоби, що є помірними індуктора= ми Р-глікопротеїну в кишечнику (такі як окскарбазепін і модафініл), можуть зме= ншити концентрацію софосбувіру у плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичн= ого ефекту Кюрледу. Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби одноч= асно з Кюрледом (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пору=
шення
функції нирок
Безпеку Кюрледу для па= цієнтів із гострою нирковою недостатністю (рШКД <30 мл/хв/1,73 м2= ) або хронічною нирковою недостатністю, які потребують гемодіалізу, не було оцінено. Також не було встановлено належної дози. У разі застосування Кюрле= ду в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа-2/рибавірином також див. інструкцію щодо рибавірину для пацієнтів з кліренсом креатиніну (CrCl) <50 мл/хв (також див. розділ «Фармакокінетика»).=
Коін=
фекція
HCV/HBV (вірус гепатиту B)
Під час або після ліку= вання АППД були повідомлення про випадки реактивації вірусу гепатиту В (HBV), деякі з яких були летальними. Перед початком лікування всім пацієнтам слід провести скринінг = на предмет наявності HBV, тому вони мають бути під наглядом та підлягають лікуванню відповідно до поточних клінічних настанов.
Дитя=
ча
популяція
Кюрлед не рекомендовано застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки для цієї популяції безпеку та ефективність не було встановлено.
Взаємодія з=
іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Софосбувір – депо-форма нуклеотиду. Після застосування Кюрледу софосбувір швидко всмоктується та підлягає інтенсивному першочерговому метаболізму у печінці і шлунку. Гідролітичний розпад депо-форми у клітині, каталізований у т.ч. ензимами, карбоксилестеразою 1, та послідовна фосфориляція, каталізована нуклеотидними кіназами, спричиняють утворення фармакологічно активного трифосфату, аналогового уридиннуклеозиду. Основний неактивний циркулюючий метаболіт GS&= #8209;331007, який відповідає за більш ніж 90 % системної дії матеріалів-похідних препара= ту, формується послідовними та паралельними шляхами до формування активного метаболіту. Вихідний софосбувір відповідає за системну дію приблизно 4 % матеріалів-похідних препарату (див. «Фармакокінетика»). У фармакологічних клінічних дослідженнях велося спостереження за софосбувіром і GS‑3310= 07 з метою фармакокінетичного аналізу.
Софосбувір – субстрат =
для P‑глікопротеїну
транспортера препарату та протеїну резистентності раку молочної залози (BCR=
P),
а GS‑331007 не є таким субстратом. Лікарські засоби, що є сильними
індукторами Р‑глікопротеїну у шлунку (наприклад рифампіцин, рифабутин,
звіробій звичайний, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), можуть зменшити
концентрацію софосбувіру у плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичн=
ого
ефекту Кюрледу. Тому їх прийом із Кюрледом протипоказаний (див. розділ
«Особливі заходи безпеки»). Лікарські
засоби, що є помірними індукторами Р-глікопротеїну у кишечнику (такі як
окскарбазепін і модафініл), можуть зменшити концентрацію софосбувіру у плаз=
мі крові
Шлях метаболічної акти= вації софосбувіру у клітині опосередкований загалом низьким утворенням зв’язків та ефективним гідролізом, а також шляхами нуклеотидної фосфореляції, які навря= д чи піддаються впливу супутніх лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика= »).
Пацієнти, які застосовують антагоністи вітаміну К
Оскільки під час лікув= ання препаратом Кюрлед може змінитися функція печінки, рекомендується здійснювати ретельний моніторинг значень Міжнародного нормалізаційного відношення (МНВ)= .
Інші=
види
взаємодій
Щодо взаємодії Кюрледу= з можливими супутніми препаратами інформація коротко викладена у таблиці 1 ни= жче (де 90 % коефіцієнт інтервалу довіри (CI) середнього геометричного, розрахованого методом найменших квадратів (GLSM) був у межах «↔», підвищився «↑», або зменшився «↓» у заданих межах еквівалентнос= ті). Ця таблиця не є всеохопною.
Таблиця <=
span
lang=3DUK>1 Взаємодія між Кюрледом та іншими лікарськими засобами
|
Препарат згідно з терапевтичним призначенням |
Вплив на препарат. Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал) для AUC, C |
Рекомендації для застосування з Кюрлед |
|
АНАЛЕПТИКИ |
||
|
Модафініл |
Взаємодію не було вивчено.<= o:p> Очікується: ↓ Софосбувір ↔ GS‑331007 |
Очікується, що при одночасному застосуванні Кюрледу з модафініл= ом концентрація софосбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтич= ного ефекту Кюрледу. Таке одночасне застосування не рекомендується. |
|
АНТИАРИТМІЧНІ ЗАСОБИ |
||
|
Аміодарон |
Взаємодію не було вивчено. |
Застосовувати л=
ише у
разі відсутності альтернативних видів лікування. У разі застосування з Кю=
рледом
та іншим АППД (див. «Особливі заходи безпеки» і «Побічні реакції»)
рекомендується постійний нагляд. |
|
АНТИКОАГУЛЯНТИ<= o:p> |
||
|
Антагоністи вітаміну К |
Взаємодію не було вивчено. |
При застосуванні всіх антагоністів вітаміну К рекомендується ре= тельно моніторити МНВ. Це пов’язано зі змінами у функції печінки під час лікуван= ня препаратом Кюрлед. |
|
АНТИКОНВУЛЬСАНТИ |
||
|
Карбамазепін Фенобарбітал Фенітоїн |
Взаємодію не було вивчено. Очікується: ↓ Софосбувір ↔ GS‑331007 |
Протипоказано застосовувати Кюрлед разом із карбамазепіном, фенобарбіталом і фенітоїном – сильними індукторами Р‑глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі захо= ди безпеки»). |
|
Окскарбазепін |
Взаємодію не було вивчено. Очікується: ↓ Софосбувір ↔ GS‑331007 |
Очікується, що у разі одночасного застосування Кюрледу з окскарбазепіном концентрація софосбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтичного ефекту Кюрледу. Не рекомендується їх одночасне застосування (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). |
|
ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЗАСОБИ |
||
|
Рифампіцинf=
(одноразова доза 600 мг) |
Софосбувір ↓ Cмакс. 0,23 (0,19, 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) Cмін. (NA)<= o:p> GS‑331007 ↔ Cмакс. 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) Cмін. (NA) |
Протипоказано застосовувати Кюрлед разом із рифампіцином – силь= ним індуктором Р‑глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). |
|
Рифабутин Рифапентин |
Взаємодію не було вивчено. Очікується: ↓ Софосбувір ↔ GS‑331007 |
Протипоказано застосовувати Кюрлед разом із рифабутином – сильн=
им
індуктором Р‑глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі заходи
безпеки»). Очікується, що у разі одночасного застосування Кюрледу з рифапентином концентрація с= офосбувіру зменшиться, що спричинить послаблення терапевтичного ефекту Кюрлед. Таке одночасне застосування не рекомендуєт= ься. |
|
РОСЛИННІ ДОБАВКИ |
||
|
Звіробій звичайний (Hypericum perforatu=
m) |
Взаємодію не було вивчено. Очікується: ↓ Софосбувір ↔ GS‑331007 |
Кюрлед протипоказано приймати зі звіробоєм звичайним, що є силь= ним індуктором Р‑глікопротеїну у кишечнику (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). |
|
ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HCV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HCV |
||
|
Боцепревір (BOC) Телапревір (TPV) |
Взаємодію не було вивчено. Очікується: ↑ Софосбувір (TPV) ↔ Софосбувір (BOC) ↔ GS‑331007 (TPV або BOC) |
Щодо взаємодії Кюрледу з боцепревіром або телапревіром немає інформації. |
|
НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ |
||
|
Метадонf (терапія утримання на метадоні [30‑130 мг/добу]) |
R-метадон ↔ Cмакс. 0,99 (0,85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) ↔ Cмін. 0,94 (0,77, 1,14) S-метадон ↔ Cмакс. 0,95 (0,79, 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) ↔ Cмін. 0,95 (0,74, 1,22) Софосбувір ↓ Cмакс. 0,95c (0,68, 1,33)<= /span> ↑ AUC 1,30c (1,00, 1,69) Cмін. (NA) GS‑331007 ↓ Cмакс. 0,73c (0,65, 0,83)<= /span> ↔ AUC 1,04c (0,89, 1,22) Cмін. (NA) |
Якщо софосбувір та метадон приймати одночасно, не потрібно кори= гувати дозу ані софосбувіру, ані метадону. |
|
ІМУНОДЕПРЕСАНТИ |
||
|
Циклоспоринe (одноразова доза 600 мг) |
Циклоспорин ↔ Cмакс. 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) Cмін. (NA) Софосбувір ↑ Cмакс. 2,54 (1,87, 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) Cмін. (NA) GS‑331007 ↓ Cмакс. 0,60 (0,53, 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) Cмін. (NA) |
Якщо софосбувір та циклоспорин приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані циклоспорину. |
|
Такролімусe (одноразова доза 5 мг) |
Такролімус ↓ Cмакс. 0,73 (0,59, 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84, 1,40) Cмін. (NA) Софосбувір ↓ Cмакс. 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57) Cмін. (NA) GS‑331007 ↔ Cмакс. 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13) Cмін. (NA) |
Якщо софосбувір та такролімус приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані такролімусу. |
|
ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ |
||
|
Ефавіренцf (600 мг раз на добу)d |
Ефавіренц ↔ Cмакс. 0,95 (0,85, 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91, 1,03) ↔ Cмін. 0,96 (0,93, 0,98) Софосбувір ↓ Cмакс. 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cмін. (NA) GS‑331007 ↓ Cмакс. 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cмін. (NA) |
Якщо софосбувір та ефавіренц приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані ефавіренцу. |
|
Емтрицитабінf (200 мг раз на добу)d |
Емтрицитабін ↔ Cмакс. 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,05) ↔ Cмін. 1,04 (0,98, 1,11) Софосбувір ↓ Cмакс. 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cмін. (NA) GS‑331007 ↓ Cмакс. 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cмін. (NA) |
Якщо софосбувір та емтрицитабін приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані емтрицитабіну. |
|
Тенофовір дизопроксил фумаратf (300 мг раз на добу)d |
Тенофовір ↑ Cмакс. 1,25 (1,08, 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05) ↔ Cмін. 0,99 (0,91, 1,07) Софосбувір ↓ Cмакс. 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cмін. (NA) GS‑331007 ↓ Cмакс. 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cмін. (NA) |
Якщо софосбувір та тенофовір дизопроксил фумарат приймати одноч= асно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані тенофовіру дизопроксилу фумарату. |
|
Рилпівіринf (25 мг раз на добу) |
Рилпівірин ↔ Cмакс. 1,05 (0,97, 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,09) ↔ Cмін. 0,99 (0,94, 1,04) Софосбувір ↑ Cмакс. 1,21 (0,90, 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,27) Cмін. (NA) GS‑331007 ↔ Cмакс. 1,06 (0,99, 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97, 1,04) Cмін. (NA) |
Якщо софосбувір та рилпівірин приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані рилпівірину. |
|
ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ HIV |
||
|
Дарунавір, підсилений ритонавіромf (800/100 мг раз на добу) |
Дарунавір ↔ Cмакс. 0,97 (0,94, 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00) ↔ Cмін. 0,86 (0,78, 0,96) Софосбувір ↑ Cмакс. 1,45 (1,10, 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59) Cмін. (NA) GS‑331007 ↔ Cмакс. 0,97 (0,90, 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30) Cмін. (NA) |
Якщо софосбувір та дарунавір (підсилений ритонавіром) приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані дарунавіру. |
|
ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ HIV: ІНГІБІТОРИ ІНТЕГРАЗИ |
||
|
Ралтегравірf (400 мг два рази на добу) |
Ралтегравір ↓ Cмакс. 0,57 (0,44, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) ↔ Cмін. 0,95 (0,81, 1,12) Софосбувір ↔ Cмакс. 0,87 (0,71, 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09) Cмін. (NA) GS‑331007 ↔ Cмакс. 1,09 (0,99, 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97, 1,08) Cмін. (NA) |
Якщо софосбувір та ралтегравір приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані ралтегравіру. |
|
ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ |
||
|
Норгестимат/ етинілестрадіол |
Норгестромін ↔ Cмакс. 1,06 (0,93, 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92, 1,20)<= o:p> Cмін. (NA) Норгестрел ↔ Cмакс. 1,18 (0,99, 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98, 1,44)<= o:p> Cмін. (NA) Етинілестрадіол ↔ Cмакс. 1,14 (0,96, 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93, 1,25)<= o:p> Cмін. (NA) |
Якщо софосбувір та норгестимат/етинілестрадіол приймати одночасно, не потрібно коригувати дозу ані софосбувіру, ані норгестимату/етинілестрадіо= лу. |
NA – не стос= ується
a
b
c
d
e
f
Особливості застосуван=
ня.
Жінки репродуктивного віку/засоби контрацепції для чоловіків і жі=
нок
У разі застосування Кю= рледу в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа‑2/рибавірином слід звертати особливу увагу на запобігання вагітності у пацієнтів жіночої статі= та партнерів жіночої статі у пацієнтів чоловічої статі. Було виявлено значний тератогенний та/або ембріональний ефект рибавірину у всіх видів тварин (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Жінкам репродуктивного віку або їхнім партнерам чоловічої статі необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також у період після лікування, як рекомендовано в інструкції для медичного застосування рибавірину. Додаткову інформацію див. у інструкції для медичного застосування рибавірину.<= /span>
Застосування у період вагітно=
сті або
годування груддю.
Даних щодо застосування софосбувіру вагітним жінкам немає або вони обмежені (менше ніж 300 випадків вагітності).
У ході дослідження на = тваринах не виявлено прямого або непрямого шкідливого впливу щодо репродуктивної токсичності. У ході дослідження з застосуванням найвищих доз для щурів і кр= олів жодного впливу на розвиток ембріону не виявлено. Однак неможливо повністю о= цінити рівні впливу софосбувіру на щурів відносно впливу на людей у разі рекомендованої клінічної дози.
В
якості запобіжного заходу рекомендовано уникати застосування Кюрледу у пері=
од
вагітності.
Однак якщо разом із софосбувіром застосовувати рибавірин, слід дотримуватися протипоказань щодо застосування рибавірину у період вагітності (також див. інструкцію щодо застосування рибавірину).
Годування
груддю
Невідомо про можливіст= ь софосбувіру та його метаболітів проникати у грудне молоко людини.
Наявні фармакокінетичн= і дані щодо тварин вказуються на виведення метаболітів із молоком.
Не можна виключати риз= ик для новонароджених/немовлят. Таким чином, Кюрлед не слід застосовувати жінкам, = які годують груддю.
Репродуктивна функція
Дані щодо впливу Кюрле= ду на репродуктивну функцію людини недостатні. Дослідження на тваринах не вказуют= ь на шкідливий вплив на репродуктивну функцію.
Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Кюрлед має помірний вп= лив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Пацієнтів слід повідомити про те, що під час лікування софосбувіром у комбінації з пегінтерфероном альфа-2 і рибавірином було зареєстровано випадки втоми та порушення уваги, запаморочення та нечіткість зору (див. розділ «Побічні реакції»).
Спосіб застосування та=
дози.
Застосування Кюрледу с= лід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів із CHC.
Дорослі
Рекомендована доза – 400 мг у формі таблетки, яку слід приймати перорально 1 раз на добу під час прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).
Кюрлед слід застосовув= ати в комбінації з іншими лікарськими засобами. Не рекомендовано проводити монотерапію Кюрледом (див. розділ «Фармакодинаміка»). Також див. інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються у комбінації з Кюрледом. Рекомендовані для суміс= ного застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терапії Кюрледом наведено в таблиці 2.
Таблиця 2 Рекомендовані для с=
умісного
застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терапії Кюрледом
|
Популяція пацієнтів* |
Терапія |
Тривалість лікування |
|
Пацієнти з 1, 4, 5 або 6 генотипом CHC |
Кюрлед + рибавірин + пегінтерферон альфа-2 |
12 тижнівa,b |
|
Кюрлед + рибавірин Лише для пацієнтів, для яких пегінтерферон альфа-2 є неприйнятн= им або які мають до нього непереносимість (див. розділ «Особливі заходи безпеки»= ) |
24 тижні |
|
|
Пацієнти з 2 генотипом CHC |
Кюрлед + рибавірин |
12 тижнівb |
|
Пацієнти з 3 генотипом CHC |
Кюрлед + рибавірин + пегінтерферон альфа-2 |
12 тижнівb |
|
Кюрлед + рибавірин |
24 тижні |
|
|
Пацієнти з CHC, які очікують на трансплантацію печінки |
Кюрлед + рибавірин |
До трансплантації печінкиc |
* У тому числі пацієнт= и з коінфекцією вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).
a
b
c
Дозу рибавірину у комб=
інації з
Кюрледом слід визначати залежно від маси тіла пацієнта
(<75 кг =3D 1000 мг і
≥75 кг =3D 1200 мг) та застосовувати перорально д=
вома
роздільними дозами під час прийому їжі.
Інформацію щодо сумісн=
ого
застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV див. у
розділі «Особливі заходи безпеки».
Не рекомендовано знижувати дозу Кюрледу.
Якщо софосбувір застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альф= а-2 і у пацієнта з’являються серйозні побічні реакції, пов’язані з застосуванням ць= ого засобу, дозу пегінтерферону альфа-2 слід зменшити або припинити його застосування. Додаткову інформацію про те, як зменшити дозу та/або припинити застосування пегінтерферону альфа‑2, див. в інструкції для медичного застосування пегінтерферону альфа-2.
Якщо у пацієнта з’являються серйозні побічні реакції, потенційно = пов’язані з рибавірином, дозу рибавірину потрібно змінити або припинити його застосув= ання (за потреби), поки побічна реакція не мине або її серйозність не зменшиться= . У таблиці 3 наведено рекомендації щодо коригування дози та припинення застосування на основі концентрації гемоглобіну та стану серцевої системи пацієнта.
Таблиця <=
/b>3 Рекомендації щодо
коригування дози рибавірину у разі сумісного застосування з Кюрлед
|
Дані лабораторних аналізів |
Зменшити дозу рибавірину до 600 мг/добу, якщ=
о: |
Припинити застосування рибавірину, якщо: |
|
Рівень гемоглобіну у пацієнтів, які не мають хвороб серця |
<10 г/дл |
<8,5 г/дл |
|
Рівень гемоглобіну у пацієнтів з історією постійних хвороб серц= я |
гемоглобін знижується на ≥2 г/дл під час 4-тижневого періоду лікування |
<12 г/дл, незважаючи на зниження дози впродовж 4-тижнев= ого періоду |
Після припинення засто= сування рибавірину через відхилення лабораторних показників від норми або при кліні= чних проявах захворювання можна відновити застосування рибавірину з дози 600 мг/добу та пізніше збільшити її до 800 мг/добу. Однак не реко= мендовано збільшувати попередньо призначену дозу рибавірину (з 1000 до 1200 мг/добу).
П=
рипинення
прийому дози
У разі припинення заст= осування інших лікарських засобів у комбінації з Кюрлед прийом Кюрлед слід також припинити (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Пацієнти літнього віку=
Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»= ).
Порушення функції нирок
Для пацієнтів із легки= м і середнім порушенням функції нирок не потрібне коригування дози Кюрледу. Без= пека та відповідне дозування Кюрледу не встановлені для пацієнтів із гострою нирковою недостатністю (розрахована швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] <30 мл/хв/1,73 м2) або термінальною стадією ниркової недостатності, що потребують гемодіалізу (див. розділ «Фармакокінетика»).
Печінкова недостатність
Коригування
дози Кюрледу не потрібне для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого,
середнього та високого ступеня (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю=
-Туркота
[CPT]) (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність Кюрледу для
пацієнтів із декомпенсованим цирозом не встановлені.
Паці=
єнти,
які очікують на трансплантацію печінки
Тривалість застосуванн= я Кюрледу для пацієнтів, які очікують на трансплантацію печінки, повинна регулюватися оцінкою потенційної ефективності та ризиків для окремого пацієнта (див. роз= діл «Фармакодинаміка»).
Особи з
трансплантованою печінкою
Особам із трансплантованою печінкою
рекомендується приймати Кюрлед у комбінації з рибавірином протягом 24 тижні=
в.
Починати прийом рибавірину з дози 400 мг і застосовувати перорально двома
окремими дозами під час прийому їжі. Якщо початкова доза рибавірину
переноситься добре, її можна поступово збільшити до максимальної 1000-1200 =
мг
на добу (1000 мг для пацієнтів з масою тіла <75 кг і 1200 мг д=
ля
пацієнтів з масою тіла ≥75 кг). Якщо початкова доза рибавірину
переноситься погано, її слід зменшити відповідно до клінічних показань з
урахуванням рівня гемоглобіну.
Спосіб застосування
Таблетка, вкрита плівк= овою оболонкою, призначена для перорального застосування. Пацієнтам слід пояснит= и, що треба проковтнути цілу таблетку. Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, не можна жувати або подрібнювати через гіркий присмак активної речовини. Табле= тку слід приймати під час прийому їжі (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Пацієнтів слід повідом= ити, що якщо впродовж 2 годин після прийому дози виникне блювання, слід прийня= ти ще одну таблетку. Якщо блювання виникне більше ніж через 2 години після прийому таблетки, приймати додаткову дозу не потрібно. Ці рекомендації ґрун= туються на кінетиці поглинання софосбувіру та GS‑331007, що вказує на те, що більша частина дози поглинається впродовж 2 годин після її прийому.
Пацієнтів слід повідом= ити про те, що якщо вони пропустять дозу і після цього пройде 18 годин, пацієнт повинен негайно прийняти пропущену таблетку, а потім прийняти таблетку у звичний час. Якщо пройшло більше 18 годин, слід прийняти наступну дозу у звичний час, не подвоюючи її.
Діти.
Безпека та ефективніст= ь Кюрледу для дітей (віком <18 років) не встановлені. Дані недоступні.=
Передозування.
Максимальна зафіксован= а доза софосбувіру відповідає одній надтерапевтичній дозі 1200 мг, яку призна= чали для 59 здорових пацієнтів. У ході дослідження на цьому рівні дозування= не було виявлено шкідливого впливу та побічних реакцій, аналогічних за частото= ю та серйозністю тим, про які було повідомлено у терапевтичних групах, де прийма= ли плацебо або 400 мг софосбувіру. Наслідки прийому більших доз невідомі.=
У разі передозування К= юрледом антидоту немає. У разі передозування слід оглянути пацієнта на наявність токсичних проявів. Лікування від передозування Кюрледом полягає у загальних підтримуючих заходах, в тому числі контролю життєвих показників, а також контролю клінічного стану пацієнта. Гемодіаліз може ефективно вивести (53 % коефіцієнт очищення) основний циркулюючий метаболіт GS‑331007. 4̴= 9;годинна процедура гемодіалізу вивела 18 % прийнятої дози.
Побічні реакції.
Короткий огляд профілю безпеки
Під час лікування софосбувіром у комбінаці=
ї з
рибавірином або з пегінтерфероном альфа-2 і рибавірином найчастіше фіксувал=
ися
побічні реакції на лікарський засіб, що відповідали очікуваним за результат=
ами
дослідження безпечності препаратів софосбувір і пегінтерферон альфа-2, прич=
ому
частота або серйозність побічних реакцій не підвищувалася.
Оцінювання побічних реакцій здійснюється на
основі сукупності даних, отриманих під час фази 3 клінічних досліджень (як контрольовані, так і неконтрольовані).
Частка пацієнтів, які припинили курс лікув=
ання
через побічні реакції, становила 1,4 % для пацієнтів, які приймали плацебо,=
0,5
% для пацієнтів, які приймали софосбувір + рибавірин протягом 12 тижнів, 0 %
для пацієнтів, які приймали софосбувір + рибавірин протягом 16 тижнів,
11,1 % для пацієнтів, які приймали пегінтерферон альфа-2 + рибавірин протяг=
ом
24 тижнів, і 2,4 % для пацієнтів, які приймали софосбувір + пегінтерфе=
рон
альфа-2 + рибавірин протягом 12 тижнів.
Дія Кюрледу досліджувалася головним чином у
комбінації з рибавірином разом із пегінтерфероном альфа-2 або без нього. У =
зв’язку
з цим не було встановлено жодних побічних реакцій, спричинених власне
софосбувіром. Серед пацієнтів, які приймали софосбувір і рибавірин або
софосбувір, рибавірин і пегінтерферон альфа-2, найпоширенішими були такі
побічні реакції як втома, головний біль, нудота і безсоння.
У разі застосування софосбувіру в комбінац= ії з рибавірином або в комбінації з пегінтерфероном альфа-2 і рибавірином були виявлені зазначені нижче побічні реакції (таблиця 4). Побічні реакції = зазначені нижче за класами систем органів тіла та частотою. Кл= асифікація частоти: дуже часто (≥1/10), часто (від <1/10 до ≥1/100), нечасто (від <1/100 до ≥1/1000), поодинокі (від <1/1000 до X= 05;1/10000) або рідко (<1/10000).
Таблиця 4 Побічні реакції, пов’язані з прийомом
софосбувіру у комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа-2 та
рибавірином
|
Частота |
SOFa + RBVb |
SOF + PEGс + RBV |
|
Інфекції та паразита=
рні
інвазії |
||
|
часто |
ринофарингіт |
|
|
З боку кровоносної та
лімфатичної систем |
||
|
дуже часто |
знижений гемоглобін |
анемія, нейтропенія, зниження кількості лімфоцитів, зниження кі= лькості тромбоцитів |
|
часто |
анемія |
|
|
З боку обміну речови=
н і
харчування |
||
|
дуже часто |
|
зниження апетиту |
|
часто |
|
зниження маси тіла |
|
Психічні розлади |
||
|
дуже часто |
безсоння |
безсоння |
|
часто |
депресія |
депресія, хвилювання, збудження |
|
З боку нервової сист=
еми |
||
|
дуже часто |
головний біль |
запаморочення, головний біль |
|
часто |
порушення уваги |
мігрень, погіршення пам’яті, порушення уваги |
|
|
||
|
часто |
|
нечіткість зору |
|
З боку дихальної сис=
теми,
органів грудної клітки та середостіння |
||
|
дуже часто |
|
задишка, кашель |
|
часто |
задишка, задишка під час фізичних навантажень, кашель |
задишка під час фізичних навантажень |
|
З боку шлунково-кишк=
ового
тракту |
||
|
дуже часто |
нудота |
діарея, нудота, блювання |
|
часто |
неприємні відчуття у животі, запор, диспепсія |
запор, сухість у роті, гастроентеральний рефлюкс<= /p> |
|
З боку печінки та
жовчовивідної системи |
||
|
дуже часто |
підвищений білірубін у крові |
підвищений білірубін у крові |
|
З боку шкіри та підш=
кірних
тканин |
||
|
дуже часто |
|
висипання, свербіж |
|
часто |
облисіння, сухість шкіри, свербіж |
облисіння, сухість шкіри |
|
З боку скелетно-м’яз=
ової та
сполучної тканин |
||
|
дуже часто |
|
артралгія, міалгія |
|
часто |
артралгія, біль у спині, м’язові спазми, міалгія<=
span
style=3D'mso-bookmark:_Hlk521445327'> |
біль у спині, м’язові спазми |
|
Системні порушення <= o:p> |
||
|
дуже часто |
втома, роздратованість |
озноб, втома, грипоподібні захворювання, роздратованість, біль, підвищена температура |
|
часто |
підвищена температура, загальна слабкість |
біль у грудях, загальна слабкість |
a
Інші
особливі популяції пацієнтів
Коін=
фекція
HIV/HCV
Результати дослідження безпечності препаратів софосбувір і рибавірин пацієнтів із коінфекцією HCV/= HIV аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів із моноінфекцією HCV, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином.
Паці=
єнти,
які очікують на трансплантацію печінки
Результати дослідження безпечності препаратів софосбувір і рибавірин для пацієнтів з інфекцією HCV, які очікують на трансплантацію печінки, аналогічні тим, які було отримано п= ід час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином.
Особи з трансплантованою печінкою
Результати дослідження безпечності препара=
тів
софосбувір і рибавірин для осіб із трансплантованою печінкою з хронічним
гепатитом C аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних
досліджень для пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром і рибавірино=
м (див. розділ «Фармакодинаміка»). У
дослідженні 0126 дуже поширеним явищем було зниження рівня гемоглобіну: у 3=
2,5 %
(13 з 40) пацієнтів рівень гемоглобіну зменшився до <10 г/дл, а в одного=
–
до <8,5 г/дл. 8 пацієнтів (20 %) приймали епоетин та/або компонент
крові. Через побічну реакцію у 5 пацієнтів (12,5 %) було повністю чи
тимчасово припинено або скориговано застосування досліджуваних лікарських
засобів.
Опис деяких побічних реакцій
Аритмія с=
ерця
У разі застосування софосбувіру у комбінац=
ії з
іншими АППД (включаючи даклатасвір, симепревір та ледіпасвір і паралельно з
аміодароном та/або іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих
скорочень, були зафіксовані випадки важкої брадикардії і блокади серця (див.
розділ «Особливі заходи безпеки» і «Побічні реакції»).
Повідомле=
ння
про можливі побічні реакції
Після видачі реєстраційного свідоцтва на лікарський засіб важливо по=
відомляти
про його можливі побічні реакції з метою постійного контролю за співвідноше=
нням
користі і ризику цього лікарського засобу. Працівникам охорони здоров’я слід
повідомляти про будь-які можливі побічні реакції в орган національної систе=
ми
фармаконагляду.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальн=
ій
упаковці при температурі не вище 30 °С.
= Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка.
Білий флакон із поліет=
илену
високої щільності, закритий алюмінієвою фольгою з поліпропіленовою кришкою =
для
захисту від дітей. Кожен флакон містить 28 таблеток, вкритих плівковою
оболонкою, з осушувачем із силікагелю і поліефірною котушкою. По 1 флакону у
картонній коробці.=
Катего=
рія
відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Страйдс Фарма Сайенс Лімітед.=
Місцез= находження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
№ 36/7, Сурагаджаккана= халлі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Індія.
Заявник.
Страйдс Фарма Сайенс Лімітед.=
Місцезнаходження заявника.
201, Деваврата Сектор = 17, Ваші, Наві Мумбай – 400 703, Індія.