ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АРІВОКС

Склад:

діюча речовина: вортіоксетин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить= вортіоксетину 10 мг (у формі вортіоксетину гідроброміду 12,71 мг);

допоміжні речовини: манітол, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип= А), гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат (рослинний);

оболонка таблетки: гіпромелоза, титану діоксид = (Е 171), макрогол 400, заліза

(ІІІ)-гідроксид-оксид (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хіміч= ні властивості: жовті овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «10» з одного боку і рівні з іншого бо= ку.

Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Код АТХ N06A X26.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм ді= ї

Механізм дії вортіоксетину, як вважають, пов’яз= аний з його мультимодальною активністю, яка є поєднанням двох фармакологічних механізмів: прямої модуляції активності рецепторів та інгібування транспорт= ера серотоніну (5-НТ). Доклінічні дані показують, що вортіоксетин є антагоністом 5-НТ3, 5-HT7 і 5-HT1D рецепторів, частковим агоністом

5-HT1B рецепторів, агоністом 5-HT1A рецепторів = та інгібітором 5-HT транспортера, викликає модуляцію нейротрансмісії в декільк= ох системах, у тому числі серотоніну, норадреналіну, дофаміну, гістаміну, ацетилхоліну, ГАМК та глутамату. Така мультимодальна активність, як вважают= ь, забезпечує антидепресивні та анксіолітичні ефекти, а також поліпшення когнітивної функції, навчання та пам’яті в умовах доклінічних досліджень вортіоксетину. Крім того, доклінічні дослідження вказують, що вортіоксетин = не спричиняє статевої дисфункції. Точний внесок кожної складової цього механізму у спостережуваний фармакодинамічний профіль залишається неясним, тому при екстраполяції доклінічних даних особливої уваги потребує безпосередньо паці= єнт.

Були проведені два клінічні дослідження позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з використанням лігандів 5-НТ-рецепто= рів (11C-MADAM або 11C-DASB) для кількісної оцінки захоплення 5-НТ-рецепторів у головному мозку при різних рівнях доз.

Встановлено, що захоплення транспортера серотон= іну становило приблизно 50 % при добовій дозі вортіоксетину 5 мг, 65 % при добо= вій дозі вортіоксетину 10 мг і понад 80 % при добовій дозі вортіоксетину 20 мг.=

Клінічна ефективність і безпека

Ефективність та безпеку застосування вортіоксет= ину вивчали в ряді клінічних досліджень, що включали понад 6700 пацієнтів, з як= их понад 3700 пацієнтів брали участь у короткострокових (≤12 тижнів) дослідженнях при великому депресивному розладі (ВДР). 12 подвійно сліпих плацебо-контрольованих 6/8-тижневих досліджень із застосуванням фіксованих = доз було проведено з метою визначення короткострокової ефективності вортіоксети= ну при ВДР у дорослих пацієнтів (включаючи пацієнтів літнього віку). Ефективні= сть вортіоксетину була продемонстрована щонайменше в групі застосування однієї = дози в 9 з 12 досліджень, де було показано зміну як мінімум на 2 бали від плацеб= о за шкалами оцінки депресії Монтгомері–Асберг (MADRS) і Гамільтона (HAM-D24). Це клінічно підтверджувалося кількіс= тю пацієнтів, які відповіли на терапію і досягли ремісії, а також поліпшенням = за шкалою загального клінічного враження (CGI-I). Ефективність вортіоксетину зростала при підвищенні дози.

Ефективність окремих досліджень підтверджена метааналізом (MMRM) середніх змін загального бала за шкалою MADRS за 6/8 ти= жнів короткострокових плацебо-контрольованих досліджень з участю дорослих. За результатами метааналізу цих досліджень, відмінності від плацебо були статистично значущими: -2,3 бала (р =3D 0,007); -3,6 бала (р <0,001); -4= ,6 бала (р <0,001) при дозах 5, 10 і 20 мг/добу відповідно, при дозі <= /o:p>

15 мг/добу статистично значущі відмінності з плацебо були досягнуті за даними метааналізу, але середні відмінності порів= няно з плацебо становили -2,6 бала. Ефективність вортіоксетину підтверджується і= у зведеному аналізі, в якому відсоток респондерів становив від 46 % до 49 % п= ри застосуванні вортіоксетину порівняно з 34 % при застосуванні плацебо (р <0,01; аналіз NRI).

Крім того, вортіоксетин у діапазоні доз 5–20 мг/добу продемонстрував ефективність щодо широкого спектра симптомів депрес= ії (оцінену за зміною балів за всіма окремими підшкалами MADRS).

Ефективність вортіоксетину в дозах 10 або 20 мг/добу була також показана у 12-тижневому подвійно сліпому зі змінними доз= ами порівняльному дослідженні з агомелатином у дозах 25 або 50 мг/добу у пацієн= тів з ВДР. Вортіоксетин продемонстрував статистично значущу перевагу над агомелатином за загальним балом шкали MADRS, що було клінічно значуще і за кількістю пацієнтів, які відповіли на терапію та досягли ремісії і поліпшен= ня за шкалою CGI-I.

Підтримувальна терапія

Стійкість антидепресивного ефекту при підтримув= альній терапії показана в дослідженні профілактики рецидивів. Пацієнти, які перебу= вали в ремісії після початкової терапії вортіоксетином у ході 12-тижневого відкритого дослідження, були рандомізовані в групи вортіоксетину 5 або 10 мг/добу або плацебо і спостерігалися щодо виникнення рецидивів протягом подвійно сліпого спостереження тривалістю щонайменше 24 тижні (від 24 до

64 тижнів). Вортіоксетин перевершував плацебо (= р =3D 0,004) за основним критерієм оцінки – часу, який пройшов до рецидиву ВДР, з відношенням ризиків 2; це означає, що ризик рецидиву був у 2 рази вищим у г= рупі плацебо, ніж у групі вортіоксетину.

Пацієнти літнього віку

У подвійно сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому з фіксованою дозою, дослідженні у пацієнтів літнього віку з депресією (≥65 років, n =3D 452, 156 з них отримували лікування вортіоксетином) вортіоксетин у дозі 5 мг/добу перевершував плацебо при оцін= ці загального бала за шкалами MADRS і HAM-D24. Різниця між вортіоксетином і плацебо становила 4,7 бала за шкалою MADRS на 8-му тижні терапії (аналіз MM= RM).

Пацієнти з тяжкою депресією або високим рівнем симптомів тривожності

Антидепресантна ефективність була також продемонстрована у хворих із тяжкою депресією (≥ 30 балів MADRS) і у депресивних пацієнтів з високим рівнем тривожних симптомів (≥ 20 балів HAM-А) у короткострокових дослідженнях з участю дорослих пацієнтів (середня відміна від плацебо за шкалою MADRS на тижнях 6-му і 8-му варіював від 2,8 = до 7,3 бала і від 3,6 до 7,3 бала відповідно (аналіз MMRM)). В окремо проведен= ому дослідженні з участю пацієнтів літнього віку вортіоксетин показав свою ефективність і для цієї групи пацієнтів. Стійкість антидепресивного ефекту у даній категорії пацієнтів була також показана в довгостроковому дослідженні профілактики рецидивів.

Вплив вортіоксетину на тест заміни цифрових символів (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оцінку якості основних життєвих навичок за шкалою Каліфорнійського університету Сан-Дієго (UPSA) (об’єктивні показники), а також кількість балів в опитувальнику для оцінки суб’єктивного дефіциту (Perceived Deficits Questionnaire , PDQ) і кількість балів в опитувальнику для оцінки когнітивного і фізичного функціонування (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (суб’єктивні показ= ники).

Ефективність застосування вортіоксетину (в дозі= 5–20 мг/добу) пацієнтам з ВДР була вивчена у двох короткострокових плацебо-контр= ольованих дослідженнях з участю дорослих і в одному – з участю пацієнтів літнього вік= у.

Вортіоксетин статистично значуще впливав на DSST порівняно з плацебо, при Δ =3D від

1,75 (р =3D 0,019) до 4,26 (р <0,0001) у двох дослідженнях з участю дорослих і Δ =3D 2,79 (р =3D 0,023 ) у досліджен= ні з участю пацієнтів літнього віку. У метааналізі (ANCOVA, LOCF) середньої зміни кількості правильних символів DSST порівняно з початковим значенням у всіх трьох дослідженнях вортіоксетин відрізнявся від плацебо (р <0,05) при стандартизованій величині ефекту 0,35. При поправці на зміну в MADRS загаль= на кількість балів у метааналізі тих же досліджень показала, що вортіоксетин відрізнявся від плацебо (р <0,05) при стандартизованій величині ефекту 0= ,24.

В одному дослідженні оцінювався вплив вортіоксе= тину на функціональні можливості за допомогою UPSA. Вортіоксетин статистично зна= чуще відрізнявся від плацебо з результатами 8 балів для вортіоксетину проти 5,1 = бала для плацебо (р =3D 0,0003).

В одному дослідженні вортіоксетин перевершував плацебо щодо суб’єктивних показників, виміряних за допомогою PDQ, з результатами -14,6 для вортіоксетину і -10,5 для плацебо (р =3D 0,002). Вортіоксетин не відрізнявся від плацебо щодо суб’єктивних показників, вимір= яних за допомогою CPFQ, з результатами -8,1 для вортіоксетину проти -6,9 для пла= цебо (р =3D 0,086).

Переносиміс= ть і безпека

Безпека і переносимість вортіоксетину у дозах 5= –20 мг на добу оцінювалися у коротко- і довгострокових дослідженнях.=

Інформація про небажані побічні реакції представлена в розділі «Побічні реакції».

Вортіоксетин не збільшував частоти безсоння або сонливості порівняно з плацебо.

У ході короткострокових і довгострокових плацебо-контрольованих клінічних досліджень послідовно оцінювалися можливі симптоми відміни після різкого припинення лікування вортіоксетином. Не було виявлено клінічно значущої різниці між вортіоксетином та плацебо за частото= ю та характером симптомів відміни ані після короткострокового =

(6–12 тижнів), ані після довгострокового (24–64 тижні) періоду лікування.

Частота побічних реакцій у вигляді статевих дисфункцій, про які повідомлялося самостійно, була низькою і подібною до плацебо як у ході короткострокових, так і в ході довгострокових досліджень застосування вортіоксетину. У дослідженнях із використанням Аризонської шка= ли статевої функції (ASEX) частота виникнення статевої дисфункції, спричиненої терапією (TESD), і загальний бал за шкалою ASEX клінічно значуще не відрізнялися від плацебо при застосуванні вортіоксетину в дозах 5–15 мг/добу. При застосуван= ні вортіоксетину в дозі 20 мг/добу спостерігалося збільшення частоти виникненн= я статевих дисфункцій порівняно з плацебо (відмінність у частоті 14,2 %, ДІ

95 % (1,4; 27)).

Вплив вортіоксетину на статеву функцію додатково оцінювали у 8-тижневому подвійно сліпому з гнучким підбором дози порівняльн= ому дослідженні (n =3D 424) з есциталопрамом з участю пацієнтів, які принаймні протягом 6 тижнів отримували СІЗЗС (циталопрам, пароксетин або сертралін) і мали низький рівнень депресивних симптомів (базовий рівень CGI-S ≤ 3)= та TESD, спричинених попереднім лікуванням СІЗЗС. Вортіоксетин у дозі

10–20 мг/добу мав статистично достовірно менший показник TESD, ніж есциталопрам у дозі 10–20 мг/добу, що вимірюється зміною загальної оцінки CSFQ-14 (2,2 бала, р =3D 0,013) на 8 тижні. Кількість паці= єнтів, що відповіли на терапію, суттєво не відрізнялась у групі віортоксетину (162 (74,7 %)) порівняно з групою есциталопраму (137 (66,2 %)) на 8-му тижні (OR= 1,5 р =3D 0,057). Ефект антидепресанту зберігався в обох групах лікування.=

У ході клінічних коротко- та довготривалих досліджень подібно до плацебо вортіоксетин не впливав на масу тіла, частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск.

Клінічно значущих змін в оцінках функції печінк= и та нирок у ході клінічних досліджень не було.

Вортіоксетин не проявляв будь-якого клінічно значущого впливу на параметри ЕКГ, включаючи QT-, QTc-, PR- і QRS-інтервали= , у пацієнтів з великим депресивним розладом. У ретельному дослідженні QTc з уч= астю здорових добровольців при застосуванні доз до

40 мг на добу потенціалу до подовження QTc інтервалу не спостерігали.

Дитячий вік=

Клінічні дослідження з участю пацієнтів дитячого віку не проводилися, отже, безпека й ефективність вортіоксетину для пацієнт= ів віком до 18 років не були встановлені.

Фармакокінетика

Абсорбція

Вортіоксетин повільно, але добре всмоктується п= ісля прийому внутрішньо, і пік його концентрації у плазмі крові досягається прот= ягом 7–11 годин. Після багаторазового прийому 5, 10 або 20 мг на добу спостеріга= лося середнє значення Cmax 9–33 нг/мл. Абсолютна біодоступність становить 75 %. Вплив прийому їжі на фармакокінетику не спостерігався.

Розподіл

Середній об’єм розподілу (Vss) становить 2600 л= , що вказує на об’ємний позасудинний розподіл.

Вортіоксетин сильно зв’язується з білками плазм= и крові (98–99 %) і зв’язування, вірогідно, не залежить від концентрації вортіоксет= ину у плазмі.

Біотрансфор= мація

Вортіоксетин широко метаболізується в печінці, головним чином за рахунок окислення за допомогою ізоферменту CYP2D6 і меншою мірою – ізоферментів CYP3A4/5 і CYP2C9 та подальшої кон’югації з глюкуронов= ою кислотою.

У дослідженнях медикаментозної взаємодії не виявлено інгібуючого або індукуючого впливу вортіоксетину на ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5 (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Вортіоксетин є слабким P-gp субстратом та інгібітором. Основний метаболіт вортіоксетину є фармакологічно неактивним.

Елімінація<= o:p>

Середній період напіввиведення та пероральний кліренс становлять 66 годин і 33 л/год відповідно. Приблизно 2/3 неактивного метаболіту вортіоксетину виводиться із сечею і близько 1/3 – з фекаліями. Тільки незначна кількість вортіоксетину виводиться з калом. Стійка концентр= ація у плазмі крові досягається приблизно через 2 тижні.

Лінійність = / нелінійність

Фармакокінетика лінійна і не залежить від часу в діапазоні вивчених доз (2,5–60 мг на добу). Відповідно до періоду напіврозп= аду індекс накопичення становить від 5 до 6 на основі AUC0-24 після кількох прийомів доз від 5 до 20 мг на добу.

Пацієнти літнього віку

У здорових добровольців літнього віку (віком ≥ 65 років, n=3D20) вплив вортіоксетину збільшувався на 27 % (Cmax і AUC) порівняно з молодими здоровими добровольцями контрольної групи (віком ≤45 років) після кіл= ькох прийомів 10 мг на добу. Мінімальна ефективна доза вортіоксетину 5 мг/добу повинна завжди використовуватися як початкова для пацієнтів віком ≥65 років (див. «Спосіб застосування та дози»). Необхідно з обережністю призначати пацієнтам літньо= го віку вортіоксетин у дозі вище 10 мг/добу (див. «Особливості застосування»).=

Ниркова недостатність

Після одноразового прийому 10 мг вортіоксетину ниркова недостатність (за формулою Кокрофта – Голта легка, середня або тяжк= а; n=3D8 в групі) спричинила незначне збільшення експозиції (до 30 %) порівнян= о з такою у контрольній групі здорових добровольців. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності лише невелика фракція вортіоксетину була втрачена під час процесу діалізу (AUC і Cmax на 13 % і 27 % нижче; n=3D8) п= ісля одноразового прийому 10 мг вортіоксетину. Корекція дози не потрібна для хво= рих із порушенням функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика в осіб (N=3D6 у групі клінічних досліджень щодо тяжкої печінкової недостатності та N=3D8 у групі клінічних досліджень щодо легкої та помірної печінк= ової недостатності) з легкою, помірною або тяжкою печінковою недостатністю (за класифікацією Чайлда–П’ю класи А, В або С відповідно) була порівнянна з фармакокінетикою у здорових добровольців. Зміни показника AUC становили мен= ше ніж 10 % в осіб з легкою або помірною печінковою недостатністю та на 10 % в= ище в осіб з тяжкою печінковою недостатністю відносно цього показника у контрольн= ій групі здорових добровольців. Зміни у Cmax становили менше ніж 25 % у всіх групах порівняно з показником у контрольній групі здорових добровольців. Корекція дози не потрібна для хворих із порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Слабкі метаболізатори CYP2D6

У слабких метаболізаторів CYP2D6 концентрація вортіоксетину у плазмі крові була приблизно в два рази вищою, ніж в екстенсивних метаболізаторів. У присутності потужних CYP3A4/2C9-інгібіторів вплив потенційно може бути вищим.

У пацієнтів з надзвичайно швидким метаболізмом ізоферменту CYP2D6 плазмова концентрація вортіоксетину при прийомі дозуванн= я 10 мг/добу була в межах значень, отриманих в екстенсивних метаболізаторів після застосування 5 і 10 мг/добу.

Корекція дози може бути потрібною, як і для всіх пацієнтів, залежно від індивідуальної реакції.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування великого депресивного розладу у дорос= лих.

<= /b>

Протипоказання=

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої складової препарату.

Одночасне застосування з неселективними інгібіторами моноаміноксидази (МАО) або селективними інгібіторами МАО-А.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вортіоксетин широко метаболізується в печінці, насамперед за рахунок окислення, каталізованого CYP2D6, і незначною мірою CYP3A4/5 і CYP2C9.

Вплив інших лікарських засобі= в на дію вортіоксетину

Необоротні неселективні інгібітори МАО

У зв’язку з ризиком серотонінового синдрому вортіоксетин протипоказаний у будь-якій комбінації з необоротними неселективними інгібіторами МАО. Лікування вортіоксетином не с= лід розпочинати раніше ніж принаймні через 14 днів після припинення лікування необоротними неселективними інгібіторами МАО. Прийом вортіоксетину слід припинити принаймні за 14 днів до початку лікування необоротними неселектив= ними інгібіторами МАО.

Оборотний селективний інгібітор МАО-А (моклобемід)

Комбінація вортіоксетину з оборотним селективним інгібітором МАО-А, таким як моклобемід, протипоказана. Якщо комбінація є необхідною, слід додавати лікарський засіб, починаючи з мінімальних дозувань та забезпечивши ретельний клінічний моніторинг щодо се= ротонінового синдрому.

Оборотний неселективний інгібітор МАО (лінезолід)=

Комбінація вортіоксетину зі слабким оборотним і неселективним інгібітором МАО, таким як антибіотик лінезолід, протипоказана. Якщо комбінація є необхідною, слід додавати лікарський засіб, починаючи з мінімальних дозувань та забезпечивши ретельний клінічний моніторинг щодо серотонінового синдрому.

Необоротні селективні інгібітори МАО-В (селегілін, разагілін)

Незважаючи на нижчий (ніж з інгібіторами МАО-А) очікуваний ризик серотонінового синдрому, поєднання вортіоксетину з необоротними інгібіторами МАО-В, такими як селегілін або разагілін, потрібно здійснювати з обережністю. Ретельний моніторинг серотонінового синдрому при одночасному застосуванні є необхідним.

Серотонінергічні лікарські засоби

Одночасне призначення із серотонінергічними лікарськими засобами (наприклад опіоїдів (включаючи трамадол) та триптанів (включаючи суматриптан)) може призвести до серотонінового синдрому.

Звіробій

Одночасне застосування антидепресантів серотонінергічної дії і рослинних засобів, які містять звір= обій звичайний, може призвести до підвищення частоти побічних реакцій, включаючи серотоніновий синдром.

Лікарські засоби, які знижують судомний поріг

Антидепресанти серотонінергіч= ної дії можуть знизити поріг судомної готовності. Рекомендується обережність при одночасному застосуванні інших лікарських засобів, здатних зменшити поріг судомної готовності (таких як антидепресанти (ТЦА, СІЗЗС, СІЗЗН), нейролепт= ики (фенотіазини, тіоксантени, бутирофенони), мефлохін, бупропіон і трамадол).<= o:p>

ECT (електросудомна терапія)

Клінічного досвіду одночасного застосування вортіоксетину з ЕСТ немає, тому обережність є доцільною.<= /o:p>

Інгібітори CYP2D6

При введенні разом зі 150 мг бупропіону (сильний інгібітор CYP2D6) двічі на добу протягом 14 днів у здор= ових добровольців вплив вортіоксетину збільшився в 2,3 раза для AUC. Спільне введення частіше призводило до збільшення частоти побічних ефектів при додаванні бупропіону до вортіоксетину, ніж при додаванні вортіоксетину до бупропіону. Залежно від індивідуальної чутливості пацієнта при додаванні до терапії сильних інгібіторів CYP2D6 (наприклад бупропіону, хінідину, флуоксетину, пароксетину) можна розглянути застосування нижчих доз вортіоксетину.

Інгібітори CYP3A4, CYP2C9 та інгібітори CYP2C19
При сумісному призначенні вортіоксетину після 6 днів застосування кетоконазолу 400 мг на добу (інгібі= тор CYP3A4/5 і Р-глікопротеїну) або флуконазолу 200 мг на добу (інгібітор CYP2C= 9, CYP2C19 і CYP3A4/5) у здорових добровольців спостерігалося відповідно 1,3- = та 1,5-кратне збільшення AUC вортіоксетину. Корекція дози не потрібна.

Вплив одноразового прийому 40= мг омепразолу (інгібітор CYP2C19) на фармакокінетику тривало застосовуваного вортіоксетину у здорових добровольців не спостерігався.
Взаємодія з низькими метаболізаторами CYP2D6

Одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 (таких як ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон, коніваптан та багато інгібіторів протеази ВІЛ) та інгібіторів CYP2C9 (таких як флуконазол та аміодарон) з низькими метаболізаторами CYP2D6 спеціально не досліджувалось, але передбачається, щ= о це призведе до більш вираженого збільшення впливу вортіоксетину у цих пацієнтів порівняно з описаним вище помірним ефектом. Залежно від індивідуальної реак= ції пацієнта, може бути розглянуто нижчу дозу вортіоксетину, якщо сильний інгіб= ітор CYP3A4 або CYP2C9 одночасно призначається з низькими метаболізаторами CYP2D= 6.

Індуктори цитохрому Р450

При однократному введенні 20 = мг вортіоксетину через 10 днів після початку прийому рифампіцину 600 мг на добу (широкий індуктор CYP ізоферментів) у здорових добровольців спостерігалося зниження AUC вортіоксетину на 72 %. Залежно від індивідуальної реакції паці= єнта, може бути потрібною корекція дози, якщо до лікування вортіоксетином додаєть= ся широкий індуктор цитохрому Р450 (наприклад рифампіцин, карбамазепін, феніто= їн).

Алкоголь

Впливу на фармакокінетику вортіоксетину або етанолу, а також істотного порушення когнітивної функції порівняно з плацебо після застосування вортіоксетину в дозах 20 мг або 40 м= г з одночасним однократним введенням етанолу 0,6 г/кг у здорових добровольців не виявлено. Однак, як і інші засоби, що діють на ЦНС, застосовувати вортіоксе= тин у комбінації з алкоголем не рекомендується.

Ацетилсаліцилова кислота

Вплив повторного прийому ацетилсаліцилової кислоти у дозі 150 мг на добу на фармакокінетику вортіоксетину у здорових добровольців не спостерігався.
Вплив вортіоксетину на дію ін= ших лікарських засобів

Антикоагулянти і антиагреганти

Суттєвого впливу на показники міжнародного нормалізованого співвідношення, протромбіну або R-/S-варфарину плазми крові порівняно з плацебо при спільному введенні вортіоксетину з фіксованою дозою варфарину у здорових добровольців не спостерігалося. Крім того, істотного інгібувального впливу порівняно з плацебо на агрегацію тромбоцитів при одночасному введенні аспірину у дозі 150 мг на добу після прийому вортіоксетину у здорових добровольців не спостерігалося. Однак слід= проявляти обережність при застосуванні вортіоксетину у поєднанні з пероральними антикоагулянтами або антиагрегантами, чи знеболювальними лікарськими засоба= ми (наприклад, ацетилсаліциловою кислотою (АСК) або нестероїдними протизапальн= ими засобами), у зв’язку з потенційним підвищенням ризику кровотечі через фармакодинамічні взаємодії.

Субстрати цитохрому P450

In vitro вортіоксетин не вияв= ив жодного відповідного потенціалу для пригнічення або індукції ізозимов цитох= рому P450.

Гальмівної дії вортіоксетину = на ізоферменти цитохрому Р450 CYP2C19 (омепразол, діазепам), CYP3A4/5 (етинілестрадіол, мідазолам), CYP2B6 (бупропіон), CYP2C9 (толбутамід, S-варфарин), CYP1A2 (кофеїн) або CYP2D6 (декстрометорфан) у здорових добровольців не виявлено.

Фармакодинамічних взаємодій не спостерігалося. Значного порушення когнітивної функції порівняно з плацебо після застосування вортіоксетину одночасно з прийомом одноразової дози 10 мг діазепаму не виявлено.

Суттєвого впливу на рівні статевих гормонів порівняно з плацебо після одночасного застосування вортіоксетину з комбінованим пероральним контрацептивом (етинілестрадіол        30 мкг / левоноргестрел 150 мкг) = не виявлено.

Літій, триптофан

Клінічно значущих змін після одночасного застосування стабільних концентрацій літію з вортіоксетином у здорових добровольців не спостерігалося. Однак були повідомлення про посиле= ння ефектів при застосуванні антидепресантів серотонінергічної дії разом з літі= єм або триптофаном, тому одночасне застосування вортіоксетину з цими лікарськи= ми засобами слід проводити з обережністю.

Інтерференція в результат аналізу сечі на вміст наркотичних речовин

Повідомлялося про помилково позитивні результати імуноферментних аналізів сечового ферменту на наявність метадону у пацієнтів, які приймали вортіоксетин. Слід бути обережними при інтерпретації позитивних результатів аналізу сечі на вміст наркотичних речо= вин, а також слід враховувати підтвердження альтернативним аналітичним методом (наприклад, хроматографічними методами).

Особливості  застосування

Застосуванн= я у педіатричній популяції пацієнтів

Вортіоксетин не рекомендується для лікування депресії у пацієнтів віком до 18 років, оскільки безпеку та ефективність для цієї вікової групи не встановлено. У ході клінічних досліджень у дітей, яким застосовували інші антидепресанти, суїцидальну поведінку (суїцидальні спроб= и і суїцидальні думки) і ворожість (переважно агресія, опозиційна поведінка, гн= ів) спостерігали частіше, ніж у пацієнтів, яким застосовували плацебо.

Суїцид / су= їцидальні думки

Депресія пов’язана з підвищеним ризиком суїцидальних думок, самопошкодження і суїциду (подій, пов’язаних із самогубством). Цей ризик зберігається до досягнення значної ремісії. Оскіль= ки покращення може не відбутися протягом перших кількох тижнів лікування або більше, слід ретельно контролювати стан пацієнтів, поки відбувається поліпшення. Із загального клінічного досвіду відомо, що ризик суїциду може збільшуватися на ранніх стадіях одужання.

Пацієнти з анамнезом подій, пов’язаних із самогубством, або з наявними значними ознаками суїцидальних думок до початку лікування, як відомо, піддаються більшому ризику суїцидальних думок або спр= об самогубства і потребують ретельного нагляду під час лікування. Метааналіз плацебо-контрольованих клінічних випробувань антидепресантів з участю дорос= лих пацієнтів із психічними розладами показав підвищений ризик суїцидальної поведінки порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років.

Суворий нагляд за пацієнтами і, зокрема, за осо= бами з високим ризиком має супроводжувати лікування, особливо на початку терапії= і після зміни дози. Пацієнтів (та їх опікунів) слід попередити про необхідніс= ть моніторингу будь-якого клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або ду= мок та незвичайних змін у поведінці, також про необхідність звернутися до лікаря негайно, якщо наявні ці симптоми.

Судоми=

Судоми є потенційним ризиком при застосуванні антидепресантів. Тому лікування вортіоксетином слід розпочинати з обережніс= тю у пацієнтів, які мають судоми в анамнезі, або у пацієнтів з нестабільною епілепсією. Лікування будь-якого пацієнта слід припинити, якщо розвиваються напади або збільшується їх частота.

Серотонінов= ий синдром або нейролептичний злоякісний синдром

Серотоніновий синдром (СС) або нейролептичний злоякісний синдром (НЗС), потенційно небезпечні для життя стани можуть розв= инутися під час лікування вортіоксетином. Ризик розвитку СС і НЗС підвищується при одночасному застосуванні серотонінергічних засобів (включаючи опіоїди та триптани), засобів, що впливають на метаболізм серотоніну (в т.ч. інгібітор= ів МАО), антипсихотиків та інших антагоністів допаміну. Слід уважно контролюва= ти прояви симптомів СС або НЗС.

Симптоми СС включають зміни ментального стану (= такі як збудження, галюцинації та кома), вегетативну нестабільність (наприклад тахікардію, лабільний артеріальний тиск та гіпертермію), нервово-м’язові аберації (такі як гіперрефлексія, відсутність координації) та/або шлунково-кишкові симптоми (наприклад нудоту, блювання та діарею). При появі таких ознак слід негайно припинити застосування вортіоксетину та розпочати симптоматичне лікування.

Манія / гіп= оманія

Вортіоксетин слід призначати з обережністю пацієнтам з анамнезом манії / гіпоманії і припинити застосування, якщо набу= ває розвитку маніакальна фаза.

Агресія / а= житація

Пацієнти, які отримували антидепресанти, включа= ючи вортіоксетин, також можуть відчувати почуття агресії, гніву, збудження та дратівливості. Рекомендується ретельний нагляд за станом пацієнта та хвороб= и. Пацієнтів (та їх опікунів) слід попередити про необхідність звернення до лікаря, якщо проявляється або посилюється агресивна / збуджена поведінка.

Кровотеча

Як і при застосуванні будь-якого іншого антидепресанту серотонінергічної дії, включаючи вортіоксетин, можливі анома= льні крововиливи, такі як синці, пурпура та інші кровотечі, зокрема шлунково-киш= кова або гінекологічна кровотеча. СІЗЗС / СІЗЗСН можуть збільшити ризик виникнен= ня післяпологових кровотеч, і цей ризик потенційно може бути пов’язаний з вортіоксетином (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Рекомендується обережність щодо пацієнтів, які приймають антикоагулянти і/або лікарські засоби, що впливають на функцію тромбоцитів (наприклад атипові антипсихотики та фенотіазини, більшість ТЦА, нестероїдні протизапальні засоби, ацетилсаліцилова кислота), а також пацієнтів з відомою тенденцією до кровотечі або порушеннями згортання крові.<= /p>
Гіпонатрієм= ія

Про гіпонатріємію, ймовірно, через неадекватну секрецію антидіуретичного гормону, при застосуванні антидепресантів груп СІ= ЗЗС, СІЗЗН повідомляли рідко. Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів з ризиком розвитку гіпонатріємії, таких як пацієнти літнього віку, з цирозом,= або при одночасному застосуванні препаратів, що спричиняють гіпонатріємію. Пацієнтам із симптоматичною гіпонатріємією доцільно припинити застосування вортіоксетину і розпочати відповідне медичне втручання.
Глаукома

Повідомлялося про мідріаз у поєднанні із застосуванням антидепресантів, включаючи вортіоксетин. Цей мідріатичний ефе= кт може потенціювати звуження кута ока, що призводить до підвищення внутрішньоочного тиску та закритокутової глаукоми. З обережністю рекомендує= ться призначати вортіоксетин пацієнтам із підвищеним внутрішньоочним тиском або особам, які знаходяться у зоні ризику щодо гострої закритокутової глаукоми.=

Пацієнти літнього віку

Дані про застосування вортіоксетину пацієнтам літнього віку з великими депресивними епізодами обмежені. Тому слід проявля= ти обережність при лікуванні пацієнтів віком понад 65 років дозами, що перевищ= ують 10 мг вортіоксетину один раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Ниркова або печінкова недостатність

Зважаючи на те, що пацієнти з порушеннями функц= ії нирок або печінки є вразливими, та враховуючи, що дані про застосування вор= тіоксетину цим підгрупам обмежені, слід проявляти обережність при лікуванні пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Натрій=

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натр= ію (23 мг) в таблетці, вкритій плівковою оболонкою, тобто, по суті, без натрію= .

&nb= sp;

Застосування у період вагітно= сті та годування груддю

Вагітність<= o:p>

Досвід застосування вортіоксетину вагітним обмежений.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Після застосування жінкам на пізніх стадіях вагітності серотонінергічних лікарських засобів у новонароджених можуть проявлятися такі симптоми: респіраторний дистрес, ціаноз, задишка, судоми, температурна нестабільність, труднощі годування, блювання, гіпоглікемія, гіпертонія, гіпотонія, гіперрефлексія, тремор, нервозність, дратівливість, млявість, постійний плач, сонливість і труднощі зі сном. Ці симптоми можуть бути пов'язані з ефектами відміни або надмірною серотонінергічною активніст= ю. У більшості випадків такі ускладнення починаються негайно або в найближчий час (<24 годин) після пологів.

Епідеміологічні дані показали, що застосування СІЗЗС у період вагітності, особливо на пізніх термінах, може призвести до збільшення ризику персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених (ПЛГН= ). Хоча зв’язок ПЛГН з лікуванням вортіоксетином не досліджували, цей потенцій= ний ризик не можна виключити з огляду на механізм дії (зростання концентрацій серотоніну).

Вортіоксетин слід застосовувати, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода.

Результати спостережень свідчать про підвищений ризик (менш ніж двократний) післяпологової кровотечі після застосування СІЗ= ЗС або СІЗЗСН протягом місяця до пологів. Хоча у жодних дослідженнях зв’язок м= іж лікуванням вортіоксетином та післяпологовими кровотечами не вивчали, потенц= ійний ризик існує, зважаючи на подібний механізм дії (див. розділ «Особливості застосування»).

Грудне году= вання

Наявні доклінічні дані показали екскрецію вортіоксетину та метаболітів у грудне молоко. Очікується, що вортіоксетин п= роникає у грудне молоко людини. Ризик для грудної дитини не може бути виключений. Рішення про припинення / продовження годування груддю або припинення / утри= мання від лікування вортіоксетином слід приймати з урахуванням користі грудного г= одування для дитини і користі терапії для жінки.

Фертильніст= ь

Дослідження фертильності у самців і самок твари= н не показали впливу вортіоксетину на фертильність, якість сперми і продуктивніс= ть спаровування.

Звіти про випадки у людей, які приймали лікарсь= кі засоби відповідного фармакологічного класу антидепресантів (СІЗЗС), виявили вплив на якість сперми, який є оборотним. Вплив на фертильність досі не спостерігався.

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами=

Арівокс не впливає або неістотно впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Однак= , з огляду на можливі побічні реакції, такі як запаморочення, пацієнтам потрібно проявляти обережність при керуванні автомобілем або експлуатації небезпечних механізмів, особливо на початку лікування вортіоксетином або при зміні дозування.

<= /b>

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Арівокс застосовувати перорально, з їжею або бе= з.

Початкова та підтримувальна дози становлять 10 = мг один раз на добу для дорослих віком до 65 років.

Залежно від індивідуальної чутливості пацієнта = дозу можна збільшити максимально до

20 мг вортіоксетину одноразово на добу або змен= шити мінімально до 5 мг* вортіоксетину одноразово на добу.

Після усунення симптомів депресії рекомендується продовжувати лікування принаймні

6 місяців для зміцнення антидепресивного ефекту= .

Припинення лікування

= Можна розглянути можливість поступового зниження дози, щоб уникнути виникнення симптомів відміни (див. розділ «Побічні реакції»). Однак для надання конкре= тних рекомендацій щодо режиму зниження дози для пацієнтів, які отримують лікуван= ня препаратом = Арівокс, да= них недостатньо.

Спеціальні групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Найменшу ефективну д= озу 5 мг* вортіоксетину один раз на добу завжди слід використовувати як початко= ву дозу для пацієнтів віком ≥ 65 років. Рекомендується обережність при лікуванні пацієнтів віком ≥ 65 років дозами, що перевищують 10 мг вортіоксетину один раз на добу, дані щодо цього обмежені (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори цитохрому Р450

Залежно від індивідуальної реакції пацієнта слід розглянути застосування нижчих доз вортіоксетину, якщо до терапії додаються потужні інгібітори CYP2D6 (наприкл= ад бупропіон, хінідин, флуоксетин, пароксетин).

Індуктори цитохрому Р450=

Залежно від індивідуальної реакції пацієнта слід розглянути корекцію дози вортіоксетину, якщо до терапії додається індуктор цитохрому Р450 (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенітоін).

Ниркова або печінкова недостатність

Корекція дози не потрібна для пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

*Застосовувати препа= рати вортіоксетину у відповідному дозуванні.

Діти

Безпека та ефективні= сть вотіоксетину для лікування депресії у пацієнтів віком до 18 років не були встановлені, отже, застосування не рекомендується.

<= /b>

Передозування<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>

Прийом вортіоксетину у клінічних дослідженнях у діапазоні доз від 40 мг до 75 мг спричиняв загострення таких побічних ефект= ів: нудота, постуральне запаморочення, діарея, абдомінальний дискомфорт, генералізований свербіж, сонливість і гіперемія обличчя. Післяреєстраційний досвід в основному стосується передозування вортіоксетину до 80 мг. У більш= ості випадків про симптоми не повідомлялося. Найчастіше спостерігаються такі поб= ічні явища як нудота і блювання.

Досвід передозування вортіоксетином вище 80 мг обмежений. Після прийому доз, що в кілька разів перевищує терапевтичний діапазон, повідомлялося про випадки судом і серотонінового синдрому.

Лікування повинно бути симптоматичним і включати відповідний моніторинг. Рекомендується медичне спостереження у спеціалізова= них умовах.

<= /b>

Побічні реакції

Найчастішою побічною реакцією була нудота. Побічні реакції, наведені нижче, визначаються як: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100), рідкісні (≥ 1/10000 до < 1/1000), = дуже рідкісні (< 1/10000) та невідомої частоти (частоту не можна встановити за наявними даними). Перелік базується на клінічних та післяреєстраційних дани= х.

Система, орган, клас

Частота

Побічна реакція

З боку імунної системи

Невідомо*

Анафілактичні реакції

З боку ендокринної системи

Невідомо*

Гіперпролактинемія, в деяких випадках пов’язана з галактореєю

З боку харчування та обміну речовин

Невідомо*

Гіпонатріємія

З боку психіки

Часті=

Патологічні сновидіння

Невідомо*

Безсоння, збудження, агресія (= див. розділ «Особливості застосування»)

З боку нервової системи

Часті=

Запаморочення

Нечасто

Тремор

Невідомо*

Серотоніновий синдром, головний біль, акатизія, бруксизм, тризм, синдром неспокійних ніг

З боку органів зору=

Нечасто

Нечіткість зору

Рідкісні

Мідріаз (що може потенціювати гостру закритокутову глаукому – див. розділ «Особливості застосування»)

З боку серцево-судинної систем= и

Нечасто

Гіперемія обличчя

Невідомо*

Кровотечі (включаючи контузії, підшкірні крововиливи, носові кровотечі, шлунково-кишкові або гінекологіч= ні кровотечі)

З боку травної системи

Дуже часті

Нудота

Часті=

Діарея, запор, блювання= , диспепс= ія

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часті=

Свербіж, включаючи свербіж

генералізований, гіпергідроз

Нечасті

Пітливість у нічний час

Невідомо*

Набряк, кропив’янка, висипи

Загальні розлади

Невідомо*

Синдром відміни

* Відомі з післяреєстраційних даних.

Нудота

Нудота як побічна реакція була звичайно легкою або помірною і спостерігалася протягом перших двох тижнів лікування. Реакція, як правило, = була минуща та зазвичай не призводила до припинення терапії. Реакції з боку трав= ної системи (у т.ч. нудота) частіше спостерігалися у жінок, ніж у чоловіків.

Пацієнти літнього віку

При прийомі доз ≥10 мг вортіоксетину один раз на добу дослідження показали, що швидкість виведення була вищою у пацієнтів віком ≥65 рок= ів.

У разі застосування 20 мг вортіоксетину один раз на добу частота виникн= ення нудоти та запорів була більша у пацієнтів віком ≥65 років (42 % та 15= % відповідно), ніж у пацієнтів віком <65 років (27 % та 4 % відповідно) (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

<= /span>

<= /span>

Статева дисфункція=

= У клінічних дослідженнях стат= еву дисфункцію оцінювали за допомогою Аризонської шкали оцінки статевого досвіду (ASEX). Дози від 5 до 15 мг не показали різниці з плацебо. Однак доза вортіоксетину 20 мг була пов’язана зі збільшенням статевої дисфункції (стат= ева дисфункція, що виникає при лікуванні) (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»). У післяреєстраційному періоді також повідомлялося про випадки статевої дисфункції при застосуванні доз вортіоксетину нижче 20 мг.

Класовий ефект

Епідеміологічні дослідження, в основному проведені з участю пацієнтів в= іком від 50 років, свідчать про підвищений ризик переломів кісток у пацієнтів, я= кі отримують лікарський засіб, що належить до антидепресантів (СІЗЗС або TЦА). Механізм, що стоїть за цим ризиком, невідомий, і невідомо, чи цей ризик так= ож має відношення до вортіоксетину.

= Симптоми відміни

= У клінічних дослідженнях регулярно оцінювали симптоми відміни після раптового припинення лікування вортіоксетином. Не було виявлено клінічно значущої різниці з плацебо у част= оті або характері симптомів відміни після лікування вортіоксетином (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»). У післяреєстраційному періоді повідомлялося про випадки, що описували симптоми відміни, і включали такі симптоми як запаморочення, головний біль, порушення чутливості (включаючи парестезію, відчуття електричного струму), порушення сну (включаючи безсоння), нудота та/або блювання, неспокій, дратівливість, ажитація, втома і тремор. Ці симп= томи можуть виникати протягом першого тижня після припинення прийому вортіоксети= ну.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Не потребує особливих умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці. =

Упаковка

По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Елпен Фармасьютікал Кo. Інк.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності<= /span>

Маратонос Авеню 95, Пікермі, 19009, Греція.

Система, орган, клас	Частота	Побічна реакція
З боку імунної системи	Невідомо*	Анафілактичні реакції
З боку ендокринної системи	Невідомо*	Гіперпролактинемія, в деяких випадках пов’язана з галактореєю
З боку харчування та обміну речовин	Невідомо*	Гіпонатріємія
З боку психіки	Часті=	Патологічні сновидіння
Невідомо*	Безсоння, збудження, агресія (= див. розділ «Особливості застосування»)
З боку нервової системи	Часті=	Запаморочення
Нечасто	Тремор
Невідомо*	Серотоніновий синдром, головний біль, акатизія, бруксизм, тризм, синдром неспокійних ніг
З боку органів зору=	Нечасто	Нечіткість зору
Рідкісні	Мідріаз (що може потенціювати гостру закритокутову глаукому – див. розділ «Особливості застосування»)
З боку серцево-судинної систем= и	Нечасто	Гіперемія обличчя
Невідомо*	Кровотечі (включаючи контузії, підшкірні крововиливи, носові кровотечі, шлунково-кишкові або гінекологіч= ні кровотечі)
З боку травної системи	Дуже часті	Нудота
Часті=	Діарея, запор, блювання= , диспепс= ія
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Часті=	Свербіж, включаючи свербіж генералізований, гіпергідроз
Нечасті	Пітливість у нічний час
Невідомо*	Набряк, кропив’янка, висипи
Загальні розлади	Невідомо*	Синдром відміни