ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування лікарського засобу

ЕКЗОТЕРІН

(EXOTERIN)

Склад:

діюча речовина: тербінафіну гідрохлорид;

1 мл розчину містить тербінафіну гідрохлориду у кількості, що
еквівалентна 78,22 мг тербінафіну;

допоміжні речовини: етанол 96 %,
гідроксипропілхітозан, вода очищена.

Лікарська форма. Лак для нігтів лікувальний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові
засоби для застосування в дерматології. Протигрибкові засоби для місцевого
застосування. Інші протигрибкові засоби для місцевого застосування.

Код ATX D01A E15.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тербінафін – це аліламін, який має
широкий спектр протигрибкової дії проти грибкових інфекцій шкіри, спричинених
такими дерматофітами, як Trichophyton (наприклад Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. violaceum),
Microsporum cants та Epidermophytonfloccosum. У низьких концентраціях
тербінафін чинить фунгіцидну дію стосовно дерматофітів та плісеневих грибів.
Активність відносно дріжджових грибів залежно від їхнього виду може бути
фунгіцидною (наприклад, Pityrosporum orbicularе або Malassezia
furfur) чи фунгістатичною. Було показано in vitro, що тербінафін має спороцидну активність.

Тербінафін специфічно спричиняє
ранній етап біосинтезу стеринів у клітині гриба. Це призводить до дефіциту
ергостеролу і до внутрішньоклітинного накопичення сквалену, що спричиняє
загибель клітини гриба. Дія тербінафіну здійснюється шляхом інгібування
ферменту скваленепоксидази у клітинній мембрані гриба. Цей фермент не належить
до системи цитохрому Р450. Тербінафін не впливає на метаболізм гормонів або
інших речовин.

Інформація, отримана в рамках клінічних досліджень

Клінічна ефективність

Дорослі

Дослідження РМ1331

Оніхомікоз від легкого до помірного
ступеня.
Дослідження РМ1331, рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване з
активним контролем дослідження III фази з метою порівняння лікування препаратом
Екзотерін із лікуванням плацебо-розчином для місцевого застосування та застосуванням
5 % аморолфіну як активного контролю. Екзотерін або плацебо-розчин
наносились один раз на добу протягом перших 4 тижнів та один раз на тиждень
протягом ще 44 тижнів за весь 48-тижневий період дослідження. Аморолфін
наносили один раз на тиждень протягом 48 тижнів відкритим методом з огляду на інші
характеристики лікарського засобу та методики видалення.

Загалом 953 пацієнти були
рандомізовані в дослідження: 406 – у групу застосування лікарського засобу
Екзотерін, 410 – у групу плацебо та 137 – в групу активного контролю (5 %
аморолфіну).

Кінцеві точки ефективності оцінювали
в кінці періоду спостереження (на 60-му тижні). Всі оцінки проводили на
нігті-мішені великого пальця стопи. Кінцеві точки ефективності:

•
Частота повного одужання: включає сукупні негативні результати
мікроскопії із гідроксидом калію, посіву на дерматофіти та відсутність
залишкових клінічних проявів (ніготь повністю чистий).

•
Частота позитивної відповіді на лікування: включає сукупні негативні
результати мікроскопічних досліджень із гідроксидом калію, негативні результати
посіву на дерматофіти та залишкове ураження < 10 %.

•
Частота одужання за результатами мікологічного дослідження: включає сукупні негативні
результати мікроскопічних досліджень із гідроксидом калію та негативні
результати посіву на дерматофіти.

У таблиці 1 узагальнено результати первинної та ключових
вторинних кінцевих точок ефективності.

Таблиця 1: РМ1331: Результати
первинної та ключових вторинних кінцевих точок ефективності на 60-му тижні
(ІТТ-популяція)

Кінцева точка

Екзотерін

(N = 406)

Плацебо-розчинник

(N = 410)

Аморолфін (N = 137)

Відношення шансів (95 % ДІ)

Екзотерін порівняно з плацебо-розчином

Екзотерін порівняно з аморолфіном

Частота

повного одужання

5,67 %

2,20 %

2,92 %

2,68 (1,22; 5,86)*

2,00 (0,68; 5,88)

Частота позитивної відповіді на лікування

6,65 %

3,41 %

3,65 %

2,02 (1,04; 3,90)*

1,88 (0,71; 4,98)

Частота одужання за результатами мікологічного дослідження

20,44 %

12,20 %

18,98 %

1,85 (1,26; 2,71)**

1,10 (0,67; 1,79)

ДІ – довірчий інтервал; ITT – сукупність всіх рандомізованих
пацієнтів.

Модель логістичної регресії, включаючи фактор для лікування
(метод перенесення даних останнього спостереження вперед).

* р < 0,05, ** р < 0,025.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського
засобу Екзотерін дітям віком до 2 років дотепер не встановлені.

Для вікової групи від 2 до 17 років
переносимість та ефективність лікарського засобу Екзотерін оцінювали під час
багатоцентрового відкритого дослідження за участю 20 дітей (16 дітей віком від
2 до 11 років та 4 дітей віком від 12 до 17 років) з оніхомікозом нігтя стопи від
легкого до помірного ступеня (дослідження PM Ped-004).

Первинна кінцева точка включала місцеву
переносимість в місці нанесення протягом всього періоду дослідження. За весь
період лікування у 3 дітей зафіксовано 6 випадків легкого подразнення шкіри.
Подразнення шкіри зникло і не призвело до припинення лікування. З точки зору
ефективності, 2/12 (16,7 %) дітей віком від 2 до 11 років та 2/4 (50 %)
дітей віком від 12 до 17 років досягли повного одужання у період подальшого
спостереження (ІТТ-популяція).

Фармакокінетика.

Тербінафін, лікувальний лак для
нігтів, продемонстрував хороші властивості проникнення через кератин нігтьової
пластини. Досягаючи фунгіцидної концентрації в місці локалізації інфекції,
діюча речовина призводить до інгібування скваленепоксидази і таким чином
демонструє фунгістатичну та фунгіцидну дію (див. розділ «Фармакодинаміка»),

З огляду на обмежену ділянку, на яку
наноситься засіб для місцевого застосування, кількість тербінафіну, що
потрапляє в системний кровообіг після лікування препаратом Екзотерін, є
незначною. Середні концентрації тербінафіну в плазмі крові в рівноважному стані
(± стандартне відхилення [SD]) після застосування лікарського засобу Екзотерін
один раз на тиждень (197 ± 134 мкг/мл) більш ніж на 3 порядки нижчі, ніж після
перорального прийому тербінафіну (1,70 ± 0,77 мкг/мл). Після тривалого
застосування лікарського засобу Екзотерін (до 52 тижнів) ознаки накопичення
лікарського засобу в організмі відсутні.

Середня концентрація
тербінафіну в нігті в рівноважному стані (± SD) після нанесення лікарського
засобу Екзотерін 1 раз на тиждень (9245 ± 6325 мкг/г) більш ніж на 3 порядки
вища (у 11000 разів), ніж після перорального прийому тербінафіну (1,01 мкг/г).
Концентрація тербінафіну в нігті в рівноважному стані при місцевому
застосуванні лікарського засобу Екзотерін також на багато порядків вища, ніж
мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) тербінафіну проти дерматофітів (>
500000 МІК). Тербінафін присутній на нігтях до 24 тижнів після закінчення
лікування.

Клінічні характеристики.

Показання.

Грибкові
інфекції нігтів легкого та середнього ступеня тяжкості, спричинені дерматофітами
та/або іншими чутливими до тербінафіну грибами.

Призначений
для дорослих.

Слід звернути увагу на офіційні
рекомендації щодо належного використання протигрибкових засобів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до
діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії не проводилися.
Однак після застосування відповідно до рекомендацій системна біодоступність
тербінафіну вважається незначною (див. розділ «Фармакокінетика»), отже,
системних взаємодій не передбачається.

Інші лікарські засоби не
можна наносити на уражені ділянки.

Особливості
застосування.

Що стосується засобів місцевої дії
для лікування оніхомікозу, то у разі ураження більш ніж 3 нігтів або більше
половини нігтьової пластини змінюється або уражається нігтьовий матрикс, а у
разі наявності факторів предиспозиції, таких як цукровий діабет та імунні
порушення, слід розглянути можливість системної терапії.

Тривалість захворювання, ступінь
ураження нігтьової пластини та товщина нігтя можуть вплинути на результати
терапії.

Екзотерін призначений тільки для
зовнішнього застосування.

Перед початком лікування пацієнтам з
цукровим діабетом в анамнезі, імунними розладами, захворюваннями периферичних
судин, ураженими, болючими або серйозно пошкодженими нігтями, шкірними
захворюваннями, такими як псоріаз, або будь-яким іншим хронічним захворюванням
шкіри і синдромом жовтого нігтя (набряк нижніх кінцівок, порушення дихання та
жовтий колір нігтів) слід звернутися до лікаря.

Слід уникати контакту з будь-якою
частиною тіла, окрім ураженої ділянки, до повного висихання лаку. При
випадковому попаданні в очі або на слизові оболонки може виникнути подразнення.
У разі випадкового потрапляння на ці ділянки слід ретельно промити їх проточною
водою.

Вплив лаку для нігтів або інших
косметичних засобів для нігтів на ефективність лікарського засобу Екзотерін не
оцінювався.

Екзотерін
містить етанол. Цей лікарський засіб містить 616 мг спирту (етанолу) на 1 мл розчину.
Це може викликати відчуття печіння на пошкодженій шкірі.

Застосування у період вагітності або
годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування тербінафіну
вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий
вплив на перебіг вагітності або здоров’я плода.

Екзотерін не слід застосовувати під
час вагітності, якщо немає явної необхідності.

Годування груддю

Тербінафін проникає в грудне молоко.
Після місцевого застосування очікується лише низька системна експозиція.

Тербінафін слід застосовувати під час
годування груддю тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує
потенційний ризик для дитини. Слід уникати контакту немовлят з будь-якою
ділянкою шкіри, на яку наносили препарат.

Фертильність

У дослідженнях на тваринах не
було виявлено впливу тербінафіну на фертильність.

Здатність впливати на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Екзотерін не впливає на
здатність керувати транспортними засобами чи іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікувальний
лак для нігтів показаний для використання на нігтях пальців рук та ніг.

Спосіб застосування

Тільки для зовнішнього
застосування (для нанесення на нігті)

Перед нанесенням лікарського засобу Екзотерін зніміть лак або
інший косметичний засіб з нігтів і прилеглої шкіри. Ретельно очистіть і
висушіть уражені ділянки.

Нанести Екзотерін тонким шаром за допомогою аплікатора на всю
поверхню ураженого нігтя, 5 мм прилеглої шкіри та, якщо можливо, під вільний
край нігтя, а також на шкіру під нігтем. Зачекати близько 30 секунд, поки лак
повністю не висохне. Нігті, на які наносили препарат, не можна мити і мочити
протягом не менше 6 годин. Тому рекомендується застосовувати лак лікувальний ввечері
перед сном, а також після прийняття ванни або душу. Після закінчення цього
часового проміжку можна проводити звичайні заходи гігієни.

Екзотерін не потрібно видаляти будь-яким розчинником або
абразивом (тобто підпилюванням нігтів). Досить ретельно промити нігті водою.

Після початкового 4-тижневого періоду
щоденного лікування Екзотерін слід наносити на уражені нігті один раз на
тиждень.

Загалом тривалість лікування нігтів
на пальцях рук становить близько 6 місяців, нігтів на пальцях ніг  — від 9 до 12 місяців.

Додаткову терапію пероральною формою
слід розглянути у разі неналежної відповіді на місцеве лікування наприкінці
періоду лікування та у разі тяжкої інфекції нігтя, включаючи ураження одного чи
кількох нігтів кистей та/або стоп та/або ураження матриксу. В таких випадках
слід звернутися за медичною допомогою.

Діти

Безпека та ефективність
застосування лікарського засобу Екзотерін дітям віком від 2 до 17 років ще не
встановлені. Доступна інформація щодо дітей подана в розділах «Побічні реакції»
та «Фармакологічні властивості». Екзотерін не слід застосовувати дітям (віком
до 18 років) через відсутність клінічного досвіду застосування лікарського
засобу цій віковій групі пацієнтів.

Передозування.

З огляду на спосіб
застосування передозування малоймовірне. Після місцевого застосування
лікарського засобу Екзотерін не очікується жодних системних ознак
передозування. У разі випадкового проковтування необхідно вжити відповідних
симптоматичних заходів.

Побічні
реакції.

Резюме профілю безпеки

Дорослі

Профіль безпеки лікарського засобу
Екзотерін у дорослих базується на об’єднаних даних 2 рандомізованих, подвійно
сліпих, плацебо-контрольованих досліджень (РМ1331 та РМ0731), проведених за
участю пацієнтів з оніхомікозом від легкого до помірного ступеня. Загалом 556
пацієнтів отримували Екзотерін у рекомендованому режимі дозування та 454
пацієнти отримували плацебо-розчин. Найчастішою побічною реакцією, про яку
повідомлялося, була еритема (0,9 % в групі застосування лікарського засобу
Екзотерін; про випадки еритеми у місці нанесення в групі застосування
плацебо-розчину не повідомлялося). Усі випадки еритеми були легкими та
минущими.

Перелік побічних реакцій у вигляді
таблиці

У таблиці 2 узагальнено
побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів з оніхомікозом, які
отримували Екзотерін. Частоту побічних реакцій визначено відповідно до такої
класифікації: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до <
1/10); нечасто (від ≥1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до
< 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна
розрахувати за наявними даними).

Таблиця 2: Побічні реакції у пацієнтів з оніхомікозом, які
отримували Екзотерін

Клас системи органів

Частота

Переважний термін

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини

Нечасто

Еритема

Подразнення шкіри

Діти

Безпеку застосування лікарського
засобу Екзотерін оцінювали у 20 дітей з оніхомікозом від легкого до помірного
ступеня віком від 2 до 17 років, які брали участь у відкритому дослідженні III
фази (PM Ped-004). Найчастішою побічною реакцією у дітей було подразнення шкіри,
локалізоване в місці нанесення, – у 3 з 16 дітей (18,8 %) віком від 2 до
11 років. У 4 дітей віком від 12 до 17 років побічних явищ не було. Подразнення
шкіри у дітей були легкими та транзиторними.

Повідомлення
про підозрювані побічні реакції

Повідомлення
про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення.
Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні
цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також
пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки
підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу
через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності. 3 роки.

Після першого відкриття
флакона – 6 місяців.

Умови зберігання.

Спеціальні температурні умови
зберігання не вимагаються. Зберігати флакон щільно закупореним з метою
запобігання висушуванню вмісту флакона. Зберігати в оригінальній упаковці для
захисту від дії світла. Зберігати подалі від джерел тепла та відкритого вогню.
Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 3,3 мл або 6,6 мл розчину
у флаконі з аплікатором. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. Без рецепта.

Виробник.

Альфасігма С.п.А.

або

Салютас Фарма ГмбХ

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його
діяльності.

Віа Енріко Фермі, 1, Аланно (ПЕ), 65020, Італія

Отто-вон-Гюріке-Аллеє 1, 39179,
Барлебен, Саксонія-Анхальт, Німеччина