міністерсm= 0;во охорони здоров’я україни

ІНСТРУКЦІЯ= ;

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ТІВІКЕЙ

(TIVICAY™)

<= /span>

Склад:

діюча речовина: долутегравo= 0;р;

1 таблетка містить 50 мг долутегравo= 0;ру у формі долутегравo= 0;ру натрію;

допоміжні речовини: маніт (E 421), це = 83;юлоза мікрокристk= 2;лічна, повідон К29/32, н = 72;трію стеарилфумk= 2;рат, <= /span>н&= #1072;трію крохмальглo= 0;колят;

оболон = 82;а таблетки: Opadry® ІІ жовтий 85F92461.

Лікарська форма. Таблет = 82;и, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: ж= ;овті, круглі, двоо= 087;уклі таблетки з маркуванняl= 4; «SV 572» з однієї = 089;торони та «50» – з іншо= ;ї сторони.

Фармакотер= ;апевтична група. Против= 10;русні засоби для системного застосуванl= 5;я. Противірусl= 5;і засоби прямої дії. І&#= 1085;ші противірусl= 5;і засоби. Долу= 090;егравір. Код ATХ J05A X12.

Фармак = 86;логічні властивостo= 0;.

Фармакодин= ;аміка.

Механізм дії.

Долуте = 75;равір пригнічує ВІЛ-інтегра = 79;у, зв’язуючисn= 0; з активним ц= 077;нтром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусl= 5;ої дезоксирибl= 6;нуклеїново= 111; кислоти (ДНК), який є основним дл= 03; циклу реплі = 82;ації вірусу імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ).

Противірус= ;на дія в комбінації = 79; іншими прот = 80;вірусними препаратамl= 0;.

Не відмічалосn= 3; жодного антагоністl= 0;чного ефекту in vitro при застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру з іншими дос= 083;іджуваними антиретровo= 0;русними препаратамl= 0;: ставудином, абакавіром, ефавіренцоl= 4;, невірапіноl= 4;, лопінавіроl= 4;, ампренавірl= 6;м, енфувіртидl= 6;м, маравірокоl= 4; та ралтегра = 74;іром. До того ж, не відмічалосn= 3; жодних анта = 75;оністичних ефектів для долутегравo= 0;ру та адефовір = 91;, а рибавірин не справляв видимого вп = 83;иву на дію долутегравo= 0;ру.

Впл= ;ив сироватки людини

У 100 % сироватці людини була = 074; середньому 75-кратна зміна IC (інгібуючої концентрацo= 0;ї), в результат= 10; чого IC90, скориk= 5;ована з урахуванн= 03;м зв’язуваннn= 3; з білками, становила         =   0,064 мкг/мл.

Ре = 79;истентніст&#= 1100;.

Ре = 79;истентніст&#= 1100; in vitro.

Для дослідженнn= 3; розвитку резистентнl= 6;сті in vitro застосов= 091;валися серійні пас = 72;жі. При викорис = 90;анні лабораторнl= 6;го штаму ВІЛ III пі= ;д час пасажу протягом 112 днів мутаці= 11; з’являлися повільно, із замінами в положеннях S153Y та F, що призво= дило до максимальнl= 6;ї зміни чутливості, яка дорівню= 08; 4 (діапазон 2–4). Ці мутації н= 077; відмічалисn= 3; у пацієнтів, які отримували долутегравo= 0;р під час клінічних досліджень. = 059; штаму NL432 були = 74;ідмічені мутації E92Q (FC 3) та G193E (а також FC 3). Мутація E92Q була у паціє= 085;тів з попереднь = 86; існуючою резистентнo= 0;стю до ралтегравіl= 8;у, які потім отримували долутегравo= 0;р (кваліфіков = 72;но як вторинну мутацію для долутегравo= 0;ру).

В подальши= 093; експерименm= 0;ах із залученн= 03;м культур підтипу В мутація R263K відмічаласn= 3; у всіх п’яти культурах (через 20 тижнів і пізніше). В пі&= #1076;типі культур C (n=3D2) та = A/G (n=3D2) заміна інтегрази R263K була відміч = 77;на в одній культурі, а G118R = 211; в двох культурах. Про мутацію R26= 3K повідомлялl= 6;ся у двох пацієнтів, я= 082;і отримували антиретровo= 0;русну терапію і не отримували = 10;нгібітори інтегрази (INI) k= 9; підтипами В та С, але без впливу на чу= 090;ливість до долутегр = 72;віру in vitro. Мутація G118R знижувала ч = 91;тливість до долутегр = 72;віру в сайт-направ = 83;ених мутантах (FC 10), але не виявлялася = 91; пацієнтів, які отримув = 72;ли долутегравo= 0;р в програмі фази ІІІ.

Первинні мутації для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q та T66I) не впливали на = in vitro чутливіст&#= 1100; до долутегравo= 0;ру як окремі мутації. Якщ= 086; мутації, що б&#= 1091;ли кваліфіковk= 2;ні як вторинні, асоційованo= 0; з інгібітороl= 4; інтегрази (для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру), додавалися до цих первинних мутацій в ек= 089;перименті з сайт-напра= 074;леними мутантами, ч= 091;тливість до долутегр = 72;віру залишалася незміненою (FC = < 2 проти «дикого» типу вірусу), за винятком випадків мутацій Q148, прl= 0; яких у комбінаціяm= 3; з відомими в= 090;оринними мутаціями спостерігаk= 4;ся показник FC на рівні 5–10 або вище. Вплив Q148- = 84;утацій (H/R/K) також був підтверджеl= 5;ий в експериме = 85;тах з пасажем з с&#= 1072;йт-направле= ;ними мутантами. В серійному п = 72;сажі зі штамом NL432, починаючи з сайт-направ = 83;ених мутантів з прихованимl= 0; мутаціями N155H або E92Q, резистентнl= 6;сті не спостерігаl= 3;ося (значення FC не змінювалосn= 3;, залишаючисn= 0; близьким до 1). З іншого боку, починаючи з сайт-направ = 83;ених мутантів з п= 088;ихованими мутаціями Q148H (FC 1= ), відмічалосn= 3; різноманітm= 0;я вторинних м = 91;тацій з подальшим збільшенняl= 4; показника FC до значень > 10.

Клінічно значиме зна = 95;ення фенотипу (FC проти «дикого» типу вірусу) не визначалосn= 3;; генотипічнk= 2; резистентнo= 0;сть була кращим прогностичl= 5;им показником результату.

705 культур, резистентнl= 0;х до ралтегравіl= 8;у, були проаналізоk= 4;ані щодо чутлив = 86;сті до долутегравo= 0;ру. Долутегравo= 0;р мав показни = 82; FC ≤ 10 у 94% з 705 клінічних культур.

Ре = 79;истентніст&#= 1100; in vivo.

У пацієнтів, які раніше н= 077; лікувалися = 10; отримували долутегравo= 0;р в поєднанні = 079; двома нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної т = 88;анскриптаз&#= 1080; (NRTI) в фазі IIb та фазі III, не відмічалосn= 3; виникнення резистентнl= 6;сті до препаратів класу інгібіторіk= 4; інтегрази або до препаратів класу NRTI (n=3D1118, спо&#= 1089;тереження протягом 48–96 тижнів). У пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування, але які приймали долутегравo= 0;р + ламівудин у дослідженнn= 3;х GEMINI протягом 96 тижнів (n=3D716), розвиток резистентнl= 6;сті до класу інтегрази або до класу НІЗТ не спостерігаk= 4;ся.

У пацієнті= 074; з попередньоn= 2; невдалою терапією, як= 110; не отримували препаратів класу інгіб= 10;торів інтегрази (дослідженн= 03; SAILING), заміни інгібітору інтегрази відмічалисn= 3; у 4 із 354 пацієнтів (спостереже = 85;ня протягом 48 тижнів), які отримували долутегравo= 0;р в комбінаці= 11; з фоновим режимом (ФР), обраним дослідникоl= 4;. З цих чотирьох пацієнтів д = 74;оє мали унікальну заміну інтегрази R263K k= 9; максимальнl= 0;м показником FC 1= ,93, у одного пацієнта була поліморфна заміна інте = 75;рази V151V/I з максимальнl= 0;м показником FC 0= ,92 та у ще одного пацієнта були попередньо існуючі мутації інтегрази, причому вважалося, щ= 086; він раніше вже отримував інгібітори інтегрази або був інфікованиl= 1; вірусом, резистентнl= 0;м до інгібіторіk= 4; інтегрази. Мутація R263K також була виділена in vitro (див. вище).

За наявності резистентнl= 6;сті до препаратів класу інгіб= 10;торів інтегрази (дослідженн= 03; VIKING-3) на 24 тижні у 32 пацієнтів (у= 089;і вони отримували долутегравo= 0;р у дозі 50 мг два рази на добу + оптимізоваl= 5;і фонові препарати) з вірусологіm= 5;ною неефективнo= 0;стю, визначеною протоколом (PDV= F), були виділені та = 82;і мутації з парними генотипами: L74= L/M (n=3D1), E92Q (n=3D2), T97A (n=3D9), E138K/A/T (n=3D8), G140S (n=3D2), Y143= H (n=3D1), S147G (n=3D1), Q148H/K/R (n=3D4), N155H (n=3D1) та E157E/Q (n=3D1). Резистентнo= 0;сть до інгібіторіk= 4; інтегрази, яка виникла = 087;ротягом лікування, зазвичай з’= 03;вляється у пацієнтів = 079; мутацією Q148 в анамнезі (ос= 085;овний рівень або і= 089;торичний контроль). В п&= #8217;яти інших пацієнтів визначали PDVF = 084;іж 24 та 28 тижнями, = 090;а у 2 із цих 5 зафіксованl= 6; мутації, які виникли протягом лікування. М= 091;тації, які виникли протягом лікування, а= 073;о комбінації мутацій: L74I (n=3D1), N155H (n= =3D2).

У дослідженнo= 0; VIKING-4 застосовувk= 2;ли долутегравo= 0;р (плюс оптимі= 079;оване фонове лікування) суб’єктам з первинною генотипічнl= 6;ю резистентнo= 0;стю до інгібіторіk= 4; інтегрази, яку виявили при скринін = 75;у 30 суб’єктів. Було виявлено такі ж самі мутації, що виникли протягом лікування, як і в дослідженнo= 0; VIKING-3.

Вплив н= 072; електрокарk= 6;іограму.<= /i>

П&= #1088;и застосуванl= 5;і дози, яка перевищуваl= 3;а рекомендовk= 2;ну дозу долутегравo= 0;ру приблизно втричі, ніяк= 086;го впливу на інтервал QT не відмічалосn= 3;.

Клініч = 85;а ефективнісm= 0;ь та безпека.

Пацієнт = 80;, які раніше н= 077; отримували лікування<= /span>

Ефекти = 74;ність долутегравo= 0;ру для ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування, б= 072;зується на аналізі даних, отриманих протягом 96 тижнів, з двох рандомізовk= 2;них міжнародниm= 3; подвійно сліпих досліджень, які контролюваl= 3;ися за діючою речовиною (SPRING-2 (ING113086) та SINGLE [ING114467]), а також підтв = 77;рджена даними з         =       96-тижн&= #1077;вого відкритого рандомізовk= 2;ного активно кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; FLAMINGO (ING114915) та додатко= ;вими даними з відкритої фази SINGLE до 144 тиж= ;нів. Ефk= 7;ктивність долутегравo= 0;ру у поєднанні = 079; ламівудиноl= 4; у дорослих підтверджуn= 8;ться даними 96-тижн&= #1077;вого дослідженнn= 3;, які отриман = 86; з двох 148-тижневих рандомізовk= 2;них, багатоцентl= 8;ових, подвійно сліпих досліджень відсутностo= 0; меншої ефек = 90;ивності GEMINI-1 (204861) та GEMINI-2 (205543).

В дослідженнn= 3; SPRING-2 було рандомізовk= 2;но 822 дорослі пацієнти, як= 110; отримали щонайменше одну дозу до= 083;утегравіру 50 мг один раз на добу або ралтегравіl= 8;у (RAL) 400 мг два рази на добу. Обидва препарати застосовувk= 2;лися з ABC/3TC або TDF/FTC. Вихідні дан= 10; пацієнтів б = 91;ли такими: середній ві = 82; становив 36 років, 14% пацієнтів були жіночо= 11; статі, 15% – преk= 6;ставниками не європеоїднl= 6;ї раси, 11% пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 2% наl= 3;ежали до класу С за класифікацo= 0;єю CDC (Центру профілактиl= 2;и і контролю з= 072; захворюванl= 5;ями США). Ці характерисm= 0;ики були аналогічниl= 4;и у групах лікування.=

В дослідженнo= 0; SINGLE було рандомізовk= 2;но 833 пацієнти, які отримал = 80; щонайменше одну дозу до= 083;утегравіру 50 мг один раз на добу з фіксованою = 82;омбінацією абакавіру-л = 72;мівудину (DTG + ABC/3TC) або які отримували фіксовану к = 86;мбінацію ефавіренцу- = 90;енофовіру-е&= #1084;трицитабін= ;у (EFV/TDF/FTC). Вихідні дані пацієнтів були такими: середній ві = 82; становив   35 років, 16% пацієнтів були жіночо= 11; статі, 32% – преk= 6;ставниками не європеоїднl= 6;ї раси, 7% пацієн= тів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту С і 4%= належали до класу С за класифікацo= 0;єю CDC. Ці характерисm= 0;ики були аналогічниl= 4;и у групах лікування.=

Первинні<= span class=3Dshorttext> кінцев= 10; точки т= 072; інші результати SPRING-2 та SINGLE, отримані через 48 тижнів (включаючи = 88;езультати за основним = 80; вихідними незалежнимl= 0; змінними), показано в = 090;аблиці 1.

Таблиця 1=

В&= #1110;дповідь пацієнтів н = 72; лікування в дослідженнo= 0; SPRING-2 та SINGLE через 48 тижнів (Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)

Групи пацієнтів за ознаками

SPRING-2

SINGLE

50 мг д&= #1086;лутегравір= ;у один раз на добу + 2 NRTI,

N =3D 411

RAL 400 мг два рази на добу = + 2 NRTI,

N =3D 411

50 мг д&= #1086;лутегравір= ;у + ABC/3TC один раз нk= 2; добу,

N =3D 414

EFV/TDF/FTC один раз на добу,

N =3D 419

РН&#= 1050; ВІЛ-1 < 50 копій/мл

88%

85%

88%

81%

Рі&#= 1079;ниця між групами порівняння *

2,5% (95% ДІ: -2,2%; 7,1%)

7,4% (95% ДІ: 2,5%; 12,3%)

Ві&#= 1076;сутність вірусологі= 095;ної реакції †<= /o:p>

5%

8%

5%

6%

РН&#= 1050; ВІЛ-1 < 50 копій/мл з основними змінними

Початкове вірусне навантажен= 085;я (копій/мл)

£ 10000= 0

> 100000=

267/297 (94/114 (264/295 (89%)

87/116 (75%)253/280 (90%)

111/134 (83%)

238/288 (83%)

100/131 (76%)

Вихідний показник CD4+ (клітин/мм³)=

< 200

ві&#= 1076; 200 до < 350

³ 350

43/55 (78%)=

128/144 (89%)

190/212 (90%)

34/50 (68%)=

118/139 (85%)

199/222 (90%)

45/57 (79%)

143/163 (88%)

176/194 (91%)

48/62 (77%)

126/159 (79%)

164/198 (83%)

Фонова терапія NRTI<= /b>

ABC/3TC

TDF/FTC

145/169 (86%)

216/242 (89%)

142/164 (87%)

209/24= 7 (85%)

Н= ;/Д (немає даних)=

Н= ;/Д

Н= ;/Д

&= nbsp;

Н= ;/Д

Стать

&= nbsp;

&= nbsp;

Чо&#= 1083;овіча

Жі&#= 1085;оча

308/348 (89%)

53/63 (84%)

305/355 (86%)

46/56 (82%)

307/347 (88%)

57/67 (85%)

291/356 (82%)

47/63 (75%)

Раса

Єв&= #1088;опеоїдна

Ін&= #1096;і

306/346 (88%)

55/65 (85%)

301/352 (86%)

50/59 (85%)

255/284 (90%)

109/130 (84%)

238/285 (84%)

99/133 (74%)

Вік (років)<= /o:p>

< 50

³324/370 (88%)

37/41 (90%)

312/365 (85%)

39/46 (85%)

319/361 (88%)

45/53 (85%)

302/375 (81%)

36/44 (82%)

Се&= #1088;едня зміна показника CD4+ від вихідного р&#= 1110;вня

230

230

246‡

187‡

* Урівноважеl= 5;о для вихідни = 93; факторів стратифікаm= 4;ії.

† Включає пацієнтів, які змінили ФР на новий клас препаратів = 72;бо змінили ФР, не дозволений протоколом, = 072;бо у зв’язку з відсутністn= 2; ефективносm= 0;і до 48 тижня (лише для дослідженнn= 3; SPRING-2), а також пац= ;ієнтів, які припинили лікування д = 86; 48 тижня у зв’язку з відсутністn= 2; або втратою ефективносm= 0;і, і пацієнтів, які мали ³ 50 копій у 48-тижневому вікні.

‡ Урівноважеl= 5;а середня різниця між групами лік = 91;вання була статистичнl= 6; достовірноn= 2; (p < 0,001).=

Долутеграв&= #1110;р на 48-му тижні не поступався ралтеграв= іру, і в дослід= ;женні SINGLE долутег&= #1088;авір + ABC/3TC перевершув&#= 1072;в ефавірен&= #1094;/TDF/FTC (р=3D0,003), д= ;ив. таблицю = 1. В дос= ;лідженні SINGLE середні&= #1081; час до появи супресії вірусу був коротший при лікува= ;нні пацієнтів долутегравo= 0;ром (28 протl= 0; 84 днів<= /span>, р < 0,0001, аналіз був попередньо визначений = 10; з поправкою н = 72; множинністn= 0;).

На 96-= му тижні результати узгоджую&= #1090;ься з отриман= ими на 48-му тижні. Долутегра= вір в дослід= женні SPRING-2 не поступався ралтеграв= іру (супресія ві= 088;усу в 81% проти 76% паці= єнтів) і з середн= ;ьою зміною кіл= 00;кості CD4-лімфоци = 90;ів 276 прот= и 264 кліт= ин/мм³ відповід&= #1085;о. В дослідженнo= 0; SINGLE долутегравo= 0;р + ABC/3TC ще переверш&= #1091;вав EFV/TDF/FTC (супре&#= 1089;ія вірусу в 80% проти 72%, різниця = лікування= 8,0% (2,3, проти 13,8), р=3D0,006) із к= ;орегованою середньою зміною кількості CD4-лімфоцит= 110;в 325 прот= и 281 кліт= ин/мм³ відповід&= #1085;о.

На 144-му тижні у вo= 0;дкритій фазі дослідженнn= 3; SINGLE підтримув= ;алося вірологічнk= 7; пригніченнn= 3;: у групі долутегравo= 0;ру + ABC/3TC воно склало 71 % та було вищи= 084;, ніж у групі EFV/TDF/FTC (63 %), різниця в лікуванні с = 90;ановила 8,3 (2,0; 14,6).=

У відкритом= у рандоміз&= #1086;ваному і акт= 080;вно контрольоk= 4;аному дослідже&= #1085;ні FLAMINGO (ING114915) 484<= /span> ВІЛ-1-інфікован= их дорослих пацієнти бе = 79; антиретровo= 0;русної терапії = отримали одну = 076;озу або д= 086;лутегравір&= #1091; 50 мг о= дин раз на день (n=3D242), або да= 088;унавіру/рит= онавіру (DRV/r) 800 мг/100 мг= ; один = 088;аз на день (n=3D2= 42), в обох випадках з введенням або ABC/3TC, а= бо TDF/FTC. На початку с= ередній вік п= 072;цієнтів становив 34 роки= , 15% становили жінки, 2= 8% представниl= 2;и не європеоїднl= 6;ї раси, 10% були інфіковані гепатитом= В з сумісн= ;ою або окремою інфекцією гепатиту С і 3% нал= ;ежали до класу С згідно з CDC; ці характер&= #1080;стики були схожі у= групах лікування. Вірусоло&= #1075;ічна супресія (РНК ВІ&= #1051;-1 < 50 &#= 1082;опій/мл) в гру= 087;і долутегравo= 0;ру (90%) була ви&= #1097;а за супресію = 074; DRV/r груl= 7;і (83%) на <= span class=3Dhps>48-му тиж= ;ні дослідженнn= 3;. Скоригов&= #1072;на різниця = в проп&#= 1086;рції та 95% ДІ= ; становил&= #1080; 7,1%       (0,9, 13,2), р=3D0,025. На 96-му тижні вірологічнk= 7; пригніченнn= 3; в групі долутегравo= 0;ру (80 %) було вищим, ніж у групі DRV/r (68= %), рі= зниця в лікуванні [DTG-(DRV+RTV)] склала:12,4%; 95% ДІ: [4,7, 20,2].

У ідентичних 148-тижневих, рандомізовk= 2;них, подвійно сліпих дослідженнn= 3;х GEMINI-1 (204861) та GEMINI- 2 (205543) 1433 дорослих ВІЛ-1 інфікованиm= 3; суб՚єкти, як= 110; раніше не отримували антиретровo= 0;русну терапію, рандомізувk= 2;ли у дві групи: групу зі схемою з двома препаратамl= 0;, яка включал = 72; прийом долутегравo= 0;ру 50 мг плюс ламівудин 300 мг один раз на добу, або групу зі схемою з трьома препаратамl= 0;, яка включал = 72; прийом долу = 90;егравіру 50 мг один раз на добу разо= 084; з фіксовано= 02; дозою теноф = 86;віру/емтриц&= #1080;табіну (TDF/FTC). У дослідженнn= 3; включали су = 73;'єктів, у яких скринінг плазми кров= 10; виявив вміс = 90; РНК ВІЛ-1 від 1000 коп/мл до ≤ 500 000 коп/мл. На момент включення у дослідженнn= 3; у поєднаному аналізі середній ві = 82; пацієнтів с = 90;ановив 33 роки, серед яких 15% пацієнтів становили ж= 10;нки, 31% – представниl= 2;и не європеоїднl= 6;ї раси, у 6% була коінфекція гепатиту С т= 072; у 9% — 3 стадія захворюванl= 5;я за класифікацo= 0;єю ЦКЗ. Приблиз= 085;о третина пацієнтів були інфіковані = 85;е-B підтипами ВІЛ; ці характерисm= 0;ики були подібн = 80;ми у груп, які отримували різне лікув = 72;ння. На 48-му тижні супресія віремії (РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл) у гр&= #1091;пі пацієнтів, які приймал = 80; долутегравo= 0;р плюс ламівудин, була не менш ефективною, ніж у групі пацієнтів, які приймал = 80; долутегравo= 0;р плюс тенофо = 74;ір/емтрицит&= #1072;бін (TDF/FTC), як показано в т= 072;блиці 2. Результати &= #1087;оєднаного аналізу збігалися з результатаl= 4;и окремих досліджень, = 091; яких була досягнута первинна кінцева точка: (різниця у пропорції <50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 48-му тижні на основі одномоментl= 5;ого алгоритму). Скоригованk= 2; різниця становила -2.6% (95% ДІ -6.7; 1.5) для GEMINI- 1 та -0= .7% (95% ДI: -4.3; 2.9) для GEMINI- 2 із попередньо встановленl= 6;ю межею немен = 96;ої ефективносm= 0;і у 10%.

Таk= 3;лиця 2

Віk= 6;повідь (<50 копій/мл, одномоментl= 5;ий аналіз) у GEMINI 1 +2, узагальненo= 0; дані.

Долутегра= 074;ір + ламівудин (DTG + = 3TC)

(N=3D716)
n/N (%)

Долутегра= 074;ір + тенофовір/е= мтрицита-бі = 85; (DTG + TDF/FTC)

(N=3D717)
n/N (%)

Ус= 110; пацієнти

655/716 (91)

669/717 (93)

скоригова= 085;а різниця -1,7% (ДІ 9= 5 - 4,4, 1,1) ^a

За РНК ВІЛ-1 на вихідному рівні

≤ 100 000 коп/мл

526/576 (91)

531/564 (94)

>100 000 коп/мл

129/140 (92)

138/153 (90)

За числом CD4+-клітин

≤ 200 кл/мм³

50/63 (79)

51/55 (93)

>200 кл/мм³

605/653 (93)

618/662 (93)

За підтипом ВІЛ-1

Пі= 076;тип B

424/467 (91)

452/488 (93)

Не-B підтип

231/249 (93)

217/229 (95)

Ре= 094;идив до 48-го тижня^=
b

6 (<1)

4 (<1)

Се= 088;еднє значення зміни числа CD4-клітин на 48-м&= #1091; тижні у порівнянні з вихідним рівнем, кл/мм= ³

224

217

^a= Скоригованl= 6; з урахуванняl= 4; вихідного рівня факторів стратифікаm= 4;ії: РНК ВІЛ-1 у плазмі (≤ 100 000 коп/мл порівняно з >= ;100 000 коп/мл) та число CD4+-клітин (≤ 200 кл/мм³ порівняно з >= ;200 кл/мм³).

^bПідтвердж&#= 1077;на кількість РНК ВІЛ-1 у плазмі кров= 10; до ≥ 200 коп/мл після попередньо підтверджеl= 5;ої супресії до <= ;200 коп/мл.

Чеl= 8;ез 96 тижнів дослідженнn= 3; значення у групі засто = 89;ування комбінації = 76;олутеграві&#= 1088; + ламівудин (86 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі кров= 10; [поєднаний а= 085;аліз]) не поступалисn= 3; відповідни&#= 1084; значенням у = 075;рупі застосуванl= 5;я комбінації = 76;олутеграві&#= 1088; + фіксована доза тенофовіру/ = 77;мтрицитабі&#= 1085;у (90 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі кров= 10; [поєднаний аналіз]). Скоригованk= 2; різниця становила -3,4 %= (95 % ДІ: -6,7, 0,0). Результати поєднаного аналізу відповідалl= 0; результатаl= 4; окремих досліджень, для яких досягалась вторинна кінцева точка (різни= 094;я у пропорції < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 96-му тижні на основі одномоментl= 5;ого алгоритму). Скоригованk= 2; різниця становила -4,9 (95&nb= sp;% ДІ: -9,8; 0,0) для дослідженнn= 3; GEMINI-1 та -1,8 (95 % ДI: -6,4; 2,7) для GEMINI-2 із попередньо встановленl= 6;ю межею немен = 96;ої ефективносm= 0;і -10 %. Середнє збільшення кількості CD4 + Т-клітин на 96-м= ;у тижні становило 269 у групі засто = 89;ування комбінації = 76;олутеграві&#= 1088; + ламівудин та 259 у групі застосуванl= 5;я комбінації долутегравo= 0;р + фіксована доза тенофовіру/ = 77;мтрицитабі&#= 1085;у (FTC/TDF).

Резист = 77;нтність, яка виникла протягом лікування у раніше не лі= 082;ованих пацієнтів<= /span>

Че = 88;ез 96 тижні= в у дослідже = 85;нях SPRING-2 та FLAMINGO і через= ; 144 тижні терапії у до= 089;лідженні SINGLE при застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру не було відмічено жодного випадку пе = 88;винної резистентнl= 6;сті, яка виникла протягом лікування, до ферментів класів інтегрази або NRTI. Для порівн= ;яння, таку ж саме відсутністn= 0; резистент= ності було зафіксованl= 6; в результат= 10; лікуванн&= #1103; у пацієн= тів, які отримували дарунавір= /ритонавір в дослід= женні FLAMINGO. В дослідженнo= 0; SPRING-2 у чотирьо= х пацієнтів, щ= 086; отримували ралтегравіl= 8;, не зафіксув = 72;ли жодної з= великих NRTI-&#= 1084;утацій та зафіксувалl= 0; одну мутаці= 02; з резистент = 85;істю до ралтегравіl= 8;у; в дослідженнo= 0; SINGLE у шістьох пацієнтів з лікуванням EFV/TDF/FTC не відміч= ено мутацій, пов’язаних з резисте= нтністю до ненуклеозидн&= #1080;х інгібіторіk= 4; зворотної транскриптk= 2;зи (NNRTI), і у = одного виникла осн = 86;вна NRTI-мутація. Протягом 96 т= ижнів у дослідженнn= 3;х GEMINI-1 та GEMINI-2 не спостерігаl= 3;ося жодного розвитку резистентнl= 6;сті до класу інтегрази або до класу НІЗТ як у групі, яка приймала комбінацію = 76;олутеграві&#= 1088; + ламівудин (DTG + 3T= C), так і в групі, яка приймал = 72; комбінацію = 76;олутеграві&#= 1088; + тенофовір/е&#= 1084;трицитабін (DTG + TDF/FTC).

Пацієнти з попереднім неефективнl= 0;м лікуванням, які не отримували препаратів класу інгіб= 10;торів інтегрази =

В міжнародноl= 4;у багатоцентl= 8;овому подвійно сліпому дослідженнo= 0; SAILING (ING111762) 719 ВІЛ-інфіков = 72;них дорослих пацієнтів, які раніше отримували антиретровo= 0;русну терапію (АРТ), були рандом= 10;зовані для отримання д = 86;лутегравір&#= 1091; в дозі 50 мг оди= ;н раз на добу або ралтегравіl= 8;у в дозі 400 мг двk= 2; рази на добу з фоновим режимом, обраним дос = 83;ідником, який міг включати до 2 препаратів (= 091; т.ч. щонайменше один повністю активний препарат). Вихідні дан= 10; пацієнтів були такими: середній ві = 82; становив 43 роки, 32% пацієн= ;тів були жіночо= 11; статі, 50% – преk= 6;ставниками не європеоїднl= 6;ї раси, 16% були одночасно інфіковані вірусом геп = 72;титу В та/або С і 46% н= 072;лежали до класу С за класифікацo= 0;єю CDC. Всі пацієнти ма = 83;и резистентнo= 0;сть до щонайменше двох класів препаратів АРТ, а 49% пацієнтів н = 72; початку мал = 80; резистентнo= 0;сть до 3 класів препаратів АРТ.

Резуль = 90;ати дослідженнn= 3; SAILING, отримані через 48 тижні&= #1074; (вклю = 95;аючи результати за основним = 80; вихідними змінними), показано в т= 072;блиці 3.

Таблиця 3=

Відпов= 10;дь пацієнтів н = 72; лікування в дослідженнo= 0; SAILING чере= 079; 48 тижнів

(Snapshot а= 083;горитм, < 50 копій/мл)

Групи пацієнтів за ознаками

50 мг долутеграв= 110;ру один раз на добу + ФР

N=3D354^§

RAL 400 мг два раз= 080; на добу + ФР

N=3D361^§

РН&#= 1050; ВІЛ-1 < 50 копій/мл

71%

64%

Різниця мі= 078; групами лікування ‡= ;

7,4% (95% ДІ: 0,7%, 14,2%)

Ві&#= 1076;сутність вірусологі= 095;ної реакції

20%

28%

Р= ;НК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з вихідними перемінним= 080;

Вихідне вірусне навантажен= 085;я (копій/мл)

£ 50000 копій/мл

> 50000 копій/мл

186/249 (75%)

65/105 (62%)

180/254 (71%)

50/107 (47%)

Вихідний показник CD4+ (клітин/мм³)

< 50

ві&#= 1076; 50 до < 200=

ві&#= 1076; 200 до < 350

³ 350

33/62 (53%)

77/111 (69%)

64/82 (78%)

77/99 (78%)

30/59 (51%)

76/125 (61%)

53/79 (67%)

71/98 (73%)

Фоновий режим=

Ге&#= 1085;отипічний індекс чутливості* &= lt; 2

Ге&#= 1085;отипічний індекс чутл&#= 1080;вості* =3D 2<= /p>
Застосуван= ;ня DRV (дарунавір) = 091; фоновому режимі

Б= ;ез застосуван= 085;я DRV

За&#= 1089;тосування DRV з первинними мутаціями інтегрази

З= ;астосуванн= 03; DRV без первинних мутацій інтегрази

155/216 (72%)

96/138 (70%)

143/214 (67%)

58/68 (85%)

50/72 (69%)=

129/192 (67%)

101/169 (60%)

126/209 (60%)

50/75 (67%)=

54/77 (70%)=

Стать

Чо&#= 1083;овіча

Жі&#= 1085;оча

172/247 (70%)

79/107 (74%)

156/238 (66%)

74/123 (60%)

Раса

Єв&#= 1088;опеоїдна

Ін&#= 1096;і

133/178 (75%)

118/175 (67%)

125/175 (71%)

105/185 (57%)

Вік (роки)=

< 50

³ 50

196/269 (73%)

55/85 (65%)

172/277 (62%)

58/84 (69%)

Підтип ВІЛ

Гр&#= 1091;па B

Гр&#= 1091;па C

Ін&#= 1096;і †

173/241 (72%)

34/55 (62%)

43/57 (75%)

159/246 (65%)

29/48 (60%)

42/67 (63%)

Се&#= 1088;еднє збільшення CD= 4+ T-лімфоцитів (клітин/мм³)

162

153

‡ Урівноважеl= 5;о для вихідни = 93; факторів ст = 88;атифікації.<= o:p>

^{=
§ 4
пацієнти
були
виключені з
аналізу
ефективносm=
0;і
у зв’язку з
відсутністn=
2;
розбіжностk=
7;й
в даних в
одному
дослідницьl=
2;ому
центрі.}

* Генотипічнl= 0;й індекс чутливості (GSS) визначався як загальна кількість препаратів АРТ у ФР, до яких вірусн= 10; культури пацієнта показали чутливість на початку дослідженнn= 3;, на основі випробуванl= 5;я генотипічнl= 6;ї резистентнl= 6;сті.

† Інші групи включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), всі інші < 10.<= o:p>

В дослідженнo= 0; SAILING на 48 тижні супресія ві = 88;усемії (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) в групі Тівікею (71%) була статистичнl= 6; більшою (p=3D0,03) у порівнянні = 79; групою ралтегравіl= 8;у (64%).

У статистичнl= 6; меншої кількості пацієнтів відмічалосn= 3; неефективнk= 7; лікування, пов’язане з виникненняl= 4; резистентнl= 6;сті до Тівікею в процесі лікування (4/354, 1%), ніж до ралтегравіl= 8;у (17/361, 5%) (p=3D0,003) (для отримання д = 77;тальної інформації див. підрозд= 110;л «Резистентl= 5;ість in vivo»).

Пацієн = 90;и з попередні = 84; неефективнl= 0;м лікуванням, яке включал = 86; застосуванl= 5;я інгібітору інтегрази (т= 072; наявність резистентнl= 6;сті до препаратів класу інгібіторіk= 4; інтегрази)=

В багатоцентl= 8;овому відкритому дослідженнo= 0; VIKING-3 з однією групою (ING112574) дорослі пацієнти, ін= 092;іковані ВІЛ-1, які раніше отримували = 72;нтиретрові&#= 1088;усну терапію (АРТ) і мали неефективнm= 1; вірусологіm= 5;ну реакцію, а та&#= 1082;ож резистентнo= 0;сть до ралтегравіl= 8;у та/або елвітегравo= 0;ру на даний момент або в анамнезі, отримували Тівікей в дозі 50 мг два р= ;ази на добу з фоновим режимом протягом 7 днів, який на даний момен = 90; був неефективнl= 0;м, але фонова АРТ була оптимізоваl= 5;а з 8-го дня. Дослідженнn= 3; включало 183 пацієнти, 133 з яких мали резистентнo= 0;сть до INI під час скринінгу і 50 = мали докази резистентнl= 6;сті в анамнезі (але її не було на момент скринінгу). Ралтегравіl= 8;/елвітеграв&#= 1110;р був частино= 02; неефективнl= 6;го на даний момент режиму лікування у 98 зі 183 пацієнтів (частина попередньоk= 5;о неефективнl= 6;го лікування у інших). Вихідні дан= 10; пацієнтів були такими: середній ві = 82; становив 48 років, 23% пацієнтів були жіночо= 11; статі, 29% – не є = 74;ропеоїдної раси, а 20% пацієнтів були одночасно інфіковані = 74;ірусом гепатиту В та/або С. Середній вихідний по = 82;азник кількості CD4+         =     Т-лімфо&= #1094;итів становив 140 кл= ітин/мм³, середня тривалість попередньоo= 1; АРТ – 14 років і 56% пацієнтів н= алежали до класу С за класифікацo= 0;єю CDC. На початку дослідженнn= 3; пацієнти де = 84;онстрували мультирезиl= 9;тентність до таких класів препаратів АРТ: 79% мали резистентнo= 0;сть до ≥ 2 NRTI, 75% – до ≥ 1 NNRTI і 71% – мали ≥ 2 основних мутацій, пов= 217;язаних з резистентнo= 0;стю до PI; 62% мали не R5 вірус.

С&= #1077;реднє відхилення РНК ВІЛ від вихідного р= 10;вня на 8 день (первинна кінцева точка) стано= 074;ило 1,4log₁₀ копій/мл (95% ДІ -1,3 – -1,5log₁₀, p<0,001). Реакція повR= 17;язувалася з вихідним шляхом мутацій INI, як l= 7;оказано в таблиці 4.

&nb= sp;

<= /span>

Т&= #1072;блиця 4

Вірусологі= ;чна відповідь (8- = 81; день) через 7 днів функціоналn= 0;ної монотерапіo= 1; пацієнтів, в яких RAL/EVG був частиною неефективнl= 6;го на даний момент режиму ліку = 74;ання, дослідженнn= 3; VIKING 3

<= /span>

Вихідн&#= 1110; параметри<= /o:p>

DTG 50 мг два рази на добу,

N =3D 88*

N

Середні&#= 1081; показник (СВ) РНК ВІЛ-1 в плазмі log₁₀ копій/мл

Середнє значення

От&#= 1088;имана група мутації інтегрази на початку дослідженн= 103; з триваючим застосуван= 085;ям RAL/EVG

Пе&#= 1088;винна мутація, інша ніж Q148 148H/K/R^a

48

-1,59 (0,47)

-1,64

Q148+1 вторинна мутація^b<= /span>

26

-1,14 (0,61)

-1,08

Q148+³ 2 вторинна мутація^b<= /span>

14

-0,75 (0,84)

-0,45

^=
* З 98-l= 4;и пацієнтів н = 72; RAL/EVG як частини дійсного ре = 78;иму невдачі 88-м мали первинні INI мутації, які можна виявити, на початку лікування т = 72; на 8-й день отримання плазми ВІЛ РНК д = 83;я оцінки.

^=
a Включаючи первинні мутації резистентнl= 6;сті інтегрази N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

^=
b Вторинні мутації G140A/C/S, E138A/K/T, L74= I.

=

У пацієнтіk= 4; без первинних мутацій, визначених на початку дослідженнn= 3; (N=3D60) (тобто RAL/EVG не є частиною неефективнl= 6;ї на даний момент тера = 87;ії), відмічалосn= 3; зменшення вірусного н = 72;вантаження (1,63 log₁₀ копій/мл на 8-й день).=

П&= #1110;сля фази функціоналn= 0;ної монотерапіo= 1; пацієнти мали можливість повторно оптимізуваm= 0;и фоновий режим, якщо це було можливо. З= ;агальна частота відповіді через 24= тижні лікування склала 69% (126/183), вона в цілому продовжуваl= 3;а підтриму&= #1074;атися через= 48 тижнів –= 116/183 (63%) пацієнтів з РНК ВІЛ-1 <50 коп= ій/мл (ITT-E, алгоритм= Snapshot). При виключенн= і пацієнті&= #1074;, які припинили терапію з причин їo= 1; неефективн&#= 1086;сті, і пацієнт= ів з основними відхиленн= ями від прото= колу (неправи= льне дозування д = 86;лутегравір&#= 1091;, застосув&= #1072;ння забороне&= #1085;их препаратів), так зван= 072; «популяці= я вірусологo= 0;чної відповіді» (VО-популяц= 10;я), відповід&= #1085;а частота відповіді с = 82;лала 75% (120/161, 24-й = тиждень) і 69% (111/160, 48-й тижден= 100;).

Р&= #1077;акція була слабшо= 02;, якщо мутаці= 03; Q148 була представлеl= 5;а на початку, а особливо – в присутностo= 0; ≥ 2 вторинних мутацій (таб= 083;иця 5). Загальний фенотипічнl= 0;й індекс чутливості (OSS) оптимізоваl= 5;ого фонового режиму (ОФР) л&= #1110;кування не був пов’я= 079;аний з реакцією н= 110; на 24-му тижні, l= 5;і на 48-му тижні.

Т&= #1072;блиця 5

Відповідь на лікуванн= 03; за вихідною резистентнo= 0;стю, VIKING-3. Популяці&#= 1103; VO (РНК ВІЛ-1   < 50 копій/мл, алг&#= 1086;ритм Snapshot)

Група мутації інтегрази

Т= ;иждень 24 (N=3D161)

Т= ;иждень 48 (N=3D160)

OSS =3D 0

OSS =3D 1

OSS =3D 2

OSS > 2<= /o:p>

За&#= 1075;алом

За&#= 1075;алом

Пе&#= 1088;винна мутація інтегрази відсутня¹

2/2 (100%)<= /o:p>

15/20 (75%)=

19/21 (90%)=

9/12 (75%)<= /o:p>

45/55 (82%)=

38/55 (69%)=

Пе&#= 1088;винна мутація, інша ніж Q148H/K/R²<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

2/2 (100%)<= /o:p>

20/20 (100%)

21/27 (78%)=

8/10 (80%)<= /o:p>

51/59 (86%)=

50/58 (86%)=

Вт&#= 1086;ринна мутація Q148 + 1³

2/2 (100%)<= /o:p>

8/12 (67%)<= /o:p>

10/17 (59%)=

-

20/31 (65%)=

19/31 (61%)=

Q148 + ≥ <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> 2 вторинних мутацій³

1/2 (50%)

2/11 (18%)<= /o:p>

1/3 <= /span>

(33%)=

-

4/16 (25%)<= /o:p>

4/16 (25%)<= /o:p>

^=
1 Лише доказ резистентнl= 6;сті до інгібіторіk= 4; інтегрази в анамнезі аб = 86; фенотипічнl= 6;.

^=
2 N155H, Y143C/H/R= , T66A, E92Q.

^=
3 G140A/C/S, E138A= /K/T, L74I.

OSS: комбінованk= 2; генотипічнk= 2; і фенотипічнk= 2; резистентнo= 0;сть (загальна оцінка Monogram Biosciences).

Н&= #1072; основі отриманих даних для дослідженнn= 3; VIKING-3 середній показник зміни кількості CD4+ T-лімфоцитів від вихідного рівня стано = 74;ив 61 клітину/мм3 на 24-му тижні та 110 клітин/&= #1084;м³ на 48-му тижні.

В подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; VIKING-4 (ING116529) 30 дорослих пацієнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, які отри= мували АРТ з первинною генотипічнl= 6;ю резистентнo= 0;стю до INI під час скринінгу, було рандомізовk= 2;но для отримання долутегравo= 0;ру в дозі 50 мг два рази на добу або плацебо = 090;а режиму неефективнl= 6;го на цей момен= 090; лікування протягом 7 днів з подал= 100;шою відкритою фазою, в якій всі пацієнт = 80; отримували долутегравo= 0;р. На старті дослідженнn= 3; середній ві = 82; пацієнтів с = 90;ановив 49 років, 20% – жінки, 58% – представниl= 2;и не європеої = 76;ної раси та 23% пацієнтів мали коінфекцію гепатиту В т= 072;/або С. Середній початковий рівень CD4+ стан= ;овив 160 клітин/мм³, середня тривалість попередньоo= 1; АРТ була 13 років та 63% бул= ;и класу С за класифікацo= 0;єю CDC. На початку дослідженнn= 3; суб’єкти показали множинний клас резистентнl= 6;сті до АРТ: 80 % мали = 805; 2 NRTI, 73 % – ≥ 1 NNRTI та 67 = % – ≥ 2 РІ основні мутації; 83 % мали не R5 вірус. 16 з 30 суб’єктів були носіям = 80; вірусу Q148 на пl= 6;чатку дослідженнn= 3;. Головний критерій ефективносm= 0;і на 8-й день показав, що долутегравo= 0;р в дозуванні 50 мг два рази на добу був ефективнішl= 0;м, аніж плацеб = 86;, з врівноважеl= 5;ою середньою р= 10;зницею між групами лікування у відхиленні від вихідного рівня РНК ВІЛ-1 в плазмі = -1,2 log₁₀копій/мл (95% ДІ: -1,5 - -0,8log₁₀ копій/мл,        p < 0,001). Реакції на 8-= й день в цьому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; повністю відповідалl= 0; реакціям в дослідженнo= 0; VIKING-3 (без плацебо-кон = 90;ролю), включаючи категорії початкової резистентнl= 6;сті до інгібіторіk= 4; інтегрази. Н= 072; 48-му тижні 12/30 (40%) суб’єктів мали РНК ВІЛ-1 у кількості <= ;50 копій/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot).

П&= #1088;и сумісному аналізі досліджень VIKI= NG-3 та VIKING-4 (n=3D186, популя= ;ція VO) пропорція суб’єктів з РНК ВІЛ <50 коп= 110;й/мл на 48-му тижні була 123/186 (6= 6%). Пропорція суб’єктів з РНК ВІЛ <50 копій/мл бул= 072; 96/126 (76%) для суб’єl= 2;тів без Q148 мутацій= ;, 22/41 (54%) для суб’єктів з Q14= 8+1 вторинними мутаціями т = 72; 5/19 (26%) для суб’єк= тів з Q148+≥ 2 вторинн= 080;ми мутаціями.=

Діти

У багатоцентl= 8;овому відкритому 48-тижневому дослідженнo= 0; фази I/II (P1093/ING112578) оцінювалисn= 3; параметри фармакокінk= 7;тики, безпеки, переносимоl= 9;ті та ефективносm= 0;і препарату Т= 10;вікей в комбінованl= 0;х режимах лікування д= 10;тей, інфікованиm= 3; ВІЛ-1. С&= #1091;б’єкти були розділ = 77;ні за віком, отримуючи Тівікей (70 мг: 35 мг два рази на добу, n =3D 1; 50 мг один раз на добу, n =3D 5; 35 мг од = 80;н раз на добу, n =3D 6;= 25 мг один раз на добу, n =3D 8; 20 мг один раз на добу, n =3D 3) плюс о= птимізованl= 0;й фоновий режим (ОФР).

Відсутні да= ні щодо застосуванl= 5;я дітям комбі = 85;ації долутегравo= 0;р плюс ламівудин я = 82; схеми з двом= 072; препаратамl= 0;.

Фармак = 86;кінетика.

Фаl= 8;макокінети= 082;а (ФК) долутегравo= 0;ру аналогічна = 91; здорових та ВІЛ-інфіков = 72;них осіб. Варіабельнo= 0;сть ФК долутегравo= 0;ру низька або середня. В дослідженнn= 3;х фази І серед здорових до = 73;ровольців КВb% для AUC та C_max коливався від ~20 до 40%, а Ct – від 30 до 65% в усіх дослідженнn= 3;х. Варіабельнo= 0;сть ФК долутегравo= 0;ру була вищою у ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів порівняно з= 10; здоровими д = 86;бровольцям&#= 1080;. Варіабельнo= 0;сть у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельнo= 0;сть між пацієнтами.

Всмокту = 74;ання

Д= 086;лутегравір швидко всмоктуєтьl= 9;я після перор = 72;льного застосуванl= 5;я з середнім T_{max<=
/sub>
        =
     2–3
години післ=
03;
прийому
таблетки.}=

П= 088;ийом їжі збільшував ступінь і сповільнювk= 2;в швидкість всмоктуванl= 5;я долутегравo= 0;ру. Біодоступнo= 0;сть долутегравo= 0;ру залежить ві = 76; складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збіль = 96;ували AUC_(0-_¥₎ долутегравo= 0;ру на 33%, 41% та 66%, збільшувалl= 0; C_max на 46%, 52% та 67%, подовжувалl= 0; T_max до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прий = 86;му натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінk= 7;тичних показників може бути кл= 110;нічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентнo= 0;сть до препаратів класу інгіб= 10;торів інтегрази. Таким чином, Тівікей рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти під час прий= 086;му їжі пацієнт = 72;м, інфікованиl= 4; ВІЛ, з резистентнo= 0;стю до препаратів класу інгіб= 10;торів інтегрази (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

А= 073;солютна біодоступнo= 0;сть долутегравo= 0;ру не визначаласn= 3;.

Ро = 79;поділ

Доl= 3;утегравір має високу здатність д = 86; зв’язуваннn= 3; (> 99%) з білками плазми, що було встано = 74;лено на основі даних in vitro. Видимий об’= 08;м розподілу с = 90;ановить 17–20 л у пацієнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ, на основі попу = 83;яційного аналізу фармакокінk= 7;тики. Загальні співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й радіоактивl= 5;ості, пов’язаної = 79; препаратом, = 074; крові та плазмі коли = 74;аються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мі= 085;імальний зв’язок радіоактивl= 5;ості з клітинним = 80; компонентаl= 4;и крові. Незв’= 103;зана частка долутегравo= 0;ру в плазмі збі= 083;ьшується при низьком = 91; рівні сироватковl= 6;го альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю середнього ступеня тяжкості.=

Доl= 3;утегравір визначаєтьl= 9;я у спинномозкl= 6;вій рідині (СМР). У= 13 пацієнтів, я= 082;і раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилисn= 3; на стабільномm= 1; режимі долутегравo= 0;ру в комбінаці= 11; з абакавіро = 84;/ламівудино&= #1084;, концентрацo= 0;я долутегравo= 0;ру в СМР в середньому = 89;тановила 18 нг/мл (що є на рівні конце = 85;трації незв’язаноo= 1; частки препарату в плазмі та вище, ніж IC50).

Доl= 3;утегравір визначаєтьl= 9;я у статевих шляхах чоловіків т = 72; жінок. AUC у шийl= 2;ово-піхвови&#= 1093; виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви складала 6–10% відповідноk= 5;о показника у плазмі, визначеногl= 6; у рівноважноl= 4;у стані. AUC у сім̵= 7;яній рідині та тканині прямої кишк = 80; становила відповідно 7 та 17% аналогічноk= 5;о показника у плазмі, визначеногl= 6; у рівноважн = 86;му стані.

Бі = 86;трансформа&#= 1094;ія

Д= 086;лутегравір переважно метаболізуn= 8;ться в процесі глюкуронізk= 2;ції ферментом UGT1A1 = 10; незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравo= 0;р циркулює, пе= 088;еважним чином, в плазмі; виведення нирками нез = 84;іненої діючої речовини досить низь = 82;е (< 1% дози). 53% загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться = 74; незміненомm= 1; вигляді з фе= 082;аліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбовk= 2;ним препаратом або екскрецією = 79; жовчю кон’ю = 75;ату глюкуронідm= 1;, який може в подальшому = 88;озкладатис&#= 1103; з утворення = 84; вихідної сполуки в просвіті кишечнику. 32% загальної дози препарату, введеної перорально, виділяєтьсn= 3; з сечею у вигляді глю = 82;уроніду долутегравo= 0;ру (18,9% загальної дози), метаболіту N-деалкілува= 085;ня (3,6% загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення н = 72; бензиловомm= 1; вуглеці (3% загальної дози).

Вз = 72;ємодія з лікарськимl= 0; засобами<= /u>

In vitro долутегравo= 0;р не показав прямого або слабкого пригніченнn= 3; (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1= A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, ури= ;диндифосфа = 90;-глюкуроноз&= #1080;лтрансфера= ;зи (UGT)1A1 або UGT2B7, або переносникo= 0;в Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. In vitro до&#= 1083;утегравір не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується = 74;пливу долутегравo= 0;ру на фармакокінk= 7;тику лікарських засобів, що є субстратамl= 0; основних ферментів або перенос = 85;иків (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).=

In vitro долутегравo= 0;р не був субстратом OATP= 1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведен = 85;я

П= 077;ріод напіввиведk= 7;ння долутегравo= 0;ру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми кров= 10; (CL/F) становить = 87;риблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ, що було встановленl= 6; на основі популяційнl= 6;го аналізу фар = 84;акокінетик&#= 1080;.

Лі = 85;ійність/нел&= #1110;нійність

Лінійн= 10;сть фармакокінk= 7;тики долутегравo= 0;ру залежить ві = 76; дози та лікарської форми. Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я таблетованl= 6;ї лікарської форми загал = 86;м долутегравo= 0;р демонструє нелінійну фармакокінk= 7;тику з менш ніж дозопропорm= 4;ійним збільшенняl= 4; вмісту препарату в плазмі при дозуванні від 2 до 100 мг; од&#= 1085;ак збільшення концентрацo= 0;ї долутегравo= 0;ру є дозопропорm= 4;ійним при застосуванl= 5;і доз від 25 мг до= ; 50 мг (для таблеток). При застосуванl= 5;і дози 50 мг два рази на добу концентрацo= 0;я протягом 24 годин приблизно подвоювалаl= 9;я порівняно з = 090;акою при дозуванні 50 мг один раз на добу.

Вз = 72;ємозв’язок між фармакокінk= 7;тикою та фармакодинk= 2;мікою

В рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; для визначення оптимальноo= 1; дози пацієнти, інфіковані     ВІ= 051;-1, отримували долутегравo= 0;р як монотера = 87;ію (ING111521). Було покаk= 9;ано швидку та дозозалежнm= 1; противірусl= 5;у дію із серед= 085;ім зменшенням РНК ВІЛ-1 2,5 log₁₀ на 11 день для дози 50 мг. Ця противірусl= 5;а реакція підтримуваl= 3;ася протягом 3–4 днів після застосуванl= 5;я останньої дози в групі, що отримувала 50 мг препарат = 91;.

Ос = 86;бливі популяції<= /i>

Ді = 90;и

Фаl= 8;макокінети= 082;а долутегравo= 0;ру у 10 дітей віко= м від 12 років, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, які отримували антиретровo= 0;русну терапію, показує, що пероральна = 76;оза препарату Тівікей 50 мг один раз на добу призво = 76;ить до утворенн= 03; концентрацo= 0;ї долутегравo= 0;ру, яку можна порівняти з концентрацo= 0;єю, що спостерігаn= 8;ться у дорослих, які перорально отримували Тівікей в дозі 50 мг один раз на добу.

Па = 94;ієнти літнього ві = 82;у

Поl= 7;уляційний аналіз фармакокінk= 7;тики долутегравo= 0;ру з використанl= 5;ям даних про дорослих, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, показав відсутністn= 0; клінічно значущого впливу віку на концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру.

Фаl= 8;макокінети= 095;ні дані долутегравo= 0;ру у пацієнтів віком > 65 рокі= 074; обмежені.=

Ни = 88;кова недостатніl= 9;ть

Ниl= 8;ковий кліренс незміненої активної ре = 95;овини – це другорядниl= 1; шлях виведення д = 86;лутегравір&#= 1091;. Дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тики долутегравo= 0;ру проводилосn= 3; у пацієнтів = 079; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (CLcr < 30 мл/хв) та здорових до = 73;ровольців з групи контролю. Концентрацo= 0;я долутегравo= 0;ру зменшувалаl= 9;я приблизно н = 72; 40% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю. Механізм цього явища невідомий. Корекція дози не вважається = 85;еобхідною для пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю. Тівікей не досліджуваk= 4;ся у пацієнтів, які перебуваютn= 0; на діалізі.

Пе = 95;інкова недостатніl= 9;ть

Доl= 3;утегравір переважно метаболізуn= 8;ться і виводитьс= 03; печінкою. Од= 085;у дозу долутегравo= 0;ру    50 мг застосовувk= 2;ли 8 пацієнтам з печінковою недостатніl= 9;тю середнього = 89;тупеня тяжкості (клас В за шка&= #1083;ою Чайлда – П’ю) та 8 здоровим &= #1076;обровольця= ;м з групи контролю. Хоча загальна концентрацo= 0;я долутегравo= 0;ру в плазмі бул= 072; аналогічноn= 2;, у пацієнтів = 079; печінковою недостатніl= 9;тю середнього = 89;тупеня тяжкості спостерігаl= 3;ося збільшення концентрацo= 0;ї незв’язаноk= 5;о долутегравo= 0;ру в 1,5–2 рази порівняно з= 10; здоровими д = 86;бровольцям&#= 1080; з групи контролю. Корекція дози не вважається необхідною = 76;ля пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю легкого або середнього ступеня тяжкості. Вплив тяжко= 11; печінкової недостатноl= 9;ті на фармакокінk= 7;тику Тівікею не д= 086;сліджувавс&= #1103;.

По = 83;іморфізм ферментів, які метаболізуn= 2;ть препарат

Доl= 2;ази того, що звичайний поліморфізl= 4; ферментів, які метабол= 10;зують препарат, створює суттєвий кл= 10;нічний вплив на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру, відсутні. В метааналізo= 0; з використанl= 5;ям зразків фармакогенl= 6;міки, зібраних в клінічних д = 86;слідженнях у здорових д= 086;бровольців, особи з генотипами UGT1= A1 (n=3D7), які забезпечуюm= 0;ь слабкий метаболізм долутегравo= 0;ру, мали клірен = 89; долутегравo= 0;ру, на 32% нижчий, і AUC, на 46% вищу, порo= 0;вняно з особами, які мають генотипи, що асоціюютьсn= 3; з нормальни = 84; метаболізмl= 6;м препарату шляхом UGT1A1 (n=3D41).

Ст = 72;ть

Поl= 7;уляційний аналіз ФК з використанl= 5;ям об’єднаних даних фармакокінk= 7;тики з досліджен= 00; фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу стат= 10; на концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру.

Ра = 89;а

Поl= 7;уляційний аналіз ФК з використанl= 5;ям об’єднаних даних фармакокінk= 7;тики з досліджен= 00; фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого в = 87;ливу раси на концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру.

Од = 85;очасне інфікуваннn= 3; вірусом гепатиту В або С

Поl= 7;уляційний аналіз фармакокінk= 7;тики вказує на те, що одночасн = 77; інфікуваннn= 3; вірусом гепатиту С н= 077; має клінічн = 86; значущого в = 87;ливу на концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру. Дані про пацієнтів з одночасним інфікуваннn= 3;м вірусом гепатиту В обмежені.=

Дані доклінічниm= 3; досліджень безпеки=

Д= 086;лутегравір не виявив мутагенних або кластог = 77;нних властивостk= 7;й при випробуванl= 5;ях in vitro на бактеріях т = 72; культивоваl= 5;их клітинах сс = 72;вців та при мікроядернl= 6;му тесті у щурі= 074; in vivo. Долутегравo= 0;р не виявив канцерогенl= 5;их властивостk= 7;й при довготриваl= 3;их дослідженнn= 3;х на мишах та щурах.

Долуте = 75;равір не впливає н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію самців або самок щурів = 074; дозі до        1000 мг/кг/добу, найвищій дозі випробуванl= 5;я (в 24 рази вищій= ;, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовуєm= 0;ься людині в клінічній практиці, визначена н = 72; основі пока = 79;ника AUC).

Перора = 83;ьне застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру в дозі до 1000 мг/кг/добу з 6 по 17 день вагітності = 91; вагітних самок щурів = 085;е викликало токсичного впливу на організм ма = 90;ері та плода і не &= #1095;инило тератогеннl= 6;ї дії (доза, в 27 разів вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовуєm= 0;ься людині в клінічній практиці, визначена н = 72; основі пока = 79;ника AUC).

Перора = 83;ьне застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру в дозі до 1000 мг/кг/добу з 8 по 18 день вагі= тності у вагітних самок кролі = 74; не викликало токсичного впливу на плід або не ч&#= 1080;нило тератогеннl= 6;ї дії (доза, в 0,40 раза вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовуєm= 0;ься людині в клінічній практиці, визначена н = 72; основі показника AUC). i= 9; кролів токсичний вплив на організм матері (змен= 096;ення споживання їжі, мала кількість/в= 10;дсутність фізіологічl= 5;их випорожненn= 0;/діурезу, зменшення набору маси тіла) відмічався при дозі 1000 мг/кг (в         = 0,40 раза вищій, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовуєm= 0;ься людині в клінічній практиці, визначена н = 72; основі показника AUC).<= /o:p>

Вплив тривалого щоденного лікування високими дозами долутегравo= 0;ру оцінювався = 74; дослідженн&= #1103;х токсичностo= 0; при повторному = 74;веденні пероральниm= 3; доз щурам (до 26 тижнів) та мавпам (до 38 тижнів). У щурів та мав= 087; основний вплив долутегравo= 0;ру в дозах, які с&= #1090;ворюють системний вплив і є вищ&#= 1080;ми приблизно в 21 та 0,82 раза, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка клінічн = 86; застосовуєm= 0;ься людині та визначена н = 72; основі показника AUC, пов’язувавl= 9;я з порушення = 84; толерантноl= 9;ті з боку шлунково-ки = 96;кового тракту або його подраз = 85;енням. Оскільки порушення толерантноl= 9;ті з боку шлунк= 086;во-кишковог= о тракту (ШКТ) пов’язуєтьl= 9;я з місцевим введенням діючої речо = 74;ини, системи вимірюваннn= 3; мг/кг або мг/м<= sup>2 є відповідниl= 4;и одиницями показників = 73;езпечності для такої токсичностo= 0;. Порушення толерантноl= 9;ті з боку ШКТ у мавп виника = 83;о при дозі, яка в 15 разів вища, ніж еквівалентl= 5;а доза у людини, виражена в мг/кг (за основу беру = 90;ь людину з масою тіла 50 кг), і в 5 разів вища, ніж еквівалентl= 5;а доза у людин= 080;, виражена в мг/м², для те= 088;апевтичної дози 50 мг два рази на добу.

Клінічні характерисm= 0;ики.

Показа = 85;ня.

Тівіке = 81; показаний в комбінації = 79; іншими анти = 88;етровірусн&#= 1080;ми лікарськимl= 0; засобами дл= 03; лікування дорослих та = 076;ітей віком від 12 років, інфікованиm= 3; вірусом імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ).

Протип = 86;казання.=

Підвищ = 77;на чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої допоміжної речовини.=

Одноча = 89;не застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами з вузьким терапевтичl= 5;им вікном, які є субстратамl= 0; переносникk= 2; органічних катіонів 2 (OCT2), включаючи, проте не обмежуючисn= 0;, фампридиноl= 4; (також відом= 080;м як далфампридl= 0;н) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Взаємо = 76;ія з іншими лік= 072;рськими засобами та інші види взаємодій.=

Вп = 83;ив інших препаратів на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру.

Якщо існує резистентнo= 0;сть до препаратів = 82;ласу інгібіторіk= 4; інтегрази, необхідно н = 77; допустити впливу факт = 86;рів, які зменшують концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру.

Долуте = 75;равір переважно виводиться = 96;ляхом метаболізмm= 1; під дією ферменту UGT1A1. Долутегравo= 0;р також є субстратом UGT1= A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентнl= 6;сті раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ц= 10; ферменти, можуть знизити плазмову концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру і зменшити його терапевтичl= 5;ий ефект (див. та&= #1073;лицю 6). Одночасне застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру з іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; пригнічуютn= 0; ці ферменти, може підвищити плазмову ко = 85;центрацію долутегравo= 0;ру (див. таблицю 6= ).

Всмокт = 91;вання долутегравo= 0;ру зменшуєтьсn= 3; певними антациднимl= 0; препаратамl= 0; (див. таблицю 6= ).

Вп = 83;ив долутегравo= 0;ру на фармакокінk= 7;тику інших препаратів

In vivo долутегравo= 0;р не впливає н= 072; мідазолам – = 076;етектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даl= 5;их, не очікуєть = 89;я впливу долутегравo= 0;ру на фармакокінk= 7;тику лікарських засобів, які є субстратамl= 0; будь-якого основного ф = 77;рменту або перенос = 85;ика, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro долутеграв= ір пригнічує нирковий білок – пере= 085;осник органічних катіонів 2 (OCT2) і &= #1084;ультиперен= ;осник препаратів та переносн = 80;к токсинів екструзії 1 (MATE-1).= In vivo у пацієнтів спостерігаl= 3;ося зниження кл= 10;ренсу креатиніну на 10–14% (секреторна фракція залежить ві = 76; переносник&= #1072; OCT2 та MATE-1). In viv= o долутегравo= 0;р може підвищуватl= 0; плазмові ко = 85;центрації лікарських засобів, виведення яких залежить ві = 76; OCT2 або MATE-1 (таких як ф= ;ампридин (також відомий як далфампридl= 0;н), метформін) (див. таблицю 6= ).

In vitro долутегравo= 0;р пригнічує ниркові переносникl= 0; захоплення субстратів, переносникl= 0; органічних аніонів OAT1 та OAT3.= З огляду на не= 076;остатній вплив субст = 88;ату тенофовіру = 85;а фармакокінk= 7;тику ОАТ in vivo, пригніченнn= 3; ОАТ1 in vivo= мk= 2;лоймовірне. Пригніченнn= 3; OAT3 не досліджуваl= 3;ося in vivo. Долутегравo= 0;р може збільшуватl= 0; плазмові ко = 85;центрації лікарських засобів, виведення яких залежить ві = 76; OAT3.

Встано = 74;лені та можливі взаємодії з певними антиретровo= 0;русними та іншими лікарськимl= 0; засобами перелічені = 74; таблиці 6, в якій підви= щення позначаєтьl= 9;я символом ↑, зниження – ↓, відсутністn= 0; змін – ↔, площа під кр= 080;вою «концентраm= 4;ія-час» – AUC, максималь= ;на зареєстровk= 2;на концентрацo= 0;я – C_max, концентрацo= 0;я в кінці періоду дозування – Cτ.

Та = 73;лиця 6

Вз = 72;ємодії препаратів=

Групи лікарських засобів

Взаємо&#= 1076;ія, середнє геометричн= 077; значення зм&#= 1110;ни (%)

Рекоме&#= 1085;дації щодо одночасног= 086; застосуван= 085;я<= /o:p>

Против&#= 1110;русні препарати проти ВІЛ-1<= /o:p>

Ненукл&#= 1077;озидні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи<= /o:p>

Етравірин (без бустованих інгібіторі= 074; протеази)

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

AUC ¯ 71%

C_max = ¯ 52%

Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 88%

Ет&#= 1088;авірин = «<= /o:p>

(ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Етравірин без бустова&#= 1085;их інгібіторі= 074; протеази знижm= 1;є концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру в плазмі крові. Реком&= #1077;ндована доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази на добу при лікуванні е&#= 1090;равірином без бустова&#= 1085;их інгібіторі= 074; протеази. Долу = 90;егравір не можна застосовув= 072;ти з етравірин&#= 1086;м без одночасног= 086; прийому атазанавір= 091;/ритонавіру, дарунавіру/&#= 1088;итонавіру або лопінав&#= 1110;ру/ритонаві= ;ру пацієнтам з <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> резиl= 9;тентністю до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази (див. нижче у таблиці)

Лопінавір/=

ритонавір + етравірин

До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p>

AUC = 11%

C_max = = 7%

C_τ= 28%

LPV «<= /o:p>

RTV «<= /o:p>

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Дарунавір/=

ритонавір + етавірин

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

AUC ¯ 25%

C_max = ¯ 12%

C_τ¯ 36%

DRV «<= /o:p>

RTV «<= /o:p>

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Ефавіренц<= /o:p>

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

AUC ¯ 57%

C_max = ¯ 39%

C_τ¯ 75%

Еф&#= 1072;віренц = « (історичні контролі)

(ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)=

Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з ефавіренцо= 084;.

Якщо є резистентн= 110;сть до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернати= 074;ні комбінації, які не включають ефавіренц.

Невірапін<= /o:p>

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

(не досліджува= 074;ся, очікується аналогічне &#= 1079;меншення впливу, яке спостеріга= 108;ться при застосуван= 085;і ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)

Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з невірапіно= 084;.

Якщо є резистентн= 110;сть до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернати= 074;ні комбінації, які не включають невірапін.

Рилпівірин= ;

До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p>

AUC = 12%

C_max = = 13%

C_τ= 22%

Ри&#= 1083;півірин = «<= /o:p>

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Нуклео&#= 1079;идні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи<= /o:p>

Тенофовір<= /o:p>

До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p>

AUC = 1%

C_max = ¯ 3%

C_τ¯ 8%

Те&#= 1085;офовір = «<= /o:p>

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Інгібі&#= 1090;ори протеази<= /o:p>

Атазанавір= ;

До&#= 1083;утегравір = = <= /o:p>

AUC = 91%

C_max = = 50%

C_τ= 180%<= o:p>

Ат&#= 1072;занавір = « (історичні контролі)

(пр&= #1080;гнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Атазанавір= ;/

ритонавір<= /o:p>

До&#= 1083;утегравір = = <= /o:p>

AUC = 62%

C_max = = 34%

C_τ= 121%<= o:p>

Ат&#= 1072;занавір = «<= /o:p>

Ри&#= 1090;онавір = «<= /o:p>

(пр&= #1080;гнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Типранавір= ;/ ритонавір (TPV+RTV)=

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

AUC ¯ 59%

C_max = ¯ 47%

C_τ¯ 76%

(ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази н= а добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з типранаві= 088;ом/ритонаві= ром за відсутно&#= 1089;ті резистентн= 086;сті до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази.

Якщо є резистентн= 110;сть до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації.

Фосампрена= ;вір/ ритонавір (FPV+RTV)=

До&#= 1083;утегравір= ¯<= /o:p>

AUC ¯ 35%

C_max = ¯ 24%

Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 49%

(ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози за відс&= #1091;тності резистентн= 086;сті до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази.

Якщо є резистентн= 110;сть до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернати= 074;ні комбінації, які не включають фосампрена= 074;ір/ритонаві= р.

Дарунавір/=

ритонавір<= /o:p>

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

AUC ¯ 22%

C_max = ¯ 11%

C₂₄ <= /span>¯ 38%

(ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхіднос= 090;і в корекції д&= #1086;зи.

Лопінавір/=

ритонавір<= /o:p>

До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p>

AUC ¯ 4%

C_max = « 0%

C₂₄ <= /span>¯ 6%

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Інші противірус= 085;і препарати<= /o:p>

h= 4;аклатасвір<= /o:p>

До&= #1083;утегравір «
AUC 33% =
C_max 29%<= br> Ct = 45%<= o:p>

Даклат= асвір «=

Даклатасві= ;р суттєво не змінює концентрац= 110;ї долутеграв= 110;ру в плазмі крові. Долутеграв= 110;р не змінює концентрац= 110;ї даклатасві= 088;у в плазмі крові

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Інші препарати<= /o:p>

Протис&#= 1091;домні препарати<= /o:p>

Карбамазеп= ;ін

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

AUC ¯ 49%
C_max ¯ 33%
Ct ¯ 73%

Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з карбамазеп= 110;ном. Пацієнтам з резистентн= 110;стю до інгібіторі= 074; інтегрази слід за можливості призначити препарати, а&= #1083;ьтернативн= ;і карбамазеп= 110;ну.

Окскарбазе= ;пін

Фенітоїн <= /span>

Фенобарбіт= ;ал

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

(не = досліджуваk= 4;ся, очікується зниження у зв’язку зі стимуляціє= 102; ферментів

UGT1A1 та CYP= 3A, очікується зниження експозиції, яке подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосу&#= 1074;анні з карбамазе&#= 1087;іном)

Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з вказаними &= #1089;тимулятора= ;ми метаболізм= 091;. Пацієнтам з резистент&#= 1085;істю до інгібіторі= 074; інтегрази слід за можливості призначити комбінації, альтернати= 074;ні вказаним ст&#= 1080;муляторам метаболізм= 091;.

Блокат&#= 1086;ри калієвих каналів

Фампридин (також відомий як далфамприд= 080;н)

Фа&#= 1084;придин ↑

Одночасне застосуван= 085;я долутеграв= 110;ру може викликати судоми через підвищення концентрац= 110;ї фампридин= 091; в плазмі чер&= #1077;з пригніченн= 103; переносник= 072; OCT2. Одночасне = 079;астосуванн&= #1103; не досліджува= 083;ося та протипок&#= 1072;зане.

Азольн&#= 1110; протигрибк= 086;ві препарати<= /o:p>

Кетоконазо= ;л

Флуконазол= ;

Ітраконазо= ;л

Посаконазо= ;л

Вориконазо= ;л

До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p>

(не досліджува= 074;ся)

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози. На осно= ві даних про інші інгібітори CYP3A4, суттєве пі&= #1076;вищення не очікується.

Рослин&#= 1085;і препарати<= /o:p>

Звіробій

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

(не досліджува= 074;ся, очікується зниження у з&= #1074;’язку зі стимуляціє= 102; ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, поді = 73;не до того, що спостеріга= 083;и при застосуван= 085;і з карбамазеп= 110;ном)<= /o:p>

Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і зі звіробоєм. Пацієнтам з резистентн= 110;стю до інгібіто&#= 1088;ів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.

Антаци&#= 1076;и та біодобавки<= /o:p>

Антациди, які містять магній/алюм&#= 1110;ній

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

AUC ¯ 74%

C_max = ¯ 72%

(комплекснk= 7; зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)

Антациди, які містять магній/алюм&#= 1110;ній, необхідно приймати окремо від долутеграв= 110;ру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодобавки з кальцієм

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

AUC ¯ 39%

C_max = ¯ 37%

C₂₄ <= /span>¯ 39%

(комплекснk= 7; зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)

Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітамі= 085;и необхідно приймати окремо від долутеграв= 110;ру (щонайменше через 2 години післ&#= 1103; або за 6 годин до його прий&= #1086;му).

Біодобавки з залізом

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

AUC ¯ 54%

C_max = ¯ 57%

C₂₄ <= /span>¯ 56%

(комплекснk= 7; зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)

Полівітамі= ;ни

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

AUC ¯ 33%

C_max = ¯ 35%

C₂₄ <= /span>¯ 32%

(ко&= #1084;плексне зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)

Кортик&#= 1086;стероїди<= /o:p>

Преднізон<= /o:p>

До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p>

AUC = 11%

C_max = = 6%

C_τ= 17%

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Протид&#= 1110;абетичні препарати<= /o:p>

Метформін<= /o:p>

Ме&#= 1090;формін = = <= /o:p>

Пр&#= 1080; сумісному застосуван= 085;і долутеграв= 110;ру у дозуванні 50 мг один раз на добу

По&#= 1082;азники метформіну: <= o:p>

AUC = 79% =
C_max 66%<= o:p>

Пр&#= 1080; сумісному застосуван= 085;і долутеграв= 110;ру у дозуванні 50 мг два рази на добу

По&#= 1082;азники метформіну:=

AUC = 145 = %
C_max = 111%= <= /o:p>

Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та п&= #1088;и завершенні сумісного застосуван= 085;я долутеграв= 110;ру з метформіно= 084; для підтрим&#= 1072;ння глікемічно= 075;о контролю. Дл&= #1103; пацієнтів з помірним ступенем ниркової не&#= 1076;остатності слід розглянути корекцію до&#= 1079;и метформіну при його сумісному застосуван= 085;і з долутегра&#= 1074;іром, тому що при підвищеній концентрац= 110;ї метформіну існує підвищений ризик лакто&#= 1072;цидозу у пацієнтів з помірним ступенем ни&#= 1088;кової недостатно= 089;ті (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).<= /o:p>

Протит&#= 1091;беркульозн= і препарати<= /o:p>

Рифампіцин= ;

До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p>

AUC ¯ 54%

C_max = ¯ 43%

C_τ¯72%

(ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендов= ;ана доза долуте&#= 1075;равіру становить 50 мг два рази на добу при о= дночасному застосуван= 085;і з рифампіцин= 086;м за відсутност= 110; резистентн= 086;сті до препарат&#= 1110;в класу інгібіторі= 074; інтегрази.

Якщо існує резистентн= 110;сть до препаратів &#= 1082;ласу інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно у&#= 1085;икати цієї комбін&#= 1072;ції (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).<= /o:p>

Рифабутин =

До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p>

AUC ¯ 5%

C_max = = 16%

C_τ¯ 30%

(ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Перора&#= 1083;ьні контрацепт= 080;ви<= /o:p>

Етинілестр= ;адіол (EE) та Норелгестр= 086;мін (NGMN)

До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p>

EE «<= /o:p>

AUC = 3%

C_max = ¯ 1%

NGMN «<= /o:p>

AUC ¯ 2%

C_max = ¯ 11%

Долутеграв= ;ір не має фармакодин= 072;мічного впливу на лютеїнізую= 095;ий гормон (ЛГ), фолікулост= 080;мулюючий гормон (ФСГ) та прогестеро= 085;. Немає необхіднос= 090;і в корекції дози перора&#= 1083;ьних контрацепт= 080;вів при їх одноч&= #1072;сному прийомі з долутеграв= 110;ром.

Аналге&#= 1090;ики<= /o:p>

Метадон <= /p>

До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p>

Ме&#= 1090;адон = «<= /o:p>

AUC ¯ 2%

C_max = « 0%

C_t ¯ 1%

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози жодног&#= 1086; з препаратів.

Ді = 90;и.

Дослід = 78;ення взаємодії проводилисn= 3; лише у дорослих.=

Особли = 74;ості застосуванl= 5;я.

Хоча було доведено, що ефективна супресія ві = 88;усу антиретровo= 0;русними препаратамl= 0; суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати н = 77; можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередженl= 5;я передачі вірусу відповідно = 76;о національнl= 0;х рекомендацo= 0;й.

Ре = 79;истентніст&#= 1100; до препаратів класу інгіб= 10;торів інтегрази, яка виклика= 08; особливе за = 85;епокоєння.

Прийма= 02;чи рішення про застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру у разі резистентнl= 6;сті до препаратів класу інгіб= 10;торів інтегрази, необхідно врахувати, щ= 086; активність долутегравo= 0;ру суттєво зменшуєтьсn= 3; при інфікуваннo= 0; пацієнта штамами вір = 91;су, які прихову= 02;ть вторинні мутації Q148+ ≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (див. підрозділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Незрозумілl= 6;, наскільки долутегравo= 0;р забезпечує додаткову ефективнісm= 0;ь при наявності такої резистентнl= 6;сті до препаратів класу інгібіторіk= 4; інтегрази.=

Ре = 72;кції підвищеної чутливості.

При застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру повідомлялl= 6;ся про реакції підвищеної чутливості, які характеризm= 1;ються висипом, структурниl= 4;и змінами, а іноді – дисф= 091;нкцією органів, включаючи тяжкі реакц= 10;ї з боку печінки. Долутегравo= 0;р та інші преп= 072;рати, які викликають підозру щод = 86; можливості виникнення реакцій під = 74;ищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщ= 086; виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи сильний висип або висип, який супроводжуn= 8;ться підвищенняl= 4; рівня печінкових ферментів, г= 072;рячку, загальне нездужання, втомлюваніl= 9;ть, біль у м’яза= 093; або суглоба = 93;, утворення пухирів, ура= 078;ення ротової порожнини, кон’юнктивo= 0;т, набряк обли = 95;чя, еозинофіліn= 2;, ангіоневроm= 0;ичний набряк, але не обмежуючисn= 0; ними). Необхідно контролюваm= 0;и клінічний статус, включаючи дослідженнn= 3; рівня печінкових амінотрансm= 2;ераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравo= 0;ром або іншими підозрюванl= 0;ми щодо можлив = 86;сті виникнення реакцій підвищеної = 95;утливості діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призве = 89;ти до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунної реактиваціo= 1;

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів з тяжким імун = 86;дефіцитом на момент початку комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишко = 74;і опортуністl= 0;чні збудники і викликати серйозні клінічні пр = 86;яви або погіршення симптомів. Зазвичай, такі реакці= 11; спостерігаl= 3;ися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАР = 58;. Відповідниl= 4;и прикладами = 08; цитомегалоk= 4;ірусний ретиніт, ген= 077;ралізовані та/або фокальні мікобактерo= 0;альні інфекції та пневмонія, с= 087;ричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми по = 90;рібно оцінити, і у р&= #1072;зі необхідносm= 0;і почати лікування. Також повід = 86;млялося про аутоімунні захворюванl= 5;я (такі як хвороба Грейвса та аутоімунниl= 1; гепатит), які виникал = 80; в процесі відновленнn= 3; імунітету. О= 076;нак час виникнення захворюванl= 5;я, про який пов= 110;домлялося, є більш варіабельнl= 0;м, і ці явища можуть вини = 82;нути через багат = 86; місяців після почат = 82;у лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуваннn= 3;м вірусом гепатиту В та/або С спостерігаl= 3;ося підвищення біохімічниm= 3; показників функції печінки на початку лікування долутегравo= 0;ром.

Коl= 5;троль біохімічниm= 3; показників функції печінки рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; у пацієнтів = 079; одночасним інфікуваннn= 3;м вірусом гепатиту В та/або С. Особлива обережністn= 0; необхідна н = 72; початку та під час підтриманнn= 3; ефективної терапії гепатиту В (з&#= 1075;ідно настанов по лікуванню), я&#= 1082;що терапія на основі долутегравo= 0;ру розпочинаєm= 0;ься у пацієнтів = 079; одночасним інфікуваннn= 3;м вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).<= o:p>

Опортун= 10;стичні інфекції.

Пацієн = 90;ів необхідно попередити про те, що дол&= #1091;тегравір або будь-яки= 081; інший антиретровo= 0;русний препарат не лікує ВІЛ-інфекці= 02;, і про те, що у них можуть виникнути опортуністl= 0;чні інфекції та інші ускладненнn= 3; ВІЛ-інфекці= 11;. Отже, пацієн= 090;и повинні залишатися під ретельним к = 83;інічним спостережеl= 5;ням лікарів, які мають досві = 76; лікування захворюванn= 0;, асоційованl= 0;х з ВІЛ-інфекц= 110;єю.

Взаємод= 10;ї препаратів.

Якщо в пацієнта існує резис = 90;ентність до препаратів класу інгібіторіk= 4; інтегрази, необхідно н = 77; допустити дії факторі = 74;, які зменшують вплив долутегравo= 0;ру. До таких факторів належать одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів, які зменшують концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру (таких як антациди, як= 110; містять магній/алюм= 10;ній, біодобавки = 79; залізом та кальцієм, полівітаміl= 5;и та стимуляторl= 0;, етравірин (без бустова= 085;их інгібіторіk= 4; протеази), ти&#= 1087;ранавір/рит= ;онавір, рифампіцин, звіробій та = 076;еякі протиепілеl= 7;тичні препарати) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Долуте = 75;равір підвищує концентрацo= 0;ю метформіну. = 044;ля підтримки глікемічноk= 5;о контролю мо = 78;е бути потрібна корекція дози метформіну = 85;а початку та п= 088;и завершенні сумісного лікування долутегравo= 0;ром та метформіноl= 4; (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). &#= 1052;етформін виводиться нирками, і тому важлив = 86; контролюваm= 0;и функцію нир = 86;к при сумісному лікуванні з = 076;олутеграві&= #1088;ом. Комбінація цих препара = 90;ів може підвищити ризик лактоацидоk= 9;у у пацієнтів = 079; помірним ступенем ниркової недостатноl= 9;ті (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45–59 мл/хв= ), тому рекомендуєm= 0;ься особлива увага. Лікар= 102; слід розгля = 85;ути можливість = 79;ниження дози метформіну.

Ос = 90;еонекроз.

Хоча етіологія остеонекроk= 9;у і вважаєтьс= 03; багатофактl= 6;рною (включаючи застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, біфосфонатo= 0;в, вживання алкоголю, тяжку імуносупреl= 9;ію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цьо = 75;о захворюванl= 5;я повідомлялl= 6;ся у пацієнтів = 079; пізньою стадією ВІЛ-інфекці= 11; та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попередити про необхіднісm= 0;ь консультацo= 0;ї з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість = 91; суглобах аб = 86; утруднення рухів.

Ма = 89;а тіла та метаболічнo= 0; показники

Під час антиретровo= 0;русної терапії мож = 83;иве збільшення = 84;аси тіла та підв= 080;щення рівня ліпідів та глюкози крові. Такі зміни частк = 86;во можуть бути пов’язані з контролем над захворюванl= 5;ям та зміною способу жит = 90;я. Щодо підвищ = 77;ння рівня ліпідів, то в деяких випадках є д= 077;монстрація ефекту лікування, тоді як нема= 108; вагомих доказів зв’язку збільшення = 84;аси тіла з лікуванням. Моніторинг рівня ліпідів та г= 083;юкози крові слід робит = 80; з дотриманн= 03;м рекомендацo= 0;й щодо лікування В = 30;Л. Розлади ліпідного обміну слід лікувати відповідно до клінічни = 93; вимог.

Ламo= 0;вудин та долутегравo= 0;р

У двох велики = 93; рандомізовk= 2;них сліпих досл= 10;дженнях, GEMINI 1 та GEMINI 2 (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;») вивчалася двокомпонеl= 5;тна схема прийому лік = 72;рського засобу долутегравo= 0;р 50 мг один раз на добу та ламівудин 300 мг один раз на добу. Така схема призначена лише для лікування і = 85;фекції ВІЛ-1 за відсутностo= 0; відомої рез = 80;стентності до класу інгібіторіk= 4; інтегрази ч = 80; до ламівудину або підозри на неї.=

Застосуван= ;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки дітородногl= 6; віку

Жінок дітородногl= 6; віку перед застосуванl= 5;ям препарату долутегравo= 0;р слід прокон = 89;ультувати щодо потенційноk= 5;о ризику виникнення дефектів нервової трубки (див. н&= #1080;жче) та попе = 88;едити про необхіднісm= 0;ь використанl= 5;я ефективних = 79;асобів контрацепцo= 0;ї.

Як = 97;о жінка плану= 08; завагітнітl= 0;, слід оцінит = 80; переваги та = 088;изики лікування д = 86;лутегравір&#= 1086;м.

Ва = 75;ітність.=

У дослідженнo= 0; спостережеl= 5;ня результатіk= 4; народжуван&#= 1086;сті у Ботсвані б= 091;ло продемонстl= 8;овано незначне збільшення дефектів нервової трубки: заре= 108;стровано 7 випадків дефектів нервової трубки, зафі= 082;сованих під час 3591 пологів (0,19 %; 95 % ДІ 0,0= 9 %, 0,40 %) серед матерів, які дотримувалl= 0;сь схеми лікув = 72;ння, що містила долутеграk= 4;ір, з моменту за= 087;ліднення, у порівнянн= 10; з 21 випадком н= а 19 361 по= 083;оги (0,11 %: 95 = ;% ДІ 0,07 %, 0,17 %) у матерів, які дотримувалl= 0;сь схеми лікув = 72;ння, що не містит= 100; долутегравo= 0;ру, з моменту заплідненнn= 3;.

У цьому ж дослідженнo= 0; два новонароджk= 7;них, матері яких приймали долутегравo= 0;р під час вагітності, на 4448 пологів (0, 04 %) м= 072;ли дефект нервової трубки, у порівнянні = 79; п’ятьма випадками н = 72; 6748 (0,07 %) пологів серед матерів, які дотримувалl= 0;сь схеми лікування, щ= 086; не містить долутегравo= 0;ру.

Частота виникнення дефектів нервової тр = 91;бки в загальній сукупності населення коливаєтьсn= 3; від 0,5-1 випадків на 1000 народжених (0,05-0,1%). Більшість дефектів нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів ембр= 10;онального розвитку після зачаття (при= 073;лизно через 6 тижнів післ= 03; останньої м = 77;нструації). Якщо вагітність підтверджеl= 5;а протягом пе = 88;шого триместру під час лікування долутегравo= 0;ром, слід оцінит = 80; переваги та ризики прий = 86;му долутегравo= 0;ру та розглянути перехід на інші антиретровo= 0;русні схеми лікув = 72;ння, враховуючи термін вагітності та критични = 81; період розвитку дефекту нервової трубки.

Дані, проаналізоk= 4;ані з реєстру випадків пр = 80;йому антиретровo= 0;русних лікарських засобів під час вагітності (Antiretroviral Pregnancy Registry), не вказують на підвищений ризик розвитку основних де = 92;ектів плода у пона= 076; 600 жінок, які приймали долутегравo= 0;р під час вагі= 090;ності. Проте цих даних недостатньl= 6; для вирішення питання щод = 86; ризику дефектів не = 88;вової трубки.

У дослідженнn= 3;х репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; долутегравo= 0;ру на тваринах не було вияв= 083;ено несприятлиk= 4;ого впливу на розвиток плода, у тому числі дефектів нервової тр = 91;бки. Долутегравo= 0;р проникав через плаце = 85;ту у тварин.

Більше 1000 результатіk= 4; впливу долутегравo= 0;ру на жінок у другому та третьому триместрі свідчить пр = 86; відсутністn= 0; підвищеногl= 6; ризику фето/= 085;еонатально&= #1111; токсичностo= 0;. До = 83;утегравір можна застосовувk= 2;ти на другому т= 072; третьому тр = 80;местрі вагітності лише у випадку, кол= 080; очікувана користь для жінки перевищує потенційниl= 1; ризик для плода.

Го = 76;ування груддю.

До&= #1083;утегравір екскретуєтn= 0;ся у гру= дне молоко людини у невеликих кількостях.

Інформ = 72;ції щодо впливу = 076;олутеграві&= #1088;у на новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090; недостатньl= 6;.

ВІЛ-інф= 110;кованим жінкам за жодних обставин не рекомендуєm= 0;ься годувати груддю немо = 74;лят, щоб уникнут = 80; передачі ВІ = 51;.

Ре = 87;родуктивна функція.

Дані пр= 086; вплив долутегравo= 0;ру на репродук = 90;ивну функцію чоловіків і жінок відсу = 90;ні. Дослідженнn= 3; на тваринах не показують впливу долутегравo= 0;ру на репродук = 90;ивну функцію самців і самок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Дослід = 78;ення, які б вивчал= 080; здатність долутегравo= 0;ру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0;, не проводилисn= 3;. Однак пацієнтів необхідно поінформувk= 2;ти про випадки виникнення запаморочеl= 5;ня при лікуван = 85;і долутегравo= 0;ром. Необхідно пам’ятати про клінічний статус пацієнта та профіль небажаних реакцій, кол= 080; приймаєтьсn= 3; рішення про здатність пацієнта керувати автотранспl= 6;ртом або працювати з іншими меха = 85;ізмами.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Тівіке = 81; повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекці= 11;.

До = 79;и.

Дорослі.<= /i>

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, без документалn= 0;но підтверджеl= 5;ої або клінічн = 86; підозрюванl= 6;ї резистентнl= 6;сті до препаратів класу інгіб= 10;торів інтегрази.=

Рекоме = 85;дована доза долутегравo= 0;ру становить 50 мг (одна таблетка) дл= 103; пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я один раз на добу.

Долуте = 75;равір можна застосовувk= 2;ти два рази на добу при одн= 086;часному застосуванl= 5;і з деякими препаратамl= 0; (такими як ефавірен = 94;, невірапін, типранавір/ = 88;итонавір або рифампіцин) (&#= 1076;ив. розділ «Вза= 08;модія з іншими лік= 072;рськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, з резистентнo= 0;стю до препаратів класу інгібіторіk= 4; інтегрази (документал= 00;но підтверджеl= 5;ою або клінічн = 86; підозрюванl= 6;ю).

Рекоме = 85;дована доза долутегравo= 0;ру становить 50 мг (одна таблетка) дв= 072; рази на добу. При прийнятті рішення про застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру таким пацієнтам необхідно враховуватl= 0; резистентн&#= 1110;сть до інгібіторіk= 4; інтегрази (див. підрозділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Пропущена доза.

Якщо пацієнт пропускає дозу препарату Т= 10;вікей, він повинен = 087;рийняти препарат якомога швидше за умови, що наступну дозу не потр= 110;бно приймати протягом наступних 4 годин. Якщо н&#= 1072;ступну дозу необхідно приймати протягом на = 89;тупних 4 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а має повернутисn= 3; до звичайного режиму дозування.=

Діти віком = 74;ід 12 років.=

Д= 083;я дітей (віком від 12 до 17 рокі = 74;, маса тіла яких щонайм = 77;нше 40 кг), інфікованиm= 3; ВІЛ-1, без резистентнl= 6;сті до препаратів класу інгіб= 10;торів інтегрази рекомендовk= 2;на доза долутегравo= 0;ру становить 50 мг один раз на добу.

Пацієнти лo= 0;тнього віку.

Існує обмежена кількість даних щодо застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру пацієнтам віком від         = 65 років. Доказ= 080; того, що пацієнтам літнього віку необхідна інша доза, ніж більш молодим дорослим пацієнтам, відсутні (ди= 074;. підрозділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Ниркова недостатніl= 9;ть.

Немає необхідносm= 0;і у корекції дози для пац= 110;єнтів з нирковою недостатніl= 9;тю легкого, середнього або тяжкого ступеня (Clсr (кліренс креатиніну) <= ; 30 мл/хв, не перебуваютn= 0; на діалізі). Для пацієнтів н = 72; діалізі дан= 10; відсутні, хоча відмін = 85;остей у фармакокінk= 7;тиці для цієї популяції н = 77; очікується (див. підрозділ «Фармакокіl= 5;етика»).=

Печінко= ;ва недостатніl= 9;ть.

Немає необхідносm= 0;і у корекції дози для пац= 110;єнтів з печінково= 02; недостатніl= 9;тю легкого або середнього ступеня (кла= 089; А або В за шка&= #1083;ою Чайлда – П’ю). Дані про пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю тяжкого ступеня відсутні (клас С за шкалою Чайл = 76;а – П’ю); таким чином, таким &#= 1087;ацієнтам долутегравo= 0;р необхідно застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю (див. підрозділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я.

Перора = 83;ьне застосуванl= 5;я.

Тівіке = 81; можна застосовувk= 2;ти незалежно від їди (див. підрозділ «Фармакокіl= 5;етика»). Якщо є резистентнo= 0;сть до препаратів класу інгібіторіk= 4; інтегрази, Тівікей необхідно застосовувk= 2;ти одночасно з прийомом їж= 10;, щоб збільшити його вплив (особливо у пацієнтів з мутаціями Q148) (див. підрозділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Діти.

Препар = 72;т застосовуюm= 0;ь дітям віком від 12 років. Бе= ;зпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Тівікею діт= 03;м віком до 12 років або з м&#= 1072;сою тіла менше 40 кг не досліджуваl= 3;ася. Якщо існує резистентнo= 0;сть до інгібіторіk= 4; інтегрази, даних для того, щоб рекомендувk= 2;ти застосуванl= 5;я Тівікею діт= 03;м, недостатньl= 6;.

Передо = 79;ування.

На сьогодні досвід передозуваl= 5;ня долутегравo= 0;ру обмежений.=

На основі обмеженого досвіду застосуванl= 5;я однократниm= 3; високих доз (до 250 мг здоровим добровольцn= 3;м) не було вияв= 083;ено інших специфічниm= 3; симптомів або ознак, крім тих, які вказані як побічні реакції. Спе= 094;ифічне лікування при передозуваl= 5;ні долутегравo= 0;ру відсутнє. У р&#= 1072;зі передозуваl= 5;ня пацієнт повинен отримувати симптоматиm= 5;не лікування з відповідниl= 4; контролем, я= 082;що це необхідн = 86;. Оскільки долутегравo= 0;р значною мірою зв’яз = 91;ється з білками плазми кров= 10;, малоймовірl= 5;о, що він буде суттєво видалятися при гемодіа = 83;ізі.

Побічн= 10; реакції.

Ог = 83;яд профілю безпеки.

Найбіл= 00;ш тяжкою неба = 78;аною реакцією, як= 072; спостерігаl= 3;ася в окремих пацієнтів, була реакці= 03; підвищеної чутливості, що включала висип та тяжкий впли = 74; на печінку (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали пі = 76; час лікування, були нудота (13= %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).

Пе = 88;елік небажаних реакцій.=

Н&= #1077;бажані реакції, які вважалися можливо повR= 17;язаними із застосуванl= 5;ям долутегравo= 0;ру, зазначені з = 72; системами організму, класами органів та абсолютною частотою їх виникнення. Частота виникнення визначаєтьl= 9;я таким чином: дуже часто (≥ 1= /10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/= 100), рідко (≥ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10= 000).

&nb= sp;

&nb= sp;

Т&= #1072;блиця 7

Систем&#= 1080; організму<= /o:p>

Частот&#= 1072;<= /o:p>

Побічн&#= 1110; реакції

З боку імунної системи

Нечасто<= /p>

Підвищена чутливість, синдром імунної реа&#= 1082;тивації (див. «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)*

Психічні порушення<= /o:p>

Часто<= /p>

Безсоння, патологічн= 110; сни, депресія, тривога

Нечасто<= /p>

Суїцидальн= ;і думки*, спр&#= 1086;би самогубств= 072;* (особливl= 6; у пацієнтів з депресією або псиm= 3;ічним захворюван= 085;ям в анамнезі)<= /span><= /o:p>

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

Часто<= /p>

Запамороче= ;ння

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

Нудота, діарея

Часто<= /p>

Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорт= 091; в животі

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Нечасто<= /p>
Рідко

Гепатит
Гостра печінкова недостатні= 089;ть

З боку шкір = 80; та підшкірних тканин

Часто<= /p>

Висип, свербіж

Загальні розлади та порушення в місці введе&#= 1085;ня<= /o:p>

Часто<= /p>

Втомлювані= ;сть

Відхилення показників лабораторн= 080;х аналізів аб&#= 1086; інших обстежень в&#= 1110;д норми

Часто

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;border:none;mso-ansi-languag= e:UK'>

Підвищення рівнів аланінамін= 086;трансфераз&= #1080; (АЛТ) та/або аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи (АСТ), підвищення рівня креатинфос= 092;окінази (КФК)

З боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини

Нечасто

А= ;ртралгія=

М= ;іалгія

*Д= ив. нижче в підр= 086;зділі «Деякі неба = 78;ані реакції».=

&nb= sp;

Д&= #1077;які небажані реакції=

Зміни показників лабораторнl= 0;х біохімічниm= 3; аналізів

П&= #1110;двищення рівня сироватковl= 6;го креатиніну виникало протягом першого тижня лікув = 72;ння долутегравo= 0;ром та зберігалосn= 3; протягом 48 тижнів. Чере= 079; 48 тижнів лікування відмічалосn= 3; середнє відхилення від вихідного показника, щ= 086; становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креат = 80;ніну було подібним пр = 80; різних фоно = 74;их режимах. Зміни не вважаються клінічно зн = 72;чущими, оскільки вони не відображаюm= 0;ь зміни швидкості клубочковоo= 1; фільтрації.

Одноча = 89;не інфікуваннn= 3; вірусом гепатиту В або С

В дослідженнn= 3; фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфікуваннn= 3;м вірусом гепатиту В та/або С дозволялосn= 3; включати за умови, що вихідні біохімічні показники ф = 91;нкції печінки не перевищуютn= 0; верхню межу норми (ULN) більше, ніж в 5 разів. Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованиm= 3; вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічниl= 4; профілю безпеки у пацієнтів без одночасногl= 6; інфікуваннn= 3; вірусом гепатиту В або С, хоча патологічнl= 6; змінені показники АСТ та АЛТ були вищими = 074; підгрупі з одночасним інфікуваннn= 3;м вірусом гепатиту В та/або С для всіх груп лікування. Підвищення біохімічниm= 3; показників = 92;ункції печінки, що відповідалl= 6; синдрому ім = 91;нної реактиваціo= 1;, спостерігаl= 3;ося у деяких пац= 110;єнтів з одночасни = 84; інфікуваннn= 3;м вірусом геп = 72;титу В та/або С на початку лікування д = 86;лутегравір&#= 1086;м, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Синдро = 84; імунної реакції

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів з тяжким імунодефіцl= 0;том на початку комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (КАРТ) може ви&= #1085;икнути запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні інфекції. Також повідомлялl= 6;ся про аутоімунні захворюванl= 5;я (такі як хвороба Грейвса та аутоімунниl= 1; гепатит); од&#= 1085;ак час виникнення захворюванl= 5;я, про який пов= 110;домлялося, є більш варіабельнl= 0;м, і ці явища можуть виникнути через багат = 86; місяців піс = 83;я початку лікування (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Метабо = 83;ічні показники<= /span>

П&= #1110;д час антиретровo= 0;русної терапії мож = 83;иве збільшення = 84;аси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози крові (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Д&= #1110;ти

Н&= #1072; основі обмежених даних у діте= 081; віком від 12 років з масо= 102; тіла не менш= 077; 40 кг не було зареєстровk= 2;но додаткових типів небажаних реакцій, окрім визначених = 91; дорослих.=

Термін придатностo= 0;. 5 l= 8;оків.

Умови зберігання.

Зберіг = 72;ти при температурo= 0; не вище 30 °С. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковка.<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> П= о 30 або 90 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у непрозоромm= 1; білому флаконі з поліетиленm= 1; високої щільності і = 79; поліпропілk= 7;новою кришечкою, щ= 086; загвинчуєтn= 0;ся та має захис= 090; від відкриття дітьми, із поліетиленl= 6;вою захисною плівкою. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. З= а рецептом.=

Виробник.<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> Г= лаксо Веллком С.А., Іспанія/Glaxo Wellcome S.A., Spai= n.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> =

Місцезн = 72;ходження виробника т = 72; його адреса місц= 03; провадженнn= 3; діяльності.

Глаксо Веллком С.А., Авеніда де Екстремадуl= 8;а 3, Пол. Інд. Аллендедуеl= 8;о, 09400 Аранда де Дуеро, Бурго= 089;, Іспанія.

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

Групи пацієнтів за ознаками	SPRING-2	SINGLE
50 мг д&= #1086;лутегравір= ;у один раз на добу + 2 NRTI, N =3D 411	RAL 400 мг два рази на добу = + 2 NRTI, N =3D 411	50 мг д&= #1086;лутегравір= ;у + ABC/3TC один раз нk= 2; добу, N =3D 414	EFV/TDF/FTC один раз на добу, N =3D 419
РН&#= 1050; ВІЛ-1 < 50 копій/мл	88%	85%	88%	81%
Рі&#= 1079;ниця між групами порівняння *	2,5% (95% ДІ: -2,2%; 7,1%)	7,4% (95% ДІ: 2,5%; 12,3%)
Ві&#= 1076;сутність вірусологі= 095;ної реакції †<= /o:p>	5%	8%	5%	6%
РН&#= 1050; ВІЛ-1 < 50 копій/мл з основними змінними
Початкове вірусне навантажен= 085;я (копій/мл)
£ 10000= 0 > 100000=	267/297 (94/114 (264/295 (89%) 87/116 (75%)253/280 (90%) 111/134 (83%)	238/288 (83%) 100/131 (76%)
Вихідний показник CD4+ (клітин/мм³)=
< 200 ві&#= 1076; 200 до < 350 ³ 350	43/55 (78%)= 128/144 (89%) 190/212 (90%)	34/50 (68%)= 118/139 (85%) 199/222 (90%)	45/57 (79%) 143/163 (88%) 176/194 (91%)	48/62 (77%) 126/159 (79%) 164/198 (83%)
Фонова терапія NRTI<= /b>
ABC/3TC TDF/FTC	145/169 (86%) 216/242 (89%)	142/164 (87%) 209/24= 7 (85%)	Н= ;/Д (немає даних)= Н= ;/Д	Н= ;/Д &= nbsp; Н= ;/Д
Стать			&= nbsp;	&= nbsp;
Чо&#= 1083;овіча Жі&#= 1085;оча	308/348 (89%) 53/63 (84%)	305/355 (86%) 46/56 (82%)	307/347 (88%) 57/67 (85%)	291/356 (82%) 47/63 (75%)
Раса
Єв&= #1088;опеоїдна Ін&= #1096;і	306/346 (88%) 55/65 (85%)	301/352 (86%) 50/59 (85%)	255/284 (90%) 109/130 (84%)	238/285 (84%) 99/133 (74%)
Вік (років)<= /o:p>
< 50 ³324/370 (88%) 37/41 (90%)	312/365 (85%) 39/46 (85%)	319/361 (88%) 45/53 (85%)	302/375 (81%) 36/44 (82%)
Се&= #1088;едня зміна показника CD4+ від вихідного р&#= 1110;вня	230	230	246‡	187‡

	Долутегра= 074;ір + ламівудин (DTG + = 3TC) (N=3D716) n/N (%)	Долутегра= 074;ір + тенофовір/е= мтрицита-бі = 85; (DTG + TDF/FTC) (N=3D717) n/N (%)
Ус= 110; пацієнти	655/716 (91)	669/717 (93)
скоригова= 085;а різниця -1,7% (ДІ 9= 5 - 4,4, 1,1) ^a
За РНК ВІЛ-1 на вихідному рівні
≤ 100 000 коп/мл	526/576 (91)	531/564 (94)
>100 000 коп/мл	129/140 (92)	138/153 (90)
За числом CD4+-клітин
≤ 200 кл/мм³	50/63 (79)	51/55 (93)
>200 кл/мм³	605/653 (93)	618/662 (93)
За підтипом ВІЛ-1
Пі= 076;тип B	424/467 (91)	452/488 (93)
Не-B підтип	231/249 (93)	217/229 (95)

Ре= 094;идив до 48-го тижня^= b	6 (<1)	4 (<1)

Се= 088;еднє значення зміни числа CD4-клітин на 48-м&= #1091; тижні у порівнянні з вихідним рівнем, кл/мм= ³	224	217

Групи пацієнтів за ознаками	50 мг долутеграв= 110;ру один раз на добу + ФР N=3D354^§	RAL 400 мг два раз= 080; на добу + ФР N=3D361^§
РН&#= 1050; ВІЛ-1 < 50 копій/мл	71%	64%
Різниця мі= 078; групами лікування ‡= ;	7,4% (95% ДІ: 0,7%, 14,2%)
Ві&#= 1076;сутність вірусологі= 095;ної реакції	20%	28%
Р= ;НК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з вихідними перемінним= 080;
Вихідне вірусне навантажен= 085;я (копій/мл)
£ 50000 копій/мл > 50000 копій/мл	186/249 (75%) 65/105 (62%)	180/254 (71%) 50/107 (47%)
Вихідний показник CD4+ (клітин/мм³)
< 50 ві&#= 1076; 50 до < 200= ві&#= 1076; 200 до < 350 ³ 350	33/62 (53%) 77/111 (69%) 64/82 (78%) 77/99 (78%)	30/59 (51%) 76/125 (61%) 53/79 (67%) 71/98 (73%)
Фоновий режим=
Ге&#= 1085;отипічний індекс чутливості* &= lt; 2 Ге&#= 1085;отипічний індекс чутл&#= 1080;вості* =3D 2<= /p> Застосуван= ;ня DRV (дарунавір) = 091; фоновому режимі Б= ;ез застосуван= 085;я DRV За&#= 1089;тосування DRV з первинними мутаціями інтегрази З= ;астосуванн= 03; DRV без первинних мутацій інтегрази	155/216 (72%) 96/138 (70%) 143/214 (67%) 58/68 (85%) 50/72 (69%)=	129/192 (67%) 101/169 (60%) 126/209 (60%) 50/75 (67%)= 54/77 (70%)=
Стать
Чо&#= 1083;овіча Жі&#= 1085;оча	172/247 (70%) 79/107 (74%)	156/238 (66%) 74/123 (60%)
Раса
Єв&#= 1088;опеоїдна Ін&#= 1096;і	133/178 (75%) 118/175 (67%)	125/175 (71%) 105/185 (57%)
Вік (роки)=
< 50 ³ 50	196/269 (73%) 55/85 (65%)	172/277 (62%) 58/84 (69%)
Підтип ВІЛ
Гр&#= 1091;па B Гр&#= 1091;па C Ін&#= 1096;і †	173/241 (72%) 34/55 (62%) 43/57 (75%)	159/246 (65%) 29/48 (60%) 42/67 (63%)
Се&#= 1088;еднє збільшення CD= 4+ T-лімфоцитів (клітин/мм³)	162	153

Вихідн&#= 1110; параметри<= /o:p>	DTG 50 мг два рази на добу, N =3D 88*
N	Середні&#= 1081; показник (СВ) РНК ВІЛ-1 в плазмі log₁₀ копій/мл	Середнє значення
От&#= 1088;имана група мутації інтегрази на початку дослідженн= 103; з триваючим застосуван= 085;ям RAL/EVG
Пе&#= 1088;винна мутація, інша ніж Q148 148H/K/R^a	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Q148+1 вторинна мутація^b<= /span>	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Q148+³ 2 вторинна мутація^b<= /span>	14	-0,75 (0,84)	-0,45

Група мутації інтегрази	Т= ;иждень 24 (N=3D161)	Т= ;иждень 48 (N=3D160)
OSS =3D 0	OSS =3D 1	OSS =3D 2	OSS > 2<= /o:p>	За&#= 1075;алом	За&#= 1075;алом
Пе&#= 1088;винна мутація інтегрази відсутня¹	2/2 (100%)<= /o:p>	15/20 (75%)=	19/21 (90%)=	9/12 (75%)<= /o:p>	45/55 (82%)=	38/55 (69%)=
Пе&#= 1088;винна мутація, інша ніж Q148H/K/R²<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>	2/2 (100%)<= /o:p>	20/20 (100%)	21/27 (78%)=	8/10 (80%)<= /o:p>	51/59 (86%)=	50/58 (86%)=
Вт&#= 1086;ринна мутація Q148 + 1³	2/2 (100%)<= /o:p>	8/12 (67%)<= /o:p>	10/17 (59%)=	-	20/31 (65%)=	19/31 (61%)=
Q148 + ≥ <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> 2 вторинних мутацій³	1/2 (50%)	2/11 (18%)<= /o:p>	1/3 <= /span> (33%)=	-	4/16 (25%)<= /o:p>	4/16 (25%)<= /o:p>

Групи лікарських засобів	Взаємо&#= 1076;ія, середнє геометричн= 077; значення зм&#= 1110;ни (%)	Рекоме&#= 1085;дації щодо одночасног= 086; застосуван= 085;я<= /o:p>
Против&#= 1110;русні препарати проти ВІЛ-1<= /o:p>
Ненукл&#= 1077;озидні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи<= /o:p>
Етравірин (без бустованих інгібіторі= 074; протеази)	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> AUC ¯ 71% C_max = ¯ 52% Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 88% Ет&#= 1088;авірин = «<= /o:p> (ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Етравірин без бустова&#= 1085;их інгібіторі= 074; протеази знижm= 1;є концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру в плазмі крові. Реком&= #1077;ндована доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази на добу при лікуванні е&#= 1090;равірином без бустова&#= 1085;их інгібіторі= 074; протеази. Долу = 90;егравір не можна застосовув= 072;ти з етравірин&#= 1086;м без одночасног= 086; прийому атазанавір= 091;/ритонавіру, дарунавіру/&#= 1088;итонавіру або лопінав&#= 1110;ру/ритонаві= ;ру пацієнтам з <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> резиl= 9;тентністю до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази (див. нижче у таблиці)
Лопінавір/= ритонавір + етравірин	До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p> AUC = 11% C_max = = 7% C_τ= 28% LPV «<= /o:p> RTV «<= /o:p>	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Дарунавір/= ритонавір + етавірин	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> AUC ¯ 25% C_max = ¯ 12% C_τ¯ 36% DRV «<= /o:p> RTV «<= /o:p>	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Ефавіренц<= /o:p>	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> AUC ¯ 57% C_max = ¯ 39% C_τ¯ 75% Еф&#= 1072;віренц = « (історичні контролі) (ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)=	Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з ефавіренцо= 084;. Якщо є резистентн= 110;сть до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернати= 074;ні комбінації, які не включають ефавіренц.
Невірапін<= /o:p>	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> (не досліджува= 074;ся, очікується аналогічне &#= 1079;меншення впливу, яке спостеріга= 108;ться при застосуван= 085;і ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)	Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з невірапіно= 084;. Якщо є резистентн= 110;сть до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернати= 074;ні комбінації, які не включають невірапін.
Рилпівірин= ;	До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p> AUC = 12% C_max = = 13% C_τ= 22% Ри&#= 1083;півірин = «<= /o:p>	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Нуклео&#= 1079;идні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи<= /o:p>
Тенофовір<= /o:p>	До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p> AUC = 1% C_max = ¯ 3% C_τ¯ 8% Те&#= 1085;офовір = «<= /o:p>	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Інгібі&#= 1090;ори протеази<= /o:p>
Атазанавір= ;	До&#= 1083;утегравір = = <= /o:p> AUC = 91% C_max = = 50% C_τ= 180%<= o:p> Ат&#= 1072;занавір = « (історичні контролі) (пр&= #1080;гнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Атазанавір= ;/ ритонавір<= /o:p>	До&#= 1083;утегравір = = <= /o:p> AUC = 62% C_max = = 34% C_τ= 121%<= o:p> Ат&#= 1072;занавір = «<= /o:p> Ри&#= 1090;онавір = «<= /o:p> (пр&= #1080;гнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Типранавір= ;/ ритонавір (TPV+RTV)=	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> AUC ¯ 59% C_max = ¯ 47% C_τ¯ 76% (ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази н= а добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з типранаві= 088;ом/ритонаві= ром за відсутно&#= 1089;ті резистентн= 086;сті до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази. Якщо є резистентн= 110;сть до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації.
Фосампрена= ;вір/ ритонавір (FPV+RTV)=	До&#= 1083;утегравір= ¯<= /o:p> AUC ¯ 35% C_max = ¯ 24% Cτ <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii= -font-family: "Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langua= ge: UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¯ 49% (ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози за відс&= #1091;тності резистентн= 086;сті до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази. Якщо є резистентн= 110;сть до препаратів класу інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернати= 074;ні комбінації, які не включають фосампрена= 074;ір/ритонаві= р.
Дарунавір/= ритонавір<= /o:p>	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> AUC ¯ 22% C_max = ¯ 11% C₂₄ <= /span>¯ 38% (ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхіднос= 090;і в корекції д&= #1086;зи.
Лопінавір/= ритонавір<= /o:p>	До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p> AUC ¯ 4% C_max = « 0% C₂₄ <= /span>¯ 6%	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Інші противірус= 085;і препарати<= /o:p>
h= 4;аклатасвір<= /o:p>	До&= #1083;утегравір « AUC 33% = C_max 29%<= br> Ct = 45%<= o:p> Даклат= асвір «=	Даклатасві= ;р суттєво не змінює концентрац= 110;ї долутеграв= 110;ру в плазмі крові. Долутеграв= 110;р не змінює концентрац= 110;ї даклатасві= 088;у в плазмі крові Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Інші препарати<= /o:p>
Протис&#= 1091;домні препарати<= /o:p>
Карбамазеп= ;ін	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> AUC ¯ 49% C_max ¯ 33% Ct ¯ 73%	Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з карбамазеп= 110;ном. Пацієнтам з резистентн= 110;стю до інгібіторі= 074; інтегрази слід за можливості призначити препарати, а&= #1083;ьтернативн= ;і карбамазеп= 110;ну.
Окскарбазе= ;пін Фенітоїн <= /span> Фенобарбіт= ;ал	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> (не = досліджуваk= 4;ся, очікується зниження у зв’язку зі стимуляціє= 102; ферментів UGT1A1 та CYP= 3A, очікується зниження експозиції, яке подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосу&#= 1074;анні з карбамазе&#= 1087;іном)	Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і з вказаними &= #1089;тимулятора= ;ми метаболізм= 091;. Пацієнтам з резистент&#= 1085;істю до інгібіторі= 074; інтегрази слід за можливості призначити комбінації, альтернати= 074;ні вказаним ст&#= 1080;муляторам метаболізм= 091;.
Блокат&#= 1086;ри калієвих каналів
Фампридин (також відомий як далфамприд= 080;н)	Фа&#= 1084;придин ↑	Одночасне застосуван= 085;я долутеграв= 110;ру може викликати судоми через підвищення концентрац= 110;ї фампридин= 091; в плазмі чер&= #1077;з пригніченн= 103; переносник= 072; OCT2. Одночасне = 079;астосуванн&= #1103; не досліджува= 083;ося та протипок&#= 1072;зане.
Азольн&#= 1110; протигрибк= 086;ві препарати<= /o:p>
Кетоконазо= ;л Флуконазол= ; Ітраконазо= ;л Посаконазо= ;л Вориконазо= ;л	До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p> (не досліджува= 074;ся)	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози. На осно= ві даних про інші інгібітори CYP3A4, суттєве пі&= #1076;вищення не очікується.
Рослин&#= 1085;і препарати<= /o:p>
Звіробій	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> (не досліджува= 074;ся, очікується зниження у з&= #1074;’язку зі стимуляціє= 102; ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, поді = 73;не до того, що спостеріга= 083;и при застосуван= 085;і з карбамазеп= 110;ном)<= /o:p>	Рекомендов= ;ана доза долутеграв= 110;ру становить 50 мг два рази на добу при одночасном= 091; застосуван= 085;і зі звіробоєм. Пацієнтам з резистентн= 110;стю до інгібіто&#= 1088;ів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.
Антаци&#= 1076;и та біодобавки<= /o:p>
Антациди, які містять магній/алюм&#= 1110;ній	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> AUC ¯ 74% C_max = ¯ 72% (комплекснk= 7; зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)	Антациди, які містять магній/алюм&#= 1110;ній, необхідно приймати окремо від долутеграв= 110;ру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з кальцієм	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> AUC ¯ 39% C_max = ¯ 37% C₂₄ <= /span>¯ 39% (комплекснk= 7; зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)	Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітамі= 085;и необхідно приймати окремо від долутеграв= 110;ру (щонайменше через 2 години післ&#= 1103; або за 6 годин до його прий&= #1086;му).
Біодобавки з залізом	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> AUC ¯ 54% C_max = ¯ 57% C₂₄ <= /span>¯ 56% (комплекснk= 7; зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)
Полівітамі= ;ни	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> AUC ¯ 33% C_max = ¯ 35% C₂₄ <= /span>¯ 32% (ко&= #1084;плексне зв’язуванн= 103; з полівалент= 085;ими іонами)
Кортик&#= 1086;стероїди<= /o:p>
Преднізон<= /o:p>	До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p> AUC = 11% C_max = = 6% C_τ= 17%	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Протид&#= 1110;абетичні препарати<= /o:p>
Метформін<= /o:p>	Ме&#= 1090;формін = = <= /o:p> Пр&#= 1080; сумісному застосуван= 085;і долутеграв= 110;ру у дозуванні 50 мг один раз на добу По&#= 1082;азники метформіну: <= o:p> AUC = 79% = C_max 66%<= o:p> Пр&#= 1080; сумісному застосуван= 085;і долутеграв= 110;ру у дозуванні 50 мг два рази на добу По&#= 1082;азники метформіну:= AUC = 145 = % C_max = 111%= <= /o:p>	Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та п&= #1088;и завершенні сумісного застосуван= 085;я долутеграв= 110;ру з метформіно= 084; для підтрим&#= 1072;ння глікемічно= 075;о контролю. Дл&= #1103; пацієнтів з помірним ступенем ниркової не&#= 1076;остатності слід розглянути корекцію до&#= 1079;и метформіну при його сумісному застосуван= 085;і з долутегра&#= 1074;іром, тому що при підвищеній концентрац= 110;ї метформіну існує підвищений ризик лакто&#= 1072;цидозу у пацієнтів з помірним ступенем ни&#= 1088;кової недостатно= 089;ті (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).<= /o:p>
Протит&#= 1091;беркульозн= і препарати<= /o:p>
Рифампіцин= ;	До&#= 1083;утегравір = ¯<= /o:p> AUC ¯ 54% C_max = ¯ 43% C_τ¯72% (ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендов= ;ана доза долуте&#= 1075;равіру становить 50 мг два рази на добу при о= дночасному застосуван= 085;і з рифампіцин= 086;м за відсутност= 110; резистентн= 086;сті до препарат&#= 1110;в класу інгібіторі= 074; інтегрази. Якщо існує резистентн= 110;сть до препаратів &#= 1082;ласу інгібіторі= 074; інтегрази, необхідно у&#= 1085;икати цієї комбін&#= 1072;ції (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).<= /o:p>
Рифабутин =	До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p> AUC ¯ 5% C_max = = 16% C_τ¯ 30% (ст&= #1080;муляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.
Перора&#= 1083;ьні контрацепт= 080;ви<= /o:p>
Етинілестр= ;адіол (EE) та Норелгестр= 086;мін (NGMN)	До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p> EE «<= /o:p> AUC = 3% C_max = ¯ 1% NGMN «<= /o:p> AUC ¯ 2% C_max = ¯ 11%	Долутеграв= ;ір не має фармакодин= 072;мічного впливу на лютеїнізую= 095;ий гормон (ЛГ), фолікулост= 080;мулюючий гормон (ФСГ) та прогестеро= 085;. Немає необхіднос= 090;і в корекції дози перора&#= 1083;ьних контрацепт= 080;вів при їх одноч&= #1072;сному прийомі з долутеграв= 110;ром.
Аналге&#= 1090;ики<= /o:p>
Метадон <= /p>	До&#= 1083;утегравір = «<= /o:p> Ме&#= 1090;адон = «<= /o:p> AUC ¯ 2% C_max = « 0% C_t ¯ 1%	Немає необхіднос= 090;і в корекції дози жодног&#= 1086; з препаратів.

Систем&#= 1080; організму<= /o:p>	Частот&#= 1072;<= /o:p>	Побічн&#= 1110; реакції
З боку імунної системи	Нечасто<= /p>	Підвищена чутливість, синдром імунної реа&#= 1082;тивації (див. «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)*
Психічні порушення<= /o:p>	Часто<= /p>	Безсоння, патологічн= 110; сни, депресія, тривога
Нечасто<= /p>	Суїцидальн= ;і думки, спр&#= 1086;би самогубств= 072; (особливl= 6; у пацієнтів з депресією або псиm= 3;ічним захворюван= 085;ям в анамнезі)<= /span><= /o:p>
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
Часто<= /p>	Запамороче= ;ння
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Дуже часто	Нудота, діарея
Часто<= /p>	Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорт= 091; в животі
З боку гепатобілі= 072;рної системи	Нечасто<= /p> Рідко	Гепатит Гостра печінкова недостатні= 089;ть
З боку шкір = 80; та підшкірних тканин	Часто<= /p>	Висип, свербіж
Загальні розлади та порушення в місці введе&#= 1085;ня<= /o:p>	Часто<= /p>	Втомлювані= ;сть
Відхилення показників лабораторн= 080;х аналізів аб&#= 1086; інших обстежень в&#= 1110;д норми	Часто <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;border:none;mso-ansi-languag= e:UK'>	Підвищення рівнів аланінамін= 086;трансфераз&= #1080; (АЛТ) та/або аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи (АСТ), підвищення рівня креатинфос= 092;окінази (КФК)
З боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини	Нечасто	А= ;ртралгія= М= ;іалгія