ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЯНУВІЯ

(JANUVIA)

Склад:

діюча речовина: sitagliptin= ;=

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить= ситагліптину фосфату гідрату еквівалентно 100 мг ситагліптину;=

допоміжні речовини: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK'>целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, натрію стеарилфумарат, п= ропілгалат;

оболонка таблетки: барвник Опадрай® II = бежевий.

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивос= ті:

круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, бежевого кольору, з «277» з одного боку та гладенькі з іншого.

Фармакотерапевтична група.=

Гіпоглікемізуючі засоби, за винятком інсулінів. Інгібітори дипептидилпептидази 4.

Код АТХ А10В Н01.=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Янувія (ситагліптин) є активним при пероральному прийомі, високоселекти= вним інгібітором ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), що призначений для лікування цукрового діабету 2 типу. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й фармакологічною дією від аналогів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), інсуліну, похідних сульфонілсечовини, бігуанідів, агоністів гамма-= рецепторів, що активуються пероксисомними проліфераторами (PPARγ) інгібіторів альфа-глікозидази, аналогів аміліну. Інгібуючи ДПП-4, ситагліпт= ин підвищує концентрацію двох відомих гормонів сімейства інкретинів: ГПП-1 і глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (ГІП). Гормони сімейства інкретин= ів секретуються в кишечнику протягом доби, їхній рівень підвищується у відпові= дь на прийом їжі. Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регул= яції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові гор= мони сімейства інкретинів сприяють збільшенню синтезу інсуліну, а також його секреції бета-клітинами підшлункової залози за рахунок сигнальних внутрішньоклітинних механізмів, асоційованих із циклічним АМФ.

ГПП-1 також сприяє пригніченню підвищеної секреції глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози. Зниження концентрації глюкагону при підвищенні рівня інсуліну сприяє зменшенню продукції глюкози печінкою, що в підсумку приводить до зменшення глікемії.

При низькій концентрації глюкози крові зазначені ефекти інкретинів на в= икид інсуліну й зменшення секреції глюкагону не спостерігаються. ГПП-1 і ГІП не впливають на викид глюкагону у відповідь на гіпоглікемію. У фізіологічних умовах активність інкретинів обмежується ферментом ДПП-4, що швидко гідролі= зує інкретини з утворенням неактивних продуктів.

Ситагліптин запобігає гідролізу інкретинів ферментом ДПП-4, тим самим збільшуючи плазмові концентрації активних форм ГПП-1 і ГІП. Підвищуючи ріве= нь інкретинів, ситагліптин збільшує глюкозозалежний викид інсуліну і сприяє зменшенню секреції глюкагону. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з гіперглікемією ці зміни секреції інсуліну та глюкагону призводять до знижен= ня рівня глікозильованого гемоглобіну A_1c (HbA_1c) і зменшення плазмової концентрації глюкози натще й після навантажувальної про= би.

Глюкозозалежний механізм дії ситагліптину відрізняється від механізму сульфонілсечовини, який збільшуює секрецію інсуліну, навіть коли рівні глюк= ози є низькими, і може призводити до гіпоглікемії у пацієнтів з цукровим діабет= ом 2 типу та у здорових добровольців. Ситагліптин є потужним і високоселективним інгібітором ферменту ДПП-4 та не інгібує тісно зв’язані ферменти ДПП-8 або = ДПП-9 при терапевтичних концентраціях.

У ході дводенного дослідження за участю здорових добровольців застосову= ваний окремо ситагліптин збільшував концентрації активного ГПП-1, тоді як застосо= вуваний окремо метформін збільшував активні та загальні концентрації ГПП-1 до подіб= них ступенів. Супутнє застосування ситагліптину й метформіну мало адитивний ефе= кт на концентрації активного ГПП-1. Ситагліптин, але не метформін, збільшував активні концентрації ГІП.

Клінічна ефективність та безпека

Ситагліптин поліпшував контроль глікемії, коли застосовувався як монотерапія або у складі комбінованого лікування дорослими пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу (див. таблицю 1).

Таблиця 1.

Результати HbА_1c плацебо-контрольованих досліджень монотерапії та комбінованого лікування*.

Дослідженн= я	Середня величина HbА_1c вихідного рівня (%)	Середня зміна HbА_= 1c від вихі= дного рівня (%)^†	Плацебо-= скоригована середня зміна HbА_1c (%)^† (95 % CI)<= /o:p>
Дослідження монотерапії<= /o:p>
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу^§ (N =3D = 193)	8,0	- 0,5	- 0,6^‡ (- 0,8, - 0,4)
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу^\|\| (N =3D= 229)	8,0	- 0,6	- 0,8^‡ (- 1,0, - 0,6)
Дослідження комбінованої терапії
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування метформіном^\|\| (N=3D453)	8,0	- 0,7	- 0,7^‡ (- 0,8, - 0,5)
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування піоглітазоном^\|\| (N=3D163)	8,1	- 0,9	- 0,7^‡ (- 0,9, - 0,5)
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування глімепіридом^\|\| (N=3D102)	8,4	- 0,3	- 0,6^‡ (- 0,8, - 0,3)
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування глімепіридом + лікування метформіном^\|\|(N= =3D115)	8,3	- 0,6	- 0,9^‡ (- 1,1, - 0,7)
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування піоглітазоном + лікування метформіном ^#(= N=3D152)	8,8	- 1,2	- 0,7^‡ (-1,0, - 0,5)
Початкова терапія (двічі на добу)^\|\|: сит= агліптин 50 мг + метформін 500 мг (N=3D183)<= /o:p>	8,8	- 1,4	- 1,6^‡ (- 1,8, - 1,3)
Початкова терапія (двічі на добу)^\|\|: сита= гліптин 50 мг + метформін 1000 мг (N=3D178)<= /o:p>	8,8	- 1,9	- 2,1^‡ (- 2,3, - 1,8)
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування інсуліном (+/-метформін)^\|\| (N=3D305)	8,7	- 0,6^¶	- 0,6^‡,^¶ (- 0,7, - 0,4)

^=
*Вся популяція пацієнтів, які отримували лікуван= ня (аналіз пацієнтів, які почали отримувати лікування).

^†= Середні величини найменших квадратів, скориговані на попередній статус антигіперглі= кемічної терапії та величину вихідного рівня.

^‡=p < 0,001 порівняно з плацебо або з плацебо + комбіноване лікування.

^{§HbА_1c (%) на 18 тиждень.}

^{||HbA_1c (%) на 24 тиждень.}

^=
#HbА_1c (%) на 26 тиждень.

^¶Середня величина найменших квадратів, скоригована на застосування метформіну на Візиті 1 (так/ні), застосування інсуліну на Візиті 1 (попередньо змішаний проти попередньо незмішаного [проміжної або тривалої дії]) та величину вихідного рівня. Взаємодії лікува= ння (застосування метформіну та інсуліну) не були значними (p > 0,= 10).

Дослідження серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) – рандомізоване дослідження = за участю 14671 пацієнта з HbA_1c від ≥ 6,5 до 8,0 %= та зі встановленим серцево-судинним захворюванням, які отримували ситагліптин (73= 32) 100 мг на добу (або 50 мг на добу, якщо базова розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) була ≥ 30 і < 50 мл/хв/1,73 м²) = або плацебо (7339) на додаток до стандартної терапії, що орієнтується на регіональні стандарти факторів ризику для HbA_1c і для серцево-судинної системи. Пацієнтів з рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м^=
2 в дослідження не включали. У дослідження було включено 2004 пацієнти ві= ком ≥ 75 років і 3324 пацієнти з нирковою недостатністю (<= /span>рШКФ < 60 мл/хв/1= ,73 м<= sup>2).

Протягом дослідження за оцінками середня (SD) різниця HbA_1c при застосуванні ситагліптину і плацебо становила 0,29 % (0,01), 95 % ДI (- 0,32, - 0,27); p < 0,001.=

Первинною кінцевою точкою для серцево-судинної системи було: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетал= ьний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії. Вторинні кін= цеві точки для серцево-судинної системи: серцево-судинна смерть, нелетальний інф= аркт міокарда або нелетальний інсульт; перша поява окремих компонентів первинної кінцевої точки; смертність з усіх причин; і госпіталізація з приводу застій= ної серцевої недостатності.

Після спостереження в середньому протягом 3 рок= ів ситагліптин при додаванні до стандартної терапії не збільшував ризик серйоз= них побічних серцево-судинних явищ або ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності в порівнянні зі стандартним лікуванням без ситагліптину у хво= рих на цукровий діабет 2 типу (таблиця 2).

Таблиця 2.

= Частота композитних і основних вторинних серцево-судинних кінцевих точок.<= o:p>

	Ситагліптин 100 мг	Плацебо
	N (%)	Частота виникнення на 100 пацієнто-років*	N (%)	Частота виникнення на 100 пацієнто-років*	Відносний ризик (95<= /span>= % ДІ)	p-значення†<= span class=3DFontStyle28>
Аналіз популяції = всіх пацієнтів, що почали отримувати лікув= ання=
Кількість пацієнтів=	= 7332	= 7339
Первина композитна кінце= ва точка = (серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталіза= ція з приводу нестабільної стенокардії)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2	0,98 (0,89 - 1,08)<= /o:p>	<0,001
Вторинна композитна кінц= ева точка = (серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт)<= /span>	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89 - 1,10)<= /o:p>	<0,001
Вторинна кінцева точка
= Серцево-судинна смерть	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89 - 1,19)<= /o:p>	0,711<= /span>
= Всі випадки інфаркту міокарда (зі смертельними наслідками та без них)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81 - 1,11)<= /o:p>	0,487<= /span>
= Всі випадки інсульту (зі смертельними наслідками та без них)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79 - 1,19)<= /o:p>	0,760<= /span>
= Госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70 - 1,16)<= /o:p>	0,419<= /span>
= Смерть з будь-якої причини	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90 - 1,14)<= /o:p>	0,875<= /span>
= Госпіталізація з приводу серцевої недостатності^‡=	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83 - 1,20)<= /o:p>	0,983<= /span>

^*За= хворюваність на 100 пацієнто-років розраховується як 100× (загальна кількість хвор= их з ≥ 1 явищем протягом прийнятного періоду застосування препарату на загальне число пацієнто-років подальшого спостереження).<= /span>

^†На підставі моделі Cox, стратифікованої за регіоном. Для складових кінцевих то= чок р-значення відповідають критерію пошуку не меншої ефективності, щоб продемонструвати, що відношення ризику становить менше 1,3. Для всіх інших кінцевих точок р-значення відповідають критерію відмінностей в показниках р= изиків.

^‡Ан= аліз госпіталізації з приводу серцевої недостатності був скоригований з урахуван= ням даних про серцеву недостатність в анамнезі.

Діти

Пр= оведено 54-тижневе подвійно сліпе дослідження для оцінки ефективності та безпеки за= стосування 100 мг ситагліптину один раз на добу дітям (віком від 10 до 17 років) = з цукровим діабетом 2 типу, які не були на антигіперглікемічній терапії принаймні 12 т= ижнів (з HbА_1c 6,5 – 10 %) або отримували стабільну дозу інсуліну принаймні 12 тижнів (з HbА_1c 7 – 10 %). Пацієнти були рандомізовані в групи для прийому 100 мг ситагліптину один ра= з на добу або плацебо протягом 20 тижнів.

Середня величина HbА_{1c
вихідного рівня} становила 7,5 %. Лікування ситагліптином у дозі 100 мг не забезпе= чило значного покращення рівня HbА_1c протягом 20 тижнів. Зниження= HbА_1c у пацієнтів, які отримували ситагліптин (N =3D 95), становило 0,0 % порівняно з 0,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо (N =3D 95), різниця -0,2 % (95 = % ДІ: -0,7, 0,3) (див. розділ «Діти»).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика ситагліптину була загалом схожа у здорових добровольців і пацієнтів із цукровим діабетом 2 ти= пу. У здорових добровольців після перорального прийому 100 мг ситагліптину відзначається швидка абсорбція препар= ату з досягненням максимальної концентрації (C_max) в інтервалі від 1 д= о 4 годин з моменту прийому. Площа під кривою концентрація-час (AUC) збільшуєть= ся пропорційно дозі і становить у здорових добровольців 8,52 мкМ·год= при прийомі 100 мг внутрішньо, C_max становила 950 нM, середній період напіввиведення – 12,4 години.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність ситагліпти= ну становить приблизно 87 %. Оскільки поєднаний прийом препарату Янувія й жирної їжі не впливає на фармакокінетику, то препарат Янувія можна признача= ти незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Середній об’єм розподілу в рівноваж= ному стані після одноразової дози 100 мг ситагліптину в здорових добровольц= ів становить приблизно 198 л. Фракція ситагліптину, що зв’язується із плазмовими білками, відносно низька й становить 38 %.

Метаболізм

Приблизно 79 % ситагліптину екскретується в незміненому вигляді з сечею. Метаболізується лише незначна частина препарату, що надійшов в організм.

Після застосування пероральної дози= [¹⁴C] ситагліптину приблизно 16 %= радіоактивності екскретувалась з метаболітами ситагліптину. На слідових рів= нях було виявлено шість метаболітів, які, як очікують, не впливатимуть на активність ситагліптину щодо інгібування DPP-4 у плазмі. Дослідження in vitro показали, що головним ферментом, відповідальним за обмежений метаболізм ситагліптину, був CYP3A4 та частково − CYP2C8.<= /span>

Дані in vitro показали, що ситагліптин не є інгібітором таких ізозимів CYP, як CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, = 1A2, 2C19 або 2B6, і не є індуктором CYP3A4 та CYP1A2.

Виведення

Після введення внутрішньо [^{14<=
/sup>C]-міченого
ситагліптину здоровим добровольцям приблизно 100} % введеного препарату виводилося протягом одного тижня після прийому препарату: 13 % − через кишечник, 87 % − нирками. Середній період напіввивед= ення ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години; нирковий кліренс<= /span> − приблизно 350 мл/хв.

Виведення ситагліптину здійснюється первинно шляхом екскреції нирками завдяки механізму активної канальцевої секреції.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів

Пацієнти із нирковою недостатністю<= /i>

Відкрите дослідження одноразових доз було проведено для оцінки фармакокінетики зменшеної дози ситагліптину (50 м= г) у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю різного ступеня порівняно з т= акою у здорових добровольців контрольної групи. Дослідження включало пацієнтів з= легкою, помірною і тяжкою нирковою недостатністю, а також пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (тХНН), які перебуваю= ть на гемодіалізі. Крім того, вплив ниркової недостатності на фармакокінетику ситагліптину у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і легкою, середньою або тяжкою нирковою недостатністю (включаючи тХНН) оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу.

У порівнянні зі здоровими добровольцями групи контролю, показники AUC ситагліптину в плазмі були більшими приблизно в 1,2 раза і 1,6 раза у паціє= нтів з легкою нирковою недостатністю (ШКФ ≥ 60 до < 90 мл/хв)= і у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (ШКФ ≥ 45 до < 60 мл/хв) відповідно. Оскільки збільшення цієї величини не є клінічно значущим= , не потрібно коригувати дозу цим пацієнтам.

Показники AUC ситагліптину в плазмі були більшими приблизно в 2 рази у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (ШКФ ≥ 30 до < 45= мл/хв) і приблизно в 4 рази у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < = 30 мл/хв), включаючи пацієнтів з тХНН на гемодіалізі. Ситагліптин помірно виводився шляхом гемодіалізу (13,5 % протягом 3˗4-годинної процедури гемодіалізу, я= ку починали через 4 години після застосування дози). Для досягнення концентрац= ії ситагліптину у плазмі, подібної до такої у пацієнтів з нормальною функцією нирок, рекомендується застосовувати більш низькі дози пацієнтам з ШКФ < 45 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та дози<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>»).

Пацієнти з печінковою недостатністю=

Корекція дози Янувії не потрібна пацієнтам з легкою або помірною печінк= овою недостатністю (≤ 9 балів за шкалою Чайлда˗П’ю). Немає клінічних даних про застосува= ння ситагліптину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (> 9 балів за шкалою Чайлда˗П’ю). Однак внаслідок того, що препарат первинно виводиться нирками, тяжка печінкова недостатність не впливає на фармакокіне= тику ситагліптину.

Пацієнти літнього віку

Вік пацієнтів не має клінічно значу= щого впливу на фармакокінетичні параметри ситагліптину. Порівняно з молодими пацієнтами в літніх пацієнтів (65˗80 років) концентрація ситагліптину приблизно на 19 % вища. Корекція дози препарату залежно від віку паціє= нта не потрібна.

Діти

Фарма= кокінетика ситагліптину (разова доза 50 мг, 100 мг або 200 мг) була досліджена у дітей (віком від 10 до 17 років) з цукровим діабетом 2 типу. У= цій популяції показники AUC ситагліптину при застосуванні відкоригованої дози були приблизно на 18 % нижчими порівняно з такими у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу при застосуванні дози 100 мг. Це не вважається клінічно значущою різницею з огляду = на пряму фармакокінетичну/фармакодинамічну залежність між дозами 50 мг та 100 мг. Дослідження застосування ситагліптину дітям віком до 10 років = не проводилось.

Інші пацієнти<= o:p>

Не потрібне коригування доз зале= жно від статі, раси чи індексу маси тіла, оскільки ці характеристики не мали ніякого клінічно значимого ефекту на фармакокінетику ситагліптину.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослим пацієнтам= з цукровим діабетом 2 типу препарат Янувія показаний для поліпшення контролю глікемії:=

як монотерапія:

-&nb= sp;         коли стан хворого не контролюється належним чином за допомогою лише дієти та фізичних навантажень і коли не мо= жна застосовувати метформін через протипоказання або непереносимість;=

як подвійна перора= льна терапія в комбінації з:

-&nb= sp;         метформіном, коли дієта та фізичні н= авантаження у поєднанні з одним лише метформіном не забезпечують належного контролю глікемії;

-&nb= sp;         сульфонілсечовиною, коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з максимальною переносимою дозою однієї ті= льки сульфонілсечовини не забезпечують належного контролю глікемії і коли не мож= на застосовувати метформін через протипоказання або непереносимість;=

-&nb= sp;         агоністом гамма-рецептора активатора проліферації пероксисом (PPARγ) (тобто тіазолідиндіоном), коли застосування агоніста PPARγ є доцільним і коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з одним тільки агоністом PPARγ не забезпечують належного контролю глікемії;

як потрійна перора= льна терапія в комбінації з:

-&nb= sp;         сульфонілсечовиною та метформіном, к= оли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з подвійною терапією цими лікарсь= кими препаратами не забезпечують належного контролю глікемії;=

-&nb= sp;         агоністом PPARγ та метформіном, коли застосування агоніста PPARγ є доцільним і коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з подвійною терапією цими лікарськими препаратами = не забезпечують належного контролю глікемії.

Препарат Янувія також показаний як доповнення до інсуліну (з метформіном або без метформіну), коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні зі стаб= ільною дозою інсуліну не забезпечують належного контролю глікемії.=

Протипоказанн= я.

·         Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів преп= арату.

Цукровий діабет 1 типу.

Діабетичний кетоацидоз.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метформін.

Одночасне застосування протягом тривалого періоду часу 1000 мг метформіну та 50 мг ситагліптину двічі на добу суттєво не змінювало фармакокінетику ситагліптину в пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.<= /o:p>

Циклоспорин.

Було проведено дослідження впливу циклоспорину, потужного інгібітору p-глікопротеїну, на фармакокінетику ситагліптину. Супутнє застосування одно= разової пероральної дози 100 мг ситагліптину та одноразової пероральної дози 600 мг циклоспорину збільшувало площу під кривою концентрація-час AUC = та C_max ситагліптину приблизно на 29 % та 68 % відповідно. Не було відміч= ено клінічно значущої взаємодії препарату з циклоспорином та іншими р-глікопротеїновими інгібіторами.

CYP3A4-інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин).=

Іn vіtro вивчення показало, що головним ензимом, що відповіда= є за обмежений метаболізм ситагліптину, є CYP3A4 та частково˗CYP2С8. У пацієнтів з нормальною функцією нирок метаболізм, включаючи метаболізм CYP3= A4, відіграє незначну роль у кліренсі ситагліптину. Метаболізм може відігравати більшу роль в елімінації ситагліптину у хворих з тяжкою нирковою недостатні= стю або з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (тХНН). У зв’яз= ку з цим CYP3A4-інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин) можуть змінити фармакокінетику ситагліптину в пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або з тХНН.

Дослідження транспортування in vitro показали, що ситагліптин є субстратом для транспортера органічного аніона 3 (OAT3) та p-глікопротеїну. OAT3-опосередковане транспортування ситагліптину інгібувалося in vitro пробенецидом, хоча ризик клінічно значущих взаємодій вважається низьким. Супутнє застосування інгібіторів OAT3 не оцінювалося in vivo.

Вплив ситагліптину на інші лікарські препарати.<= /o:p>

Дані in vitro припускають можливість того, що ситагліптин не інгібує і не індукує ізоферменти CYP450. У ході клінічних досліджень ситагліптин суттєво не змінював фармакокінетику метформіну, глібенкламіду, симвастатину, росиглітазону, варфарину чи пероральних протиз= аплідних засобів, надаючи in vivo підтвердження низької здатності до взаємоді= й із субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 і транспортером органічних катіонів (OCT= ). Ситагліптин може бути слабким інгібітором p-глікопротеїну in vivo.

Дигоксин.

Ситагліптин має невеликий вплив на концентрацію дигоксину в плазмі. Піс= ля супутнього застосування 0,25 мг дигоксину зі 100 мг препарату Яну= вія на добу протягом 10 днів площа під кривою концентрація у плазмі-час для дигоксину збільшувалася в середньому на 11 %, а C_max у плаз= мі − в середньому на 18 %. Корекція дозування дигоксину не рекомендуєть= ся.

Однак слід ретельно спостерігати за пацієнтами з ризиком розвитку інтоксикації дигоксином у разі, якщо ситагліптин і дигоксин приймають одночасно.

Особливості застосування.
Гострий панкреатит

Прийом інгібіторів ДПП-4 асоціюється з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Повідомлял= ося про гострий панкреатит, такий як некротичний або геморагічний панкреатит, та/або смерть (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід проінформувати про характерний симптом гострого панкреатиту − постійний, тяжкий біль у животі. Після припинення застосування ситагліптину (з підтримуючою терапією або без неї) симптоми панкреатиту зникали. У разі підозри на панкреатит слід припинити застосуван= ня лікарського засобу Янувія; якщо гострий панкреатит підтверджений, не слід відновлювати прийом лікарс= ького засобу. Пацієнтам з панкреатитом в анамнезі слід проявляти обережність.

Гіпоглікемія<= /p>
Під час клінічних досліджень застосування лікарського засобу Янувія як монотерапії або у складі комбінов= аної терапії з метформіном або агоністом PPAR&#= 947; (тіазолідиндіон) частота розвитку гіпоглікемії була подібною до такої при застосуванні плацебо. Як і у разі застосування інших антигіперглікемічних з= асобів, при прийомі Янувії епізоди гіпоглікемії спостерігались у разі її застосуван= ня у складі комбінованої терапії з інсуліном чи з препаратом сульфонілсечовини. = Тому для зниження ризику гіпоглікемії слід застосовувати більш низьку дозу сульфонілсечовини чи інсуліну (див. розділ «Побічні реакції»).

Ниркова недостатність

Лікарський засіб Янувія екскретується нирками. Для досягнення концентрації ситагліптину у плазмі, подібної до такої у пацієнті= в з нормальною функцією нирок, рекомендується застосовувати більш низькі дози п= ацієнтам з ШКФ < 45 мл/хв, а також пацієнтам з тХНН, що потребують гемодіалізу або перитонеального діа= лізу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

Розглядаючи питання застосування ситагліптину в комбінації з іншим антидіабетичним лікарським засобом, слід перевірити особливості його застосування пацієнтам з нирковою недостатністю.

Реакції підвищеної чутливості

У постмаркетинговий період застосування лікарського засобу Янувія повідомлялося про серйозні алергічні реакції. Ці реакції включають анафілак= сію, ангіоневротичний набряк та ексфоліативні шкірні захворювання, включаючи син= дром Стівенса˗Джонсона (див. розділ «Побічні реакції»). Ці реакції виникали протягом перших 3 місяців після початку лікування лікарським засобом Янувія= , а іноді ˗ після застосування першої дози. У разі підозри на алергічну реакцію слід припинити застосування лікарського засобу Янувія, оцінити інші потенційні причини конкретного явища і визначити альтернативне лікування цукрового діабету.

Бульозний пемфіго= їд

Протягом постмаркетингового спостереження у пацієнтів під час застосування ін= гібіторів ДПП-4, включаючи ситагліптин, були зареєстровані випадки бульозного пемфіго= їду. Якщо виникає підозра на бульозний пемфігоїд, прийом лікарського засобу Янув= ія слід відмінити.

Натрій=

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто є практично вільн= им від натрію.

=

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Контрольовані клінічні дослідження = препарату Янувія за участю вагітних не проводили, тому препарат не рекомендований для= застосування під час вагітності.=

Відсутні дані про екскрецію ситагліптину в грудне молоко, тому препарат не призначають у період годування груддю.<= /span>

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність у разі застосування препарату у великих дозах.

Дані досліджень на тваринах не свідчать про можливий вплив лікування ситагліптином на чоловічу та жіночу фертильність. Потенційний ризик для людей невідомий.

Дані досліджень за участю людей відсутні.

= ;

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи можливість розвитку небажаних реакцій з боку нервової системи (запаморочення, сонливіс= ть).

Пацієнтів слід попередити про ризик гіпоглікемії при застосуванні препа= рату Янувія у складі комбінованого лікування.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендовано приймати лікарський з= асіб Янувія у дозі 100 мг 1 раз на добу як монотерапію або в комбінації з метформіном та/або агоністом PPARγ (наприклад тіазолідиндіоном).

При призначенні Янувії у комбінації= з засобом сульфонілсечовини або інсуліном вважається, що більш низька доза лікарського засобу сульфонілсечовини або інсуліну знижує ризик гіпоглікемії (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Якщо пацієнт пропустив прийом лікар= ського засобу, дозу слід прийняти якнайшвидше після того, як пацієнт згадав про пропущений прийом лікарського засобу. Неприпустимо приймати подвійну дозу л= ікарського засобу Янувія в один і той же день.

Янувію можна приймати незалежно від прийому їжі.

Пацієнти із порушенням функції нирок

Оскільки доза залежить від функції нирок, рекомендується проводити оцін= ку функції нирок до початку прийому лікарського засобу і періодично під час лікування.

Пацієнти з легкою нирковою недостатністю (швидк= ість клубочкової фільтрації [ШКФ] від ≥ 60 до < 90 мл/хв) не потребують коригування дози лікарського засобу Янувія= .

Пацієнти з помірною нирковою недостатністю (ШКФ= від ≥ 45 до < 60 мл/хв) не потребують коригування дози лікарського засобу Янувія.

Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (ШКФ від ≥ 30 до < 45 мл/хв) або з тяжкою нирковою = недостатністю (ШКФ від ≥ 15 до <30 мл/хв), або з термінальн= ою стадією ниркової недостатності (ШКФ < 15 мл/хв), в тому числі тих, хто потр= ебує гемодіалізу або перитонеального діалізу, рекомендовані менші дози ситагліпт= ину.

Пацієнти з печінковою недостатністю=

Не потрібна корекція дозування ліка= рського засобу Янувія для пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю. = Не досліджувалося застосування лікарського засобу пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю, тому необхідно виявляти обережність (див. розділ «Фармакологічні властивості»)

Пацієнти літнього віку

Не потрібна корекція дозування ліка= рського засобу для пацієнтів літнього віку.

Діти.

Ситагліптин не слід застосовувати дітям та підліткам віком від 10 д= о 17 років через недостатню ефективність. Наразі наявні дані описано у розділах = «Побічні реакції», «Фармакологічні властивості: Фармакодинаміка та Фармакокінетика». Дослідження застосування ситагліптину дітям віком до 10 років не проводилось.

Передозування.

Під час клінічних досліджень за уча= стю здорових добровольців разова доза 800 мг препарату Янувія загалом добре переносилася. Мінімальні зміни інтервалу QTc, що не вважаються клінічно значущими, відзначалися в одному з досліджень застосування препарату Янувія= в дозі 800 мг на добу. Застосування дози понад 800 мг на добу не вивчалося.

У разі передозування необхідні стандартні підтримуючі заходи: видалення неабсорбованого препарату зі шлунково-кишкового тракту, моніторинг показників життєдіяльності, включаючи ЕКГ, а також підтримуюча терапія, якщо потрібно.

Ситагліптин слабко діалізується. У = ході клінічних досліджень тільки 13,5 % дози видалялося з організму протяго= м 3˗4 годинного сеансу діалізу. Пролонгований діаліз можна призначати у разі клінічної необхідності. Даних про ефективність виведення ситагліптину шляхом перитонеального діалізу немає.

=

Побічні реакц= ії.

Повідомлялося про = серйозні побічні реакції, включаючи панкреатит та алергічні реакції. Повідомлялося п= ро гіпоглікемію при застосуванні препарату в комбінац= ії з сульфонілсечовиною (4,7˗13,8 %) та інсуліном (9,6 %) (див. розділ «Особливості застосування»).=

Поб= ічні реакції подано за класами систем органів та абсолютною частотою (таблиця 3). Частота виникнення визначена як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).=

Таблиця 3.<= /span>

Частота виникнення побічних реакцій визначена на основі результатів плацебо-контрольованих клінічних досліджень і постмаркетингового спостереже= ння.

Побічна реакція

= Частота виникнення побічних реакцій

Порушення з боку імунної системи

реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції^*,†

частота невідома

Порушення метаболізму

гіпоглікемія^†

часто

Порушення з боку нервової системи

головний біль<= /span>

часто

запаморочення

нечасто

Порушення з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння

інтерстиціальне захворювання легенів^*

частота невідома

Порушення з боку шлунково-к= ишкового тракту

запор

нечасто

блювання^*

частота невідома

гострий панкреатит^*^,^†^,^‡

частота невідома

летальний і нелетальний геморагічний і некротичний = панкреатит^*^,^†

частота невідома

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини=

свербіж^*<= /o:p>

нечасто

ангіоневротичний набряк^*,†

частота невідома

висип^*,†

частота невідома

кропив’= янка^*,†

частота невідома

шкірний васкуліт^*,†

частота невідома

ексфоліативні стани шкіри, включаючи синдром Стівен= са˗Джонсона^*,†

частота невідома

бульозний пемфігоїд^*

частота невідома

Порушення з боку скелетно-м’= язової системи та сполучної тканини

артралгія^*=

частота невідома

міалгія^*

частота невідома

біль у спині*

частота невідома

артропатія^*=

частота невідома

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи

погіршення функ= ції нирок^*

частота невідома

гостра ниркова недостатність^*

частота невідома

*Побічні реакції були ідентифіковані у ході постмаркетингового спостереження.

†Див. розділ «Особливості застосування».

‡Див. нижче «Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS».

Опис окремих побічних реакцій

Нижчевказані побічні реакції, незалежно від причинно-наслідкового зв’яз= ку із застосуванням препарату, спостерігались принаймні у 5 % випадків застосування препарату пацієнтами, а також частіше: інфекції верхніх дихаль= них шляхів і назофарингіт. Крім того, нечасто повідомлялось про остеоартрит і б= іль у кінцівках (на 0,5 % більше у осіб, які приймали ситагліптин, порівня= но з контрольною групою).

Деякі побічні реакції частіше спостерігалися при комбінованому застосув= анні ситагліптину з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, ніж при моноте= рапії ситагліптином:

- гіпоглікемія (дуже часто) – у комбінації з сульфонілсечовин= ою і метформіном;

- грип (часто) – з інсуліном (з метформіном або без);

- нудота або блювання (часто) – з метформіном;

- метеоризм (часто) – з метформіном або піоглітазоно= м;

- запор (часто) – в комбінації з сульфонілсечовиною та метформіном;

- периферичний набряк (часто) – = з піоглітазоном або у комбінації піоглітазону з метформіном;

- сонливість та діарея (нечасто) – з метформіном;
- сухість у роті (нечасто) – з інсуліном (з метформіном або б= ез).

Діти

У клінічних дослідженнях застосування ситагліптину дітям віком від 10 до 17 років з цукровим діабетом 2 типу профіль побічних реакцій був порівнянним з таким у дорослих.

Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS.

Дослідження серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) охоплювало 73= 32 пацієнти, які отримували Янувію, у дозі 100 мг на день (або 50 мг на день, = якщо розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) була ≥ 30 і < 50 мл/хв/1,73 м²), і 7339 пацієнтів, які отримували плацебо, в популяції всіх пацієнтів, що почали отримувати лікува= ння. Обидва препарати були додані до основної терапії, відповідно до регіональних стандартів та з урахуванням рівнів HbA 1c факторів ризику для серцево-судин= ної системи. Всього у дослідження було включено 2004 пацієнти віком ≥&nbs= p;75 років (970 отримували Янувію і 1034 – плацебо). Загальна частота серйоз= них побічних реакцій у пацієнтів, які отримували Янувію, була схожою на таку у = пацієнтів, які отримували плацебо.

У популяції всіх пацієнтів, що почали отримувати лікування, серед пацієнтів, які отримували інсулін та/або сульфонілсечовину, при першому обстеженні частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 2,7 % у пацієнтів, що отримували Янувію, та 2,5 % у пацієнтів, які отримували плацебо; серед пацієнтів, які не отримува= ли інсулін та/або сульфонілсечовину, при першому обстеженні частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 1,0 % у пацієнтів, які отримували Янувію= , та 0,7 % в групі плацебо.

Постмаркетинговий досвід

Під час постмаркетингового застосування препарату Янувія як монотерапії та/або в комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами були виявлені наступні побічні реакції: тубулоінтерстиціальний нефрит.

=

Термін придатності.

2 роки.

=

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від світла м= ісці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 табле= ток у блістері. По 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.=

&nbs= p;

Виробник.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди.<= o:p>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди.

Побічна реакція	= Частота виникнення побічних реакцій
Порушення з боку імунної системи
реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції^*,†	частота невідома
Порушення метаболізму
гіпоглікемія^†	часто
Порушення з боку нервової системи
головний біль<= /span>	часто
запаморочення	нечасто
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння
інтерстиціальне захворювання легенів^*	частота невідома
Порушення з боку шлунково-к= ишкового тракту
запор	нечасто
блювання^*	частота невідома
гострий панкреатит^*^,^†^,^‡	частота невідома
летальний і нелетальний геморагічний і некротичний = панкреатит^*^,^†	частота невідома
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини=
свербіж^*<= /o:p>	нечасто
ангіоневротичний набряк^*,†	частота невідома
висип^*,†	частота невідома
кропив’= янка^*,†	частота невідома
шкірний васкуліт^*,†	частота невідома
ексфоліативні стани шкіри, включаючи синдром Стівен= са˗Джонсона^*,†	частота невідома
бульозний пемфігоїд^*	частота невідома
Порушення з боку скелетно-м’= язової системи та сполучної тканини
артралгія^*=	частота невідома
міалгія^*	частота невідома
біль у спині*	частота невідома
артропатія^*=	частота невідома
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи
погіршення функ= ції нирок^*	частота невідома
гостра ниркова недостатність^*	частота невідома