ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засобу

КАБАЗ СПАЛ 60<= /b>

(CABAZ SPAL 60)

=

Склад:

діюча речовина: кабазита= ксел;

1 флакон концентрату (1,5 мл) містить 60 мг кабазитакселу;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, полісорбат 80;

1 флакон розчинника (4,5 мл) містить: етанол 9= 6 %, вода для ін’єкцій.

&nb= sp;

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:

концентрат: прозорий маслянистий розчин від жовтого до коричнювато-жовтого кольору;

розчинник: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01C D04.

=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Кабазитаксел – протипухлинний засіб, який діє через руйнування системи мікротрубочок у клітинах. Кабазитаксел зв’язується з тубуліном і сприяє агрегації тубуліну у мікротрубочках, одночасно пригнічуючи їх дезагрегацію.= Це призводить до стабілізації мікротрубочок, результатом якої є гальмування клітинних функцій мітозу та інтерфази.

Фармакодинамічний ефект. Кабазитаксел показав широкий спектр протипухлинної активності щодо пересаджених мишам людських пухлин пізніх стадій. Кабазитаксел активний у р= азі чутливих до доцетакселу пухлин. Крім того, кабазитаксел продемонстрував активність щодо моделей пухлин, нечутливих до хіміотерапії, включаючи доцет= аксел.

Фармакокінетика.

Фармакок= інетичний аналіз популяції проводили з участю 170 пацієнтів, включаючи пацієнтів з пізніми стадіями солідних пухлин (n =3D 69), метастатичним раком молочної з= алози (n =3D 34) та метастатичним раком передміхурової залози (n =3D 67). Ці паці= єнти отримували кабазитаксел у дозі від 10 до 30 мг/м² 1 раз на тижде= нь або 1 раз на 3 тижні.

Абсорбція. Після внутрішньовенного введення протягом 1 години 25 мг/м² кабазитакс= елу у пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози= (n =3D 67) C_maxстановила 226 нг/мл (коефіцієнт варіацій (КВ): 107 = %) і досягалась у кінці одногодинної інфузії (T_max). Середня AUC становила 991 нг×год/мл (КВ: 34 %).

Значних відхилень від пропорційн= ості доз при діапазоні дозування від 10 до 30 мг/м² у пацієнтів з піз= німи стадіями солідних пухлин (n =3D 126) не спостерігалося.
Розподіл. Об’єм розподілу (Vss) становив 4870 л (2640 л/м² для пацієнт= ів з медіанним значенням площі поверхні тіла 1,84 м²) у стабільному стані.

In vitro= зв’язув= ання кабазитакселу з білками людської сироватки крові становило 89–92 % і не було насичуваним до концентрації 50000 нг/мл, яка охоплює максимальну концентрац= ію, зафіксовану під час клінічних досліджень. Кабазитаксел зв’язується переважн= о з альбуміном людської сироватки крові (82 %) та ліпопротеїдами (87,9 % для ЛВ= Щ, 69,8 % для ЛНЩ і 55,8 % для ЛДНЩ). In vitro співвідношення концентрацій у крові та плазмі у людській крові коливалося від 0,9 до 0,99, вказуючи, що кабазитаксел був рівномірно розподілений між кров’ю та плазмою.=

Метаболізм. Кабазитаксел інтенсивно метаболізується у печінці (>95 %), переважно з участю ізоферменту CYР3A (від 80 % до 90 %). Кабазитаксел є основною циркулюючою сполукою в людській плазмі. У плазмі було виявлено 7 метаболітів (включаючи 3 активних метаболіти, отримані у результаті О-деметилювання), з яких один основний становить 5 % введеної початкової речовини. Близько 20 метаболітів кабазитакселу виводяться з сечею та калом.

Виходячи з даних in vitro досліджень, каба= зитаксел у клінічно значущих концентраціях потенційно може чинити пригнічувальну дію= на лікарські засоби, які переважно є субстратами CYP3A.

Однак клінічне дослідження показало, що кабазитакс= ел (25 мг/м2, введений шляхом одноразової 1-годинної інфузії) не змінював рівні мідазоламу в плазмі, що є субстратом CYP3A. Тому очікується, що одночасне застосування субстратів CYP3A з кабазитакселом, у терапевтичних дозах не бу= де чинити клінічного впливу.

При цьому відсутній потенційний ризик пригнічення лікарських засобів, які є субстратами інших ферментів CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 та 2D6), так само, як і потенційний ризик індукції кабазитакселом препаратів, що є субстратами CYP1A, CYP2C9 та CYP3A. Кабазитаксел не інгібував in vitro<= /i> більшість шляхів біотрансформації варфарину у 7‑гідроксиварфарин, яка відбувається з участю CYP2C9. Таким чином, не очікується фармакокінетичної взаємодії між кабазитакселом та варфарином in vivo.

In vitro кабазита= ксел не інгібував білки лікарської полірезистентності (Multidrag-Resistant Prote= ins – MRP) MRP1 та MRP2 або транспортер органічних катіонів (Organic Cation Transporter – OCT1). Кабазитаксел спричиняв інгібування транспорту Р-глікопротеїну (PgP) (дигоксин, вінбластин), білків резистентності раку молочної залози (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (метотрексат) та поліпептиду-транспортеру органічних аніонів ОАТР1В3 (ССК8) при застосуванні препарату у концентраціях, які не менше ніж у 15 разів перевищували ті, що використовуються у клінічних умовах; у той же час препарат інгібував транспортування ОАТР1В1 (естрадіол-17β-глюкуронід) при застосуванні у концентраціях, що лише у 5 разів перевищували використані у клінічних умова= х. Таким чином, ризик in vivo взаємодії з субстратами MRP, OCT1, PgP, B= CRP та OATP1B3 є малоймовірним при застосуванні препарату у дозі 25 мг/м^{3<=
/sup>.
Ризик взаємодії з транспортним білком ОАТР1В1 можливий, особливо під час
інфузії (тривалістю 1 година) та протягом 20 хвилин після закінчення інфузі=
ї}(див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення. Після одногодинної внутрішньовенної інфузії 25 мг/м² [¹⁴C]-= кабазитакселу близько 80 % введеної дози виводилося протягом 2 тижнів. Кабазитаксел виводиться переважно з калом у вигляді чисельних метаболітів (76 % дози); п= ри цьому виведення нирками кабазитакселу та метаболітів становить менше ніж 4 % дози (2,3 % незміненого лікарського засобу в сечі).

Кабазитакселу властивий високий плазматичний кліренс, що становить 48,5 л/год (26,4 л/год/м² для пацієнтів з медіаною площі поверхні тіла 1,84 м²), і тривалий кінцевий період напіввиведення, який становить 95 годин.<= /p>
Особл= иві популяції.

Літній в= ік. У популяції фармакокінетичного аналізу у 70 пацієнтів віком від 65 років (57 пацієнтів віком від 65 до 75 років і 13 пацієнтів віком понад 75 років) не виявлено впливу віку на фармакокінетику кабазитакселу.=

Діти. Безпечність та ефективність препарату для дітей та підлітків (віком= до 18 років) не встановлені.

Печінкова недостатність. Кабазитаксел виводиться з організму переважно за рахунок метаболізму у печінці.

Спеціальне дослідження, в якому взяли участь 43 онкопацієнти з печінковою дисфункцією, продемонструвало відсутність впливу легкої (загальний вміст білірубіну від >1 до ≤1= ,5 × ВМН або рівень АСТ >1,5 × ВМН) або помірної (загальний вмі= ст білірубіну від >1,5 до ≤3,0 × ВМН) печінкової дисфункції на фармакокінетику кабазитакселу. Максимальна переносима доза (МПД) препарату = при цьому становила 20 і 15 мг/м² відповідно.

У трьох пацієнтів із тяжкою печінковою дисфункцією (загальний вміст білірубіну >3 ВМН) спостерігалося зниження кліренсу препарату на 39 % порівняно з таким у пацієнтів з легкою печінковою дисфункцією, що свідчить про деякий вплив важкої печінкової дисфункції на фармакокінетику кабазитакселу. МПД кабазитакселу у пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією не встановлена.

З огляду на дані з безпечності та переносимості у пацієнтів з легкою печінковою дисфункцією дозу кабазитакселу слід зменшувати (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Препарат протипоказаний для пацієнтів із тяжкою печінковою дисфункцією (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Кабазитаксел мінімально виводиться через нирки (2,= 3 % від введеної дози). Популяційний фармакокінетичний аналіз, який був проведе= ний серед 170 пацієнтів, у тому числі 14 пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну у межах від 30 до 50 мл/хв) та 59 пацієнтів з лег= ким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну в межах від 50 до 80 мл/хв), показав, що легке та помірне порушення функції нирок не мало значущого впли= ву на фармакокінетику кабазитакселу. Це було підтверджено спеціальним порівнял= ьним фармакокінетичним дослідженням з участю пацієнтів із солідними злоякісними пухлинами, у яких спостерігалася нормальна функція нирок (8 пацієнтів), пом= ірна ниркова дисфункція (8 пацієнтів) та тяжка ниркова дисфункція (9 пацієнтів) і які отримали кілька циклів кабазитакселу у вигляді разових внутрішньовенних інфузій у дозах до 25 мг/м².

Оцінювання ризику для навколишнього середовища. Результа= ти досліджень з оцінювання ризику для навколишнього середовища показали, що застосування препарату Кабаз Спал 60.⁼не спричиняє значного ризику для водного середовища (див. розділ «Особливості застосування», де наведено інформацію щодо утилізації невикористаного препарату).

Клінічні= характеристики.

Показання.

У комбінації з преднізоном або преднізолоном показаний для лікування дорослих пацієнтів з гормонорезистент= ним = метастат= ичним раком передміхурової залози, які раніше отримували лікування за схемою з використанням доцетакселу.

Протипоказання.

Реакції гіперчутливості до кабазитакселу та до інших таксанів, полісорбату 80 чи будь-якої з допоміжних речовин в анамнезі.

- Кількість нейтрофілів менше 1500/мм³.

- Тяжка печінкова недостатність (загальний вміст білірубіну >3 × ВМН).

- Супутн= є щеплення вакциною проти жовтої пропасниці (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

&nb= sp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослід= ження in vitro показали, що кабазитак= сел метаболізується переважно з участю CYP3A (від 80 % до 90 %) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Інгібі= тори CYP3A. Повторне одночасне застосування кабазитакселу з кетоконазолом (дозування останнього – 400 мг на добу), який є потужним інгібітором CYP3A, призводить до зниження кліренсу кабазитакселу на 20 % та, відповідно, підвищує на 25 % AUC. Одночасне застосування препарату з потужними інгібіторами CYP3A (наприклад кетоконазо= лом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нельфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином, вориконазолом) призводитиме до підвищення концентрації кабазитакселу. Таким чином, потрібно уникати одночасного призначення кабазитакселу з потужними інгібіторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Одноча= сне застосування препарату з апрепітатом, помірним інгібітором CYP3A, не вплива= є на кліренс кабазитакселу.

Індукт= ори CYP3A. Повторне одночасне застосування кабазитакселу з рифампіцином (дозування останнього – 600 мг на добу), який є потужним індуктором CYP3A, призводить до підвищення кліренсу кабазитакселу на 21 % та, відповідно, знижує на 17 % AUC. Одночасне застосування препарату з потужними індукторами CYP3A (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, рифампі= цином, рифабутином, рифапентином, фенобарбіталом) призводитиме до зниже= ння концентрації кабазитакселу. Таким чином, потрібно уникати одночасного призначення кабазитакселу з потужними індукторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»). Крім того, пацієнтам також потрібно утри= матись від прийому препаратів звіробою звичайного.

ОАТР1В= 1. Було також доведено, що in v= itro кабазитаксел інгібує транспортні білки – органічні аніонні транспортні поліпептиди ОАТР1В1. Існує ризик взаємодії із субстратами ОАТР1В1 (наприкла= д зі статинами, валсартаном, репаглінідом), зокрема під час інфузії (тривалістю = 1 година= ) та протягом 20 хвилин після закінчення інфузії. Рекомендується витримувати 12&= #8209;годинний інтервал часу до інфузії та не менше 3 годин після закінчення інфузії перед= введенням субстратів ОАТР1В1.

Вакцин= ації. Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам, імунітет яких ослаблений прийомом хіміотерапевтичних препаратів, може призвести до серйоз= них або летальних інфекцій. Пацієнтам, які приймають кабазитаксел, слід утримат= ися від щеплення живими атенуйованими вакцинами. Можна вводити вбиті або інактивовані вакцини, проте відповідь на таку вакцину може бути слабшою.

                                      =                                                                            =

Особливості застосування.

Реакції гіперчутливості. Усім пацієнтам перед початком інфузії препарату слід проводити премедикацію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час першої та другої інфузій за пацієнтами потрібно ретельно спостерігати з мет= ою виявлення реакцій гіперчутливості. Реакції гіперчутливості можуть з’являтися протягом декількох хвилин після початку інфузії препарату, тому засоби та обладнання для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму повинні бу= ти напоготові. Можливі тяжкі реакції, які включають генералізоване висипання/еритему, артеріальну гіпотензію та бронхоспазм. Тяжкі реакції гіперчутливості потребують негайного припинення введення препарату та відповідної терапії. Пацієнтам, які мають тяжкі реакції гіперчутливості, необхідно припинити лікування препаратом (див. розділ «Протипоказання»).

Пригніче= ння кісткового мозку. Пригнічення кісткового мозку проявляється як нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія (див. нижче).=

Нейтропе= нія. Пацієнт= ам, які отримують препарат, можна з профілактичною метою приймати Г-КСФ відпові= дно до рекомендацій Американського товариства клінічної онкології (ASCO) та/або чинних рекомендацій лікувальної установи, щоб зменшити ризик нейтропенічних ускладнень (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічної інфекції) або для їх лікування.

Доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для пацієнтів з клінічними характеристиками, я= кі зумовлюють належність цих пацієнтів до групи високого ризику (вік від 65 ро= ків, поганий функціональний статус, попередні епізоди фебрильної нейтропенії, наявність обширних ділянок опромінення у минулому, поганий аліментарний ста= тус або інші серйозні супутні захворювання) і їхню підвищену схильність до виникнення ускладнень внаслідок пролонгованої нейтропенії. Доведено, що використання Г-КСФ зменшує частоту та тяжкість нейтропенії.

Нейтропенія – найчастіша побічна реакція на прийом препарату (див. розділ «Побічні реакці= ї»). Обов’язковим є щотижневий контроль розгорнутого аналізу крові протягом перш= ого циклу та перед кожним лікувальним циклом, у разі потреби дозу можна відкоригувати. Необхідне зниження дози у разі фебрильної нейтропенії або тривалої нейтропе= нії, які спостерігаються, незважаючи на відповідне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Поновлення лікування слід розглядати тільки у разі повернення кількості нейтрофілів до рівня ≥1500/мм³ (див. розділ «Протипоказання»).

Шлунково-кишкові розлади. Такі симп= томи як болі у животі та болісність живота при пальпації, підвищення температури тіла, стійкий запор, діарея як на тлі нейтропенії, так і без неї можуть бути ранніми проявами серйозних реакцій шлунково-кишкової токсичності, тому їх с= лід своєчасно виявляти та лікувати. Може виникнути необхідність тимчасово відкл= асти лікування кабазитакселом або відмінити його.

Ризик виникнення діареї, нудоти, блювання, дегідратації.= Якщо у пацієнтів після введення препара= ту розвивається діарея, можна застосувати звичайні протидіарейні засоби. Слід також вжити відповідних заходів з метою регідратації пацієнтів. Діарея може виникати частіше у пацієнтів, які раніше отримували опромінення абдомінально-тазової ділянки. Зневоднення частіше спостерігається у пацієнт= ів віком від 65 років. Слід вжити належних заходів для регідратації пацієнтів,= а також для моніторингу та коригування сироваткових рівнів електролітів, зокр= ема калію. При діареї ≥ ІІІ ступеня може бути необхідним відстрочення лікування або зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та до= зи»). Якщо у пацієнтів з’являється нудота або блювання, можна застосувати зазвичай вживані протиблювальні засоби.

Ризик серйозних шлунково-кишкових реакцій.= У пацієнті= в, які отримували лікування кабазитакселом, реєструвалися випадки кровотеч та перфорацій шлунково-кишкового тракту (ШКТ), кишкової непрохідності, коліту,= в тому числі з летальними наслідками (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, у яких спостерігається найвищий ризик розвитку шлунково-кишкових ускладнень: паціє= нтів з нейтропенією, пацієнтів літнього віку, при супутньому застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), антитромбоцитарних засобів а= бо антикоагулянтів, а також пацієнтів з променевою терапією органів малого таз= а в анамнезі або раніше перенесеними шлунково-кишковими ураженнями, наприклад, виразками або кровотечами ШКТ.

Перифери= чна нейропатія. У пацієнтів, які приймали кабазитаксел, спостерігалися випадки периферичної нейропатії – периферичної сенсорної нейропатії (наприклад парестезії, дизестезії) та периферичної моторної нейропатії. Якщо у пацієнтів, які приймають кабазитаксел, виникають такі си= мптоми нейропатії як біль, відчуття печіння, поколювання, оніміння або загальна слабкість, то рекомендується повідомити про ці симптоми лікаря перед тим, як продовжувати лікування. Лікарі повинні обстежувати пацієнтів на наявність симптомів нейропатії або їх посилення перед кожним введенням препарату. Лік= ування слід відкладати до зменшення симптомів. У разі стійкої периферичної нейропа= тії ≥ ІІ ступеня потрібно зменшити дозу кабазитакселу з = 25 мг/м²= до 20 мг/м² (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). =

Анемія. У пацієнтів, які отримували кабазитаксел, спостерігалася анемія (див. розділ «Побічні реакції»). Необхі= дно перевіряти рівень гемоглобіну та гематокриту перед початком терапії кабазитакселом та у випадку наявності у пацієнта ознак чи симптомів анемії = або втрати крові. Для пацієнтів з рівнем гемоглобіну <10 г/дл рекомендується застосовувати даний лікарський засіб з обережністю і при наявності клінічних показань вжити належні заходи.

Ризик виникнення ниркової недостатності. Були повідомлення про розлади з боку нирок у зв’язку з сепсисом, вираженою дегідратаціє= ю, спричиненою діареєю, блюванням та обструктивними захворюваннями сечовивідних шляхів. Спостерігалися випадки ниркової недостатності, включаючи випадки з летальним наслідком. Якщо трапляються розлади з боку нирок, слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенси= вне лікування пацієнтів.

Упродо= вж усього періоду лікування кабазитакселом слід забезпечувати належну гідратац= ію пацієнтів. Хворі повинні негайно повідомляти про будь-які суттєві зміни добового об’єму сечі. Перед початком лікування, при кожному аналізі крові та щоразу, коли пацієнт повідомляє про зміну об’єму виділеної сечі, потрібно вимірювати сироваткові рівні креатиніну. Лікування кабазитакселом потрібно = припинити у випадку будь-якого погіршення функції нирок до ниркової недостатності = 805; ІІІ ступеня за CTCAE (Загальними термінологічними критеріями оцінки небажан= их явищ) 4.0.

З боку респіраторної системи. Можуть спостерігатися інтерстиціальна пневмонія/пневмоніт і інтерстиціальне захворювання легень, = які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»).<= /span>

У разі розвитку або посилення легеневих симптомів слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенсивне лікування пацієнт= ів. Переривання лікування кабазитакселом рекомендується до встановлення діагноз= у. Раннє застосування підтримувальної терапії може поліпшити стан пацієнта. Доцільність відновлення лікування кабазитакселом потрібно бути ретельно оцінити.

Ризик = виникнення серцевих аритмій. Повідомляли про випадки серцевих аритмій, серед яких найчастіше спостерігалися тахікардія і миготлива аритмія (див. розділ «Побі= чні реакції»).

Пацієнти літнього віку. У паціє= нтів літнього віку (віком ≥ 65 років) імовірність розвитку певних побічних реакцій, включаючи нейтропенію і фебрильну нейтропенію, може бути вищою (ди= в. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з печінковою недостатні= стю. Препарат протипоказаний для пацієнтів із тяжкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну >3 × ВМН) (= див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Необхідно зменшити дозу препарату у випадку легкої (загальний вміст білірубіну від >1 до ≤= 1,5 × ВМН або рівень АСТ >1,5 × ВМН) дисфункції печінки (див. ро= зділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Взаємодії. «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними індукторами CYP3A4, оскільки вони можуть призводити до зниження плазмових концентрацій кабазитакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допом= іжні речовини. Флак= он із сумішшю концентрат-розчинника містить 573,3 мг етанолу 96 %, що еквівалентно 11 мл пива або5 мл вина.

Шкідливо для осіб, які страждають на алкогольну = залежність.

Слід враховувати при застосуванні у групах висок= ого ризику, зокрема пацієнтам із захворюваннями печінки або хворим на епілепсію= .

Застосув= ання у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дані щодо застосування кабазитакселу вагітним жінкам відсутні. У ході досліджень на тваринах було показано наявність токсичного впливу на репродуктивну систему= при застосуванні препарату у дозах, токсичних для материнського організму, а та= кож виявлено, що кабазитаксел проникає через плацентарний бар’єр. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, при введенні вагітним жінкам кабазитаксел мо= же виявляти шкідливий вплив на плід.

Не рекомендується застосовувати кабазитаксел у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують протизаплідні засоби.

Годування груддю. Наявні фармакокінетичні дані, отримані у ході досліджень на тваринах, свідчать про екскрецію кабазитакселу та його метаболітів у молоко. Не можна виключити ри= зик для немовлят, які знаходяться на грудному годованні. Кабазитаксел не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність. У ході досліджень на тваринах було показано наявність впливу кабазитакселу на репродуктивну систему щурів та собак чоловічої статі. Таким чином, враховую= чи фармакологічний ефект таксанів, їх генотоксичний потенціал та тяжкі ефекти = при взаємодії лікарських засобів даного класу, що має вплив на фертильність у дослідженнях на тваринах, неможливо виключити вплив на фертильність чоловіч= ої статі у людей. З огляду на потенційний вплив на чоловічі статеві клітини та= на імовірну експозицію через сім’яну рідину, чоловікам, які отримують лікування кабазитакселом, слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби впродовж усього періоду лікування, а також рекомендується продовжувати їхнє застосув= ання протягом 6 місяців після введення останньої дози кабазитакселу. Беручи до у= ваги потенційну експозицію через сім’яну рідину, чоловікам, які отримують лікува= ння кабазитакселом, слід запобігати контакту іншої особи з еякулятом упродовж усього періоду лікування. Чоловікам, яким призначене лікування кабазитаксел= ом, рекомендується звернутися за консультацією з приводу консервації сперми до початку лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Враховуючи дані з профілю безпечності, препарат може виявляти помірний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами, оскільки може спричинити підвищену втомлюваність і запаморочення. Пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами, якщо під час лікування у них спостерігаються ці побічні реакції.

Спосіб застосування та дози.

Застосування препарату можливе тільки у спеціалізованих закладах, де проводять лікування цитотоксичними препаратами, а його введення здійснюють винятково під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Потрібно забезпечити наявність засобів та обладнання для лікування важких реакцій гіперчутливості, наприклад артеріальної гіпотензії= та бронхоспазму (див. розділ «Особливості застосування»).

Премедикація.Щоб зменшити р= изик реакцій гіперчутливості і їх тяжкість, слід застосовувати премедикацію, вво= дячи внутрішньовенно такі лікарські препарати принаймні за 30 хвилин перед кожним застосуванням препарату:

·&nb= sp;     антигістамінні препарати (дексхлорфенірамін 5 мг або дифенгідрамін 25 мг, або еквівалент);

·&nb= sp;     кортикостероїди (дексаметазон 8 мг або еквівалент);

·&nb= sp;     антагоністи Н₂-рецепторів (ранітидин або еквівалент) (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі потреби рекомендується пр= офілактичне пероральне або внутрішньовенне введення протиблювальних засобів.=

Упродовж усього лікування слід забезпечити належну гідратацію пацієнтів, щоб запобігти ускладненням, зокре= ма нирковій недостатності.

Дозування.Рекоменд= ована доза препарату для дорослих становить 25 мг/м², яку слід вводити= у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3 тижні в комбінації= з пероральним прийомом преднізону або преднізолону по 10 мг щоденно впродовж періоду лікування препаратом.Корекція дози. Дозування слід змінити, якщо у пацієнта розвиваються побічні реакції (див. таблицю 1).
Таблиця 1. Рекомендована корекція доз при розвитку побічн= их реакцій у пацієнтів, які отримують препарат

Побічні реакції

Корекція дози

Тривала нейтропенія ≥ ІІІ ступеня (довш= е 1 тижня), незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, яке включає застосування гранулоцитколонієстимулюючого фактора (Г-КСФ)

Відстрочити лікування, поки кількість нейтрофілі= в не становитиме >1500 клітин/мм³, після чого зменшити дозу препарату з 25 мг/м² до 20 мг/м².

Фебрильна нейтропенія або нейтропенічна інфекція.

Відстрочити лікування до покращення або одужання= та поки кількість нейтрофілів не становитиме >1500 клітин/мм³, після чого зменшити дозу препарату з 25 мг/м² до 20 мг/м<= sup>2.

Діарея ≥ ІІІ ступеня або стійка діарея, незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, корекцію водного та електролітного балансу.

Відстрочити лікування до покращення або одужання, після чого зменшити дозу препарату з 25 мг/м² до 20 мг/м²⁼.

Периферична нейропатія ≥ ІІ ступеня.=

Відстрочити лікування до зменшення чи зникнення проявів побічної реакції,після чого зменшити дозу кабазитаксе= лу з 25 мг/м² до 20 мг/м².

Припинити лікування препаратом Кабаз Сп= ал 60, якщо у пацієнта продовжують спостерігатися будь-які з визначених реакцій при дозі = 20 мг/м².=

Особливі групи пацієнтів.

Пацієн= ти з печінковою недостатністю. Кабазитаксел значною мірою метаболізується у печінці. У пацієнтів з легкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну перевищує верхню межу норми (ВМН) від >1 до ≤1,5 раза або рівень АСТ >1,5 ×<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'> ВМН) необхі= дно зменшити дозу кабазитакселу до 20 мг/м². Застосування кабазитакс= елу пацієнтам з легкою дисфункцією печінки вимагає обережності та ретельного контролю показників безпеки.

У пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (загальний вміст біліруб= іну від >1,5 до ≤3,0 × ВМН) максимальна переносима доза (МПД) препарату становила 15 мг/м². Якщо передбачене лікування препара= том у пацієнтів з помірною дисфункцією печінки, доза кабазитакселу має не перевищувати 15 мг/м². Проте наразі доступні обмежені дані з ефективності лікування на тлі застосування такої дози препарату.=

Кабазитаксел не дозволяється застосовувати пацієнтам з тяжкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну > 3 ×<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'> ВМН) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).=

Пацієн= ти з порушенням функції нирок. Кабазитаксел мінімально виводиться через нирки. У пацієнтів з порушенням функції нирок, які не потребують гемодіалізу, коригування дози п= репарату не показане. У пацієнтів у термінальній стадії захворювання нирок (кліренс креатиніну (CLCR) < 15 мл/хв/1,73 м²), з огляду на їхній стан= та обмежений обсяг доступних даних, необхідно застосовувати препарат з обережн= істю та здійснювати ретельний контроль під час лікування (див. розділи «Особливо= сті застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку. Рекомендації щодо спеціальної корекції дози препарату для пацієнтів літнього віку відсутні (див. також розділи «Побічні реакції», «Особливості = застосування», «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування лікарських засобів.= Слід уникати одночасного застосування лікарських засобів, які є потужними індукторами або потужними інгібіторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» та «Взає= модія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти. Безпечність та ефективність застосування препарату дітям та підліткам не встановлені.=

Спосіб застосування.<= /span>

Запобіжні заходи, яких слід вжити перед маніпуляціями з лікарським засобом або його введенням. Із препаратом повинен працювати тільки персонал, спеціально навчений роботі з цитотоксичними засобами. Вагі= тних працівників не слід допускати до маніпуляцій з препаратом. Особливі запобіж= ні заходи щодо маніпуляцій з лікарським засобом описані у підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом».

Інструкції з приготування препар= ату та його введення подані у підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утиліза= ції та інші маніпуляції з препаратом».

Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом. Як і з будь-яким іншим протипухлинним засобом, слід бути обережним під час роботи = та приготування розчинів, застосовувати герметизуючі пристрої, індивідуальне захисне спорядження (наприклад рукавички) та здійснювати підготовчі маніпуляції. У разі контакту зі шкірою на будь-якому етапі роботи слід нега= йно ретельно промити її водою з милом. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки слід негайно ретельно промити їх водою.

Концентрат для приготування розчину для інфузій завжди слід розводити повним вмістом флакону з розчинником, який постачається у комплекті, перш ніж додавати препарат до інфузійного розчину.

Перед початком змішув= ання та розведення препарату уважно та ПОВНІСТЮ слід прочитати цей розділ. Для о= тримання готового до застосування розчину препарату необхідно виконати його розведен= ня в ДВА етапи. Слід дотримуватися інструкцій з приготування розчину, наведених нижче.

Примітка. Флакон з концентратом препарату 60 мг/1,5 мл (об’єм наповнення: 73,2 мг каб= азитакселу/1,83 мл), і флакон з розчинником (об’єм наповнення: 5,67 мл) містять надлишки рі= дин, що необхідно для компенсації втрати цих рідин у процесі приготування розчин= у. Такий надлишковий об’єм наповнення дозволяє після додавання ВСЬОГО вмісту флакона з розчинник= ом, що постачається у комплекті, отримати розчин, що містить 10 мг/мл кабазитаксел= у.

Для приготування розч= ину для інфузій необхідно в асептичних умовах виконати розведення за два етапи згідно з наведеними нижче вказівками.

Етап 1. Перше розведення концентрату для приготування розчину для інфузій за допомогою розчинника, що постачається в комплекті.

·   &nb= sp;            =     Етап 1.1. Флакон з концентратом та флакон з розчинником, що постачається у комплекті, оглядають візуально. Концентрований розчин має бути прозорим.

·&= nbsp;           &nbs= p;       Флакон з

·&= nbsp;           &nbs= p;       концентратом

·&= nbsp;           &nbs= p;       (60 мг у 1,5 мл)=

·&= nbsp;           &nbs= p;       = <= /span>

·           =          Флакон з

·           =          розчинником

Етап 1.2. В асептичних умовах за допомогою шпри= ца з голкою відібрати весь вміст фл= акона з розчинником, частково нахиливши флакон.

·&= nbsp;           &nbs= p;       Флакон з

·&= nbsp;           &nbs= p;       розчинником

·&= nbsp;           &nbs= p;       <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-fareast-language:UK;mso-no-proof: yes'>= <= /span>

·           =

·   &nb= sp;            =     Етап 1.3. Ввести весь о= бсяг розчинника у відповідний флакон з концентратом. При введенні розчинника слі= д по можливості звести до мінімуму піноутворення. Для цього розчинник слід вводи= ти повільно, спрямовуючи струмінь на внутрішню стінку флакона з концентратом. Після розведення отриманий розчин містить 10 мг/мл кабазитакселу.

·&= nbsp;           &nbs= p;       Суміш концент= рату

·&= nbsp;           &nbs= p;       з розчинником,

·&= nbsp;           &nbs= p;       10 мг/мл

·&= nbsp;           &nbs= p;       = <= /span>

·           =          Флакон з

·           =          розчинником

Етап 1.4. Витягнути шприц з голкою та обережно перемішати вміст флакона, перевертаючи його в ру= ках до отримання прозорого однорідного розчину. Це може зайняти приблизно 45 секунд.

·&= nbsp;           &nbs= p;       Суміш концент= рату

·&= nbsp;           &nbs= p;       з розчинником,

·&= nbsp;           &nbs= p;       10 мг/мл

·&= nbsp;           &nbs= p;       = <= /span>

·           =

Етап 1.5. Розчину дати постояти близько 5 хвилин, після чого слід переконатися, що він є однорідним і прозорим= . Піна може зберігатися навіть піс= ля цього періоду часу, це цілком нормально.

·&= nbsp;           &nbs= p;       Суміш концент= рату

·&= nbsp;           &nbs= p;       з розчинником,

·&= nbsp;           &nbs= p;       10 мг/мл

·&= nbsp;           &nbs= p;       = <= /span>

·           =

Ця отрим= ана суміш концентрат-розчинника містить 10 мг/мл кабазитакселу (принаймні 6 мл об’єму, який можна вилучити). Одразу після цього (не пізніше ніж через 1 годину) необх= ідно виконати друге розведення згідно з вказівками розділу «Етап 2».

Для приготування призначеної пацієнтові дози може знадобитися більше ніж один флакон суміші концентрату з розчинником<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-bidi-font-weight:bold'>.

Етап 2. Друге (фінальне) розведення для отримання готового до застосування розч= ину для інфузій.

Етап 2.1. В асептичних умовах відібрати необхідну кількість суміші концентрату з розчинником (10 мг/мл кабазитаксел= у) за допомогою градуйованого шприц= а з голкою. Наприклад, для приготування дози 45 мг препарату знадобиться 4,5 мл суміші концентрату= з розчинником, підготовленої згідно з вказівками розділу «Етап 1».=

Після приготування попередньо розведеного розчину, як це описано в розділі «Етап 1», на стінках флакона може залишатися піна, тому п= ри відбиранні з нього розчину бажано занурювати голку шприца глибоко в розчин<= /span>.=

·&= nbsp;           &nbs= p;       Суміш концент= рату

·&= nbsp;           &nbs= p;       з розчинником,

·&= nbsp;           &nbs= p;       10 мг/мл

·&= nbsp;           &nbs= p;       = <= /span>

·           =

·   &nb= sp;            =     Етап 2.2. Вводити препар= ат у стерильний інфузійний контейнер, що не містить полівінілхлориду (ПВХ), в як= ому знаходиться або 5 % розчин глюкози для інфузій, або розчин хлориду натрію д= ля інфузій 9 мг/мл (0,9 %). Концентрація розчину для інфузій має становити від 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.

·&= nbsp;           &nbs= p;       Необхідна кількість

·&= nbsp;           &nbs= p;       суміші концентрату=

·&= nbsp;           &nbs= p;       з розчинником

·&= nbsp;           &nbs= p;       = <= /span>

·           =          5 % розчин глюкози для інфузій або розчин хлориду натрію для інфузій 9 мг/мл (0,9 %)<= /p>

·   &nb= sp;            =     Етап 2.3. Відокремити ш= приц і перемішати вміст інфузійного пакету або флакона, погойдуючи його в руках.=

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;            =

Етап 2.4. Перед застосуванням цього розчину для інфузій, як і всіх парентеральних лікарських засобів, необхідно оглянути його візуально. Розчин, в якому був виявлений о= сад, застосовувати не слід.

Кожен флакон концентрату містить 60 мг кабазитакселу у 1,5 мл номінального об’єму (фактичний об’єм наповнення: 73,2 мг кабазитакселу/1,83 мл). Такий об’єм наповнення був спеціально передбачений, щоб компенсувати втрату рідини у процесі приготування премікс= у. Цей надлишковий об’єм дозволяє після розведення повним вмістом флакона з розчинником для препарату, що постачається у комплекті, отримати мінімальний об’єм преміксу, що вилучаєть= ся, 6 мл, в якому буде міститися 10 мг/мл препарату, що відповідає заявленій кількості – 60 мг в одному флаконі.

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;            =        Номінальний об’єм кожного флакона розчинника – 4,5 мл (фактичний об’єм наповнення – 5,67 мл). Такий об’єм наповнення був спеціально передбачений при розробці форми випуску цього лікарського засобу, і цей надлишковий об’єм дозволяє після додавання всього вмісту флакона з розчинник= ом до вмісту флакона з концентратом для приготування розчину препарату отримати премікс з концентрацію 10 мг/мл препарату.

Розчин для інфузій має бути використаний одразу. Однак п= ри дотриманні умов зберігання, описаних у розділі «Термін придатності», розчин= є придатним до застосування протягом ще деякого періоду часу. Перед застосува= нням готового розчину для інфузій, як і всіх парентеральних лікарських засобів, необхідно оглянути його візуально. Оскільки даний розчин є перенасиченим, з часом він може кристалізуватися. Такий розчин не придатний до застосування і має бути утилізований.

Під час виконання інфузії рекомендується використовувати вбудований фільтр з номінальним діаметром пор 0,22 мкм (який також мож= уть вказувати як 0,2 мкм).

Не слід використовувати інфузійні контейнери, що містять ПВХ, або інфузійні системи, що містять поліуретан, для приготування та введ= ення препарату.

Не слід змішувати препарат з будь-якими іншими лікарськи= ми засобами, окрім зазначених вище.

Весь невикористаний обсяг лікарського засобу та відходи = слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 18 років не встановлені.

Передозування.

Відомих антидотів до препарату немає. Очікувані ускладнення передозування можуть включати загострення побі= чних реакцій у вигляді пригнічення кісткового мозку та шлунково-кишкових розладі= в. У разі передозування пацієнта слід госпіталізувати у спеціалізований стаціона= р і залишити під ретельним наглядом. Якомога швидше після виявлення передозуван= ня пацієнту слід розпочати терапію із застосуванням Г-КСФ. Необхідно також вжи= ти інших відповідних симптоматичних заходів.

Побічні реакції.=

Короткий опис профілю безпеки.

Безпеку препарату у поєднанні з преднізоном або преднізолоном оцінювали у 3 рандомізованих відкритих контрольованих дослідженнях (TROPIC, PROSELICA та CARD), загалом 1092 паціє= нти з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які отримували 25 мг/м² кабазитакселу один раз на 3 тижні. Пацієнти отримували в середньому від 6 до 7 циклів кабазитакселу.<= /p>
Частота побічних реакцій з сукупн= ого аналізу цих 3 випробувань представлена нижче та у вигляді таблиці.

Найчастішими побічними реакціями = усіх ступенів були анемія (99,0%), лейкопенія (93,0%), нейтропенія (87,9%), тромбоцитопенія (41,1%), діарея (42,1%), втома (25,0%) та астенія (15,4%). Найпоширенішими побічними реакціями ≥3 ступеня, що виникали щонайменш= е у 5% пацієнтів, були нейтропенія (73,1%), лейкопенія (59,5%), анемія (12,0%), фебрильна нейтропенія (8,0%) та діарея (4,7%).

Припинення лікування через побічні реакції відбувалося з однаковою частотою в 3 дослідженнях (18,3 % у TROPIC, 19,5 % у PROSELICA та 19,8 % у CARD) у пацієнтів, які отримували кабазитакс= ел. Найчастішими побічними реакціями (> 1,0%), що призвели до припинення при= йому кабазитакселу, були гематурія, втома та нейтропенія.

= Список побічних реакцій у вигляді таблиці.

Побічні реакції подан= о в таблиці 2 відповідно до класів систем органів MedDRA та частоти їх виникнен= ня. Вираженість побічних реакцій визначалася згідно зі CTCAE 4,0 (ступінь ≥ ІІІ =3D G ≥ 3). Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 W= 22; <1/10), нечасто (≥ 1/1000 − <1/100), рідкісні (Ͱ= 5; 1/10000 − <1/1000), дуже рідкісні (<1/10000), невідомо (неможли= во визначити, виходячи з доступних даних).

Таблиця 2: Зафіксовані побічні реакції та порушення з боку крові при застосуванні кабазитакселу у комбінац= ії з преднізоном або преднізолоном у сукупному аналізі досліджень (n=3D1092)

Система органів

Побічні реакції

Усі ступені n (%)=

Ступінь ≥3 n (%)

Дуже часто

Часто<= /span>

Нечасто

Інфекції та інваз= ії

Нейтропенічна інфекція/сепсис*

=

48 (4,4)

=

42 (3,8)

Септичний шок

=

=

10 (0,9)

10 (0,9)

Сепсис=

=

13 (1,2)

=

13 (1,2)

Целюліт

=

=

8 (0,7)

3 (0,3)

Інфекція сечовиві= дних шляхів

=

103 (9,4)

=

19 (1,7)

Грип

=

22 (2,0)

=

0

Цистит=

=

22 (2,0)

=

2 (0,2)

Інфекція верхніх дихальних шляхів

=

23 (2,1)

=

0

Оперізувальний ге= рпес

=

14 (1,3)

=

0

Кандидоз

=

11 (1,0)

=

1 (<0,1)<= /o:p>

З боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія^а=
*

950 (87,9)

=

=

790 (73,1)

Анемія^а

1073 (99,0)<= /o:p>

=

=

130 (12,0)

Лейкопенія^а<=
/sup>

1008 (93,0)<= /o:p>

=

=

645 (59,5)

Тромбоцитопеніяа

478 (44,1)

=

=

44 (4,1)

Фебрильна нейтроп= енія

=

87 (8,0)

=

87 (8,0)

З боку імунної си= стеми

Гіперчутливість

=

=

7 (0,6)

0

З боку обміну реч= овин та харчування

Знижений апетит

192 (17,6)

=

=

11 (1,0)

Зневоднення<= /o:p>

=

27 (2,5)

=

11 (1,0)

Гіперглікемія

=

11 (1,0)

=

7 (0,6)

Гіпокаліємія=

=

=

8 (0,7)

2 (0,2)

З боку психіки

Безсоння

=

45 (4,1)

=

0

Тривожність<= /o:p>

=

13 (1,2)

=

0

Сплутаність свідо= мості

=

12 (1,1)

=

2 (0,2)

З боку нервової с= истеми

Дисгевзія

=

64 (5,9)

=

0

Порушення смаку

=

56 (5,1)

0

=

Периферична нейро= патія

=

40 (3,7)

=

2 (0,2)

Периферична сенсо= рна нейропатія

=

89 (8,2)

=

6 (0,5)

Полінейропатія

=

=

9 (0,8)

2 (0,2)

Парестезія

=

46 (4,2)

=

0

Гіпестезія

=

18 (1,6)

=

1 (<0,1)<= /o:p>

Запаморочення

=

63 (5,8)

=

0

Головний біль

=

56 (5,1)

=

1 (<0,1)<= /o:p>

Летаргія

=

15 (1,4)

=

1 (<0,1)<= /o:p>

Ішіас<= /span>

=

=

9 (0,8)

1 (<0,1)<= /o:p>

З боку органів зо= ру

Кон’юктивіт<= /o:p>

=

11 (1,0)

=

0

Посилене сльозови= ділення

=

22 (2,0)

=

0

З боку органів сл= уху та рівноваги

Відчуття шуму у в= ухах

=

=

7 (0,6)

0

Вертиго

=

15 (1,4)

=

1 (<0,1)<= /o:p>

З боку серця=

Миготлива аритмія=

=

14 (1,3)

=

5 (0,5)

Тахікардія

=

11 (1,0)

=

1 (<0,1)<= /o:p>

З боку судин=

Гіпотензія

=

38 (3,5)

=

5 (0,5)

Тромбоз глибоких = вен

=

12 (1,1)

=

9 (0,8)

Гіпертензія<= /o:p>

=

29 (2,7)

=

12 (1,1)

Ортостатична гіпо= тензія

=

=

6 (0,5)

1 (<0,1)<= /o:p>

Припливи

=

23 (2,1)

=

1 (<0,1)<= /o:p>

Відчуття жару

=

=

9 (0,8)

0

З боку респіратор= ної системи, грудної клітки та середостіння

Задишка

=

97 (8,9)

=

9 (0,8)

Кашель=

=

79 (7,2)

=

0

Біль у ділянці ро= тоглотки

=

26 (2,4)

=

1 (<0,1)<= /o:p>

Пневмонія

=

26 (2,4)

=

16 (1,5)

Емболія легень

=

30 (2,7)

=

23 (2,1)

З боку шлунково-к= ишкової системи

Діарея=

460 (42,1)

=

=

51 (4,7)

Нудота=

347 (31,8)

=

=

14 (1,3)

Блювання

207 (19,0)

=

=

14 (1,3)

Закреп=

202 (18,5)

=

=

8 (0,7)

Біль у животі

=

105 (9,6)

=

15 (1,4)

Диспепсія

=

53 (4,9)

=

0

Біль у верхніх ві= дділах живота

=

46 (4,2)

=

1 (<0,1)<= /o:p>

Геморой

=

22 (2,0)

=

0

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

=

26 (2,4)

=

1 (<0,1)<= /o:p>

Ректальна кровоте= ча

=

14 (1,3)

=

4 (0,4)

Сухість у роті

=

19 (1,7)

=

2 (0,2)

Здуття живота

=

14 (1,3)

=

1 (<0,1)<= /o:p>

Стоматит

=

46 (4,2)

=

2 (0,2)

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція

=

80 (7,3)

=

0

Сухість шкіри

=

23 (2,1)

=

0

Еритема

=

=

8 (0,7)

0

Оніхія=

=

=

8 (0,7)

0

З боку опорно-рух= ового апарату та сполучної тканини

Біль у спині=

166 (15,2)

=

=

24 (2,2)

Артралгія

=

88 (8,1)

=

9 (0,8)

Біль у кінцівках<= o:p>

=

76 (7,0)

=

9 (0,8)

Спазми м’язів

=

51 (4,7)

=

0

Міалгія

=

40 (3,7)

=

2 (0,2)

М’язово-скелетний= біль у грудях

=

34 (3,1)

=

3 (0,3)

Слабкість у м’яза= х

=

31 (2,8)

=

1 (0,2)

Біль у боку<= /o:p>

=

17 (1,6)

=

5 (0,5)

З боку нирок та сечовивідного тракту

Гостра ниркова недостатність

=

21 (1,9)

=

14 (1,3)

Ниркова недостатн= ість

=

=

8 (0,7)

6 (0,5)

Дизурія

=

52 (4,8)

=

0

Ниркова коліка

=

14 (1,3)

=

2 (0,2)

Гематурія

205 (18,8)

=

=

33 (3,0)

Полакіурія

=

26 (2,4)

=

2 (0,2)

Гідронефроз<= /o:p>

=

25 (2,3)

=

13 (1,2)

Затримка сечовипу= скання

=

36 (3,3)

=

4 (0,4)

Нетримання сечі

=

22 (2,0)

=

0

Обструкція сечово= ду

=

=

8 (0,7)

6 (0,5)

З боку репродукти= вної системи та молочних залоз

Біль у ділянці та= зу

=

20 (1,8)

=

5 (0,5)

Загальні розлади = та реакції у місці введення

Підвищена втомлюв= аність

333 (30,5)

=

=

42 (3,8)

Астенія

227 (20,8)

=

=

32 (2,9)

Пірексія

=

90 (8,2)

=

5 (0,5)

Периферичні набря= ки

=

96 (8,8)

=

2 (0,2)

Запалення слизової оболонки

=

23 (2,1)

=

1 (<0,1)<= /o:p>

Біль

=

36 (3,3)

=

7 (0,6)

Біль у грудях

=

11 (1,0)

=

2 (0,2)

Набряки

=

=

8 (0,7)

1 (<0,1)<= /o:p>

Озноб<= /span>

=

12 (1,1)

=

0

Загальне нездужан= ня

=

21 (1,9)

=

0

=

Зниження ваги

=

81 (7,4)

=

0

Результати дослід= жень

Підвищення рівня аспартатамінотрансферази

=

13 (1,2)

=

1 (<0,1)<= /o:p>

Підвищення рівня трансаміназ

=

=

7 (0,6)

1 (<0,1)<= /o:p>

^a За результатами оцінки лабораторних показників= .

* Див. детальний опис нижче.

Нейтропенія та супутні клінічні прояви.= = Доведено, що застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) зменшує частоту та тяжкість нейтропенії (див. розділи «Спосіб застосування та дози»= та «Особливості застосування»).

Частота нейтропенії ≥3 ступеня за лабораторними даними варіювала залежно від застосування Г-КСФ від 44,7% до 76,7%, при цьому найнижча частота побічних реакцій була зареєстров= ана при застосуванні профілактики Г-КСФ. Так само частота фебрильної нейтропенії ≥3 ступеня коливалася від 3,2% до 8,6%.

Нейтро= пенічні ускладнення (включаючи фебрильну нейтропенію, нейтропенічну інфекцію/сепсис= та нейтропенічний коліт), які в деяких випадках призводили до летальних наслід= ків були зареєстровані у 4,0% пацієнтів, коли використовувалася первинна профілактика Г-КСФ, і у 12,8% пацієнтів в іншому випадку.

Розлади з боку серця та аритмії

У сукупному аналізі, серцеві розлади були зареєстровані у 5,5% пацієнтів, з я= ких 1,1% мали серцеві аритмії ≥3 ступеня. Частота тахікардії при застосуванні кабазитакселу становила 1,0%, з = яких менше 0,1% були ≥3 ступеня. Частота фібриляції передсердь становила 1,3%. Серцева недостатність була зареєстрован= а у 2 пацієнтів (0,2%), одна з яких призвела до летального наслідку. Леталь= на фібриляція шлуночків була зареєстрована у 1 пацієнта (0,3%), а зупинка серц= я – у 3 пацієнтів (0,5%). Жоден із вип= адків не був віднесений лікарем-дослідником до таких, що пов’язані з прийомом кабазитакселу.

Гематурія <= /p>
У зведеному аналізі частота гематурії всіх ступенів становила 18,8% при дозі = 25 мг/м² (див. розділ 5.1). Cуперечливі причини, такі як прогресува= ння захворювання, інструментарій, інфекція або антикоагулянтна терапія/НПЗП/ацетилсаліцилова терапія були виявлені майже в половині випадк= ів.

Інші відхилення від норми лабораторних показників. Частота анемії ≥ ІІІ ступеня, підвищення рів= нів АСТ, АЛТ та білірубіну, виходячи з аналізу відхилень від норми лабораторних показників, становили відповідно 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % та 0,5 %.

Шлунково-к= ишкові розлади. Повідомляли про випадки розвитку коліту, ентероколіту, гастриту, нейтропенічного ентероколіту. Також спостерігалися випадки розвитку шлунково-кишкової кровотечі та перфорації, паралітичної та механічної кишкової непрохідності (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

З боку респіраторної системи. Були зареєстровані випадки ін= терстиціальної пневмонії/ пневмоніту та інтерстиціального захворювання легень, які можуть = мати летальний наслідок, частота виникнення невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-bidi-font-style:= italic'>З боку нирок та сечовивідного тракту

Нечасто повідомлялося про цистит, викликаний анамнестичним радіаційним феноменом, включаючи геморагічний цистит.

Діти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-bidi-font-style:= italic'>Особливі групи пацієнтів

<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif'>Пацієнти літнього в= іку

Із 1092 пацієнтів, = які приймали препарат кабазитаксел 25 мг/м² в ході дослідження раку передміхурової залози, вік 755 пацієнтів був 65 років і старше, включаючи 238 паціє= нтів віком старше 75 років.

Повідомлення про нижчезазначені негематологічні побічні реакції були на ≥5% і більше частішими серед пацієнтів віком старше 65 років порівняно з молодшими пацієнтами: підвищена втомлюваність (33,5 % порівняно з = 23,7 %), астенія (23,7% порівняно з 14,2%), закреп (20,4% порівняно з 14,2%) задишка (10,3 % порівняно з 5,6 %). Повідомлялося, що нейтропенія (90,9% порівняно 81,2%) та тромбоцитопенія (4= 8,8% порівняно з 36,1%) були вищими у пацієнтів старше 65 років порівняно з молодшими пацієнтами. Нейтропенія та фібрильна нейтропенія ≥3 ступеня були зареєстровані з найвищими різними показниками між обома віковими група= ми (відповідно, 14% та 4% вище у пацієнтів ≥65 років порівняно з пацієнт= ами <65 років) (див. "Спосіб застосування" та "Особливості застосування")

Повідомлення про підозрілі побічні реакції

Повідомляти про побіч= ні реакції після реєстрації лікарського засобу важливо. Це дозволяє продовжува= ти моніторинг балансу користі/ризику лікарського засобу. Медичні працівники просять повідомляти про будь-які підозрілі побічні реакції.

Термін придатності.

Нерозпак= овані флакони – 2 роки.

Після відкриття. Флакони з концентратом і розчинником слід викорис= тати негайно після відкриття. Якщо препарат не використали одразу ж після відкри= ття, то відповідальність за тривалість та умови зберігання відкритих флаконів не= се користувач.

Після початкового розведення концентрату розчинником. Показан= о, що розчин після початкового розведення залишався хімічно та фізично стабіль= ним протягом 1 години за умови зберігання при температурі навколишнього середов= ища 15–30 °C. З точки зору мікробіології розведений розчинником концентрат слід використати негайно. Якщо його не використали негайно після приготування, то відповідальність за тривалість та умови зберігання несе користувач. Зазвичай розведений розчинником концентрат можна зберігати протягом не більше 24 год= ин при температурі 2–8 °C, окрім випадків, коли розведення відбувалось у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

·   &nb= sp;            =     Після остаточного розведення у пакеті/флаконі для інфузій. Показано, що інфузійний розчин залиша= вся хімічно та фізично стабільним упродовж 8 годин (включаючи 1 годину інфузії)= за умови зберігання при температурі навколишнього середовища і впродовж 48 год= ин при зберіганні інфузійного розчину охолодженим.

З точки зору мікробіології інфузійний розчин слід використати негайно. Якщо інфузійний розчин не використали негайно після приготування, то відповідальність за тривалість та умови зберігання несе користувач. Зазвичай інфузійний розчин можна зберігати протягом не більше 24 годин при температурі 2–8 °C, окрім випадкі= в, коли розведення відбувалось у контрольованих та валідованих асептичних умов= ах.

Умови зберіган= ня.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 º= С. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Умови зберігання після розведення – див. роз= діл «Термін придатності».

&nb= sp;

Несумісність. Завжди с= лід розбавляти препарат наданим у комплекті розчинником перед додаванням його до інфузійного розчину. Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком вказаних у розділі «Особливості застосування».

Не використовувати полівінілхлор= идні інфузійні контейнери та поліуретанові інфузійні набори для приготування та введення інфузійного розчину.

&nb= sp;

Упаковка.
По 1,5 мл концентрату у флаконі, по 4,5 мл розчинн= ика у флаконі; по 1 флакону з концентр= атом та по 1 флакону з розчинником у контурній пластиковій чарунков= ій упаковці в картонній коробці.=

&nb= sp;

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник= .

СП Акур Лабс Пвт. Лтд.

Місцезна= ходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № 12, Біотек Парк Фейз 2, Лалгаді Малакпет, Шамірпет (М), Медхал Діст, Телангана, 500101, Індія.

Заявник.=

PP Фармасьютікалз Прайвет Лімітед.

Місцезнаходження заявника.<= /o:p>

С‐= 158, Окла Індастріал Еріа, Фейз - І Нью Делі ДЛ 110020, Індія.

Побічні реакції	Корекція дози
Тривала нейтропенія ≥ ІІІ ступеня (довш= е 1 тижня), незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, яке включає застосування гранулоцитколонієстимулюючого фактора (Г-КСФ)	Відстрочити лікування, поки кількість нейтрофілі= в не становитиме >1500 клітин/мм³, після чого зменшити дозу препарату з 25 мг/м² до 20 мг/м².
Фебрильна нейтропенія або нейтропенічна інфекція.	Відстрочити лікування до покращення або одужання= та поки кількість нейтрофілів не становитиме >1500 клітин/мм³, після чого зменшити дозу препарату з 25 мг/м² до 20 мг/м<= sup>2.
Діарея ≥ ІІІ ступеня або стійка діарея, незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, корекцію водного та електролітного балансу.	Відстрочити лікування до покращення або одужання, після чого зменшити дозу препарату з 25 мг/м² до 20 мг/м²⁼.
Периферична нейропатія ≥ ІІ ступеня.=	Відстрочити лікування до зменшення чи зникнення проявів побічної реакції,після чого зменшити дозу кабазитаксе= лу з 25 мг/м² до 20 мг/м².

Система органів	Побічні реакції	Усі ступені n (%)=	Ступінь ≥3 n (%)
Дуже часто	Часто<= /span>	Нечасто
Інфекції та інваз= ії	Нейтропенічна інфекція/сепсис*	=	48 (4,4)	=	42 (3,8)
Септичний шок	=	=	10 (0,9)	10 (0,9)
Сепсис=	=	13 (1,2)	=	13 (1,2)
Целюліт	=	=	8 (0,7)	3 (0,3)
Інфекція сечовиві= дних шляхів	=	103 (9,4)	=	19 (1,7)
Грип	=	22 (2,0)	=	0
Цистит=	=	22 (2,0)	=	2 (0,2)
Інфекція верхніх дихальних шляхів	=	23 (2,1)	=	0
Оперізувальний ге= рпес	=	14 (1,3)	=	0
Кандидоз	=	11 (1,0)	=	1 (<0,1)<= /o:p>
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія^а= *	950 (87,9)	=	=	790 (73,1)
Анемія^а	1073 (99,0)<= /o:p>	=	=	130 (12,0)
Лейкопенія^а<= /sup>	1008 (93,0)<= /o:p>	=	=	645 (59,5)
Тромбоцитопеніяа	478 (44,1)	=	=	44 (4,1)
Фебрильна нейтроп= енія	=	87 (8,0)	=	87 (8,0)
З боку імунної си= стеми	Гіперчутливість	=	=	7 (0,6)	0
З боку обміну реч= овин та харчування	Знижений апетит	192 (17,6)	=	=	11 (1,0)
Зневоднення<= /o:p>	=	27 (2,5)	=	11 (1,0)
Гіперглікемія	=	11 (1,0)	=	7 (0,6)
Гіпокаліємія=	=	=	8 (0,7)	2 (0,2)
З боку психіки	Безсоння	=	45 (4,1)	=	0
Тривожність<= /o:p>	=	13 (1,2)	=	0
Сплутаність свідо= мості	=	12 (1,1)	=	2 (0,2)
З боку нервової с= истеми	Дисгевзія	=	64 (5,9)	=	0
Порушення смаку	=	56 (5,1)	0	=
Периферична нейро= патія	=	40 (3,7)	=	2 (0,2)
Периферична сенсо= рна нейропатія	=	89 (8,2)	=	6 (0,5)
Полінейропатія	=	=	9 (0,8)	2 (0,2)
Парестезія	=	46 (4,2)	=	0
Гіпестезія	=	18 (1,6)	=	1 (<0,1)<= /o:p>
Запаморочення	=	63 (5,8)	=	0
Головний біль	=	56 (5,1)	=	1 (<0,1)<= /o:p>
Летаргія	=	15 (1,4)	=	1 (<0,1)<= /o:p>
Ішіас<= /span>	=	=	9 (0,8)	1 (<0,1)<= /o:p>
З боку органів зо= ру	Кон’юктивіт<= /o:p>	=	11 (1,0)	=	0
Посилене сльозови= ділення	=	22 (2,0)	=	0
З боку органів сл= уху та рівноваги	Відчуття шуму у в= ухах	=	=	7 (0,6)	0
Вертиго	=	15 (1,4)	=	1 (<0,1)<= /o:p>
З боку серця=	Миготлива аритмія=	=	14 (1,3)	=	5 (0,5)
Тахікардія	=	11 (1,0)	=	1 (<0,1)<= /o:p>
З боку судин=	Гіпотензія	=	38 (3,5)	=	5 (0,5)
Тромбоз глибоких = вен	=	12 (1,1)	=	9 (0,8)
Гіпертензія<= /o:p>	=	29 (2,7)	=	12 (1,1)
Ортостатична гіпо= тензія	=	=	6 (0,5)	1 (<0,1)<= /o:p>
Припливи	=	23 (2,1)	=	1 (<0,1)<= /o:p>
Відчуття жару	=	=	9 (0,8)	0
З боку респіратор= ної системи, грудної клітки та середостіння	Задишка	=	97 (8,9)	=	9 (0,8)
Кашель=	=	79 (7,2)	=	0
Біль у ділянці ро= тоглотки	=	26 (2,4)	=	1 (<0,1)<= /o:p>
Пневмонія	=	26 (2,4)	=	16 (1,5)
Емболія легень	=	30 (2,7)	=	23 (2,1)
З боку шлунково-к= ишкової системи	Діарея=	460 (42,1)	=	=	51 (4,7)
Нудота=	347 (31,8)	=	=	14 (1,3)
Блювання	207 (19,0)	=	=	14 (1,3)
Закреп=	202 (18,5)	=	=	8 (0,7)
Біль у животі	=	105 (9,6)	=	15 (1,4)
Диспепсія	=	53 (4,9)	=	0
Біль у верхніх ві= дділах живота	=	46 (4,2)	=	1 (<0,1)<= /o:p>
Геморой	=	22 (2,0)	=	0
Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	=	26 (2,4)	=	1 (<0,1)<= /o:p>
Ректальна кровоте= ча	=	14 (1,3)	=	4 (0,4)
Сухість у роті	=	19 (1,7)	=	2 (0,2)
Здуття живота	=	14 (1,3)	=	1 (<0,1)<= /o:p>
Стоматит	=	46 (4,2)	=	2 (0,2)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція	=	80 (7,3)	=	0
Сухість шкіри	=	23 (2,1)	=	0
Еритема	=	=	8 (0,7)	0
Оніхія=	=	=	8 (0,7)	0
З боку опорно-рух= ового апарату та сполучної тканини	Біль у спині=	166 (15,2)	=	=	24 (2,2)
Артралгія	=	88 (8,1)	=	9 (0,8)
Біль у кінцівках<= o:p>	=	76 (7,0)	=	9 (0,8)
Спазми м’язів	=	51 (4,7)	=	0
Міалгія	=	40 (3,7)	=	2 (0,2)
М’язово-скелетний= біль у грудях	=	34 (3,1)	=	3 (0,3)
Слабкість у м’яза= х	=	31 (2,8)	=	1 (0,2)
Біль у боку<= /o:p>	=	17 (1,6)	=	5 (0,5)
З боку нирок та сечовивідного тракту	Гостра ниркова недостатність	=	21 (1,9)	=	14 (1,3)
Ниркова недостатн= ість	=	=	8 (0,7)	6 (0,5)
Дизурія	=	52 (4,8)	=	0
Ниркова коліка	=	14 (1,3)	=	2 (0,2)
Гематурія	205 (18,8)	=	=	33 (3,0)
Полакіурія	=	26 (2,4)	=	2 (0,2)
Гідронефроз<= /o:p>	=	25 (2,3)	=	13 (1,2)
Затримка сечовипу= скання	=	36 (3,3)	=	4 (0,4)
Нетримання сечі	=	22 (2,0)	=	0
Обструкція сечово= ду	=	=	8 (0,7)	6 (0,5)
З боку репродукти= вної системи та молочних залоз	Біль у ділянці та= зу	=	20 (1,8)	=	5 (0,5)
Загальні розлади = та реакції у місці введення	Підвищена втомлюв= аність	333 (30,5)	=	=	42 (3,8)
Астенія	227 (20,8)	=	=	32 (2,9)
Пірексія	=	90 (8,2)	=	5 (0,5)
Периферичні набря= ки	=	96 (8,8)	=	2 (0,2)
Запалення слизової оболонки	=	23 (2,1)	=	1 (<0,1)<= /o:p>
Біль	=	36 (3,3)	=	7 (0,6)
Біль у грудях	=	11 (1,0)	=	2 (0,2)
Набряки	=	=	8 (0,7)	1 (<0,1)<= /o:p>
Озноб<= /span>	=	12 (1,1)	=	0
Загальне нездужан= ня	=	21 (1,9)	=	0
=	Зниження ваги	=	81 (7,4)	=	0
Результати дослід= жень	Підвищення рівня аспартатамінотрансферази	=	13 (1,2)	=	1 (<0,1)<= /o:p>
Підвищення рівня трансаміназ	=	=	7 (0,6)	1 (<0,1)<= /o:p>