ІНСТРУКЦІЯ

для= медичного застосування лікарського засобу

КАБОМЕТИКС=

(CABOMETYX^®)

Склад:

діюча речовина: кабозантініб = (S)-малат

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить кабозантінібу (S)-малату, що еквівалентно кабозан= тінібу 20 мг, або 40 мг, або 60 мг;

доп= оміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза безводна, гідроксипропілцелюло= за, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний (безводний), магнію стеарат= ;

плівкова = оболонка: опадрай жовтий (03K92254): гіпромелоза (HPMC) 2910 (Е 464), титану діоксид = (Е 171), триацетин, заліза оксид жовтий (Е 172).

&nbs= p;

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості.

КАБОМЕТИКС, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг

Круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з тисненн= ям «XL» на одному боці та «20» на іншому боці таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 40 мг

Трикутні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з тисне= нням «XL» на одному боці та «40» на іншому боці таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 60 мг

Овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з тисненням «XL» на одному боці та «60» на іншому боці таблетки.

Фармакотерапевтична г= рупа.

Антинеопластичні лікарські засоби. Інгібітори протеїнкінази. Кабозантініб.

Код АТХ L01EX07.

Фармакологічні вла= стивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Кабозантініб – низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази, що інгібує множинні рецепторні тирозинкінази (RTKs), які беруть участь у процесах росту пухлин та ангіоген= езу, патологічної зміни кісткової тканини, стійкості до лікарських засобів та метастатичної прогресії пухлини. У результаті оцінки інгібуючої активності проти різних кіназ, кабозантініб був визначений інгібітором рецепторів МЕТ (рецептор фактора росту гепатоцитів) та рецепторів VEGF(фактор росту ендоте= лію судин). Крім того, кабозантініб інгібує інші тирозинкінази, включаючи GAS6–рецептор (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора стовбурових кл= ітин (КІТ), TRKB, Fms-подібну тирозинкіназу-3 (FLT3) та ТІЕ-2.=

Фармакодинамічні ефекти

Кабозантініб показав пригнічення росту пухлини, пов’язану з дозою, регр= ес пухлини та/або пригнічене метастазування в широкому діапазоні доклінічних моделей пухлини.

= ;

Кардіологічна електрофізіологія

Збільшення від вихідного рівня у корегованому інтервалі QT з коригуванн= ям Фрідеріція (QTcF) на 10–15 мсек на 29-й день (але не на 1-й день) після поч= атку лікування кабозантінібом (в дозі 140 мг на день) спостерігалося у контрольованому клінічному дослідженні за участю хворих на медулярний рак щитовидної залози. Цей ефект не був пов’язаний із морфологічними змінами передсердної хвилі або виникненням нових серцевих ритмів. У цьому досліджен= ні жоден пацієнт, який отримував кабозантініб, не мав підтвердженого QTcF >= 500 мсек, що не було підтверджено при лікуванні НКК або ГЦК (у дозі 60 мг).

= ;

Клінічна ефективність та безпека

Клінічні дані щодо нирковоклітинної карциноми(НКК)після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF)

Безпеку та ефективність лікарського засобу КАБОМЕТИКС при лікуванні нирковоклітинної карциноми після попереднього лікування засобами, які вплив= ають на VEGF, оцінювали у рандомізованому відкритому багатоцентровому дослідженн= і ІІІ фази (METEOR). Пацієнти з розповсюдженою світлоклітинною нирковоклітинною карциномою (НКК), які раніше отримували щонайменше 1 курс лікув= ання інгібіторами рецепторів тирозинкінази VEGF (VEGFR TKI), були рандомізовані (1:1) для прий= ому КАБОМЕТИКСУ (N=3D 330) або еверолімусу (N =3D 328). Пацієнти могли отримувати інші попередні курси терапії, вклю= чаючи цитокіни, або антитіла, спрямовані на VEGF, на рецептори запрограмованої клітинної смерті-1 (PD-1) або його ліганди. Допускалися раніше ліковані пацієнти із метастазами у головний мозок. Виживаність без прогресування захворювання оцінювалася комітетом з проведення сліпої незалежної радіологічної експертизи, а первинний аналіз був проведений с= еред перших 375 рандомізованих пацієнтів. Вторинними кінцевими точками були частка пацієнтів з об’єктивною відповіддю та загальна виживані= сть (ЗВ). Оцінювання пухлини проводилися кожні 8 тижнів протягом перших 12 міся= ців, потім – через кожні 12 тижнів= .

Базові демографічні показники та характеристики захворювання були подібними у груп= ах, що приймали КАБОМЕТИКС= та еверолімус. Більшість пацієнтів були чолові= чої статі (75%), середній вік – 62 роки. 71% пацієнтів отримали лише один попередній курс VEGFR TKI<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:Calibri;letter-= spacing: .05pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi-language:EN-= US; mso-bidi-font-style:italic'>; 41% пацієнтів отримали сунітиніб як єдиний попередній курс VEGFR TKI<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:Calibri;letter-= spacing: .05pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi-language:EN-= US; mso-bidi-font-style:italic'>. Відповідно до критеріїв прогностичної категор= ії ризику Меморіального онкологічного центру Слоана–Кеттерінга (MSKCC), 46% мали сприятливий перебіг (0 факторів ризику), 42% – проміжний (1 фактор ризику),= 13% – поганий (2 або 3 фактори ризику). 54% пацієнтів мали 3 або більше органів= з метастазами, включаючи легені (63%), лімфатичні вузли (62%), печінку (29%) = та кістки (22%). Середня тривалість лікування становила 7,6 місяця (діапазон 0,3–20,5) у пацієнтів, які отримували КАБОМЕТИКС, та 4,4 місяця (діапазон 0,21–18,9) у пацієнтів, які отримували еверолімус.=

Статистично значуще покращення виживаності без прогресуван= ня захворювання спостерігається при застосуванні КАБОМЕТИКСУ у порівнянні з еверолімусом (рисунок 1 та табл= иця 1). Планований проміжний аналіз загальної виживаності проводився під час аналізу виживаності без прогресуван= ня захворювання та не досяг межі статистичної значущості (202 явища, НR =3D 0,68 [0,51, 0,90], р =3D 0,006).= У наступному незапланованому проміжному аналізі загальної виживаності було показано статистично значуще покращення у хворих, які приймали КАБОМЕТИКС, порівняно з групою еверолімусу (320 явищ, медіана 21,4 місяця та 16,5 місяц= я, НR =3D 0,66 [0,53, 0,83], р =3D 0,0003, рисунок 2). Порівнянні результати щодо= ЗВ спостерігалися при подальшому (дескриптивному) аналізі 430 явищ.

Дослідницький аналіз в<= /span>иживаності без прогресування захворювання та загальної виживаності у групі «всі рандомізо= вані пацієнти, які отримали не менше однієї дози досліджуваного лікарського засо= бу» також показав надійні результати на користь КАБОМЕТИКСУ у порівнянні з еверолі= мусом у різних підгрупах відповідно до віку (до < 65 років у порівнянні з >= 65 років, стать, група ризику Меморіального онкологічного центру Слоана–Кеттер= інга (сприятливий, проміжний, поганий), ECOG статус (0 або 1), час від постановки діагнозу до рандомізації (до <1 року порівняно з >1 року), МЕТ статус пухлини (високий в порівнянні з низьким або невідомим), метастази в кістках (відсутність в порівнянні з наявністю), вісцеральні метастази (відсутність в порівнянні з присутністю), метастази в кістках та вісцеральні метастази (відсутність в порівнянні з наявністю), кількість попередніх курсів = VEGFR-TKI (1 порівняно >2), тривалість першого VEGF(<6 місяців порівняно > 6 місяців).Резуль= тати щодо частки пацієнтів з об’єктивною відповіддю наведено у таблиці2.

Кількість пацієнтів гру= пи ризику

КАБОМЕТИКС

Еверолімус

3D"Подпись: =

КАБОМЕТИКС

Еверолімус

Місяці

Рис. 1. = Крива виживаності без прогресування захворювання, визначеної незалежним комітетом радіологічної експертизи у пацієнтів з НКК після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF) (перші 375 рандомізованих пацієнтів) (метод Каплана-Мейєра, дослідження METEOR)

Таблиця 1

<= b>Резюме результатів виживаності без прогресування захворювання (ВБПЗ), визначене незалежним комітетом радіологічної експертизи у пацієнтів з НКК після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF) (дослідже= ння METEOR)

	П= ервинний аналіз ВБПЗ популяції	П= опуляція ІТТ
Кінцева точка<= o:p>	К= АБОМЕТИКС	Е= веролімус	К= АБОМЕТИКС	Е= веролімус
	N =3D 187=	N =3D 188=	N =3D 330=	N =3D 328=
Медіана часу ВБПЗ (95% ДІ – довірчий інтервал), місяці	7,4 (5,6; 9,1)<= /o:p>	3,8 (3,7; 5,4)<= /o:p>	7,4 (6,6; 9,1)<= /o:p>	3,9 (3,7; 5,1)<= /o:p>
Співвідношення ризиків(HR) (95% ДІ), p-значення ¹	0,58 (0,45; 0,74), p <0,0001	0,51 (0,41; 0,62), p <0,0001

<= sup>1 Стратифікований логарифмічний ранговий критерій

<= b>

Кількість пацієнтів гру= пи ризику

КАБОМЕТИКС

Еверолімус

3D"Подпись:

КАБОМЕТИКС

Еверолімус

Місяці

Рис. 2. Крива загальної виживаності пацієнтів з НКК після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF) (м= етод Каплана –Мейєра, дослідження METEOR)

Таблиця 2

<= b>Резюме даних стосовно кількості пацієнтів з об'єктивною відповіддю згідно зі звітом незалежного комітету радіологічної експертизи (IRC) та звіту дослідників се= ред хворих на НКК після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:FR'>

<= o:p> <= o:p> <= o:p> К= інцева точка	П= ервинний аналіз показника об’єктивної відповіді в популяції ІТТ, дані IRC	П= оказник об’єктивної відповіді в популяції ІТТ, дані дослідників
К= АБОМЕТИКС	Е= веролімус	К= АБОМЕТИКС	Е= веролімус
N =3D 330=	N =3D 328=	N =3D 330=	N =3D 328=
Показник об’єктивної відповіді (лише часткова об’єктивна відповідь) (= ДІ 95%)	17% (13%, 22%)<= /o:p>	3% (2%, 6%)	24% (19%, 29%)<= /o:p>	4% (2%, 7%)
p-значення ¹	p<0,0001	p< 0,0001
Часткова відповідь	17%	3%=	24%	4%=
Медіана часу до першої відповіді, місяці (ДІ 95%)	1,91 (1,6; 11,0)	2,14(1,9; 9,2)<= /o:p>	1,91 (1,3; 9,8)=	3,50(1,8;5,6)
Стабілізація захворювання як найкраща відповідь	65%	62%	63%	63%
Прогресування захворювання як найкраща відповідь	12%	27%	9%=	27%

<= sup>1 Критерій хі-квадрат

Клінічні дані щодо лікування пацієнтів з нирковоклітинною карциномою, які раніше не отримували лікування=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:FR'>Безпеку та ефективність застосування у пацієнтів з нирковоклітинною карциномою, які раніше не отримували лікування, оцінювали в рандомізованому відкритому багатоцентровому дослідженні (CABOSUN). Пацієнти (N=3D157) з раніше неліков= аною, місцево-розповсюдженою або метастатичною світлоклітинною НКК були рандомізо= вані (1:1) для отримання лікарського засобу КАБОМЕТИКС (N=3D79) або сунітинібу (N=3D78). Пацієнти повинні= були мати захворювання середнього або високого ризику відповідно до визначень ка= тегорій ризику за класифікацією Міжнародного консорціуму баз даних метастатичних фо= рм НКК (IMDC). Пацієнти були стратифіковані за групою ризику IMDC і наявністю кісткових метастазів (так/ні). Близько 75% пацієнтів перенесли операцію з видалення нирки до початку лікування.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:FR'>Пацієнт повинен був мати один або два з зазначених нижче факторів ризику у випадку середнього ризику та три або більше факторів у випадку високого ризику: час= з моменту діагностики НКК до системного лікування < 1 року, гемоглобін < НМН (нижня межа норми), корегований рівень кальцію > ВМН (верхня межа норми), індекс KPS < 80%, нейтрофіли > ВМН, тромбоцити > ВМН.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:FR'>Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Вторинні кінцеві точки ефективності були визначені як показник об’єктивної відповіді= та загальна виживаність. Оцінку пухлини проводилися кожні 12 тижнів.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:FR'>Вихідні демографічні показники та характеристики захворювання були аналогічними у групах застосування лікарського засобу КАБОМЕТИКС та сунітинібу. Більшість пацієнтів були чоловіками (78%); середній вік – 62 роки. Розподіл пацієнтів за групами ризику IMDC був наступним: 81% пацієнтів у групі середнього ризику (1-2 фактори ризику), а = 19% – в групі високого ризику (≥3 факторів ризику). Більшість пацієнтів (= 87%) мали оцінку за функціональним статусом ECOG 0 або 1; 13% – оцінку 2. Кістко= ві метастази виявлені у 36% пацієнтів.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:FR'>Статистично значуще поліпшення виживаності без прогресування захворювання, яке ретроспективно оцінював незалежний комітет з проведення сліпої радіологічної експертизи (IRC), продемонструвало переваги на користь лікарського засобу КАБОМЕТИКС порівняно з сунітинібом (рисунок 3, таблиця 3). Результати аналізу, проведеного дослідн= иком та IRC, щодо визначення виживаності без прогресування захворювання узгоджувалися між собою.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:FR'>Пацієнти з позитивним і негативним статусом МЕТ демонстрували сприятливий ефект лікарського засобу КАБОМЕТИКС порівняно = з сунітинібом; причому більша активність спостерігалася у пацієнтів з позитив= ним статусом МЕТ в порівнянні з пацієнтами з негативним статусом MET (HR =3D 0,= 32 (0,16, 0,63) порівняно з 0,67 (0,37, 1,23)), відповідно.<= /p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:FR'>Терапію лікарським засобом КАБОМЕТИКС пов’язували= з тенденцією до більш тривалої виживаності порівняно з сунітинібом (таблиця 3). Це дослідження було недостатньо потужним для аналі= зу загальної виживаності, а отримані дані були незрілими.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:FR'>Дані стосовно показника об’єктивної відповіді наведені в таблиці 3. <= /span>

Кількість пацієнтів гру= пи ризику

КАБОМЕТИКС

Еверолімус

КАБОМЕТИКС

Еверолімус

Місяці

3D"Подпись: =

<= b>Рис. 3. Крива виживаності без прогресування захворювання у пацієнтів з НКК, які раніше не отримували лікування (дані IRC, метод Каплана-Мейєра)<= /span>

Таблиця 3

Результати ефективності у пацієнтів з НКК, які раніше не отримували лікування (популяц= ія ITT, дослідження CABOSUN)

= ;

Показник	КАБОМЕТИКС (N=3D79)	Сунітиніб (N=3D78)
Виживаність без прогресування захворювання за даними IRC ^а
Медіана виживаності без прогресування (9= 5% ДІ)	8,6 (6,2; 14,0)	5,3 (3,0; 8,2)
HR (95% ДІ); стратифіковано^{б, в}	0,48 (0,32; 0,73)
Двостороннє, логарифмічне рангове p-знач= ення: стратифіковано ^б	p=3D0,0005
Виживаність без прогресування захворювання за даними дослідника
Медіана виживаності без прогресування (9= 5% ДІ)	8,3 (6,5; 12,4)	5,4 (3,4; 8,2)
HR (95% ДІ), стратифіковано^{б, в}	0,56 (0,37; 0,83)
Двостороннє, логарифмічне рангове p-значення: стратифіковано ^б	p=3D0,0042
Загальна виживаність
Медіана загальної виживаності у місяцях (95% ДІ)	30,3 (14,6; NE)	21,0 (16,3; 27,0)
HR (95% ДІ), стратифіковано^{б, в}<= o:p>	0,74 (0,47; 1,14)
Показник об’єктивної відповіді, n (%) за дани= ми IRC
Повні відповіді	0	0
Часткові відповіді	16 (20)	7 (9)
Об’єктивна відповідь (лише часткові відповіді)	16 (20)	7 (9)
Стабілізація захворювання	43 (54)	30 (38)
Прогресування захворювання	14 (18)	23 (29)
Показник об’єктивної відповіді, n (%) за дани= ми дослідника
Повні відповіді	1 (1)	0
Часткові відповіді	25 (32)	9 (12)
Об’єктивна відповідь (лише часткові відповіді)	26 (33)	9 (12)
Стабілізація захворювання	34 (43)	29 (37)
Прогресування захворювання	14 (18)	19 (24)

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:FR'>}

<= sup>а Відповідн= о до прийнятого в ЄС цензурування даних.

<= sup>б Фактори стратифікації відповідно до IxRS включали категорії ризиків IMDC (середній ризик, високий ризик та наявність метастазів у кістках (так/ні)).=

^в Розраховано на основі моделі пропорційних ризиків Кокса з корегуванням на фактори стратифікації відповідно до IxRS. Відношення ризиків < 1 вказує = на виживаність без прогресування на користь кабозантінібу.

<= /p>

Клінічні дані при гепатоцелюл= ярної карциномі (ГЦК)

Безпеку та ефективність лікарського засобу КАБОМЕТИКС оцінювали в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази ІІІ (CELESTIAL). Пацієнти (N=3D707= ) з ГЦК, яка не реагує на радикальне лікування, та які раніше отримували сорафеніб у зв’язку з розповсюдженою формою захворювання, були рандомізовані (2:1) для отримання лікарського засобу КАБОМЕТИКС (N=3D470) або плацебо (N=3D237). Па= цієнти могли отримувати ще одну попередню системну терапію у зв’язку з розповсюдже= ною формою захворювання на додаток до сорафенібу. Рандомізація була стратифіков= ана за етіологією захворювання (вірус гепатиту В [з або без вірусу гепатиту С], вірус гепатиту С [без вірусу гепатиту В] або інша категорія пацієнтів), географічним регіоном (Азія, інші регіони) та за наявністю екстрагепатичного поширення захворювання та/або макроваскулярних інвазій (так/ні).=

Первинна кінцева точка ефективності була визначена як загальна виживаність. Вторинними кінцевими точками ефективності були виживаність без прогресування захворювання та показник об’єктивної відповіді, що оцінюються дослідником з використанням Критеріїв оцінки відповіді на лікування при солідних пухлинах (RECIST) 1.1. Пухлини оцінювали кожні 8 тижнів. Суб'єкти продовжували лікування сліпим методом після радіологічного підтвердження прогресування захворювання, допо= ки вони відчували клінічні переваги або допоки не виникне потреба у подальшій системній терапії або місцевій, спрямованій на печінку протипухлинній терап= ії. Перехід з плацебо до кабозантінібу не дозволявся під час сліпої фази лікува= ння.

Базові демографічні показники та характеристики захворювання були подібними між групами застосу= вання лікарського засобу КАБОМЕТИКС та плацебо і представлені нижче для всіх 707 рандомізованих пацієнтів:

Чоловіки: 82%

Середній вік: 64 роки.=

Європеоїдна раса: 56%, азіати: 34%

Оцінка функціонального статусу за критеріями ECOG на рівні 0: 53% або на рівні 1: 47%

Печінкова недостатність ступеня А за класифікацією Чайлда – П’ю: 99%, ступеня В: 1%

Етіологія ГКК включала= 38% пацієнтів з вірусом гепатиту В (ВГВ), 21% з вірусом гепатиту С (ВГС), 40% і= нших (ані ВГВ, ані ВГС).

Наявність макроскопічн= ої судинної інвазії та/або позапечінкової пухлини: 78%.

Рівні альфа-фетопротеї= ну (AFP) ≥400 мкг/л: 41%.

Місцево-реґіонарна трансартеріальна емболізація або процедури хемоінфузії: 44%

Променева терапія перед лікуванням кабозантінібом: 37%

Медіана тривалості лікування сорафенібом: 5,32 місяці

72% пацієнтів отримува= ли один, а 28% - 2 попередні схеми системної терапії для лікування розповсюдже= ної форми захворювання.

Статистично значуще поліпшення загальної виживаності було продемонстровано для лікарського засо= бу КАБОМЕТИКС відносно плацебо (таблиця 4, рисунок 4).

Дані стосовно виживано= сті без прогресування захворювання та показник об’єктивної відповіді представлені в таблиці 4.<= /span>

Таблиця 4

Результати ефективності у пацієнтів з ГЦК (популяція ITT, дослідження CELESTIAL)

= ;

Показник	КАБОМЕТИКС (N=3D470)	Плацебо (N=3D237)
Загальна виживаність
Медіана загальної виживаності (95% ДІ), місяці	10,2 (9,1; 12,0)	8,0 (6,8; 9,4)
HR (95% ДІ)^1,2=	0,76 (0,63; 0,92)
p-значення ¹	p=3D0,0049
&nb= sp;
Виживаність без прогресування захворювання 3
Медіана виживаності без прогресування (9= 5% ДІ)	5,2 (4,0; 5,5)	1.9 (1.9; 1.9)
HR (95% ДІ)¹	0,44 (0,36; 0,52)
p-значення ¹	p<0,0001
Розрахунок частки пацієнтів без певних подій через 3 місяці після лікування (метод Каплана-Мейєра)
% (95% ДІ)	67,0% (62,2%; 71,3%)	33,3% (27,1%; 39,7%)
Показник об’єктивної відповіді, n (%)³
Повні відповіді (CR)	0	0
Часткові відповіді (PR)	18 (4)	1 (0,4)
Об’єктивна відповідь (CR+PR)<= /span>	18 (4)	1 (0,4)
p-значення ^1,4	p=3D0,0086
Стабілізація захворювання	282 (60)	78 (33)
Прогресування захворювання	98 (21)	131 (55)

= ;

<= sup>1 2-сторонній, стратифікований, логарифмічний ранговий критерій, в якому факторами стратифікації є етіологія захворювання (вірус гепатиту В [з або б= ез вірусу гепатиту С], вірус гепатиту С [без вірусу гепатиту В] або інша катег= орія пацієнтів), географічний регіон (Азія, інші регіони) та наявність екстрагепатичного поширення захворювання та/або макроваскулярних інвазій (т= ак / ні) (за даними IVRS).

<= sup>2 Розраховано на основі моделі пропорційних ризиків Кокса.<= /p>

<= sup>3 За оцінкою дослідника відповідно до критеріїв RECIST 1.1.=

<= sup>4 Стратифікований критерій Кохрана-Мантеля-Гензеля (CMH).

Місяці

КАБОМЕТИКС

Плацебо

Кількість пацієнтів гру= пи ризику

КАБОМЕТИКС

Плацебо

=

3D"Подпись:

Місяці

Кількість пацієнтів гру= пи ризику

КАБОМЕТИКС

Плацебо

КАБОМЕТИКС

Плацебо

=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:FR; mso-bidi-font-weight:bold'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:FR; mso-bidi-font-weight:bold'>Частка системної непроменевої і локальної спрямо= ваної на печінку системної протипухлинної терапії не за протоколом (NPACT) станов= ила 26% у групі застосування кабозантінібу і 33% у групі плацебо. Пацієнтам, які отримували такі види терапії, довелося припинити лікування досліджуваним режимом. Пошуковий аналіз загальної виживаності з цензуруванням даних за застосуванням NPACT забезпечив дані на підтримку результатів первинного аналізу: показник HR, скоригований на фактори стратифікації (на IxRS), стан= овив 0,66 (95% ДІ: 0,52, 0,84; стратифіковане логарифмічне рангове p-значення =3D 0,0005). Розрахунок середньої тривалості загальної виживаності методом Каплана-Мейєра склав 11,1 місяця в групі кабозантінібу порівняно з 6,9 міся= цями в групі плацебо, що дає розрахункову відмінність у медіанах на рівні 4,2 місяця.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua= ge:FR; mso-bidi-font-weight:bold'>Якість життя оцінювали без прив’язки до конкретн= ого захворювання (QoL) за допомогою опитувальника EuroQoL EQ-5D-5L. Негативний вплив лікарського засобу КАБОМЕТИКС порівняно з плацебо на показник індексу корисності EQ-5D спостерігався протягом перших тижнів лікування. Після цього періоду доступні лише обмежені дані QoL.

Пе= діатрична популяція

Єв= ропейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання представити результати досліджень лікарського засобу КАБОМЕТИКС у всіх підгрупах педіатричної популяції щодо лікування гепатоцелюлярної карциноми, а також карцином нирок= і ниркової миски (за винятком нефробластоми, нефробластоматозу, світлоклітинн= ої саркоми, мезобластної нефроми, ниркової медулярної карциноми та рабдоїдної пухлини нирок) (див. розділ «Спосіб застосування та дози» стосовно інформац= ії про застосування лікарського засобу у дітей).

Фар= макокінетика.

Абсорбція

Після перорального введення пікова концентрація кабозантінібу в плазмі досягається через 3–4 години. Профілі концентрація в плазмі в залежності від часу показують другий пік абсорбції приблизно через= 24 години після введення, що свідчить про те, що кабозантініб може пройти кишково-печінкову рециркуляцію.

Повторне щоденне застосування кабозантінібу у дозі= 140 мг протягом 19 днів призвело до збільшення середнього накопичення кабозанті= нібу приблизно в 4–5 разів (на основі площі під фармакокінетичною кривою «концентрація–час») у порівнянні з одноразовим введенням дози; стабільний с= тан досягнуто приблизно на 15 день.

Їжа з високим вмістом жиру помірно підвищила максимальну концентрацію діючої речовини в плазмі крові та значення площі п= ід фармакокінетичною кривою «концентрація–час» (41% та 57% відповідно) у порів= нянні із станами натще у здорових добровольців, які приймали перорально одну дозу кабозантінібу, що становила 140 мг. Інформація про вплив їжі, прийнятої чер= ез 1 годину після введення кабозантінібу, відсутня.

Біологічна еквівалентність не могла бути продемонстрована між кабозантінібом у капсула= х та у таблетках після введення разової дози 140 мг здоровим добровольцям. Спостерігалося збільшення на 19% максимальної концентрації діючої речовини в плазмі крові після введення таблетки (КАБОМЕТИКС) у порівнянні з капсулою (КОМЕТРИК). Менш ніж 10% різниця показників площі під фармакокінетичною кри= вою «концентрація–час» спостерігалася після прийому таблеток кабозантінібу (КАБОМЕТИКС) та капсул (КОМЕТРИК).

Розподіл

Кабозантініб має високий ступінь зв’язування із= білком плазми людини (≥99,7%). На пі= дставі виміру фармакокінетичних показників, об’єм розподілу (Vz) становить приблиз= но 212 л. Зв’язування з білками плазми не змінювалось у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок = або печінки.

Біотрансформація

Кабозантініб метаболізується in vivo. Чотири метаболіти = були наявні в плазмі при рівнях впливу (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація–час») більше 10% від вихідних метаболітів: XL184-N-оксид, про= дукт розщеплення аміду XL184, моногідроксисульфат XL184 та сульфат продукту розщеплення 6-десметил аміду. Два некон’юговані метаболіти (XL184-N-оксид та продукт розщеплення аміду XL184) мають <1% цільової активності пригнічен= ня кінази вихідного кабозантінібу, кожен з них становить <10% загального вп= ливу на плазму крові, пов’язаного з лікарським засобом.

Кабозантініб являє собою субстрат для метаболізму CYP3A4 in vitro, оскільки нейтраліз= уюче антитіло до CYP3A4 пригнічує утворення метаболіту XL184-N-оксиду на >80%= в мікросомальній інкубації печінки людини, каталізованій NADPH; для порівнянн= я, нейтралізуючі антитіла до CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 та CYP2E1 не впливали на утворення метаболітів кабозантінібу. Нейтралізуюче антитіло до CYP2C9 показало мінімальний вплив на утворення метаболіту кабозантінібу (тобто зниження на <20%).

Виведення

При пероральному застосуванні кабозантінібу в дозах від 20 мг до 140 мг середній час напіввиведення з плазми крові кабозантінібу за даними дослідже= нь за участю 1883 пацієнтів і 140 здорових добровольців становить близько 110 годин. Середній плазмовий кліренс <= /span>(уявний кліренс) дорівнює майже 2,48 л/год, пі= сля стабільної експозиції. Бли= зько 81% міченої ізотопами дози виявля= ли протягом 48 діб після застосування одноразової дози = ¹⁴C-кабозантінібу у здорових добровольців, при цьому майже 54% дози виводилося з фекаліями,= а близько 27% – виводилося із сечею.

Фармакокінетика у особливих групах пацієнтів<= /o:p>

Ниркова недостатніст= ь

Результати дослідження за участю пацієнтів з нирковою недостатністю,із застосуванням о= дноразової дози кабозантінібу 60 мг, вказують= на те, що співвідношення середнього геометричного значення, розрахованого мето= дом найменших квадратів, для кабозантінібу в плазмі крові, максимальної концентрації діючої речовини в плазмі крові та площі під фармакокінетичною кривою «концентрація – час» від 0 до безкінечності були на 19% та 30% вищими для пацієнтів з легкою формою ниркової недостатності (ДІ 90% для максимальн= ої концентрації діючої речовини в плазмі крові від 91,60% до 155,51%; площі під фармакокінетичною кривою, яка описує залежність «концентрація–час», від 0 до безкінечності від 98,79% до 171,26%) та на 2% і на 6–7% вищими (ДІ 90% для максимальної концентрації діючої речовини в плазмі крові від 78,64% до 133,= 52%, площі під фармакокінетичною кривою «концентрація – час» від 0 до безкінечно= сті від 79,61% до 140,11%) у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатнос= ті в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Пацієнти з гострою нирковою недостатністю не вивчалися.

Печінкова недостатність

За результатами інтегрованого аналізу популяційної фармакокінетики кабозантінібу у здорових добровольців та хворих на рак (у т.ч. ГЦК) клінічно значущої відмінності середнього рівня експозиції кабозантінібу в плазмі не спостерігали серед пацієнтів з нормальною функцією печінки (n=3D1425) та легкою формою печінко= вої недостатності (n=3D558). Дані стосовно пацієнтів із середньою формою печінк= ової недостатності (n=3D15) за критеріями NCI-ODWG (Робочої групи з питань дисфу= нкцій органів при Національному інституті раку (США)) є обмеженими. Фармакокінети= ку кабозантінібу не оцінювали у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Раса
Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущих розбіжностей в фармакокінетиці кабозантінібу залеж= но від раси пацієнта.

Клінічні характеристи= ки.

Показання.

Нирковоклітинна карцинома (НКК)

КАБОМЕТИКС показаний для лікування розповсюдженої нирковоклітинної карциноми (НКК= ):

- у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували= лікування і мають середній або високий ризик (див. розділ «Ф= армакодинамічні властивості»);

- у дорослих пацієнтів після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію су= дин (VEGF).

= Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК)

КАБОМЕТИКС показаний як монотерапія гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) у дорослих пацієн= тів, які раніше отримували лікування сорафенібом.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу= .

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобі= в на кабозантініб

Інгібітори та індуктори CYP3A= 4

Попередній прийом кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, у дозі 400= мг 1 раз на добу протягом 27 днів перед застосуванням разової дози кабозантіні= бу, збільшував вміст кабозантінібу в плазмі крові на 38 % (AUC) та зменшував кліренс кабозантінібу на 29% у здорових добровольців. Потужні інгібітори CY= P3A4 слід застосовувати з обережністю (включаючи ритонавір, ітраконазол, еритром= іцин, кларитроміцин, грейпфрутовий сік).

Попередній прийом рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4, у дозі 600 м= г 1 раз на добу протягом 31 днів перед застосуванням разової дози кабозантінібу= , зменшував вміст кабозантінібу в плазмі крові на 77 % (AUC) та збільшував кліренс кабо= зантінібу в 4,3 рази у здорових добровольців. Слід уникати постійного одночасного введення потужних індукторів CYP3A4 (включаючи рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал або лікарські засоби, що містять звіробій (Hyperi= cum perforatum)).

Регулятори рН шлунково-кишкового тракту

Попередній прийом езомепразолу, інгібітора протонної помпи (ІПП), у дозі 40 мг 1 раз на = добу протягом 6 днів перед застосуванням разової дози кабозантінібу100 мг вказує= на те, що це не має клінічно значущого впливу на вміст кабозантінібу в плазмі крові (AUC) у здорових добровольців. При одночасному введенні кабозантінібу= з агентами, що змінюють рН шлунка, корегування дози не рекомендується (включа= ючи ІПП, антагоністи рецепторів Н2 та антациди).

Інгібітори MRP2

Дані досліджень in vitro вказують, що кабозантініб є субстратом MRP2. Тому введення інгібіторів MRP2 може призвес= ти до збільшення концентрації кабозантінібу в плазмі.

Секвестранти жовчних кислот

Секве= странти, такі як холестирамін та холестагель= , можуть вступати в реакцію з кабозантінібом та впливати на поглинання (або реабсорб= цію), знижуючи дозу, що є несприятливим впливом<= /span> (див. розділ «Фармакодинамика»). Клінічне значення цих потенційних впливів невідоме.

Вплив кабозантінібу = на інші лікарські засоби

Вплив кабозантінібу на фармакокінетику протизаплідних стероїдів не досліджувався. Оскільки контрацептивний ефект не може бути гарантований, рекомендується використовувати додатковий метод контрацепції, зокрема бар’є= рний.

Через високі рівні зв’язування кабозантінібу з білками плазми крові (ди= в. розділ «Фармакокінетика») можлива взаємодія з варфарином – заміщення протеїнів пла= зми. У такому випадку слід контролювати показники міжнародного коефіцієнту нормалізації (INR).

Інгібітори P-глікопротеїну

Кабозантініб є інгібітором (IC₅₀ =3D 7,0 = mМ), але не субстратом P-глікопротеїнової (P-gp) транспортної активності в двонаправленій системі з використанням клітин, сконструйованих для експресії Р-глікопротеїну (MDCK-MDR1). Одночасне застосування інгібіторів P-gp може збільшувати концентрацію кабозантінібу у плазмі крові. Пацієнтів слід попереджати про прийом лікарських засобів, які вливають на Р-gp (таких як фексофенадин, аліскірен, амбрисентан, дабігатрану етексилат, дигоксин, колхіцин, маравірок, позаконазол, ранолазин, саксагліптин, ситагліптин, талінолол, толваптан) під час прийому кабозантінібу.

Особливості застос= ування.

Оскільки більшість побічних реакцій можуть виникати на початку лікуванн= я, необхідний ретельний контроль протягом перших восьми тижнів лікування з метою виявлення побічних реакцій та підвищеної індивідуальної чутливості до лікарського засобу щодо можливої модифікації д= ози. Події, що зазвичай мають ранній початок, включають гіпокальціємію, гіпокаліємію, тромбоцитопенію, артеріальну гіпертензію, синдром долонно-підошовної еритродизестезії (СДПЕ), протеїнурію та розлади шлунково-кишкового тракту (біль у животі, запалення слизової оболонки, запо= р, діарея, блювання).

Під час базисного клінічного дослідження (дослідження METEOR) 59,8% та = 70% пацієнтів з нирковоклітинною карциномою після попереднього лікування засоба= ми, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF), потребували зниження = дози та переривання терапії внаслідок побічних реакцій, відповідно. Для 19,3% пацієнтів було потрібно два зниження дози. Середній час до першого зниження дози становив 55 днів, а до переривання першої дози – 38 днів.

У пацієнтів з нирковоклітинною карциномою, які раніше не отримували лікування, зниження дози та переривання терапії проведене 46% та 73% пацієн= тів, які отримували кабозантініб у клінічному випробуванні, відповідно (дослідже= ння CABOSUN).

При лікуванні гепатоцелюлярної карциноми після попередньої системної терапії зниження дози та припинення терапії відбулося у 62% та 84% пацієнті= в, які отримували кабозантініб у клінічному випробуванні, відповідно (дослідже= ння CELESTIAL). Для 33% пацієнтів було потрібно два зниження дози. Середній час= до першого зниження дози становив 38 днів, а до переривання першої дози – 28 д= нів. Для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня рекомендовано забезпечити більш ретельний моніторинг.

Вплив на гепатобіліарну систему

Атипові результати функціональних печінкових проб (підвищення рівнів аланінамінотрансферази (А= ЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну) часто спостерігають у пацієнт= ів, які отримують лікування кабозантінібом. Перед початком лікування кабозантін= ібом рекомендовано провести функціональні печінкові проби (АЛТ, АСТ, білірубін) = та забезпечити ретельний моніторинг цих параметрів під час лікування. У випадку погіршення результатів функціональних печінкових проб у зв’язку з лікуванням кабозантінібом (тобто за відсутності альтернативної причини) слід дотримува= тися рекомендацій з модифікації дози, які представлені в таблиці 5 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кабозантініб виводиться переважно печінкою. Для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня рекомендовано забезпечити більш ретельний моніторинг загальної безпеки (див. також розділи «Особливості застосування» та «Фармак= окінетика»). Печінкова енцефалопатія на тлі лікування кабозантінібом з’являлася у віднос= но більшій частці пацієнтів з печінковою недостатністю помірного ступеня (В за шкалою Чайлда – П’ю). КАБОМЕТИКС не рекомендовано застосовувати у пацієнтів= з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (С за шкалою Чайлда – П’ю), оскіль= ки кабозантініб не вивчався в цій популяції, і його експозиція може збільшуват= ися у цих пацієнтів.

Печ= інкова енцефалопатія

У дослідженні ГЦК (дослідження CELESTIAL) випадки печінкової енцефалопатії повідомляли частіш= е в групі кабозантінібу, аніж в групі плацебо. На фоні застосування кабозантіні= бу виникала діарея, блювання, зниження апетиту та порушення електролітного балансу. У пацієнтів з ГЦК та порушенням функції печінки ці реакції з боку інших систем і органів можуть бути передвісниками розвитку печінкової енцефалопатії. Рекомендовано контролювати стан пацієнта на предмет ознак і симптомів печінкової енцефалопатії.

Перфорації та фістули

При лікуванні кабозантінібом відмічалися серйозні перфорації шлунково-к= ишкового тракту (ШКТ) та фістули, зокрема з летальними наслідками. Стан пацієнтів із запальним захворюванням кишечника (наприклад, хворобою Крона, виразковим колітом, перитонітом, дивертикулітом або апендицитом), інфільтрацією пухлин= и у ШКТ або ускладненнями від попередньої хірургії ШКТ (особливо коли це пов’яз= ано з уповільненим або неповним загоєнням рани) слід ретельно оцінити перед початком лікування кабозантінібом та контролювати під час лікування на пред= мет виникнення симптомів перфорацій і фістул, включаючи абсцеси та сепсис. Пост= ійна або періодична діарея під час лікування може бути фактором ризику розвитку фістули прямої кишки. Лікування кабозантінібом слід повністю припинити пацієнтам, у яких з’явилася перфорація ШКТ або фістула, яку не вдається належним чином вилікувати.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ)<= o:p>

Діарея, нудота/блювання, зниження апетиту, а також стоматит/біль у ротовій порожнині є найчастішими повідомленими побічними реакціями з боку Ш= КТ (див. розділ «Побічні реакції»). Для попередження зневоднення, порушення електролітного балансу та втрати ваги слід призначити невідкладне медикаментозне лікування, зокрема підтримуючу терапію антиеметиками, протидіарейними засобами та антацидами. У випадку постійних або рецидивних побічних реакцій з боку ШКТ слід розглянути доцільність призупинення терапії або зниження дози чи повної відміни кабозантінібу (див. таблицю 5).

Тромбоемболічні події

Під час лікування кабозантінібом спостерігали епізоди венозної тромбоемболії, включаючи легеневу емболію, та артеріальну тромбоемболію, ін= оді з летальним наслідком. Пацієнтам з високим ризиком появи епізодів тромбоемб= олії або пацієнтам з наявністю цих епізодів в анамнезі слід призначати кабозанті= ніб з обережністю. У дослідженні ГЦК (CELESTIAL) на тлі лікування кабозантінібом спостерігали тромбоз портальної вени, у тому числі один випадок з летальним наслідком. Пацієнти з інвазією портальної вени в анамнезі, скоріше за все, зазнають більшого ризику розвитку тромбозу портальної вени. Пацієнтам з гос= трим інфарктом міокарда або з будь-яким іншим клінічно значущим тромбоемболічним ускладненням застосування кабозантінібу слід припинити.
Кровотечі

При прийомі кабозантінібу зареєстровано випадки тяжких кровотеч, іноді з летальним наслідком. Перед початком лікування кабозантінібом стан пацієнтів= , у яких виникла тяжка кровотеча, потрібно ретельно оцінити. Пацієнтам з високим ризиком кровотеч або пацієнтам групи ризику кабозантініб не слід призначати= .

У дослідженні ГЦК (CELESTIAL) повідомляли про випадки кровотеч з леталь= ними наслідками, які частіше виникали на тлі застосування кабозантінібу, ніж плацебо. Фактори ризику тяжких кровотеч у пацієнтів з розповсюдженою ГЦК мо= жуть включати інвазію пухлини у великі кровоносні судини та наявність цирозу печінки, що призводить до варикозу вен стравоходу, портальної гіпертензії та тромбоцитопенії. У дослідження CELESTIAL не набирали пацієнтів з супутнім лікуванням антикоагулянтами або антитромбоцитарними засобами. Також у це дослідження не включали пацієнтів, яким не лікували або повністю не вилікув= али варикоз з кровотечами або високим ризиком кровотечі.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;background:whitesmoke;mso-ansi-language= :UK'>Аневризми та розшарування артерій

Засто= сування інгібіторів шляху VEGF у паціє= нтів з гіпертонією або без неї може сприяти формуванню аневризм та/або розшаруванню артерій. Перед початком прийому препарату цей ризик слід ретельно розглянут= и у пацієнтів з такими факторами ризику, як гіпертонія або аневризма в анамнезі= .

Тромбоцитопенія

У дослідженні ГЦК (CELESTIAL) повідомляли про випадки тромбоцитопенії та зниження рівнів тромбоцитів. Під час лікування кабозантінібом слід контролю= вати рівні тромбоцитів та скорегувати дозування відповідно до ступеня тяжкості тромбоцитопенії (див. таблицю 5).

Ускладнення при загоєнні ран<= /u>

Зареєстровано випадки ускладнення процесу загоєння ран при прийомі кабозантінібу. Рекомендується припинити терапію кабозантінібом за 28 днів до планової операції, включаючи хірургічну стоматологію або інвазивні стоматологічні процедури, якщо можливо. Рішення про відновлення лікування кабозантінібом після проведення хірургічних втручань необхідно приймати, зважаючи на клінічну оцінку процесу загоєння рани. Пацієнтам з ускладненням процесу загоєння ран, що потребують медичного втручання, лікування кабозантінібом слід припинити.

Артеріальна гіпертензія
Застосування кабозантінібу асоціювалося із підвищенням частоти розвитку артеріальної гіпертензії. Перед початком лікування кабозантінібом необхідно забезпечити контроль артеріального тиску. Рекомендується моніторинг артеріального тиску та лікування артеріальної гіпертензії відповідно до стандартів ведення пацієнтів із відповідною патологією. У разі тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії, що зберігається незважаючи на вжиті належ= ні медичні заходи, лікарю необхідно прийняти рішення про припинення лікування = або зменшення дози. У разі гіпертонічного кризу лікування кабозантінібом слід припинити.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;background:whitesmoke;mso-ansi-language= :UK'>Остеонекроз

Випад= ки остеонекрозу щелепи (ОНЩ) спостерігалися при застосуванні кабозантінібу. Пе= ред початком прийому кабозантінібу та періодично під час терапії кабозантінібом слід проводити огляд ротової порожнини. Пацієнтів слід проінформувати щодо гігієни ротової порожнини. Лікування кабозантінібом слід проводити принаймн= і за 28 днів до запланованої стоматологічної операції або інвазивних стоматологі= чних процедур, якщо це можливо. Слід бути обережними пацієнтам, які отримують засоби, пов’язані з ОНЩ, такі як бісфосфонати. Кабозантініб слід припинити = застосовувати пацієнтам, у яких виникав ОНЩ.

Синдром долонно-підошовної еритродизестезії (СД= ПЕ)

Випадки виникнення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії (СДПЕ)б= ули зареєстровано у пацієнтів, які отримували кабозантініб. При тяжкому СДПЕ сл= ід враховувати можливість припинення лікування кабозантінібом. У випадках появи долонно-підошовного синдрому прийом кабозантінібу слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до 1 ступеня.

Протеїнурія

Під час лікування кабо= зантінібом повідомлялося про випадки виникнення протеїнурії. Під час лікування к= абозантінібом потрібно регулярно контролювати вміст білк= а в сечі. Кабозантініб слід відмінити, якщо у пацієнта розвивається нефротичний синдром.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ)<= o:p>

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ), був зареєстровані у пацієнтів, які отримували кабозантініб. СОЗЕ, що може супроводжуватися судомами, порушення зору, головним болем, сплутаністю свідомості та неврологічними розладами. Пацієнтам із СОЗЕ рекомендується припинити лікува= ння кабозантінібом.

Подовження інтерв= алу QT

Кабозантініб рекомендується застосовувати із обережністю пацієнтам з подовженням інтервалу QT в анамнезі, які приймають лікарські засоби, що сприяють подовженню інтервалу QT, та пацієнтам з відповідними попередніми серцевими захворюваннями, брадикардією або порушеннями електролітного балан= су. При застосуванні кабозантінібу потрібен періодичний моніторинг за допомогою= ЕКГ і визначення сироваткових концентрацій калію, кальцію, магнію.

Порушення функції щитовидної залози<= /span>

Усім пацієнтам рекомендований лабораторний контроль щитовидної залози до початку застосування лікарського засобу. Пацієнти з наявним гіпотиреозом або гіпертиреозом повинні проходити лікування відповідно до стандартної медичної практики до початку терапії кабозантінібом. Під час лікування кабозантінібом за станом усіх пацієнтів слід уважно спостерігати щодо виникнення озн= ак та симптомів дисфункції щитовидної залози та періодично контролювати у них = роботу щитовидної залози. Пацієнти, у яких розвивається дисфункція щитовидної зало= зи, повинні лікуватися відповідно до стандартної медичної практики залежно від = типу виявленої дисфункції.

Атипові результати біохімічного аналізу крові <= o:p>

Застосування кабозантінібу пов’язане з підвищеною частотою порушення електролітного балансу (включаючи гіпо- та гіперкаліємію, гіпомагніємію, гіпокальціємію, гіпонатріємію). Рекомендовано контролювати параметри біохімічного аналізу крові під час лікування кабозантінібом, а за потреби – призначити відповідну замісну терапію згідно зі стандартами клінічної практики. Випадки печінкової енцефалопатії у пацієнтів з ГЦК можна пояснити порушенням електролітного балансу, що з’являється на тлі лікування. Якщо серйозні відхилення лаборато= рних параметрів від норми зберігаються або періодично повторюються, необхідно розглянути доцільність призупинення терапії, зменшення дози чи повної відмі= ни кабозантінібу (див. таблицю 5).

Інгібітори та індуктори CYP3A4.

Кабозантініб є субстратом для CYP3A4. Одночасний прийом кабозантінібу та інгібітора CYРЗА4 кетокона= золу може призвести до вираженого збільшення експозиції кабозантінібу. Особлива обережність потрібна при застосуванні агентів, що є сильними інгібіторами CYP3A4, одночасно з кабозантінібом. Одночасне застосування кабозантінібу з потужними індукторами CYP3A4, наприклад з рифампіцином, може зменшувати експозицію і розподіл кабозантінібу. Тому слід уникати супутнього введення агентів, які є сильними індукторами CYP3A4, та кабозантінібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрат P-глікопротеїну

Кабозантініб є інгібітором (IC₅₀ =3D 7,0 = mМ), але не субстратом P-глікопротеїну (P-gp) транспортної активності в двонаправленій системі з використанням клітин, сконструйованих для експресії Р-глікопротеїну (MDCK–MDR1). Одночасне застосування інгібіторів P-gp може збільшувати концентрацію кабозантінібу у плазмі крові. Пацієнтів слід попереджати про прийом лікарських засобів, що впливають на Р-gp (таких як фексофенадин, аліскірен, амбрисентан, дабігатрану етексилат, дигоксин, колхіцин, маравірок, позаконазол, ранолазин, саксагліптин, ситагліптин, талінолол, толваптан) під час прийому кабозантінібу (див. розділ «Взаємодія= з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітори MRP2

Введення інгібіторів M= RP2 може збільшувати концентрацію кабозантінібу в плазмі крові. Інгібітори MRP2= слід застосовувати обережно (включаючи циклоспорин, ефавіренз, емтрицитабін) (ди= в. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зас= тереження щодо допоміжних речовин

Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом Lapp-лактази або мальабсорбц= ією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 20 мг – містить 15,54 мг лактози.=

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 40 мг – містить 31,07 мг лактози.=

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 60 мг – містить 46,61 мг лактози.=

Будь-які залишки невикористаного лікарського засобу або відходи потрібно утилізувати відпові= дно до стандартів лікарняної практики.

Спо= луки натрію

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто є практично віл= ьним від натрію.

<= /span>

Застосування у період вагітності або годування груддю.=

Жінки репродуктивного віку/контрацепція для чоловіків і жінок

Жінкам репродуктивного віку під час лікування кабозантінібом слід уника= ти вагітності. Жінки репродуктивного віку та чоловіки повинні використовувати ефективні ме= тоди контрацепції протягом лікування та 4 місяців після завершення курсу лікуван= ня. Оскільки пероральні контрацептиви, можливо, не вважатимуться ефективними методами контрацепції, у разі їх використання слід вживати інших запобіжних заходів (див. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємод= ій»).

Ваг= ітність

Даних щодо застосування кабозантінібу вагітними жінками немає. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Кабозантініб не слід застосовувати протягом вагітності, окрім випадків нагальної клінічної необхідності.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє кабозантініб або його метаболіти у грудне молоко людини. Не можна виключати ризик для немовляти, що перебуває на грудному вигодовуванні,тому під час лікування кабозантінібом та принаймні протягом 4 місяців після завершення лікування необхідно припинити грудне вигодовування= .

Фертильність.

Даних щодо впливу кабозантінібу на фертильність людини немає. Результати досліджень вказують на те, що кабозантініб може негативно вплинути на фертильність у чоловіків та жінок. Чоловікам і жінкам необхідно використовувати ефективні методи контрацепції пі= д час лікування.

Здатність впливати= на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Кабозантініб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Під час лікування кабозантінібом деякі пацієнти повідомляли про побічні реакції, такі як стомлюваність та слабкіст= ь. Під час лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні автотранспо= ртом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування лікарським засобом КАБОМЕТИКС має призначати і проводити ліка= р, який має досвід призначення протипухлинних лікарських засобів.

Спосіб застосування

КАБОМЕТИКС призначений для перорального застосування. Таблетки ковтають цілими, не подрібнюючи. Пацієнтам не слід вживати їжу за 2 години до і принаймні 1 годину після прийому лікарського засобу КАБОМЕТИКС.

Дози

Таблетки КАБОМЕТИКС та капсули кабозантінібу не є біоеквівалентними та не повинні використовуватися як взаємозамінні (див. розділ «Фармакокінетика»).

Як монотерапія<= /p>
Рекомендована доза лікарського засобу КАБОМЕТИКС для лікування НКК та Г= ЦК становить 60 мг один раз на добу. Лікування лікарським засобом слід продовжувати до моменту припинення отримання пацієнтом клінічних переваг від терапії або до моменту появи неприпустимих ознак токсичності.

Рекомендовані зміни дози<= /p>
Виникнення підозрюваних побічних реакцій на лікарський засіб може потребувати тимчасового припинення лікування та/або зниження дози лікарсько= го засобу КАБОМЕТИКС (див. таблицю 5). У разі необхідності, дозу рекомендовано зменшити до 40 мг на добу, а потім до 20 мг на добу.

При розвитку токсичності 3 ступеня за класифікацією СТСАЕ (Єдині термінологічні критерії побічних реакцій) чи вище або при розвитку непереносимої токсичності 2 ступеня, необхідно тимчасово призупинити лікува= ння. У разі виникнення серйозних або непереносимих проявів токсичності рекомендо= вано знизити дозу.

Пропущену дозу не слід приймати, якщо до прийому наступної дози залишил= ося менше 12 годин.

Таблиця 5

Рекомендовані модифікації доз лікарського засобу КАБОМЕТИКС та необхідні заходи в разі розвитку побічних реакцій

<= /p>

Побічна реакція та ступінь тяжкості

Рекомендовані зміни дози та заходи

Непотрібно корегувати дозу.=

Розпочати підтримувальну терапію за показаннями.

Побічні реакції 2 ступеня, які є непере= носимі, які не зникають після зни= ження дози або призначення підтримувальної терапії

Припинити лікування, доки токсичність не знизиться до ≤ 1 ступеня.

Показано розпочати підтримувальну терапію за показаннями.<= /span>

Розглянути можливість відновлення терапії у меншій дозі.

Припинити лікування, доки токсичність не знизиться до ≤ 1 ступеня.

Показано розпоч= ати підтримувальну терапію за показаннями.

Відновити терап= ію у меншій дозі.

Призупинити лікування.

Надати відповідну медичну допомогу.

При зменшенні токсичності до ≤ 1 ступеня, відновити терапію в м= еншій дозі.

Якщо побічна реакція зберігається, остаточно відмінити лікування лікарським засобом КАБОМЕТИКС.

Примітка: Критерії оцінки ступеня тяжк= ості побічних реакцій згідно NCI-CTCAE v4.

Супутні лікарські засоби<= /p>
Слід із обережністю супутньо застосовувати лікарські засоби, які є силь= ними інгібіторами СYP3A4, та слід уникати постійного супутнього застосування лікарських засобів, які є сильними індукторами CYP3A4 (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

Слід враховувати вибір альтернативного супутнього лікарського засобу, я= кий не має або має мінімальну інгібуючу активність щодо впливу на ізофермент CYP3A4.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Не потребують корегування дози кабозантінібу пацієнти літнього віку (≥ 65 років).

Етн= ічна належність

Етнічна належність не потребує корегування дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Кабозантініб слід призначати з обережністю пацієнтам з нирковою недоста= тністю легкого або помірного ступеня.

Кабозантініб протипоказаний пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня, оскільки безпека та ефективність кабозантінібу для цієї популяції хворих не встановлені.

Пацієнти з печінковою недостатністю<= /span>

Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого ступеня корегування дози непотрібне. Оскільки наявні лише обмежені дані про застосування кабозантіні= бу у пацієнтів з печінковою недостатністю помірного ступеня (В за шкалою Чайлда – П’ю), неможливо дати рекомендацій щодо дозування. Для цих пацієнтів рекомендовано забезпечити моніторинг загальної безпеки (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). З огляду на відсутність клінічного досвіду застосування кабозантінібу у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (С за шкалою Чайлда – П’ю) кабозантініб не рекомендовано застосовувати у цій категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти із серцевою недостатністю

Дані = щодо застосування пацієнтам з серцевою недостатністю обмежені. Не існує конкретн= их рекомендації щодо дозування для цієї популяції пацієнтів.=

Діти.

Безпека та ефективність кабозантінібу для дітей та підлітків (<18 років) не встановлені. Відповідні дані відсутні. Не застосовувати дітям.

Передозування.

Спеціального лікування при передозуванні кабозантінібом не існує, а можливі симптоми передозування не встановлені. При підозрі на передозування прийом кабозанті= нібу слід припинити і почати підтримуючу терапію. Необхідний контроль лабораторн= их біохімічних показників та параметрів метаболізму і моніторинг їх принаймні = щотижня або у разі наявності для цього клінічних показань. Побічні реакції, пов’яза= ні з передозуванням, лікують симптоматично.

<= /span>

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпек= и

Найбільш поширеними серйозними побічни= ми реакціями у пацієнтів з НКК (частота ≥ 1%) є біль у животі, діарея, н= удота, артеріальна гіпертензія, емболія, гіпонатріємія, емболія легень, блювання, зневоднення, втомлюваність, астенія, зниження апетиту, тромбоз глибоких вен, запаморочення, гіпомагніємія та синдром долонно-підошовної еритродизестезії (СДПЕ).

Найбільш поширеними побічними реакціями будь-якого ступеня (які спостерігали щонайменше у 25% пацієнтів) серед хвор= их на НКК були діарея, втомлюваність, нудота, зниження апетиту, СДПЕ, артеріал= ьна гіпертензія, зниження маси тіла, блювання, дисгевзія, запор, підвищення АСТ. Артеріальну гіпертензію спостерігали частіше у пацієнтів з НКК, які раніше = не отримували лікування (67%), порівняно з хворими на НКК, яким раніше застосовували засоби, що впливають на VEGF (37%).

Найбільш поширеними серйозними побічни= ми реакціями у пацієнтів з ГЦК (частота ≥ 1%) є печінкова енцефалопатія, астенія, втомлюваність, СДПЕ, діарея, гіпонатріємія, блювання, біль у живот= і та тромбоцитопенія.

Найбільш поширеними побічними реакціями будь-якого ступеня (які спостерігали щонайменше у 25% пацієнтів) серед хвор= их на ГЦК були діарея, зниження апетиту, втомлюваність, нудота, СДПЕ, артеріал= ьна гіпертензія та блювання. Перелік побічних реакцій наведено у таблиці 6.

У таблиці 6 побічні реакції, що спосте= рігалися при застосуванні кабозантінібу в клінічних випробуваннях або у післяреєстраційний період, розподілено за класами систем органів згідно з термінологією MedDRA і класифіковано за частотою за даними про всі ступені тяжкості таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), невідомо (неможливо визначити= за наявними даними). У межах кожної групи за частотою побічні реакції представ= лено в порядку зменшення їх серйозності.

Таблиця 6

Побічні реакції на лікарський засіб (ПРЛЗ), зареєстровані при застосува= нні кабозантінібу в клінічних дослідженнях або у післяреєстраційний період

Система органів (за MedDRA)

Дуже часто

Часто

Нечасто

Невідомо<= /b>

Інфекції та інв= азії

абсцес

З боку кровонос= ної та лімфатичної систем

анемія,

тромбо-цитопенія¹

нейтропенія¹, лімфопенія¹

З боку органів ендокринної системи

гіпотиреоз³

З боку метаболізму та системи травлення

зниження апетиту

гіпомагніємія²<= /p>
гіпокаліємія²
гіпоальбумі-немія²

дегідратація

гіпофосфатемія²=

гіпонатріємія²<= /p>
гіпокальціємія² гіперкаліємія3 гіпербілірубінемія³

гіперглікемія³<= /p>
гіпоглікемія²

З боку нервової системи

дисгевзія<= /o:p>

головний біль

запаморочення

Периферична ней= ропатія (включаючи сенсорну)

судоми

церебро-васкулярне порушення

З боку органів = слуху та рівноваги

тинітус

З боку серця

інфаркт міокард= а

З боку судинної системи

артеріальна гіпертензія⁵

крововиливи*

тромбоз глибоких вен

венозний тромбо= з

артеріальний тромбоз

аневризми та ро= зшарування артерій

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

дисфонія

задишка

кашель

легенева емболі= я

З боку травної системи

діарея*

нудота

блювання

стоматит

запор

біль у животі4

диспепсія біль у верхніх відділах живота

перфорація шлунково-кишкового тракту* фістула*

гастроезофагаль= ний рефлюкс

геморой

біль у ротовій порожнині

сухість в роті<= o:p>

дисфагія

З боку гепатобіліарної системи

печінкова енцефалопатія*

холестатичний гепатит

З боку шкіри та підшкірної клітковини

синдром долонно-підошовної еритродизес-тезії

висипання<= /o:p>

сухість шкіри <= o:p>

еритема

акнеформний дерматит

зміна кольору волосся

гіперкератоз

З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини

біль у кінцівках

м’язові спазми

артралгія

остеонекроз щелепи

З боку нирок і сечовивідних шляхів

протеїнурія

Загальні поруше= ння

втомлюваність запалення слизових оболонок

астенія периферичний набряк=

З боку лабораторних показників

зниження маси тіла

підвищення рівня аланінаміно-трансферази (AЛT= ) в сироватці крові

підвищення рівня аспартатаміно-трансферази (A= СT) в сироватці крові

підвищення рівня лужної фосфатази (ЛФ) в крові підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ)

підвищення рівня креатиніну в крові

підвищення рівня амілази
підвищення рівня ліпази

підвищення рівня холестерину в крові³

підвищення рівнів тригліцеридів в крові³⁼

Травми, отрує= ння та ускладнення, викликані при проведенні процедур

ускладнення загоєння ран⁶

* Опис вибраних побічних реакцій для подальшої характеристики.

Нижчезазначені терміни були об’єднані для відповідності класифікації частот:

1 Знижені гематологічні параметри: лімфопенія та зменшена кількість лімфоцитів; нейтропенія та зменшена кількість нейтрофілів; тромбоцитопенія = та зменшена кількість тромбоцитів.

2 Знижені біохімічні показники: зниження гіпоальбумінемії та альбуміну в крові; гіпокальціємія та зниження вмісту кальцію в крові; гіпоглікемія та з= меншений рівень глюкози в крові; гіпокаліємія та знижений вміст калію в крові; гіпом= агніємія та зменшений вміст магнію в крові; гіпонатріємія та знижений вміст натрію в крові; гіпофосфатемія та зменшений вміст фосфору у крові =

3 Підвищені біохімічні показники: підвищений рівень холестерину в крові= та гіперхолестеринемія; гіпербілірубінемія та підвищення рівня білірубіну у кр= ові; гіперглікемія та підвищення рівня глюкози в крові; підвищений гіпотиреоз і тиреотропний гормон, що стимулює кров; гіперкаліємія та підвищений вміст ка= лію в крові; збільшення рівня тригліцеридів та гіпертригліцеридемія.

4 Біль у животі, дискомфорт у животі, біль у животі у верхній частині та біль у животі внизу.

5 Гіпертонія та артеріальний тиск підвищується.

6 Порушення загоєння та ускладнення у місці розрізу.<= /p>

Опис окремих побі= чних реакцій

Дані щодо нижчезазначених реакцій у пацієнтів, які приймали лікарський = засіб КАБОМЕТИКС у дозі 60 мг на добу (перорально), отримані під час базисних досліджень за участю пацієнтів з НКК після терапії на основі лікарських засобів, які впливають на VEGF, та НКК, які раніше не отримували лікування,= а також за участю пацієнтів з ГЦК після попередньої системної терапії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Перфорація шлунково-кишкового тракту

У дослідженні НКК після застосування лікарських засобів, які впливають = на VEGF (METEOR), перфорацію ШКТ ступеня 2 або 3 було зареєстровано у 0,9% пацієнтів з нирковоклітинною карциномою, які отримували лікування кабозантінібом (у 3 з 331). Медіана часу до появи перфорацій становила 10,0 тижнів.

У дослідженні НКК за участю пацієнтів, які раніше не отримували лікуван= ня (CABOSUN), перфорацію ШКТ ступеня 4 та 5 виявили у 2,6% (у 2 з 78) пацієнті= в, які отримували кабозантініб.

У дослідженні ГЦК (CELESTIAL) перфорацію ШКТ ступеня 3 або 4 виявили у = 0,9% пацієнтів, яких лікували кабозантінібом (4 з 467). Медіана часу до появи перфорацій становила 5,9 тижнів.

У клінічній програмі дослідження кабозантінібу відмічалися випадки перфорації з летальним наслідком.

Печінкова енцефалопатія

У дослідженні ГЦК (CELESTIAL) печінкову енцефалопатію (печінкову енцефалопатію, енцефалопатію, гіперамонімічну енцефалопатію) відмічали у 5,= 6% пацієнтів, які отримували кабозантініб (26 з 467). Реакції ступеня 3 – 4 спостерігали у 2,8%; також зафіксовано один випадок ступеня 5 (0,2%). Медіа= на часу до розвитку енцефалопатії становила 5,9 тижнів. У дослідженнях НКК (ME= TEOR і CABOSUN) випадків печінкової енцефалопатії не зафіксовано.

Діарея

У дослідженні НКК після попередньої терапії засобами, які впливають на = VEGF (METEOR), діарею виявлено у 74% пацієнтів, які отримували кабозантініб (245= з 331). Реакції ступеня 3 – 4 становили 11%. Медіана часу до появи діареї становила= 4,9 тижнів.

У дослідженні НКК серед пацієнтів, які раніше не отримували лікування (CABOSUN), діарею спостерігали у 73% пацієнтів, які отримували кабозантініб= (57 з 78). Реакції ступеня 3 – 4 зафіксовані у 10% випадків.<= /p>
У дослідженні ГЦК (CELESTIAL) діарею спостерігали у 54% пацієнтів, які отримували кабозантініб (251 з 467); реакції ступеня 3 – 4 зафіксовані у 9,= 9%. Медіана часу до появи всіх цих випадків становила 4,1 тижня. Внаслідок діар= еї у 84 з 467 (18%), 69 з 467 (15%) та у 5 з 467 (1%) пацієнтів довелося змінюва= ти дозу, припинити терапію та повністю відмінити лікування, відповідно.

Фістули

У дослідженні НКК після попередньої терапії засобами, які впливають на = VEGF (METEOR), фістули спостерігалися у 1,2% (у 4 з 331) пацієнтів, які приймали кабозантініб, зокрема фістули прямої кишки у 0,6% (у 2 з 331). Один випадок класифіковано як побічну реакцію 3 ступеня, а решту – як реакції 2 ступеня. Медіана часу до появи фістули становила 30,3 тижня.

У дослідженні НКК за участю пацієнтів, які раніше не отримували лікуван= ня (CABOSUN), фістули не виявили.

У дослідженні ГЦК (CELESTIAL) фістули спостерігали у 1,5% (7 з 467) хво= рих на ГЦК. Медіана часу до появи фістули становила 14 тижнів.

У програмі клінічної розробки кабозантінібу повідомляли про випадки фіс= тул з летальними наслідками.

Кровотеча

У дослідженні НКК після попередньої терапії засобами, які впливають на = VEGF (METEOR), частота виникнення тяжких геморагічних подій (ступінь ≥ 3) становила 2,1% у пацієнтів з НКК, які отримували кабозантініб (у 7 з 331). Медіана часу до початку кровотечі становила 20,9 тижня. <= /p>
У дослідженні НКК за участю пацієнтів, які раніше не отримували лікуван= ня (CABOSUN) частота виникнення тяжких геморагічних подій (ступінь ≥ 3) становила 5,1% (4/78) серед пацієнтів з НКК, які отримували кабозантініб. <= o:p>

У дослідженні ГЦК (CELESTIAL) частота виникнення тяжких геморагічних по= дій (ступінь ≥ 3) становила 7,3% у пацієнтів, які отримували кабозантініб= (34 з 467). Медіана часу до початку кровотечі становила 9,1 тижня. <= /span>

У програмі клінічної розробки кабозантінібу повідомляли про випадки кровотечі з летальними наслідками.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ)

У дослідженнях METEOR, CABOSUN чи CELESTIAL не було повідомлень про вип= адки СОЗЕ, але в інших клінічних дослідженнях зрідка повідомлялося про випадки С= ОЗЕ (у 2 з 4872 пацієнтів; 0,04%).

Гіпотіреоз

У дослідженні НКК після застосування лікарських засобів, які впливають = на VEGF (METEOR), випадки гіпотиреозу було зареєстровано у 21% пацієнтів (у 68= з 331).

У дослідженні НКК за участю пацієнтів, які раніше не отримували лікуван= ня (CABOSUN), випадки гіпотиреозу було зареєстровано у 23% пацієнтів (у 18 з 7= 8) які отримували кабозантініб.

У дослідженні ГЦК (CELESTIAL) випадки гіпотиреозу було зареєстровано у = 8,1% пацієнтів (у 38 з 467), які отримували кабозантініб та реакції ступеня 3 становили 0,4% ( у 2 з 467).

Повідомлення про побічні реакції

φ= 0;Цей лікарський засіб є об’єктом додаткового моніторингу.

Повід= омлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

=

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для д= ітей місці.

Упаковка.<= /span>

20 мг: по 7 таблеток, вкритих плівковою оболонкою у блістері; по 4 блістери в картонній коробці або по 30 таблеток, вкритих плівковою оболонко= ю у пляшці з поліетилену високої щільності (HDPE) з поліпропіленовим засобом, недоступним для відкривання дітьми, з трьома контейнерами з силікагелем-осушувачем по 1 г та поліефірним волокном; по 1 пляшці в картон= ній коробці;

40 мг: по 7 таблеток, вкритих плівковою оболонкою у блістері; по 4 блістери в картонній коробці або по 30 таблеток, вкритих плівковою оболонко= ю у пляшці з поліетилену високої щільності (HDPE) з поліпропіленовим засобом, недоступним для відкривання дітьми, з трьома контейнерами з силікагелем-осу= шувачем по 1 г та поліефірним волокном; по 1 пляшці в картонній коробці;=

60 мг: по 7 таблеток, вкритих плівковою оболонкою у блістері; по 4 блістери в картонній коробці або по 30 таблеток, вкритих плівковою оболонко= ю у пляшці з поліетилену високої щільності (HDPE) з поліпропіленовим засобом, недоступним для відкривання дітьми, з трьома контейнерами з силікагелем-осушувачем по 1 г та поліефірним волокном; по 1 пляшці в картон= ній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Вир= обники.

Патеон Франція.

Тджоапак Нідерланди Б.В.

Міс= цезнаходження виробників та адреса місця провадження їх діяльності.=

40 бульвар де Шамперт, Бургуен-Жальє, 38300, Франція.

Ньюве Донк 9, ЕТТЕН-ЛЕУР, 4879АС, Нідерланди.<= /span>

Зая= вник.ІПСЕН ФАРМА.

Міс= цезнаходження заявника.65, набережна Жорж Го= рс-92100 Булонь Бійанкур, Франція.

Побічна реакція та ступінь тяжкості	Рекомендовані зміни дози та заходи
	Непотрібно корегувати дозу.= Розпочати підтримувальну терапію за показаннями.
Побічні реакції 2 ступеня, які є непере= носимі, які не зникають після зни= ження дози або призначення підтримувальної терапії	Припинити лікування, доки токсичність не знизиться до ≤ 1 ступеня. Показано розпочати підтримувальну терапію за показаннями.<= /span> Розглянути можливість відновлення терапії у меншій дозі.
	Припинити лікування, доки токсичність не знизиться до ≤ 1 ступеня. Показано розпоч= ати підтримувальну терапію за показаннями. Відновити терап= ію у меншій дозі.
	Призупинити лікування. Надати відповідну медичну допомогу. При зменшенні токсичності до ≤ 1 ступеня, відновити терапію в м= еншій дозі. Якщо побічна реакція зберігається, остаточно відмінити лікування лікарським засобом КАБОМЕТИКС.

Система органів (за MedDRA)	Дуже часто	Часто	Нечасто	Невідомо<= /b>
Інфекції та інв= азії		абсцес
З боку кровонос= ної та лімфатичної систем	анемія, тромбо-цитопенія¹	нейтропенія¹, лімфопенія¹
З боку органів ендокринної системи	гіпотиреоз³
З боку метаболізму та системи травлення	зниження апетиту гіпомагніємія²<= /p> гіпокаліємія² гіпоальбумі-немія²	дегідратація гіпофосфатемія²= гіпонатріємія²<= /p> гіпокальціємія² гіперкаліємія3 гіпербілірубінемія³ гіперглікемія³<= /p> гіпоглікемія²
З боку нервової системи	дисгевзія<= /o:p> головний біль запаморочення	Периферична ней= ропатія (включаючи сенсорну)	судоми	церебро-васкулярне порушення
З боку органів = слуху та рівноваги		тинітус
З боку серця				інфаркт міокард= а
З боку судинної системи	артеріальна гіпертензія⁵ крововиливи*	тромбоз глибоких вен венозний тромбо= з артеріальний тромбоз		аневризми та ро= зшарування артерій
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	дисфонія задишка кашель	легенева емболі= я
З боку травної системи	діарея* нудота блювання стоматит запор біль у животі4 диспепсія біль у верхніх відділах живота	перфорація шлунково-кишкового тракту* фістула* гастроезофагаль= ний рефлюкс геморой біль у ротовій порожнині сухість в роті<= o:p> дисфагія			З боку гепатобіліарної системи	печінкова енцефалопатія*	холестатичний гепатит
З боку шкіри та підшкірної клітковини	синдром долонно-підошовної еритродизес-тезії висипання<= /o:p>	сухість шкіри <= o:p> еритема акнеформний дерматит зміна кольору волосся гіперкератоз
З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини	біль у кінцівках	м’язові спазми артралгія	остеонекроз щелепи
З боку нирок і сечовивідних шляхів		протеїнурія
Загальні поруше= ння	втомлюваність запалення слизових оболонок астенія периферичний набряк=
З боку лабораторних показників	зниження маси тіла підвищення рівня аланінаміно-трансферази (AЛT= ) в сироватці крові підвищення рівня аспартатаміно-трансферази (A= СT) в сироватці крові	підвищення рівня лужної фосфатази (ЛФ) в крові підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) підвищення рівня креатиніну в крові підвищення рівня амілази підвищення рівня ліпази підвищення рівня холестерину в крові³ підвищення рівнів тригліцеридів в крові³⁼
Травми, отрує= ння та ускладнення, викликані при проведенні процедур			ускладнення загоєння ран⁶