ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
НІТОПІН
(NI=
TOPIN®)
Склад:
діюча ре=
човина: nimodipi=
ne;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містит=
ь німодипіну
30 мг;
допоміжні речовини=
: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, полівідон,
кросповідон, магнію стеарат;
оболонка: гіпромелоза, макрогол 4000, титану діоксид (E 171).
Лікарськ=
а форма.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою
Основні фізико-хімічні властивості: білі або жовтуваті двоопуклі таблетки.
Фармакотерапевтична
група.
Селективні блокатори кальцієвих каналів з
переважним впливом на судини. Похідні дигідропіридину. Німодипін.
Код АТХ C08C A06.
Фармакологічні
властивості.
Фармакод=
инаміка.
Німодипін
є блокатором кальцієвих каналів дигідропіридинової групи з переважним вплив=
ом
на судини головного мозку. Німодипін збільшує церебральну перфузію, зокрема=
в
ділянках із погіршеною перфузією, шляхом розширення артерій. Цей ефект
пропорційно більший у менших судинах, ніж у більших.
В умовах in
vitro вазоконстрикцію, спричинену різними вазоактивними речовинами
(наприклад серотонін, простагландин та гістамін) або препаратами крові та
продуктами розпаду крові, вдавалося попередити або зменшити (до 75 %)
застосуванням німодипіну.
Фармакокінетика.
Після
перорального застосування лікарський засіб швидко всмоктується. Максимальна
концентрація у плазмі крові спостерігається через 30–60 хв після перорально=
го
застосування. Незважаючи на високу шлунково-кишкову абсорбцію німодипіну,
абсолютна біодоступність становить 5–15 %, що пояснюється екстенсивним
пресистемним метаболізмом (близько 85–95 %).
Розрахований
об’єм розподілу (Vss, двокамерна модель) при внутрішньовенному введенні
дорівнює 0,9–2,3 л/кг маси тіла. Загальний (системний) кліренс станови=
ть
0,8–1,6 л/год/кг. Німодипін на 97–99 % зв’язується з білками плаз=
ми
крові.
Метаболічне
видалення німодипіну здійснюється головним чином системою цитохрому P450&nb=
sp;3A4.
Німодипін виводиться у вигляді метаболітів, що утворюються переважно шляхом
дегідрогенізації дигідропіридинового кільця та окисного О-деметилювання. Ок=
исне
розщеплення ефіру, гідроксилювання 2- та 6-метил-груп та глюкуронізація як
реакція кон’югації є наступними важливими ланками метаболізму. Три основні
метаболіти, визначені у плазмі крові, не виявили або виявили лише незначну
залишкову терапевтичну активність.
Не
виявлено індукуючої або інгібуючої активності щодо ферментів печінки. Вивед=
ення
метаболітів у людини здійснюється на 50 % нирками та на 30 % із жовчю.
При
пероральному застосуванні максимальна концентрація у плазмі крові та площа =
під
кривою «концентрація-час» зростають пропорційно дозі аж до найвищої
досліджуваної дози (90 мг). Кінетика виведення є лінійною. Період
напіввиведення німодипіну становить від 1,1 до 1,7 години. Термінальний пер=
іод
напіввиведення 5–10 годин не є релевантним для встановлення рекомендованого
інтервалу між прийомом доз лікарського засобу.
Клінічні характери=
стики.
Показання.<=
/i>
Профілактика та лікування ішемічних неврологіч= них розладів після субарахноїдального крововиливу внаслідок розриву аневризми.<= o:p>
Протипоказання.
Підвищена чутливість до німодипіну або до інших
компонентів лікарського засобу.
Під час та впродовж одного місяця після інфарк=
ту міокарда
або епізоду нестабільної стенокардії.
Застосування у комбінації з рифампіцином або
протиепілептичними засобами (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) через зн=
ачне
зниження ефективності лікарського засобу Нітопін (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Лікарські засоби, =
які
впливають на німодипін
Німодипін метаболізується через систему цитохр=
ому
P450 3A4, локалізовану як у слизовій оболонці кишечнику, так і в печінці. Т=
аким
чином, лікарські засоби, відомі як інгібітори або індуктори цієї ензимної
системи, при одночасному застосуванні можуть вплинути на пресистемний
метаболізм або кліренс німодипіну.
При застосуванні німодипіну одночасно з
нижченаведеними лікарськими засобами слід взяти до уваги ступінь, а також
тривалість взаємодії.
Одночасне застосування німодипіну перорально та
рифампіцину або протиепілептичних засобів, що є індукторами системи цитохро=
му
P450 3A4 (такі як фенобарбітал, фенітоїн або карбамазепін), протипоказане.
Ефективність лікарського засобу Нітопін може бути знижена, якщо одночасно
застосовуються ці лікарські засоби.
Одночасне застосування пацієнтам літнього віку
німодипіну у дозі 30 мг 3 рази на добу та антидепресанту нортриптиліну в до=
зі
10 мг 3 рази на добу призводило до незначного зниження плазмових рівнів
німодипіну, тоді як плазмові рівні нортриптиліну не змінювалися. Добова доз=
а,
що застосовується пацієнтам із субарахноїдальним крововиливом, у 4 рази
перевищує дозу, що застосовувалася у цьому дослідженні, тому клінічна
значущість цієї взаємодії при лікуванні субарахноїдального крововиливу
внаслідок розриву аневризми не визначена.
При
одночасному застосуванні з наступними лікарськими засобами, що є інгібітора=
ми
системи цитохрому P450 3A4, слід контролювати артеріальний тиск і у разі не=
обхідності
розглянути питання про коригування дози німодипіну:
- =
макролідні антибіотики (наприклад еритроміцин);
- =
противірусні засоби для лікування ВІЛ: інгібітори
протеази (наприклад ритонавір);
- =
протигрибкові засоби групи азолів (наприклад кетокона=
зол);
- =
нефазодон.
Хоча
формальні дослідження для вивчення потенційної взаємодії між німодипіном та
цими лікарськими засобами не проводилися, не можна виключити ймовірність
збільшення плазмових концентрацій німодипіну (див. розділ «Особливості
застосування»).
Азитроміцин хоча і належить за структурою до к=
ласу
макролідних антибіотиків, не є інгібітором CYP3A4.
Одночасне
застосування пацієнтам літнього віку німодипіну у дозі 30 мг 2 рази на
добу та антидепресанту флуоксетину 20 мг на добу призводило до підвище=
ння
рівня німодипіну у плазмі крові майже на 50 % та значного зниження рівня
флуоксетину без впливу на його активний метаболіт норфлуоксетин (див. розді=
л «Особливості
застосування»).
Одночасне
застосування німодипіну з протисудомним лікарським засобом (вальпроєва кисл=
ота)
або антагоністом H2-рецепторів (циметидин) може призвести до
збільшення плазмової концентрації німодипіну (див. розділ «Особливості
застосування»).
Зважаючи
на досвід застосування антагоніста кальцію ніфедипіну, одночасне застосуван=
ня з
хінупристином/дальфоприст=
ином
може призвести до збільшення плазмових концентрацій німодипіну (див. розділ=
«Особливості
застосування»).
Вплив німодипіну на інші лікарські засоби
У
дослідженнях на тваринах встановлено, що одночасне застосування німодипіну =
та
зидовудину призводить до збільшення AUC зидовудину та зменшення його об’єму
розподілу й кліренсу. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома, але,
зважаючи на дозозалежний характер профілю побічних ефектів зидовудину, цю
взаємодію слід враховувати у пацієнтів, які одночасно отримують німодипін та
зидовудин.
Інші типи взаємодій
Гіпотензивні
лікарські засоби.
При
одночасному застосуванні німодипін може посилювати гіпотензивний ефект таких
гіпотензивних лікарських засобів:
- =
діуретики;
- =
бета-блокатори;
- =
інгібітори АПФ (ангіотензинперетворювальний фермент);=
- =
A1-антагоністи;
- =
інші антагоністи кальцію;
- =
альфа-адреноблокатори;
- =
інгібітори фосфодіестерази-5;
- =
альфа-метилдопа.
Однак,
якщо неможливо уникнути комбінацій такого типу, необхідно уважно стежити за
станом пацієнта.
Не
рекомендується одночасно з німодипіном вживати грейпфрутовий сік, оскільки =
це
може призвести до збільшення плазмових концентрацій німодипіну через
інгібування окисного метаболізму дигідропіридинів. Як наслідок, може
посилюватися гіпотензивний ефект. Цей ефект може тривати принаймні 4 дні пі=
сля
останнього вживання грейпфрутового соку.
Доведена відсутність взаємодії
У
дослідженні, в якому вивчався вплив застосування 90 мг німодипіну (у розділ=
ених
дозах) пацієнтам літнього віку, які отримували галоперидол, не виявлені озн=
аки
потенційних взаємодій. Значущість цих результатів для застосування при суба=
рахноїдальному
крововиливі не встановлена, оскільки при цьому німодипін застосовується у б=
ільш
високих дозах.
При
одночасному застосуванні німодипіну перорально та діазепаму, дигоксину,
глібенкламіду, індометацину, ранітидину та варфарину не виявили жодної поте=
нційної
взаємодії.
Нітопін у формі таблеток не слід одночасно
застосовувати з розчином німодипіну.
Нітопін не слід застосовувати пацієнтам із
субарахноїдальним крововиливом внаслідок травми, оскільки не встановлений
сприятливий профіль співвідношення користь/ризик та для цього показання не
можуть бути визначені специфічні групи пацієнтів, які б отримували користь.=
Нітопін слід з обережністю застосовувати паціє=
нтам
із набряком мозку або підвищенням внутрішньочерепного тиску тяжкого ступеня.
Хоча не було продемонстровано, що лікування лікарським засобом Нітопін асоц=
іюється
з підвищенням внутрішньочерепного тиску, у таких випадках або при підвищенні
вмісту води у тканинах мозку (генералізований набряк головного мозку) реком=
ендується
ретельний контроль стану пацієнта.
Слід дотримуватися обережності при лікуванні
пацієнтів з артеріальною гіпотензією (систолічний тиск менше 100 мм рт. ст.=
).
У пацієнтів із цирозом печінки, які отримують =
Нітопін,
може знижуватися кліренс лікарського засобу, тому у таких пацієнтів
рекомендується ретельний контроль артеріального тиску.
Німодипін метаболізується ензимною системою
цитохрому P450 3A4. Лікарські засоби, відомі як інгібітори або індукто=
ри
цієї ензимної системи, можуть впливати на пресистемний метаболізм або зміню=
вати
кліренс німодипіну (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози» – «Пацієнти із поруше=
ннями
функції печінки»).
До
лікарських засобів, відомих як інгібітори ензиму цитохрому P450 3A4 і =
що
можуть спричиняти збільшення плазмових концентрацій німодипіну, належать:
- =
макролідні антибіотики (наприклад еритроміцин);
- =
противірусні засоби для лікування ВІЛ: інгібітори
протеази (наприклад ритонавір);
- =
протигрибкові засоби групи азолів (наприклад кетокона=
зол);
- =
антидепресанти нефазодон і флуоксетин;
- =
хінупристин/дальфопристин;
- =
циметидин;
- =
вальпроєва кислота.
При одночасному застосуванні з будь-яким із ци=
х лікарських
засобів слід контролювати артеріальний тиск і за необхідності знизити дозу
німодипіну.
Застосування у період вагітності або годування
груддю.
Вагітність.
Відповідні контрольовані дослідження щодо заст=
осування
лікарського засобу вагітним жінкам не проводилися. Дослідження репродуктивн=
ої
токсикології на тваринах із пероральним введенням німодипіну продемонструва=
ли
відсутність тератогенного впливу, однак у дослідженнях на тваринах продемон=
стрована
репродуктивна токсичність. Якщо німодипін необхідно застосовувати під час
вагітності, слід ретельно зважити користь та потенційні ризики залежно від
тяжкості клінічної картини.
Період годування г=
руддю.
Виявлено, що концентрація німодипіну та його
метаболітів у грудному молоці за порядком величин відповідає концентрації у
плазмі крові матері. Під час застосування німодипіну слід припинити годуван=
ня
груддю.
Репродуктивна функція.
У поодиноких випадках в умовах запліднення in vitro антагоністи кальцію
асоціювалися з оборотними біохімічними змінами в ділянці голівки
сперматозоїдів, що може призводити до порушення функції сперми. Невідомо,
наскільки значущими є ці зміни при короткотривалому лікуванні.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом=
або
іншими механізмами.
Здатність пацієнта керувати автотранспортом або
працювати з іншими механізмами може бути порушена у зв’язку з можливим
виникненням запаморочення.
Субарахноїдальний крововилив внаслідок розриву аневризми
Субарахноїдальний крововилив внаслідок травми не рекомендується, оскіль=
ки
не встановлений сприятливий профіль користь/ризик.
Пацієнти=
з
порушеннями функції печінки
Пацієнти літнього віку
«Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Діти.