MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D83C56.41D63140" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный обозреватель или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите обозреватель, поддерживающий веб-архивы, например Microsoft Internet Explorer. ------=_NextPart_01D83C56.41D63140 Content-Location: file:///C:/6813E883/UA116180101_F8BC.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МІОЗИМ

(MYOZYME®)

 

Склад:<= /b>

= діюча речовина: алглюкозида= за альфа (аlglucosidase alfa);

1 флакон містить 50 мг алглюкозидази альфа;

після розчинення в 1 мл розчину буде <= /span>міститися 5 мг алглюкозидази альфа;

після розведення концентрату концентрація розчину варіює від 0,5 мг до 4 мг/мл;

допоміжні речовини: маніт (Е 42= 1), натрію дигідрофосфат моногідрат, натрію гідрофосфат гептагідрат, полісорбат 80.

 

= Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.

= Основні фізико-хімічні власти= вості: білого або майже білого кольору ліофілізований порошок.

=  <= /p>

= Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на травну систему та метаболічні процеси. Ферменти. Код АТХ A16A B07.

=  

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.=

Хвороба Пом= пе

Хвороба Пом= пе є рідкісною, прогресуючою та летальною метаболічною міопатією, частота якої у світі оцінюється на рівні 1 на 40 000 народжень. Інші назви хвороби Помпе − глікогенова хвороба II типу (GSD-II), генералізований глікогеноз (A= MD) та глікогеноз          II типу. Хво= роба Помпе належить до лізосомних хвороб накопичення, оскільки виникає у результ= аті дефіциту природного ферменту лізосомальн= ої гідролази — кислої альфа-глюкозидази (GAA – acid alpha-glucosidase), яка розщеплює лізосомальний глікоген до глюкози. Дефіцит цього ферменту призвод= ить до накопичення глікогену у різних тканинах організму, особливо у міокарді, дихальній і скелетній мускулатурі, призводячи до розвитку гіпертрофічної кардіоміопатії та прогресуючого послаблення м’язів, включаючи погіршення ре= спіраторної функції.

Клінічну картину хвороби Помпе можна описати як спектр проявів хвороби в діапазоні в= ід швидкопрогресуючої інфантильної форми (виникнення симптомів хвороби Помпе, = як правило, у межах першого року життя з дуже короткою очікуваною тривалістю життя) до менш швидкопрогресуючої форми з пізнім початком.

 =

Інфантильна форма хвороби Помпе характеризується масивним відкладенням глікогену у міок= арді та скелетних м'язах, неухильно призводячи до швидкопрогресуючої кардіоміопа= тії, генералізованої слабкості м’язів та гіпотонусу. Розвиток моторики часто повністю зупиняється або, якщо певні віхи моторного розвитку вже були досягнуті, вони втрачаються у подальшому. Летальний наслідок, як правило, настає через серцеву та/або респіраторну недостатність до досягнення дитиною одного року.

У ретроспективному дослідженні з вивченням перебігу хвороби у пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе (n =3D 168) медіана віку на початок прояву симптомів становила

2 місяці, <= /span>медіана віку на момент летального наслідку становила 9 місяців. Відсоток виживання при оцінці за Капланом-Мейєром у віці 12, 24 і = 36 місяців життя становив 26 %, 9 % і 7 % відповідно.

Була описана нетипова, більш повільно прогресую= ча інфантильна форма хвороби Помпе, яка характеризується менш важкою кардіоміо= патією і, як наслідок, більш тривалим виживанням.

Хвороба Помпе з пізнім початком проявляється у немовлят, дітей, підлітків та навіть у дорослих і прогресує повільніше, ніж інфантильна форма. Зазвичай ця форма захворювання характеризується наявніст= ю достатньої залишкової активності кислої GAA, що дозволяє запобігати розвитку кардіоміопатії, однак деяке ураження міокарда спостерігалося приблизно у 4 % пацієнтів з формою пізнього початку хвороби Помпе.

Пацієнти з формою пізнього початку хвороби Помпе зазвичай мають прогресуючу міопатію, переважно проксимальних м’язів тазовог= о та плечового поясу, та ураження респіраторної системи різного ступеня виражено= сті, які зрештою прогресують до глибокої інвалідизації пацієнта та/або до необхідності штучної вентиляції легень. Динаміка прогресування хвороби надзвичайно варіабельна і непередбачувана: в одних пацієнтів розвивається швидке погіршення функцій скелетних та дихальних м’язів, що призводить до втрати здатності до пересування і респіраторної недостатності, в інших пацієнтів прогресування хвороби відбувається повільніше, і у деяких пацієнт= ів спостерігається невідповідність між прогресуванням ураження скелетних та дихальних м’язів.

Механізм дії

Вважається, що Міозим відновлює активність лізосомальної GAA, призводячи до стабілізації або відновлення функції серця= та м’язів скелета (включаючи дихальні м’язи). З огляду на дію гематоенцефалічн= ого бар’єру та розмір ферменту потрапляння алглюкозидази альфа до центральної нервової системи малоймовірне.

Клінічна ефективність та безп= ека

Інфантильна форма хвороби Помпе; клінічне дослідження  з участю пацієнтів віком 6 місяців або молодших пацієнтів.

Безпека та ефективність препа= рату Міозим оцінювалися у базовому рандомізованому відкритому  ретроспективному (з історичним контроле= м) клінічному дослідженні, в якому взяли участь 18 пацієнтів з інфантильною фо= рмою хвороби, віком 6 місяців або молодших на початок лікування, для  яких не застосовували штучну вентиляцію легень. Історична група пацієнтів, яким не проводили лікування, була співставною за початковими характеристиками з популяцією учасників базового дослідження і була взята з ретроспективного дослідження з вивчення природно= го перебігу хвороби у пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе (n =3D 42). Пацієнти були рандомізовані для отримання препарату у дозі 20 мг/кг або 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні протягом 52 тижнів. Після курсу тривалістю мінімум 52 тижні 16 з 18 пацієнтів були залучені до додаткової фази дослідження з подальшим отриманням тієї ж дози препарату курсом загальною тривалістю до т= рьох років (150 тижнів).

Первинною кінцевою точкою була частка живих пацієнтів, які не потребували інвазивної вентиляції легень. Од= нак кількість пацієнтів, які вижили і не потребували інвазивної вентиляції леге= нь, в історичній групі, в якій не здійснювалося лікування, не реєстрували, тому порівняння за цією кінцевою точкою неможливе. Через 52 тижні лікування всі = 18 пацієнтів, яких лікували препаратом Міозим, були живими, і 15 із цих 18 пацієнтів не потребували інвазивної вентиляції легень, тоді як із 42 пацієн= тів з історичної групи, де не здійснювалося лікування, у віці 18 місяців живим залишався 1 пацієнт. Двоє пацієнтів померли і не увійшли до додаткової фази дослідження. Через 104 тижні лікування всі 16 пацієнтів, залучених до додат= кової фази дослідження, були живими, і 10 із цих 16 пацієнтів не потребували інвазивної вентиляції легень. На кінець дослідження (в якому тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 60 до 150 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 119 тижнів) 14 із 16 пацієнтів б= ули живими, і 9 із 16 пацієнтів не потребували інвазивної вентиляції легень. 1 пацієнт помер після закінчення дослідження і ще 1 – після його виключення з дослідження.

Порівняння кривих виживання з часу встановлення діагнозу з відповідними показниками в історичній групі, д= е не проводили лікування, було здійснено з використанням регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса. Пацієнти, яких лікували препаратом Міозим, продемонстрували більш тривале виживання порівняно з показником виживання в історичній групі, де лікування не здійснювали (див. таблицю 1).=

Таблиця 1

Результати = за кінцевою точкою виживання з використанням регресійної моделі Ко= кса

Пацієнти, яким здійснювали лікування

Історична група порівняння

Кінцева точка

Відношення ризиків для ефек= ту лікування

95 %

довірчий інтервал

p-значення

N =3D 18

N =3D 42

Виживання

0,05

(0,015,

0,147)

< 0,0001

Примітка. Результати отримано шляхом використання регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса, який включає в себе лікування у вигляді змінної у часі коваріати, а також вік початку прояву симптомів і вік встановлення діагно= зу. На початку лікування пацієнти були віком 6 місяців або молодше. Пацієнти в історичній групі, де не здійснювалося лікування, народилися у 1993 р. або пізніше.

=  =

Ехокардіографічні показники кардіоміопатії покращилися у результаті зменшення маси лівого шлуночка (МЛШ= ). Через 52 тижні лікування МЛШ зменшилася порівняно з початковим рівнем у всі= х 14 пацієнтів, у яких цей показник визначався, і знаходилась у межах норми у 3 = з 14 пацієнтів. Після першого року (від 64 до 130 тижнів) лікування МЛШ додатково зменшилася у 8 пацієнтів. Через 104 тижні лікування результати визначення М= ЛШ були відомі для 8 пацієнтів, у 5 з яких МЛШ зменшилася до норми.=

При вимірюванні відповідно до показників віково= го еквіваленту рухової активності за шкалою моторики новонароджених Альберта <= /span>(AIMS) 7 з 18 пацієнтів мали позитивний розвиток моторики у ході дослідження та самостійно ходили під час останньої оцінки у ході дослідження (на момент якої тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні ві= д 52 до 130 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 94 тижні)= . Ще 4 пацієнти мали позитивний розвиток моторики у ході дослідження та самостій= но сиділи під час останньої оцінки у ході дослідження (на момент якої триваліс= ть лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 78 до 130 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 110 тижнів), проте функція нижніх кінцівок у них залишалася незадовільною. Інші 7 пацієнтів не мали клінічно значущого позитивного розвитку моторики або були нездатні утримувати досягн= уті здобутки розвитку моторики і мали дуже обмежену моторику під час останньої оцінки у ході дослідження (на момент якої тривалість лікування у різних пац= ієнтів була в діапазоні від 52 до 142 тижнів; середня тривалість періоду спостереж= ення становила 103 тижні).

Через 52 тижні лікування 14 і= з 18 пацієнтів (77,8 %) підтримували на початковому рівні або покращили проценти= лі за віковими показниками маси (вище 3-го процентиля), 14 із 15 пацієнтів (93= ,3 %) мали показники довжини тіла вище 3-го процентиля, та 12 із 15 пацієнтів (80,0 %) мали показники окружності голови вище 3-го процентиля. На другому = році лікування 15 із 17 пацієнтів мали подальше покращення процентилей за вікови= ми показниками маси (на момент оцінки тривалість лікування у різних пацієнтів = була в діапазоні від 78 до 142 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 111 тижнів), 10 із 16 пацієнтів мали подальше покращення проценти= лей за віковими показниками довжини тіла (на момент оцінки тривалість лікування= у різних пацієнтів була в діапазоні від 90 до 130 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 113 тижнів), і 11 із 15 пацієнтів мали пода= льше покращення процентилей за віковими показниками окружності голови (на момент оцінки тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 90 до 1= 30 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 110 тижнів). Чер= ез 104 тижні лікування всі 13 пацієнтів, для яких були отримані відповідні дан= і, підтримували на початковому рівні або покращили процентилі за віковими показниками маси (вище 3-го процентиля), всі 12 пацієнтів, для яких були отримані відповідні дані, мали показники довжини тіла вище 3-го процентиля,= та всі 12 пацієнтів, для яких були отримані відповідні дані, мали показники окружності голови вище 3-го процентиля.

Аналіз ефективності не виявив значущих відмінностей між 2 групами дозування за виживаністю, за виживаністю без необхідності застосування інвазивної вентиляції легень, за виживаністю = без необхідності застосування будь-якої штучної вентиляції, за зменшенням МЛШ, = за позитивними здобутками щодо показників росту і за досягненням віх розвитку моторики. З урахуванням цих результатів рекомендована доза препарату станов= ить 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні.

Інфантильна форма хвороби Помпе; клінічне дослідження з участю пацієнтів віком від 6 місяців до 3,5 року.

Друге відкрите клінічне дослідження, у якому також оцінювали безпеку та ефективність препарату Міоз= им у 21 пацієнта з переважно нетиповою інфантильною формою хвороби Помпе, проводили  з участю пацієнтів віком= від 6 місяців до 3,5 років на початок лікування. Пацієнти отримували Міозим у доз= і 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні протягом 52 тижнів, крім 8 пацієнтів, які отримували препарат у дозі 40 мг/кг після не менш ніж 26 тижнів лікування. Через 52 ти= жні всі пацієнти продовжували лікування загальною тривалістю більше 3 років (168 тижнів з медіаною 121 тиждень).

Первинною кінцевою точкою цьо= го базового дослідження була частка пацієнтів, які були живими. Через 52 тижні лікування живими були 16 з 21 пацієнта (76,2 %), яких лікували препаратом Міозим. Через 104 тижні лікування живими були 14 з 21 пацієнта (66,7 %), і 1 пацієнт був живим, але вийшов з дослідження. Ці рівні підтримувалися до кін= ця дослідження (при цьому тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапа= зоні від 1 до 168 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 109 тижнів). В історичній групі, де не здійснювалося лікування, 5 із 47 пацієнт= ів (10,6%), щодо тривалістю більше 3 років (168 тижнів з медіаною 121 тиждень) щодо яких були доступні відповідні дані, були живими у віці 30 місяців (2,5 року).=

Показник виживання у пацієнтів, яким здійснювали лікування, порівнювали= з показником виживання у подібній історичній групі пацієнтів, де не здійснюва= ли лікування, за допомогою регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса (ди= в. таблицю 2).

Таблиця 2 <= o:p>

Результати = за кінцевою точкою виживання з використанням регресійної моделі пропорційних ризиків Кокса

Пацієнти, яким здійснювали лікування

Історична група порівняння

Кінцева т= очка

Відношення ризиків для ефекту лікування

95 %=

довірчий інтервал

p-значенн= я

N =3D 21<= o:p>

N =3D 48<= o:p>

Виживання=

0,301

(0,112,

0,804)

0,0166

Примітка. Результати отримано шляхом використання регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса, який включає лікування у вигляді змінної у часі коваріати,= а також вік початку прояву симптомів і вік встановлення діагнозу. На початок лікування пацієнти були віком від 6 місяців до 3,5 року. Пацієнти в істор= ичній групі, де не здійснювалося лікування, народилися у 1995 р. або пізніше.

Додаткові дані з ефективності продемонстрували, що з 16 пацієнтів, у яких не здійснювалася інвазивна вентиляція легень на початковому рівні, у 7 пацієнтів її все ще не почали застосовувати через 104 тижні лікування. З 9 пацієнтів, які залишилися, час= тина або померла (5 пацієнтів), або потребувала інвазивної вентиляції легень (4 пацієнти). Усі 5 пацієнтів, яким здійснювали інвазивну вентиляцію легень на початковому рівні, потребували вентиляції протягом усього дослідження (4 пацієнти залишалися живими більше 104 тижнів і 1 пацієнт помер).=

Через 52 тижні лікування МЛШ зменшилася порівняно з початковим рівнем у всіх 12 пацієнтів, у яких цей показник визначався, і знаходилась у межах норми у 6 із 12 пацієнтів. Після першого року (від 58 до 168 тижнів) лікування МЛШ додатково  зменшилася у 9 з 12 пацієнтів, для яких= були доступні відповідні дані. Через 104 тижні лікування результати визначення М= ЛШ були відомі для 10 пацієнтів, у 9 з яких МЛШ зменшилася до норми.=

Через 52 тижні лікування 3 з 8 пацієнтів, для яких були доступні відповідні дані, покращили свої моторні функції порівняно з початковим рівнем за результатами оцінки за шкалою AIMS= як без поправок на вік, так і у вигляді вікових еквівалентів. 6 із 11 пацієнті= в, для яких були доступні відповідні дані, продовжували покращувати моторику п= ісля 52 тижнів (на цей момент тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 58 до 168 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 121 тиждень), з них на час останнього візиту у рамках дослідження= 3 пацієнти самостійно ходили і 3 пацієнти мали лише функціональні навички сидіння. Інші 5 пацієнтів не продемонстрували ніяких значущих змін у розвитку моторики після 52 тижнів (= на цей момент тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 104= до 168 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 140 тижнів),= з них на час останнього візиту у рамках дослідження 4 пацієнти не мали ніяких значущих моторних навичок за жодною з оцінюваних позицій і 1 пацієнт мав лише функціональні навички сидіння.=

Переважна більшість пацієнтів= з інфантильною формою хвороби Помпе, яких лікували препаратом Міозим, демонструють покращення функції серця, а також стабілізацію або покращення параметрів росту. Однак відповідь моторики і респіраторної функції на лікув= ання була більш варіабельною. Пацієнти з інфантильною формою хвороби Помпе, які продемонстрували покращення моторики, мали більший ступінь збереження мотор= ики і менший вміст глікогену у м’язах квадрицепсу на початковому рівні. Слід відзначити, що серед пацієнтів з кращими змінами моторики стабільність або покращення у параметрах росту (маси тіла) спостерігається частіше, ніж у пацієнтів з гіршими змінами моторики, і переважна більшість пацієнтів незал= ежно від змін функції моторики або характеристик на початковому рівні демонструю= ть зворотний розвиток кардіоміопатії за результатами визначення Z-показника для МЛШ.

Сукупність цих даних демонструє, що рання діагностика і початок лікуван= ня хвороби на ранній стадії можуть мати критичне значення для досягнення найкр= ащих результатів у таких пацієнтів з інфантильною формою хвороби.

= Індукція імунної толерантності у пацієнтів з інфантил= ьною формою хвороби Помпе (ІФХП) =

= Застосування індукції імунної толерантності (ІІТ) та алглюкозидази альфа оцінювалося в 1 клінічному дослідженні та ретроспективн= ому аналізі медичних карт пацієнтів, які не приймали ферментнозамісну терапію (= ФЗТ) на початку лікування, та в 1 клінічному дослідженні пацієнтів, які вже отримували алглюкозидазу альфа на момент початку ІІТ.

Ретроспективний аналіз медичних кар= т у Центрі Дьюка виявив 21 CRIM-негативного пацієнта (перехресно-реактивний імунологічний матеріал [Cross Reactive Immunolog= ic Material-negative], CRIM; пацієнти, у яких не було виявлено ендогенного GAA-білка шляхом вестерн-блот аналізу) з ІФХП, з яких = 19 пацієнтів не приймали ФЗТ на момент початку ІІТ. З-поміж 21 пацієнта 16 дожили до кінця цього дослідження із середнім часом від початку ФЗТ до останньої оцінки 44,6 місяця (діапазон: від 5,7 до 105,47 місяця); 5 пацієн= тів померли через дихальну недостатність і прогресування захворювання, ніхто з = них не приймав ФЗТ до початку лікування ФЗТ + ІІТ. У пацієнтів більш молодого в= іку, яким було діагностовано захворювання та надано лікування на ранній стадії та які отримали ІІТ одночасно з початком ФЗТ, спостерігалася тенденція до кращ= ої виживаності, ніж у пацієнтів, які отримували аналогічне лікування в старшому віці. Дані дослідження продемонстрували, що профілактична ІІТ зап= обігає або зменшує вироблення антитіл до алглюкозидази альфа у динаміці, що може підтримувати клінічну користь ФЗТ і покращувати виживаність у CRIM-негативн= их пацієнтів з ІФХП.

Хвороба Пом= пе з пізнім початком; базове клінічне дослідження= =

Безпека та ефективність препа= рату Міозим оцінювались у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольова= ному дослідженні, в якому взяли участь 90 пацієнтів з формою пізнього початку хвороби Помпе, вік яких був у діапазоні від 10 до 70 років на початок лікув= ання; в усіх цих пацієнтів ферментнозамісна терапія до цього не здійснювалась. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1 і отримували 20 мг/кг препарату Міозим (n =3D 60) або плацебо (n =3D 30) 1 раз на 2 тижні протяго= м 78 тижнів (18 місяців).

Ко-первинними кінцевими точка= ми для оцінки ефективності були відстань, яку пацієнт був здатен пройти за 6 х= в (у метрах) (тест 6-хвилинного ходіння, 6MWT), і ФЖЄ (форсована життєва ємність легень), яка визначалася у відсотках (%) від прогнозованої у положенні сидя= чи. Через 78 тижнів пацієнти, яких лікували препаратом Міозим, продемонстрували покращення у відстані, яку вони могли пройти, за результатами 6MWT-тесту і стабілізацію функції легень за результатами визначення ФЖЄ у % від прогнозованої, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У пацієнтів, яких лікували із застосуванням препарату Міозим, спостерігалося збільшення відстані, пройденої за 6 хвилин (медіана збільшення становила 15,0 м), а у пацієнт= ів, які отримували плацебо, ця відстань зменшилася (медіана зменшення становила 7,5 м), вказуючи на статистично значущий ефект препарату Міозим порівняно з плацебо (p =3D 0,02= 83). У пацієнтів, яких лікували із застосуванням препарату Міозим, медіана зміни Ф= ЖЄ у % від прогнозованої становила 0,0 %, а у пацієнтів, які отримували плацебо,= ФЖЄ у % від прогнозованої зменшилася (медіана зменшення становила 3 %), вказуюч= и на статистично значущий ефект препарату Міозим порівняно з плацебо  p =3D 0,0026). Ці результати зазначені у таблиці 3.

Таблиця 3

Зміна від початкового рівня: результати щодо ефективності препарату, отримані у ході плацебо-контрольованого дослідження.

&nbs= p;

Міозим (N= =3D 60)

Плацебо (= N =3D 30)

Відстань = за результатами тесту 6-хвилинного ходіння (метри)

Початковий рівень до лікува= ння

Середнє значення ± стандартне відхилення

Медіана <= o:p>

332,20 ± 126,69

&nbs= p;

360,0

317,93 ± 132,29

&nbs= p;

339,0

78 тижнів/остання оцінка

Середнє значення ± стандартне відхилення

Медіана <= o:p>

357,85 ± 141,32

&nbs= p;

367,5

313,07 ± 144,69

&nbs= p;

307,0

Зміна від початкового рівня до 78 тижня/ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-far= east-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>останньої оцінки *

Середнє значення ± стандартне відхилення

Медіана <= o:p>

26,08 ± 6= 4,41

&nbs= p;

15,0=

-4,87 ± 4= 5,24

&nbs= p;

-7,5=

Тест Вілкоксона-Манна-Уітні

p-значенн= я

0,0283

Форсована життєва ємність легень (відсоток від прогнозованого нормального рівня)

Початковий рівень до лікування

Середнє з= начення ± стандартне відхилення

Медіана <= o:p>

55,43 ± 1= 4,44

&nbs= p;

53,5=

53,00 ± 1= 5,66

&nbs= p;

49,0=

78 тижнів/остання оцінка

Середнє значення ± стандартне відхилення

Медіана <= o:p>

56,67 ± 1= 6,17

&nbs= p;

55,5=

50,70 ± 1= 4,88

&nbs= p;

49,0=

= Зміна від початкового рівня до 78 тижня/ останньої оцінки*

Середнє значення ± стандартне відхилення

Медіана <= o:p>

1,25 ± 5,= 55

&nbs= p;

0,0<= /o:p>

-2,3 ± 4,= 33

&nbs= p;

-3,0=

Тест Вілкоксона-Манна-Уітні

p-значенн= я

0,0026

* Один пацієнт, для якого не були отримані дані після оцінки початкового рівня, = був виключений з цих аналізів.

 =

= Хвороба Помпе з пізнім початком; інші клінічні дослідження та аналізи <= o:p>

= Були проведені чотири незалежних, відкритих, без груп порівняння, ініційованих дослідниками дослідження з вивчення препарату Міозим:

= • Одне дослідження – в Нідерландах, у якому взяли участь 102 пацієнти з пізнім початком захворювання, середня тривалість подальшого спостереження становила 5 років (60 місяців).

= • Одне дослідження - в Італії, в якому взяли участь 74 пацієнти із пізн= ім початком хвороби, з тривалістю спостереження до 48 місяців.

= • Одне дослідження - в Німеччині, в якому взяли участь 38 пацієнтів із пізнім початком хвороби, з тривалістю спостереження 36 місяців. =

= • Одне дослідження - в Нідерландах, у якому взяли участь 69 пацієнтів з пізнім початком хвороби, з медіаною тривалості спостереженння у 23 місяці. =

= Результати цих чотирьох досліджень із вивчення препарату Міозим (тривал= ість спостереження) становила щонайменше 5 років у дослідженні, проведеному в Ні= дерландах за участю 102 пацієнтів із пізнім початком хвороби) вказували на стабілізац= ію або покращення моторних функцій та стабілізацію функції легень. =

= У зазначеному вище дослідженні, проведеному в Нідерландах, у якому взяли участь 69 пацієнтів з пізнім початком хвороби, препарат Міозим продемонстру= вав покращення м'язової сили. Проте функція м’язів покращилася лише у пацієнтів, які не користувалися інвалідними візками для пересування, та у пацієнтів, у якиз м'язова слабкість була менш вираженою.

= Покращення м'язової сили впродовж періоду до 5 років було підтверджено у дослідженні, що проводилося у Нідерландах за участю 102 пацієнтів з пізнім початком хвороби Помпе.

У двох додаткових відкритих клінічних дослідженнях із вивчення препарату Міозим, у яких тривалість спостереженням за пацієнтами становила 24 місяці, у 10 пацієнтів з тяжким п= еребігом хвороби Помпе з пізнім початком (середньотяжке або тяжке порушення моторики= і необхідність застосування штучної вентиляції легень) відмічалася варіабельна відповідь з боку показників моторної та респіраторної функції, переважно у вигляді помірного покращення (AGLU03105 та AGLU04107).

У ході одного відкритого клінічного дослідження здійснювали оцінку безпеки та ефективності препарату Міозим у 5 пацієнтів з пізнім початком хвороби Помпе (віком від 5 до 15 рок= ів на початок лікування).  Пацієнти от= римували препарат Міозим у дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні протягом 26 тижнів. Усі пацієнти самостійно ходили і всі вони, крім одного, не потребували здійснен= ня будь-якої форми штучної вентиляції легень (1 пацієнт потребував нічної неінвазивної вентиляції легень). Із 3 пацієнтів зі значним ураженням легень= при скринінгу/на початковому рівні (показник ФЖЄ легень у відсотках від прогнозованої у положенні сидячи знаходився у діапазоні від 58 % до 67 %) 2 пацієнти продемонстрували клінічно значуще покращення ФЖЄ (+11,5 % та +16,0= %) у положенні сидячи через 26 тижнів. Оцінка функції моторики продемонструвала різні результати.

10 пацієнтів віком 9-54 роки з пізнім початком хвороби Помпе, які знаходилися на пізніх стадіях захворюван= ня (10/10 були приковані до інвалідного візка і 9/10 потребували штучної вентиляції легень), лікували у рамках програм розширеного доступу із застосуванням алглюкозидази альфа у дозах 20-40 мг/кг 1 раз на 2 тижні прот= ягом різних періодів часу (від 6 місяців до 2,5 року). У пацієнтів спостерігалося покращення функції легень, яке проявлялося у вигляді клінічно значущого покращення ФЖЄ на 35 % у 1 пацієнта та значущого зменшення кількості годин штучної вентиляції легень у 2 пацієнтів. У деяких пацієнтів спостерігалося покращення функції моторики, включаючи відновлення втрачених моторних навич= ок. При цьому лише один пацієнт почав пересуватися без використання інвалідного візка. У цій групі пацієнтів також спостерігалася різна відповідь на лікува= ння з боку моторної функції.

Хвороба Помпе з пізнім початком; результати лікування за оцінкою пацієнта

В дослідженні хвороби Помпе, що проводилося Міжнародною асоціацією з хвороби Помпе (IPA)/= Медичним центром Університету ім. Еразма Роттердамського (Нідерланди), вивчалися рез= ультати лікування препаратом Міозим за оцінкою пацієнтів, дані щодо яких збираються щорічно.

• Препарат Міозим значно знизив потенційну залежність від інвалідного візка: у будь-який моме= нт подальшого спостереження залежність від інвалідного візка у пацієнтів з хворобою Помпе з пізнім початком, які отримували терапію, була менш вірогід= ною, ніж у пацієнтів в контрольній групі, які не отримували терапію (відношення ризику: 0,36; 95 % ДІ: 0,17, 0,75 у дослідженні 198 пацієнтів, які відповідали критеріям участі, з середньою тривалістю подальшого спостережен= ня 5 років). У цьому дослідженні не було продемонстровано жодного впливу на респіраторну функцію.

• Після 3 років терапії препаратом Міозим у 163 дорослих пацієнтів середній бал за шкалою оцінки тяжкості втоми (FSS) значно покращився – на 0,13 бала на рік (p < 0,001), що вказує на те, що лікування допомогло зменшити втому. До лікування препаратом Міозим (середня тривалість спостереження 4 роки) середній показн= ик за шкалою FSS був стабільним і становив приблизно 5,3 бала.

• У дослідженні = за участю 174 дорослих пацієнтів із середнім періодом спостереження 4 роки (діапазон 0,5–8 років) Міозим забезпечував покращення та стабілізацію пов’язаного зі здоров’ям життя як до початку дослідження, так і під час спостереження.

o&nb= sp;    Після зниження до лікування (-0,73 бала на рік (бал/рік); 95 % ДІ: -1,07, -0,39) показник індексу фізичного здоров’я за опитувальником SF36 покращився за пе= рші 2 роки терапії препаратом Міозим (1,49 бала/рік; ДІ: 0,76, 2,21) і в подаль= шому залишався стабільним.

o&nb= sp;    Після зниження до лікування (-0,49 бала/рік; 95 % ДІ: -0,64, -0,34) показник за Роттердамською шкалою інвалідизації (RHS) стабілізувався під час терапії препаратом Міозим (-0,02 бала/рік; 95 % ДІ: -0,17, 0,13).=

Загалом у 5-річн= ому проспективному дослідженні, проведеному в Нідерландах за участю 102 доросли= х місцевих пацієнтів з хворобою Помпе з пізнім початком, вплив терапії препаратом Міоз= им на повсякденну життєву активність визначали за шкалою специфічної активності при хворобі Помпе на основі моделі Раша (R-PACT). У порівнянні з вихідним рівнем, показник R-PACT покращився на 3,6 відсоткового пункту (p =3D 0= ,004) через 5 років лікування, що вказує на користь препарату Міозим для цих пацієнтів.

 

Реєстр пацієнтів з хворобою Помпе

Медичних працівників та інших працівників сфери охорони здоров’я просять реєструвати пацієнтів, у яких діагностовано хворобу Помпе, на веб-сайті www.PompeRegistry.com. У цьому реєстрі анонімно збираються дані про пацієнтів. Метою «Реєстру пацієнтів з хворобою Помпе» є покращення розуміння хвороби Помпе, а також моніторинг пацієнтів та їх відповіді на ферментнозамісну терапію у динаміці з кінцевою метою покращення клінічних результатів для цих пацієнтів.=

Фармакокінетика.

Інфантильна форма хвороби Помпе

У ході базового дослідження з участю 18 пацієнтів фармакокінетику алглюкозидази альфа оцінювали у 15 пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе (всі пацієнти були віком до 6 місяців на початок лікування), які отримували алглюкозидазу альфа у дозах 20 мг/кг або 40 мг/кг у вигляді інфузій тривалістю приблизно по 4-6,5 години відповідно.

Розподіл та виведення=

Після першої та шостої інфузії препарату Міозим середні максимальні концентрації препарату у плазмі крові = (Cmax) знаходилися у межах від 178,2 до 263,7 мкг/мл у групах прийому препарату в дозах 20 мг/кг або 40 мг/кг відповідно. Середні значення площі під кривою залежності концентрації препарату у плазмі крові від часу (AUC∞<= /sub>) знаходилися у межах від 977,5 до 1872,5 мкг•год/мл у групах прийому препара= ту в дозах 20 мг/кг або 40 мг/кг відповідно. Середнє значення кліренсу з пл= азми крові (CL) становило 21,4 мл/год/кг та середнє значення об’єму розподілу у рівноважному стані (Vss) становило 66,2 мл/кг в обох групах дозування з невеликою міжіндивідуальною варіабельністю — 15 % та 11 % відповідно. Серед= нє значення періоду напіввиведення з плазми крові (t½) стано= вило 2,75 години в обох групах дозування.

Лінійність/нелінійність<= /o:p>

Фармакокінетику алглюкозидази альфа також оцінювали в ході окремого дослідження з участю 21 пацієнта з інфантильною формою хвороби Помпе (всі пацієнти були віком від 6 місяців до= 3,5 року на початок лікування), які отримували алглюкозидазу альфа в дозі 20 мг/кг. У 12 пацієнтів, для яких були доступні відповідні дані, рівні AUC∞ й Cmax були приблизно еквівалентними цим показникам, що спостерігалися у групі пацієнтів, які отримували препарат в = дозі 20 мг/кг у ході базового дослідження. Показник t½ становив приблизно 2-3 години і також був подібним до відповідного показника у цій г= рупі пацієнтів.

Хвороба Пом= пе з пізнім початком

Фармакокінетику алглюкозидази альфа також оцінювали у ході одного дослідження з участю 5 пацієнтів віком = 6-15 років з пізнім початком хвороби Помпе, які отримували 20 мг/кг алглюко= зидази альфа 1 раз на 2 тижні. Не було виявлено ніяких відмінностей у фармакокінетичному профілі алглюкозидази альфа у цих пацієнтів дитячого вік= у з пізнім початком хвороби Помпе порівняно з таким у пацієнтів з інфантильною формою хвороби.

Фармакокінетику алглюкозидази альфа вивчали у рамках популяційного аналізу даних 32 пацієнтів віком від 2= 1 до 70 років з пізнім початком хвороби Помпе, які брали участь у рандомізованом= у, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні і отримували Міозим= у дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні. Показники AUC∞ й Cmax= були подібними за результатами оцінки під час візитів у тижні 0, 12 та 52, демонструючи, що фармакокінетика алглюкозидази альфа є незалежною від часу (таблиця 4).

Розподіл та виведення=

Таблиця 4

Фармакокінетика алглюкозидази альфа після однократного застосування дози та через 12 тижнів і 52 тижні терапії.

Параметр

Тиждень 0

Тиждень 12

Тиждень 52

Cmax (мкг/мл)

385 ± 106

349 ± 79

370 ± 88

AUC∞ (мкг∙год/мл)

2672 ± 1140

2387 ± 555

2700 ± 1000

CL (мл/год/кг)

8,1 ± 1,8

8,9 ± 2,3

8,2 ± 2,4

Vss (мл/кг)

904 ± 1158

919 ± 1154

896 ± 1154

Ефективний період напіввиведення (год)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-ans= i-language: UK;mso-fareast-language:RU'>

2,4 ± 0,4

2,4 ± 0,3

2,5 ± 0,4

 

Не було отримано жодних доказ= ових даних на користь того, що IgG-антитіла до алглюкозидази альфа впливають на = її фармакокінетику. У 5 пацієнтів з позитивною реакцією на пригнічення поглина= ння ферменту клітиною спостерігалися вищий середній показник кліренсу, нижчий середній показник AUC∞ та нижчий середній показник Cm= ax. Однак не було виявлено явного зв’язку між пригніченням поглинання ферменту клітиною і ко-первинними кінцевими точками ефективності (див. розділ «Особливості застосування»).=

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, отримані у стандартних дослідженнях фармакологічної безпечності, токсичності після одн= ократного та багатократного введення препарату, свідчать про відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини. Не спостерігалося ніякого значущого несприятливого впливу препарату на розвиток ембріона/плода у дослідженнях з вивчення ембріофетальних ефектів препарату на мишах і кролях та ніякого значущого несприятливого впливу препарату у дослідженні з вивчення впливу препарату на фертильність і на ранній ембріональний розвиток на мишах. У хо= ді дослідження з вивчення впливу препарату на розвиток ембріона/плода на кролях після застосування препарату Міозим (10-40 мг/кг/добу) із супутнім застосуванням дифенгідраміну спостерігалося пов’язане з лікуванням збільшен= ня частоти випадків викиднів та дострокових пологів. Даний ефект частково був спричинений токсичністю для материнського організму, оскільки спостерігалося значне зменшення споживання корму та зниження набору маси тіла.=

= Клінічні характеристики.=

Показання.

Тривала ферментнозамісна терапія (ФЗТ) пацієнтів з підтвердженим діагнозом хвороби Помпе (дефіцит кислої альфа-глюкозидази).

Міозим призначають дорослим та дітям будь-якого віку.

 =

Протипоказання. Небезпечна= для життя підвищена чутливість (анафілактична реакція) до активної речовини або= до будь-якого з компонентів препарату, зазначених у розділі «Склад», невдале повторне введення  препарату (див. розділи «Особливості застосування» та  «Побічні реакції»).

=  =

= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. <= /b>

= Жодних формальних досліджень взаємодії алглюкозидази альфа з іншими лікарськими засобами не проводили. Оскільки алглюкозидаза альфа є рекомбінантним білком людського походження, малоймовірно, щоб вона спричиняла цитохром P450-опосередковані реакції з іншими лікарськими засобами.

=  =

Особливості застосування=

Реакції гіперчутливості/анафілактичні реакції=

При здійсненні інфузій препар= ату Міозим повідомлялося про серйозні та небезпечні для життя анафілактичні реакції, включаючи анафілактичний шок, у пацієнтів з інфантильною формою та формою пізнього початку хвороби (див. розділ «Побічні реакції»). Через можливість виникненн= я важких реакцій, пов’язаних з інфузією препарату, при застосуванні препарату Міозим повинні бути легкодоступними відповідні засоби надання медичної допомоги, включаючи обладнання для серцево-легеневої реанімації. При виникненні важких реакцій гіперчутливості або анафілактичних реакцій необхідно негайно припин= ити інфузію препарату Міозим та розпочати відповідне лікування. Невідкладну мед= ичну допомогу при виникненні анафілактичних реакцій слід надавати відповідно до існуючих медичних стандартів.

Реакції, пов’язані з інфузією

Приблизно у половини пацієнті= в, яких лікували у ході клінічних досліджень із застосуванням препарату Міозим= при інфантильній формі хвороби, і у 28 % пацієнтів, яких лікували у ході клініч= ного дослідження із застосуванням препарату Міозим при пізньому початку хвороби, виникли реакції, пов’язані з інфузією препарату. Реакції, пов’язані з інфуз= ією препарату, визначають як будь-які пов’язані із застосуванням препарату побі= чні реакції, які виникли під час інфузії або протягом кількох годин після неї. Деякі реакції мали важкий ступінь (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів з інфантильною формою хвороби при застосуванні більш високої дози (40 мг/кг) спостерігалася тенденція до прояву більшої кількості симптомів при розвитку побічних реакц= ій, пов’язаних з інфузією препарату. Пацієнти з інфантильною формою хвороби з високими титрами IgG-антитіл мають більший ризик більш частого виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією препарату. Пацієнти з гострим захворюванням (таким як пневмонія, сепсис) на період здійснення інфузій препарату Міозим мають більший ризик виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією препарату. Необхідно ретельно зважувати клінічний стан пацієнта перед призначенням препарату Міозим. Слід здійснювати ретельний моніторинг пацієнтів та повідомляти власника реєстраційного посвідчення про усі випадки виникнення таких реакцій  як реакції, пов’язані з інфузією препар= ату, реакції уповільненого типу та можливі імунологічні реакції.=

Слід бути обережними при повторному застосуванні препарату Міозим   пацієнтам, у яких виникла реакція, пов’язана з інфузією препарату (особливо у випадку анафілактичних реакцій) (див. розділи «Протипоказ= ання» і «Побічні реакції»). При виникненні легких та транзиторних реакцій спеціальне лікування або припинення інфузії препарату = може бути не потрібне. Зменшення швидкості інфузії, тимчасова перерва у здійснен= ні інфузій або виконання премедикації, зазвичай за допомогою пероральних антигістамінних та/або антипіретичних засобів та/або кортикостероїдів, дає змогу ефективно подолати більшість реакцій. Реакції, пов’язані з інфузією препарату, можуть виникати у будь-який час протягом здійснення інфузії препарату Міозим, переважно протягом до 2 годин після інфузії, та імовірно, при високій  швидкості інфузії.=

У пацієнтів з хворобою Помпе = на пізніх стадіях можуть виникати порушення серцевої та респіраторної функції,= що, у свою чергу, може призвести до більшого ризику виникнення важких ускладнень через реакції, пов’язані з інфузією. У зв'язку з цим під час застосування препарату Міозим слід здійснювати більш ретельний контроль за станом таких пацієнтів.

Імуногенніс= ть=

У більшості пацієнтів у ході клінічних досліджень IgG-антитіла до алглюкозидази альфа утворювалися зазви= чай протягом 3 місяців лікування. Таким чином, у більшості пацієнтів, яких ліку= ють із застосуванням препарату Міозим, очікується сероконверсія. У пацієнтів з інфантильною формою хвороби при застосуванні більш високої дози (40 мг/кг) спостерігалася тенденція до утворення більш високих титрів IgG-антитіл. При цьому не виявлено ніякої кореляції між виникненням реакцій, пов’язаних з інфузією, й часом утворення IgG-антитіл. Обмежена кількість оцінених IgG-позитивних пацієнтів мала позитивну реакцію на інгібуючі ефекти у ході дослідження in vitro. Через рідкісність захворювання та обмежений на даний момент досвід застосування препарату вплив утворення IgG-антитіл на безпеку = та ефективність препарату повністю не встановлений. Імовірність несприятливих клінічних наслідків та утворення високих та стійких титрів IgG-антитіл є ви= щою серед CRIM-негативних пацієнтів (перехресно-реактивний імунологічний матері= ал [Cross Reactive Immunologic Material-negative], CRIM; пацієнти, у яких не б= уло виявлено ендогенного GAA-білка шляхом вестерн-блот аналізу), ніж серед CRIM= -позитивних пацієнтів (пацієнти, у яких було виявлено ендогенний GAA білок при здійснен= ні вестерн-блот аналізу та/або прогнозований на основі генотипу). Однак високі= та стійкі титри IgG-антитіл також виникали й у деяких CRIM-позитивних пацієнті= в. Вважається, що причина несприятливих клінічних наслідків та утворення висок= их і стійких титрів IgG-антитіл є багатофакторною. Слід регулярно здійснювати моніторинг титрів IgG-антитіл.

У пацієнтів, у яких виникла реакція гіперчутливості, можна також виконати аналіз на присутність IgE-ант= итіл до алглюкозидази альфа та інших медіаторів анафілаксії. Пацієнти, у яких утворились IgE-антитіла до препарату Міозим, знаходяться у групі високого ризику виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією препарату, при повторних і= нфузіях препарату Міозим (див. розділ «Побічні реакції»). У зв'язку з цим під час застосування препарату Міозим слід здійснюва= ти більш ретельний контроль за станом таких пацієнтів. Деякі IgE-позитивні пацієнти успішно переносили повторні інфузії препарату Міозим, якщо вони виконувалися з більш повільною швидкістю та при більш низьких початкових до= зах, та продовжили отримувати препарат Міозим під ретельним клінічним наглядом.<= /span>=

Імуноопосер= едковані реакції

На тлі застосування алглюкози= дази альфа повідомлялося про важкі шкірні реакції, включаючи виразкові та некротизуючі ураження шкіри, імовірно, імуноопосередковані (див. розділ «Побічні реакції»). У декількох пацієнтів з хворобою Помпе, які отримували алглюкозидазу альфа та мали високі титри IgG-антитіл (≥ 102400), спостерігався нефротичний синдром (див. розді= л «Побічні реакції»). Біопсія нирок у цих пацієн= тів підтвердила відкладення імунних комплексів. Після переривання лікування стан пацієнтів покращився. З огляду на це у пацієнтів з високими титрами IgG-ант= итіл рекомендується проводити періодичні аналізи сечі.=

Під час застосування алглюкозидази альфа слід постійно спостерігати за пацієнтами на предмет поя= ви ознак та симптомів системних імуноопосередкованих реакцій з боку шкіри та і= нших органів. У разі виникнення імуноопосередкованих реакцій слід розглянути доцільність відміни алглюкозидази альфа та розпочати відповідне лікування. Після імуноопосередкованої реакції необхідно оцінити ризики та користь подальшого призначення алглюкозидази альфа. Деякі пацієнти успішно продовжи= ли лікування та отримували алглюкозидазу альфа під ретельним клінічним наглядо= м.=

Імуномодуляція

Дані з імуногенності, отримані в клінічних дослідженнях і відомі з публікацій щодо CRIM-негативних пацієнтів з ІФХП, дають змогу припустити, що застосування режиму індукції імунної толерантності (IIТ) пацієнтам, які раніше не приймали алглюкозидазу альфа (профілактична ІІТ), може бути ефективним для запобігання розвитку високих стійких титрів антитіл (HSAT) до алглюкозидази альфа або його зменш= ення. Дані, отримані від  невеликої кільк= ості пацієнтів із HSAT, з інгібуючою активністю чи без неї, продемонстрували обмежений ефект лікування за допомогою ІІТ. Кращі відповіді на лікування спостерігалися у пацієнтів більш молодого віку з менш розвиненим захворюван= ням, які отримували профілактичну ІІТ до розвитку HSAT. Це свідчить про те, що ранній початок ІІТ може сприяти покращенню клінічних результатів. Режими ІІ= Т, можливо, слід застосовувати з урахуванням потреб кожного окремого пацієнта (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Через прогресуючий вплив захворювання на дихальну мускулатуру у пацієнтів з хворобою Помпе спостерігається підвищений ризик виникнення респіраторних інфекцій. В експериментальних умовах невеликій групі пацієнтів призначали імуносупресив= ні засоби з метою зменшення утворення антитіл до алглюкозидази альфа або запоб= ігання йому. У деяких з цих пацієнтів спостерігалися летальні або небезпечні для ж= иття респіраторні інфекції. Таким чином, лікування пацієнтів з хворобою Помпе імуносупресивними засобами може додатково збільшити ризик розвитку важких респіраторних інфекцій, тому у таких випадках рекомендований ретельний нагл= яд за пацієнтами.

Відстеження

З метою покращення відстеження біологічних лікарських засобів, назву і номер препарату, що вводиться, слід чітко записувати.

Інформація = про допоміжні речовини.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію =

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.=

= Вагітність<= /i>

= Немає даних щодо застосування алглюкозидази альфа вагітним. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Потенційний ризик для людини невідомий. Міозим не слід застосовувати у пеіод вагітності, за винятком випадків нагальної потреби.

= Період годування груддю =

= Алглюкозида= за альфа може проникати у грудне молоко. Оскільки немає даних щодо впливу алглюкозидази альфа на новонароджених через грудне молоко, рекомендується припинити годування груддю на період застосування препарату Міозим.

= Фертильність

Клінічних д= аних щодо впливу алглюкозидази альфа на фертильність немає. Доклінічні дані не виявили жодних значущих побічних яв= ищ (див. розділ «Фармакологічні властивості. Доклінічні дані з безпеки»).

 <= /b>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо з іншими механізмами.

= Досліджень = щодо здатності керувати автомобілем та користуватися технікою не проводили.Вважається, що запаморочення – це реакція, пов’язана з інфузією, тому може вплинути на здатність керувати автотранспор= том та працювати з іншими механізмами у день проведення інфузії.

=  <= /b>

= Спосіб застосування та дози.<= o:p>

= Лікування препаратом Міозим слід здійснювати під контролем кваліфікованого лікаря, як= ий має досвід лікування пацієнтів із хворобою Помпе чи інших спадкових метаболічних або нейроваскулярних хвороб.

= Дози <= /o:p>

Рекомендова= на схема прийому алглюкозидази альфа становить 20 мг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні.

Слід постій= но оцінювати реакцію пацієнтів на лікування, враховуючи всебічну оцінку всіх клінічних проявів хвороби.

Дози для застосування  дітям та= дорослим пацієнтам

Немає спеціальних рекомендацій щодо застосування препарату  Міозим дітям, підліткам, дорослим та пацієнтам літнього віку.

Дози для застосування  пацієнта= м з нирковою або печінковою недостатністю

Безпека та ефективність застосування препарату Міозим пацієнтам з нирковою або печінко= вою недостатністю не оцінювалися, тому  немає спеціальних рекомендацій щодо режиму дозування для цих пацієнтів.

= Інструкції щодо застосування<= o:p>

Міозим слід застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Інфузії слід здійснювати з поступовим збільшенням швидкості введення препату. Рекомендує= ться розпочинати інфузії з початкової швидкості введення, що становить 1 мг/кг/г= од. У разі відсутності ознак побічних реакцій, пов’язаних з інфузією препарату, поступово збільшувати швидкість на 2 мг/кг/год кожні   30 хвилин, поки не буде досягнуто максимальної швидкості − 7 мг/кг/год. Реакції, пов’язані з інфузією, описані у розділі «Побічні реакції».

Міозим необхідно розчинити у воді для ін’єкцій, потім розвести у 9 мг/мл (0,9 %) розчину натрію хлориду і після цього застосовувати для внутрішньовенних інфузій. Розчинення та розведення слід здійснювати відповідно до норм кліні= чної практики, особливо зважаючи на дотримання асептичних умов.

Через білко= ву природу препарату Міозим  у розчине= ному препараті та у пакетах для інфузій можуть утворюватися протеїнові частинки. Тому  при застосуванні препарату сл= ід використовувати 0,2-мікронний вбудований фільтр із низьким зв’язуванням біл= ка. Було продемонстровано, що використання 0,2-мікронного вбудованого фільтра усуває видимі частинки і не призводить до очевидної втрати білків або їх активності.

Слід визнач= ити необхідну кількість флаконів, враховуючи індивідуальний режим дозування пацієнта (мг/кг), та дістати їх з холодильника, щоб вони нагрілися до кімна= тної температури (приблизно за 30 хвилин). Кожен флакон препарату призначений ті= льки для одноразового використання.

Приготування інфузійного розчину з дотриманням вимог асептики=

Розчинення<= o:p>

Розчиніть п= орошок кожного флакона препарату Міозим по 50 мг у 10,3 мл води для ін’єкцій. Дода= вати воду для ін’єкцій повільно, крапля за краплею, щоб вона стікала по стінці флакона, а  не безпосередньо на ліофілізат. Обережно похитати з боку в бік та покрутити між долонями (у вертикальному положенні) кожен флакон. Не перевертати догори, не струшувати= та не збовтувати флакон. Отриманий  ро= зчин об’ємом  10,5 мл містить препарат у концентрації 5 мг/мл та являє собою  прозорий розчин від безбарвного до блідо-жовтого кольору, який може містити часточки  у формі тонких бі= лих ниток або прозорих волокон. Одразу ж слід перевірити вміст флакона на відсутність твердих часточок та зміну кольору. Якщо під час перевірки виявл= ені чужорідні часточки, інші, ніж описані вище, або якщо розчин змінив колір, не слід використовувати його. pH отриманого розчину − близько 6,2.<= /o:p>

Після розчинення рекомендується швидко розвести вміст флаконів (див. нижче= ).

Розведення<= o:p>

Після здійснення вищенаведеної процедури розчинення отриманий розчин містить 5 мг алглюкозидази альфа в 1 мл. Отриманий об’єм дає змогу точно відібрати 10,0 = мл (що дорівнює 50 мг) з кожного флакона.

Далі розчин слід розвести таким чином.

Повільно відібрати отриманий розчин з кожного флакона для отримання необхідної для пацієнта дози. Рекомендована кінцева концентрація алглюкозидази в пакетах д= ля інфузій варіює від 0,5 до 4 мг/мл. Видалити повітря з пакета для інфузій. Т= акож видалити з пакета відповідний об’єм розчину натрію хлориду для ін’єкцій концентрацією 0,9 %, який буде заміщений розчиненим  препаратом Міозим. Повільно ввести розч= инений Міозим безпосередньо у розчин 0,9 % натрію хлориду. Обережно перевертати або зминати пакет для інфузій, щоб змішати розведений розчин. Не струшувати та = не збовтувати занадто пакет для інфузій.

Готовий роз= чин для інфузій слід застосувати якнайшвидше після приготування.

= Усі невикористані рештки лікарського засобу або відходи слід утилізувати відпов= ідно до місцевих вимог.

=  =

=  =

= Діти.<= /o:p>

= Препарат мо= жна застосовувати у педіатричній практиці.

=  =

Передозування.

= Про випадки передозування не повідомлялося. У ході клінічних досліджень застосовували д= ози до 40 мг/кг маси тіла.

 

Побічні реакції.

Інфантильна форма хвороби Помпе

У ході клінічних досліджень 39 пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе лікували із застосуванням препарату Міозим протягом більш ніж трьох років (168 тижнів з медіаною в 121 тиждень; див. розділ «Фармакодинаміка»). Побічні реакції, про які повідомлялося як мінімум у 2 пацієнтів, наведені у таблиці 5 за категоріями «Система-Орган-Клас». Побічні реакції у більшості випадків були легкого або середнього ступеня важкості, і майже всі вони виникли під час інфузії або протягом 2 годин після завершення інфузії (реакції, пов’язані з інфузією). Повідомлялося про такі серйозні реакції, пов’язані з інфузією: кропив’янка, хрипи, тахікардія, зменшення оксигенації крові, бронхоспазм, тахіпное, періорбітальний набряк та артеріальна гіпертензія.

Хвороба Пом= пе з пізнім початком

У ході плацебо-контрольованого дослідження, яке тривало 78 тижнів, 90 пацієнтів із формою хвороби Помпе з пізнім початком (віком від 10 до 70 років) лікували із застосуванням препар= ату Міозим або плацебо з рандомізацією у співвідношенні 2:1 (див. розділ «Фармакодинаміка»). Загалом кількість пацієнтів, у яких виникли побічні реакції і у яких= виникли серйозні побічні реакції, була порівнянною в обох групах. Найчастіше спостерігалися побічні реакції, пов’язані з інфузією препарату. У групі, де застосовували Міозим, було дещо більше пацієнтів, у яких виникли реакції, пов’язані з інфузією препарату, ніж у групі, де застосовували плацебо (28 % проти 23 %). Більшість із цих реакцій були несерйозними, легкого або середн= ього ступеня важкості і зникали самостійно. Побічні реакції, про які повідомляло= ся як мінімум у двох пацієнтів, наведені у таблиці 5. Серйозні побічні реакції, про які повідомлялося у 4 пацієнтів, яких лікували із застосуванням препара= ту Міозим, були наступними: ангіоневротичний набряк, відчуття дискомфорту в грудях, відчуття стиснення у горлі, некардіальний біль у грудях та суправен= трикулярна тахікардія. Реакції, які виникли у 2 з цих пацієнтів, були IgE-опосередкова= ними реакціями гіперчутливості.

Побічні реакції (зареєстровані як мінімум у 2 пацієнтів) та побічні реакції, виявлені протягом післяреєстраційного періоду, у рамках програм ро= зширеного доступу та у неконтрольованих клінічних дослідженнях, представлені за група= ми «Система-Орган-Клас» з використанням наступних категорій частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), неч= асті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідкісні (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідкісні (<1/10000) або невідомої частоти (частота не = може бути оцінена за наявними даними). Через невеликі розміри досліджуваної популяції пацієнтів небажана реакція, зареєстрована у 2 пацієнтів, класифік= увалася як «часта». У межах кожної групи небажаних реакцій за частотою вони представлені у порядку зменшення серйозності (див. табл= ицю 5).

Таблиця 5

Система-Орган-Клас

Частота

Побічні реакції (рівень термінів, яким надається перевага)

Додаткові побічні реакції4

Інфантильна форма хвороби П= омпе1

Хвороба Помпе з пізнім поча= тком2

Інфантильна форма хвороби П= омпе та хвороба Помпе з пізнім початком

З боку імунної системи

часто

 

гіперчутливість

 

З боку психіки

часто

збудження

 

 

частота невідома

 

 

збудження,

неспокій

З боку нервової системи

часто

тремор

запаморочення,

парестезія,

головний біль3

 

частота невідома

 

 

тремор,

головний біль

 

З боку органів зору

частота невідома

 

 

кон’юнктивіт

З боку серця

дуже часто

тахікардія

 

 

часто

ціаноз

 

 

частота невідома

 

 

зупинка серця,

брадикардія,

тахікардія,

ціаноз

З боку судин

дуже часто

припливи

 

 

часто

артеріальна гіпертензія,

блідість

припливи

 

частота невідома

 

 

артеріальна гіпертензія,

артеріальна гіпотензія,

звуження судин,

блідість

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

дуже часто

тахіпное,

кашель

 

 

часто

 

відчуття стиснення у горлі

 

частота невідома

 

 

зупинка дихання,

апное,

респіраторний дистрес,

бронхоспазм,

х= рипи,

набряк глотки,

д= испное,

тахіпное,

відчуття стиснення у горлі,

стридор,

кашель,

З боку шлунково-кишкового тракту

дуже часто

блювання

 

 

часто

відрижка,

нудота

діарея,

блювання,

нудота3

 

частота невідома

 

 

біль у животі,

відрижка

З боку шкіри та підшкірної клітковини

дуже часто

кропив’янка,

висипання

 

 

часто

еритема,

макуло-папульозні висипання,

макульозні висипання,

папульозні висипання,

свербіж

кропив’янка,

папульозний висип,

свербіж,

гіпергідроз

 

частота невідома

 

 

періорбітальний набряк ,

сітчасте ліведо,

підвищення сльозотечі,

висип,

еритема,

гіпергідроз

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто

 

с= пазми у м’язах,

п= осмикування м’язів,

міалгія

 

частота невідома

 

 

артралгія

З боку нирок та сечовивідного тракту

частота невідома

 

 

нефротичний синдром,

протеїнурія

Загальні розлади та реакції у місці застосування

дуже часто

пірексія

 

 

часто

дратівливість,

озноб

пірексія,

дискомфорт у грудній клітці,

периферичний набряк,

локальна припухлість,

втомлюваність3,

відчуття жару

 

частота невідома

 

 

біль у грудній клітці,

набряк обличчя,

відчуття жару,

пірексія,

озноб,

дискомфорт у грудях,

дратівливість,

відчуття холоду в кінцівках,

біль у місці інфузії,

реакція у місці інфузії,

набряк у місці інфузії, ущі= льнення у місці інфузії,

крововилив у місці інфузії<= o:p>

Результати досліджень

дуже часто

зменшення оксигенації крові

 

 

часто

збільшення частоти серцевих скорочень,

підвищення артеріального тиску,

підвищення температури тіла

підвищення артеріального тиску

 

частота невідома

 

 

зменшення оксигенації крові,

збільшення частоти серцевих скорочень

1 Реакції, п= ро які повідомлялось у 39 пацієнтів з інфантильною формою хвороби у ході 2 клінічних досліджень.

2 Реакції, п= ро які повідомлялось у 60 пацієнтів з пізнім початком хвороби у одному плацебо-контрольованому клінічному дослідженні.

3 Реакції, п= ро які частіше повідомлялось у групі, де застосовували плацебо, ніж у групі із застосуванням препарату Міозим, у пацієнтів з пізнім початком хвороби.=

4 Додаткові побічні реакції, виявлені протягом післяреєстраційного періоду, у рамках програм розширеного доступу та у неконтрольованих клінічних дослідженнях.

Опис окремих побічних реакцій

У невеликої кількості пацієнт= ів (< 1 %) у ході клінічних досліджень та у рамках комерційного застосування препарату виникали анафілактичний шок та/або зупинка серця під час інфузії препарату Міозим, що потребувало вжиття заходів для забезпечення життєдіяльності. Реакції, як правило, виникали одразу ж після початку інфуз= ії. У пацієнтів відзначалися різні ознаки та симптоми, в основному респіраторні, серцево-судинні, набрякові та/або шкірні (див. розділ «Особливості застосування»).=

У деяких пацієнтів, які отримували алглюкозидазу альфа, спостерігалися повторні реакції, які проявлялися у вигляді грипоподібного нездужання або поєднання таких явищ як підвищення температури тіла, озноб, міалгія, артралгія, біль або підвищена<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  втомлюваність, що виникали після інфузії препарату та утримувалися зазвичай протягом кількох днів. Більшості таких пацієнтів алглюкозидазу альфа успішно призначили повторно, використовуючи м= енші дози препарату та/або премедикацію протизапальними лікарськими засобами та/= або кортикостероїдами, і продовжили у них лікування препаратом під ретельним клінічним наглядом.

У пацієнтів з реакціями, пов’язаними з інфузією, які варіюють від помірних до важких, оцінили наявні= сть специфічних IgE-антитіл до алглюкозидази альфа; деякі пацієнти дали позитив= ну відповідь, включаючи деяких із тих, у кого виникла анафілактична реакція.=

На тлі застосування алглюкози= дази альфа повідомлялося про нефротичний синдром та важкі шкірні реакції, включа= ючи виразкові та некротизуючі ураження шкіри, імовірно, імуноопосередковані (ди= в. розділ «Особливості застосування»).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>=

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення «користь/ризик» застосування цього лікарського засобу. Медич= них працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції відповідно  до національної системи повідомлень.

=  =

= Термін придатності. 3 роки.

= Після розчинення та розведення вмісту флакона

Рекомендуєт= ься застосовувати препарат одразу ж після розведення. Однак стабільність хімічн= их та фізичних показників під час застосування була продемонстрована протягом = 24 годин при температурі від 2 до 8 °C при зберіганні у захищеному від світ= ла місці.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.=

Зберігати в  холодильнику (при температурі 2–= 8 оС).

 =

Несумісніст= ь. Оскільки досліджень на несумісність не проводили, Міозим не слід змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами.

 =

Упаковка. По 50 мг порошку у скляному флаконі, закритому гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком із пластиковою кришкою (flip-off). По 1 флакону в картонній пачці.

=  <= /p>

= Категорія відпуску. За рецептом= .

=  =

Виробники. =

Джензайм Iр= ланд Лімітед, Ірландія / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

=  <= /p>

= Місцезнаходження виробників та адреса місця провадження їхньої діяльності.

IДА Iндастр= iал Парк, Олд Кiлмеаден Роуд, Ватерфорд, Ірландія/=

IDA Industr= ial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

=  <= /p>

= Заявник.

= «Джензайм Ю= роп Б. В.», Нідерланди/Genzyme Europe B. V., The Netherlands.

------=_NextPart_01D83C56.41D63140 Content-Location: file:///C:/6813E883/UA116180101_F8BC.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

------=_NextPart_01D83C56.41D63140 Content-Location: file:///C:/6813E883/UA116180101_F8BC.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D83C56.41D63140--