ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування лікарського засобу

Костарокс

(kostarox)

Склад:

діюча
речовина: еторикоксиб;

1 таблетка, вкрита плівковою
оболонкою, містить 30 мг або 60 мг, або 90 мг, або 120 мг еторикоксибу;

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат безводний, целюлоза мікрокристалічна,
повідон, магнію стеарат, натрію кроскармелоза (Е 468), суміш для покриття*
(гіпромелоза 15 сПз (Е 464), лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171),
триацетин (Е 1518), індигокармін (Е 132) (11-14) (3-5 %)**, заліза оксид жовтий
(Е 172)**).

* Суміш для покриття:

30 мг

Opadry® II Green 32K510001

60 мг

Opadry® II Green 32K510002

90 мг

Opadry® II White 32K580000C

120 мг

Opadry® II Green 32K510003

** Не міститься у дозуванні 90 мг.

Лікарcька форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 30 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті
плівковою оболонкою, синьо-зеленого кольору;

таблетки по 60 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті
плівковою оболонкою, темно-зеленого кольору;

таблетки по 90 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті
плівковою оболонкою, білого кольору;

таблетки по 120 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті
плівковою оболонкою, блідо-зеленого
кольору.

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні
протизапальні та протиревматичні препарати. Коксиби. Код
ATХ M01A H05.

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинамiка.

Еторикоксиб є
пероральним, селективним інгібітором циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) у межах
клінічного діапазону доз.

Є дані про те, що
еторикоксиб дозозалежно інгібував ЦОГ-2 без інгібування ЦОГ-1 при застосуванні
у дозах до 150 мг на добу. Еторикоксиб не інгібує синтез простагландинів шлунка
та не впливає на функцію тромбоцитів.

Циклооксигеназа
відповідає за утворення простагландинів. Ідентифіковано дві ізоформи –        ЦОГ-1 (циклооксигеназа-1) та ЦОГ-2.
ЦОГ-2 є ізоформою ферменту, що індукується імпульсом прозапалення та
розглядається як основний фактор, що відповідає за синтез простаноїдних
медіаторів болю, запалення та гарячки. ЦОГ-2 також задіяна у процесах овуляції,
імплантації та закриття артеріальної протоки, регуляції функції нирок та
центральної нервової системи (індукція гарячки, відчуття болю, когнітивна
функція). Він також може брати участь у процесі загоєння виразок. ЦОГ-2 було
ідентифіковано у тканині навколо виразки шлунка у людини, але значення для
загоєння виразки не встановлено.

Ефективність

У пацієнтів з остеоартритом еторикоксиб у
дозі 60 мг 1 раз на добу значно покращує стан при болях та оцінку пацієнта щодо
стану захворювання. Сприятливі ефекти спостерігалися вже на другий день після
початку лікування та зберігалися протягом 52 тижнів. Дослідження застосування еторикоксибу
в дозі 30 мг на добу продемонстрували вищу ефективність порівняно з плацебо
протягом 12 тижнів лікування. Еторикоксиб у дозі 60 мг продемонстрував значно
кращу позитивну динаміку, аніж у дозі 30 мг для всіх трьох первинних граничних
значень протягом 6 тижнів лікування. Дослідження застосування еторикоксибу в
дозі 30 мг за участю пацієнтів з остеоартритом рук не проводилося.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом
еторикоксиб у дозі 60 мг та 90 мг 1 раз на добу значно покращував стан щодо
вираженості болю, запалення, а також рухливість. У процесі досліджень з оцінки
доз 60 мг та 90 мг позитивні ефекти зберігалися протягом 12-тижневого періоду
лікування. У порівняльному дослідженні еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз на добу
та 90 мг 1 раз на добу обидва дозування були більш ефективні, ніж плацебо. Доза
90 мг 1 раз на добу була ефективніша відповідно до методу загальної оцінки болю
пацієнтів (0–100 мм візуальна
аналогова шкала), зі середнім покращенням -2,71 мм (95 % ДІ: -4,98 мм, -0,45
мм).

У пацієнтів з нападами гострого
подагричного артриту еторикоксиб у дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 8 днів
полегшував біль у суглобах середнього та тяжкого ступеня та запалення порівняно
з індометацином у дозі 50 мг 3 рази на добу. Зменшення вираженості болю
спостерігається через   4 години після
початку лікування.

У пацієнтів із анкілозивним спондилітом
еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу забезпечує значне покращення при болю у
хребті, запаленні, обмеженні рухів, а також покращує функціональну здатність.
Клінічні переваги еторикоксибу спостерігалися на другий день після початку
терапії та зберігалися упродовж 52-тижневого періоду лікування. У процесі
другого дослідження з оцінки дози 60 мг порівняно з 90 мг еторикоксиб у дозі 60
мг щоденно та 90 мг щоденно продемонстрували схожу ефективність порівняно з
напроксеном 1000 мг щоденно. У пацієнтів, які не демонстрували адекватної
відповіді під час застосування дози 60 мг щоденно протягом 6 тижнів, підвищення
дози до 90 мг щоденно покращувало оцінку інтенсивності болю у спині         (0–100 мм візуальна аналогова шкала) порівняно з
продовженням прийому 60 мг щоденно, зі середнім покращенням -2,70 мм (95 % ДІ: -4,88
мм, -0,52 мм).

Під час дослідження післяопераційного
зубного болю еторикоксиб, що застосовувався в дозі 90 мг 1 раз на добу до трьох
днів, мав більш виражену аналгезивну дію, ніж плацебо. У підгрупі пацієнтів із
помірним болем у початковому стані еторикоксиб у дозі 90 мг демонстрував
знеболювальний ефект, подібний до такого в ібупрофену 600 мг (16,11 проти
16,39; P = 0,722), і перевищував ефект парацетамолу/кодеїну 600 мг/60 мг
(11,00; P < 0,001) і плацебо (6,84; P < 0,001), що
визначалося за показником повного полегшення болю через перші 6 годин (TOPAR6).
Кількість пацієнтів, які повідомляли про застосування препаратів екстреного
знеболення протягом 24 годин, склала 40,8 % у групі застосування еторикоксибу
90 мг, 25,5 % у групі ібупрофену 600 мг кожні 6 годин і 46,7 % у групі
застосування парацетамолу/кодеїну 600 мг/60 мг кожні 6 годин порівняно зі
76,2 % пацієнтів, які приймали плацебо. У цьому дослідженні початок
аналгезивної дії (відчутне полегшення болю) 90 мг еторикоксибу спостерігалося
вже через 28 хвилин після прийому препарату.

Безпека

Додаткові дані з безпеки для
серцево-судинної системи щодо тромботичних ускладнень

Під час досліджень приблизно 3100
пацієнтів отримували еторикоксиб у дозах ≥ 60 мг на добу упродовж 12
тижнів і довше. Не було значущої відмінності в показнику підтверджених
серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень у пацієнтів, які приймали
еторикоксиб у дозі ≥ 60 мг, плацебо або інші нестероїдні протизапальні
засоби (НПЗЗ), за винятком напроксену. Проте частота таких реакцій була вищою у
пацієнтів, які отримували еторикоксиб, порівняно з тими, хто отримував напроксен
у дозі 500 мг 2 рази на добу. Відмінність антитромботичної активності між
деякими НПЗЗ, що інгібують ЦОГ-1, і селективними інгібіторами ЦОГ-2 може бути
клінічно значущою у пацієнтів групи ризику виникнення тромбоемболічних
ускладнень. Селективні інгібітори ЦОГ-2 знижують утворення системного (і тому,
можливо, ендотеліального) простацикліну без впливу на тромбоцитарний
тромбоксан. Клінічне значення цих даних невідоме.

Додаткові дані щодо безпеки для шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

Частота виникнення гастродуоденальних
виразок була значно нижчою у пацієнтів, які отримували лікування еторикоксибом
у дозі 120 мг 1 раз на добу, ніж у пацієнтів, які отримували лікування
напроксеном у дозі 500 мг 2 рази на добу або ібупрофеном у дозі 800 мг 3 рази
на добу. Частота виникнення виразок була вищою при застосуванні еторикоксибу,
ніж плацебо.

Дослідження функції нирок у пацієнтів літнього віку

Існують дані досліджень
з паралельними групами оцінки впливу 15-денного лікування еторикоксибом (90
мг), целекоксибом (200 мг 2 рази на добу), напроксеном (500 мг 2 рази на добу)
і плацебо на виведення натрію зі сечею, артеріальний тиск та інші показники
функції нирок у пацієнтів віком від 60 до 85 років, які дотримуються дієти із
вмістом солі 200-мЕкв/добу. Еторикоксиб, целекоксиб і напроксен мали подібний
вплив на виведення натрію зі сечею при 2-тижневому лікуванні. Усі активні
препарати порівняння спричинили підвищення щодо плацебо систолічного
артеріального тиску, проте еторикоксиб асоціювався зі статистично значущим підвищенням
на 14-й день порівняно з целекоксибом і напроксеном (середня зміна систолічного
тиску порівняно з початковим рівнем: еторикоксиб – 7,7 мм рт. ст., целекоксиб – 2,4 мм рт. ст., напроксен – 3,6 мм рт. ст.).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Еторикоксиб добре всмоктується при
пероральному прийомі. Абсолютна біодоступність становить приблизно 100 %.

Після прийому 120 мг 1 раз на добу до
досягнення рівноважного стану максимальна концентрація у плазмі крові (середнє
геометричне значення Cmax = 3,6 мкг/мл) спостерігається приблизно
через 1 годину (Tmax) після прийому дорослими натще. Середнє
геометричне значення AUC0–24 становить 37,8
мкг∙год/мл. У межах клінічного дозування фармакокінетика еторикоксибу є
лінійною.

При прийомі препарату в дозі 120 мг під
час їди (їжа з високим вмістом жирів) не спостерігалось клінічно значущого
впливу на ступінь абсорбції. Швидкість абсорбції змінювалась, що
характеризувалося зниженням Cmax на 36 % та збільшенням Tmax
на 2 години. Такі дані не розглядаються як клінічно значущі. Під час клінічних
досліджень еторикоксиб застосовували незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Еторикоксиб приблизно на 92 % зв’язується
з білками плазми крові людини з концентрацією від 0,05 до 5 мкг/мл. Об’єм
розподілу при рівноважному стані (Vdss) становить приблизно 120 л у людини.

Еторикоксиб проникає через плацентарний та
гематоенцефалічний бар’єри у тварин.

Метаболізм

Еторикоксиб активно метаболізується, менше
1 % дози виділяється із сечею у вигляді вихідного препарату. Основний шлях
метаболізму – це формування
похідної 6’-гідроксиметилу шляхом каталізації ферментами цитохрому. CYP3A4
сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo.
Дослідження in vitro вказують на те,
що CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 та CYP2C19 також можуть каталізувати основний шлях
метаболізму, але їх кількісні характеристики не вивчалися in vivo.

У людини ідентифіковано 5 метаболітів.
Основним метаболітом є 6’-карбоксилової кислоти дериват еторикоксибу, що
утворюється при подальшій оксидації похідної 6’-гідроксиметилу. Ці основні
метаболіти або не виявляють активності, або є слабоактивними інгібіторами
ЦОГ-2. Жоден із цих метаболітів не інгібує ЦОГ-1.

Виведення

Після разового внутрішньовенного введення
здоровим добровольцям 25 мг еторикоксибу, міченого радіоізотопом, 70 %
радіоактивного препарату виводиться зі сечею і 20 % –
із калом, головним чином у
вигляді метаболітів. Менше 2 % виводиться у вигляді незміненого препарату.

Виведення еторикоксибу відбувається майже повністю через метаболізм із
подальшим виведенням нирками. Рівноважні концентрації еторикоксибу досягаються
через 7 днів при застосуванні у дозі 120 мг 1 раз на добу з показником
кумуляції приблизно 2, що відповідає періоду напіввиведення приблизно 22
години. Кліренс плазми крові після внутрішньовенного введення 25 мг препарату
становить приблизно 50 мл/хв.

Пацієнти
літнього віку

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку
(віком від 65 років) є подібною до фармакокінетики у молодших пацієнтів.

Стать

Фармакокінетика
еторикоксибу є подібною у чоловіків та жінок.

Порушення
функції печінки

У пацієнтів з легкою формою порушення
функції печінки (5–6 балів за шкалою Чайлда–П’ю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз на добу середній
показник AUC приблизно на 16 % більший, ніж у здорових добровольців при такому
ж дозуванні препарату. У пацієнтів з помірною формою порушення функції печінки
(7–9 балів за шкалою
Чайлда–П’ю) при
застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг через добу середній показник AUC був
подібним до показника у здорових добровольців, які приймали препарат у дозі 60
мг 1 раз на добу щоденно; застосування еторикоксибу у дозі 30 мг не вивчалось у
цій групі пацієнтів. Немає клінічних або фармакокінетичних даних щодо пацієнтів
з тяжкими формами порушення функції печінки (≥ 10 балів за шкалою
Чайлда–П’ю).

Порушення
функції нирок

Фармакокінетика разової дози еторикоксибу
120 мг у пацієнтів із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок, а також у
пацієнтів із захворюваннями нирок термінальної стадії, яким проводять
гемодіаліз, не відрізняється значним чином від фармакокінетики у здорових осіб.
При гемодіалізі препарат практично не виводиться (кліренс діалізу становить приблизно
50 мл/хв).

Діти

Фармакокінетика
еторикоксибу у дітей (віком до 12 років) не вивчалась.

У дослідженні
фармакокінетики (n = 16), що проводилось за участю підлітків (віком від 12 до
17 років), фармакокінетика у пацієнтів з масою тіла 40–60 кг, яким призначали еторикоксиб у дозі     60 мг 1 раз на добу, та у пацієнтів із масою
тіла більше 60 кг,
яким призначали препарат у дозі      90
мг 1 раз на добу, була подібною до фармакокінетики у дорослих, які
застосовували еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу. Безпека та ефективність
застосування еторикоксибу у дітей не встановлені.

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматична терапія при остеоартриті, ревматоїдному
артриті, анкілозивному спондиліті, а також при болю і ознаках запалення,
пов’язаних із гострим подагричним артритом.

Нетривале лікування помірного післяопераційного болю,
пов’язаного зі стоматологічними операціями.

Рішення про призначення селективного інгібітора ЦОГ-2
повинно ґрунтуватися на оцінці всіх індивідуальних ризиків у пацієнта.

Протипоказання.

-   Підвищена
чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського
засобу.

-   Активна
пептична виразка або активна шлунково-кишкова кровотеча.

-   Бронхоспазм,
гострий риніт, назальні поліпи, ангіоневротичний набряк, кропив’янка або
алергічні реакції після застосування ацетилсаліцилової кислоти чи НПЗЗ,
включаючи інгібітори ЦОГ-2.

-   Період
вагітності та годування груддю.

-   Тяжкі
порушення функції печінки (альбумін сироватки крові < 25 г/л або ≥ 10
балів за шкалою Чайлда–П’ю).

-   Розрахований
нирковий кліренс креатиніну < 30 мл/хв.

-   Вік
пацієнта до 16 років.

-   Запальні
захворювання кишечнику.

-   Застійна
серцева недостатність (NYHA II–IV).

-   Артеріальна
гіпертензія, при якій показники артеріального тиску постійно перевищують     140/90 мм рт. ст. і недостатньо
контролюються.

-   Діагностована
ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярні
захворювання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Пероральні антикоагулянти

У пацієнтів, стан яких стабілізований постійним застосуванням варфарину,
прийом еторикоксибу в дозі 120 мг на добу супроводжується збільшенням приблизно
на 13 % міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Тому у пацієнтів, які
застосовують пероральні антикоагулянти, слід часто перевіряти показник МНВ,
особливо в перші дні прийому еторикоксибу або при зміні його дозування.

Діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та
антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ

НПЗЗ можуть послабляти ефект діуретиків та інших антигіпертензивних
препаратів. У деяких пацієнтів із порушеннями функції нирок (наприклад, у
пацієнтів з дегідратацією або у пацієнтів літнього віку з послабленою функцією
нирок) одночасне застосування інгібітора АПФ або антагоністів рецепторів
ангіотензину ІІ і препаратів, що інгібують циклооксигеназу, може призводити до
подальшого порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, що
зазвичай має оборотний характер. Слід пам’ятати про можливість таких взаємодій
у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб одночасно з інгібіторами АПФ або з
антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Тому такі комбінації потрібно
призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Необхідно провести
належну гідратацію та розглянути питання про проведення контролю функції нирок
на початку комбінованого лікування, а також з певною періодичністю і надалі.

Ацетилсаліцилова кислота

У дослідженні за участю здорових добровольців в умовах рівноважного стану
застосування еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу не впливало на
антиагрегантну активність ацетилсаліцилової кислоти (81 мг 1 раз на добу).
Еторикоксиб можна призначати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що
застосовуються для профілактики серцево-судинних захворювань (застосування
ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах). Однак одночасне застосування
низьких доз ацетилсаліцилової кислоти та еторикоксибу може призводити до
збільшення частоти виникнення виразки ШКТ та інших ускладнень, порівняно з
монотерапією еторикоксибом. Не рекомендовано одночасне застосування
еторикоксибу з ацетилсаліциловою кислотою, дози якої вищі за встановлені для
профілактики, а також з іншими НПЗЗ.

Циклоспорини та такролімус

Хоча взаємодія еторикоксибу з цими препаратами не вивчалась, одночасне застосування
НПЗЗ із циклоспоринами або такролімусом може посилювати нефротоксичний вплив
останніх. Слід контролювати функцію нирок при одночасному застосуванні
еторикоксибу з будь-яким із цих препаратів.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив еторикоксибу на фармакокінетику інших препаратів

Літій

НПЗЗ послаблюють виведення літію нирками, тим самим підвищуючи рівень літію
у плазмі крові. Якщо необхідно, проводять ретельний контроль рівня літію у
крові та коригують дозу літію під час одночасного застосування цих препаратів,
а також при припиненні застосування НПЗЗ.

Метотрексат

У двох дослідженнях вивчалися ефекти еторикоксибу при застосуванні у дозах
60 мг, 90 мг або   120 мг 1 раз на добу
протягом 7 днів пацієнтам, які одержували 1 раз на тиждень метотрексат у дозі
від 7,5 мг до 20 мг при ревматоїдному артриті. Еторикоксиб у дозі 60 мг і 90 мг
не впливав на концентрацію в плазмі крові або нирковий кліренс метотрексату. В
одному дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120  мг не спостерігалося впливу на концентрацію в
плазмі крові та нирковий кліренс метотрексату, тоді як в іншому дослідженні при
застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг концентрація метотрексату в плазмі
крові підвищувалася на 28 %, а нирковий кліренс метотрексату знижувався на 13 %.
При одночасному призначенні еторикоксибу та метотрексату слід проводити
відповідний моніторинг щодо появи токсичного впливу метотрексату.

Пероральні контрацептиви

Еторикоксиб у дозі 60 мг при одночасному застосуванні з пероральними
контрацептивами, що містять 35 мкг етинілестрадіолу та 0,5–1 мг норетиндрону,
протягом 21 дня призводив до підвищення AUC0–24 етинілестрадіолу на 37 %. Еторикоксиб у дозі 120
мг при застосуванні з вищевказаними пероральними контрацептивами одночасно або
через 12 годин підвищував у рівноважному стані значення AUC0–24 етинілестрадіолу на 50–60 %. Про таке підвищення
концентрації етинілестрадіолу слід пам’ятати при виборі перорального
контрацептиву з різним вмістом етинілестрадіолу, який застосовуватиметься
одночасно з еторикоксибом. Підвищення експозиції етинілестрадіолу може
збільшувати частоту виникнення побічних реакцій, пов’язаних зі застосуванням
пероральних контрацептивів (наприклад, тромбоемболія вен у жінок групи ризику).

Гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Прийом 120 мг еторикоксибу з гормонозамісними препаратами, що включають
кон’юговані естрогени (0,625 мг кон’югованих естрогенів), протягом 28 днів
збільшує середній показник AUC0–24 в рівноважному стані некон’югованого естрону (на
41 %), еквіліну (на 76 %) і 17-β-естрадіолу (на 22 %). Вплив доз
еторикоксибу, рекомендованих для тривалого застосування (30 мг, 60 мг і 90 мг),
не вивчався. Вплив еторикоксибу в дозах 120 мг на експозицію (AUC0–24) естрогенних компонентів кон’югованих естрогенів
був наполовину меншим порівняно зі спостережуваним при монотерапії
кон’югованими естрогенами і при збільшенні дозування від 0,625 мг до 1,25 мг. Застосування
високих доз кон’югованих естрогенів одночасно з еторикоксибом не вивчали. Слід
брати до уваги збільшення концентрації естрогену при виборі гормонального
препарату для застосування у період постменопаузи одночасно з еторикоксибом,
оскільки зростання експозиції естрогену підвищує ризик виникнення побічних
реакцій при замісній гормонотерапії.

Преднізон/преднізолон

У дослідженнях взаємодії з препаратами еторикоксиб не виявляв клінічно
значущого впливу на фармакокінетику преднізону/преднізолону.

Дигоксин

При застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 10 днів
здоровим добровольцям не спостерігалося впливу на показник AUC0–24 у рівноважному стані або на виведення дигоксину
нирками. Спостерігалося збільшення показника Сmax дигоксину (приблизно на 33 %). Таке підвищення
зазвичай не є суттєвим у більшості пацієнтів. Однак слід спостерігати за станом
пацієнтів із високим ризиком щодо токсичної дії дигоксину при одночасному
призначенні еторикоксибу та дигоксину.

Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються сульфотрансферазами

Еторикоксиб є інгібітором активності людської сульфотрансферази, зокрема
SULT1E1, а також здатен підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці
крові. Оскільки дотепер даних про вплив численних сульфотрансфераз недостатньо,
а клінічні ефекти багатьох препаратів вивчаються, доцільно з обережністю
призначати еторикоксиб одночасно з іншими препаратами, що метаболізуються
головним чином людськими сульфотрансферазами (наприклад, пероральний
сальбутамол та міноксидил).

Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються ізоферментами CYP

За даними досліджень in vitro, не очікується пригнічення цитохромів
Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 або 3А4. У дослідженні за участю здорових
добровольців щоденне застосування еторикоксибу в дозі 120 мг не впливало на
активність печінкового CYP3A4, що встановлено за еритроміциновим дихальним
тестом.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику еторикоксибу

Основний шлях обміну еторикоксибу залежить від ферментів CYP. CYP3A4 сприяє
метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують
на те, що CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 та CYP2C19 також можуть каталізувати основний
шлях обміну еторикоксибу, але їх кількісні характеристики не вивчались in
vivo.

Кетоконазол

Кетоконазол є потужним інгібітором CYP3A4. При застосуванні здоровими
добровольцями у дозах 400 мг 1 раз на добу протягом 11 днів кетоконазол не
мав клінічно важливого впливу на фармакокінетику еторикоксибу в разовій дозі 60
мг (збільшення AUC на 43 %).

Вориконазол та міконазол

Одночасне застосування перорального вориконазолу або міконазолу у вигляді
орального гелю для місцевого застосування (потужні інгібітори CYP3A4) з
еторикоксибом викликало невелике підвищення експозиції еторикоксибу, що, однак,
не вважалося клінічно значущим згідно з опублікованими даними.

Рифампіцин

Одночасне застосування еторикоксибу та рифампіцину (потужного індуктора
ферментів CYP) призводило до зниження концентрації еторикоксибу у плазмі крові
на 65 % і може супроводжуватись рецидивом захворювання. Незважаючи на те, що
такі дані можуть вказувати на необхідність збільшення дози еторикоксибу, не
рекомендовано застосовувати еторикоксиб у дозах, що перевищують вказані для
кожного показання, оскільки одночасне застосування рифампіцину та еторикоксибу
у таких дозах не вивчалось.

Антациди

Антациди не мають клінічно значущого
впливу на фармакокінетику еторикоксибу.

Особливості застосування.

Вплив на
шлунково-кишковий тракт

Повідомлялося про ускладнення з боку
верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (перфорації, виразки або кровотечі),
іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували еторикоксиб.

З обережністю
слід призначати НПЗЗ пацієнтам із підвищеним ризиком ускладнень з боку
шлунково-кишкового тракту: пацієнтам літнього віку, пацієнтам, які застосовують
будь-який інший НПЗЗ або ацетилсаліцилову кислоту одночасно, пацієнтам зі
шлунково-кишковими захворюваннями (виразками та шлунково-кишковими
кровотечами  в анамнезі).

Існує додатковий
ризик розвитку побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту
(шлунково-кишкова виразка або інші ускладнення з боку шлунково-кишкового
тракту) при одночасному застосуванні еторикоксибу та ацетилсаліцилової кислоти
(навіть у низьких дозах). У тривалих клінічних дослідженнях не спостерігалося
вираженої відмінності щодо безпеки для шлунково-кишкового тракту при
застосуванні комбінацій селективного інгібітора ЦОГ-2 та ацетилсаліцилової
кислоти та НПЗЗ і ацетилсаліцилової кислоти.

Вплив на
серцево-судинну систему

Клінічні
дослідження вказують на те, що застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 може
бути пов’язано з виникненням тромботичних ускладнень (особливо інфаркту
міокарда та інсульту). Оскільки ризик серцево-судинних ускладнень зростає при
збільшенні дози та тривалості застосування еторикоксибу, препарат слід призначати
на якомога коротший період часу та в найнижчих ефективних добових дозах. Необхідно
періодично переглядати потребу у симптоматичному полегшенні болю та вираженість
реакції на лікування, особливо у пацієнтів з остеоартритом.

Пацієнтам із
вираженими факторами ризику розвитку серцево-судинних ускладнень (артеріальна
гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння) призначати еторикоксиб
слід лише після ретельної оцінки ризику розвитку ускладнення.

Селективні
інгібітори ЦОГ-2 не замінюють застосування ацетилсаліцилової кислоти для
профілактики тромбоемболічних серцево-судинних захворювань, оскільки не чинять
антиагрегантної дії. Таким чином, не слід відміняти антиагрегантні препарати.

Вплив на нирки

Ниркові
простагландини можуть відігравати компенсаторну роль у підтримці перфузії
нирок. Тому при станах, що супроводжуються погіршенням ниркової перфузії,
застосування еторикоксибу може призводити до послаблення утворення
простагландинів і, як наслідок, – до ниркового кровотоку, тим самим погіршуючи
функцію нирок. Високий ризик розвитку такої реакції – у пацієнтів з вираженими
порушеннями функції нирок, некомпенсованою серцевою недостатністю або цирозом.
У таких пацієнтів слід контролювати функцію нирок.

Затримка рідини,
набряки та артеріальна гіпертензія

Як і при
застосуванні інших препаратів, що інгібують синтез простагландинів, затримка
рідини, набряки та артеріальна гіпертензія спостерігалися у пацієнтів, які
застосовували еторикоксиб. Всі НПЗЗ, включаючи еторикоксиб, можуть призводити
до розвитку або рецидиву застійної серцевої недостатності. Інформацію про
реакцію залежно від дози див. у розділі «Фармакодинаміка». З обережністю
препарат призначають пацієнтам із серцевою недостатністю, порушенням функції
лівого шлуночка або артеріальною гіпертензією в анамнезі, а також пацієнтам із
набряками, що виникли з будь-яких інших причин. При клінічних ознаках
погіршення стану таких пацієнтів слід застосувати відповідні заходи, включаючи
відміну еторикоксибу.

Еторикоксиб,
особливо у високих дозах, може призводити до частішої та тяжчої артеріальної гіпертензії
порівняно з деякими іншими НПЗЗ та селективними інгібіторами ЦОГ-2. Тому артеріальну
гіпертензію слід контролювати до початку лікування еторикоксибом, особливу
увагу потрібно приділити контролю за артеріальним тиском під час лікування
еторикоксибом. Артеріальний тиск слід контролювати протягом 2 тижнів після
початку лікування, а потім – періодично. Якщо артеріальний тиск суттєво
підвищується, потрібно розглянути можливість альтернативного лікування.

Вплив на печінку

Підвищення рівня
аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатаміноторансферази (АСТ) (приблизно у
3 або більше разів порівняно з верхньою межею норми) спостерігалося приблизно в
1 % пацієнтів, які брали участь у
клінічних дослідженнях та застосовували еторикоксиб у дозах   30 мг, 60 мг та 90 мг на добу.

Слід
спостерігати за станом всіх пацієнтів зі симптомами порушення функції печінки,
а також пацієнтів з патологічними показниками функції печінки. При ознаках
порушення функції печінки та при стійких патологічних змінах показників функції
печінки (у 3 рази вище за верхню межу норми) еторикоксиб слід відмінити.

Загальні
вказівки

Якщо протягом
лікування у пацієнта спостерігається погіршення функції будь-якої зі систем
органів, зазначених вище, потрібно провести відповідні заходи та розглянути
питання про відміну еторикоксибу. Необхідно забезпечити відповідне медичне
спостереження при застосуванні еторикоксибу пацієнтам літнього віку та пацієнтам
із порушеннями функції нирок, печінки або серця.

З обережністю
слід починати лікування еторикоксибом пацієнтів із дегідратацією. Рекомендовано
провести регідратацію до початку застосування еторикоксибу.

Про розвиток
серйозних шкірних реакцій, у деяких випадках з летальним наслідком, у тому
числі ексфоліативного дерматиту, синдрому Стівенса – Джонсона й
токсичного епідермального некролізу, дуже рідко повідомлялось при застосуванні НПЗЗ
та деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 під час постмаркетингового
спостереження (див. розділ «Побічні реакції»). Найвищий ризик розвитку таких
реакцій у пацієнтів спостерігається на початку терапії, у більшості випадків
протягом першого місяця лікування. Серйозні реакції гіперчутливості (такі як
анафілаксія і ангіоневротичний набряк) спостерігалися серед пацієнтів, які
застосовували еторикоксиб. Деякі селективні інгібітори ЦОГ-2 підвищують ризик
виникнення шкірних реакцій у пацієнтів з алергічною реакцією до будь-якого
препарату в анамнезі. Еторикоксиб слід відмінити при перших проявах висипу на
шкірі, ушкоджень слизової оболонки або інших ознак гіперчутливості.

При застосуванні
еторикоксибу можуть маскуватися прояви гарячки та інші ознаки запального
процесу.

З обережністю
призначають одночасно еторикоксиб та варфарин або інші пероральні
антикоагулянти.

Застосування
еторикоксибу, як і інших препаратів, що інгібують ЦОГ та синтез
простагландинів, не рекомендовано жінкам, які планують вагітність.

Препарат Костарокс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою,
містить лактозу. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози,
недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної  мальабсорбції не повинні застосовувати цей
препарат.

Застосування у період
вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає клінічних даних про застосування
еторикоксибу в період вагітності. У дослідженнях на тваринах спостерігалась
репродуктивна токсичність. Потенційний ризик застосування препарату жінкам у
період вагітності невідомий. Застосування еторикоксибу протягом останнього
триместру вагітності, як і інших препаратів, що інгібують синтез
простагландинів, може призводити до відсутності скорочень матки та передчасного
закриття боталової протоки. Повідомлялося
про випадки порушення функції нирок плода, що призводило до зменшення об’єму
амніотичної рідини (олігогідрамніон) у вагітних жінок, які приймали НПЗЗ на
двадцятому тижні вагітності або пізніше. У деяких випадках це може призводити
до порушення функції нирок у новонароджених. Зазначені ефекти можуть виникати
незабаром після початку лікування НПЗЗ; олігогідрамніон зазвичай є оборотним
після припинення лікування. Застосування
еторикоксибу протипоказано в період вагітності. Якщо жінка завагітніла під час
лікування, еторикоксиб необхідно відмінити.

Період
годування груддю

Невідомо, чи проникає еторикоксиб у грудне
молоко. У тварин еторикоксиб виділяється у молоко. Жінки, які застосовують
еторикоксиб, не повинні годувати груддю.

Фертильність

Застосування
еторикоксибу, як і інших лікарських засобів, що пригнічують ЦОГ-2, не
рекомендується для жінок, які планують вагітність.

Здатність впливати на
швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнти, у
яких під час застосування еторикоксибу виникає запаморочення, вертиго або
сонливість, не повинні керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Еторикоксиб застосовується перорально
незалежно від вживання їжі. Початок дії лікарського засобу настає швидше при
прийомі натщесерце. Це треба враховувати при необхідності швидкого послаблення
симптомів.

Оскільки ризик виникнення порушень з боку
серцево-судинної системи при застосуванні еторикоксибу зростає при підвищенні
дози та експозиції, слід проводити найменш тривалі курси лікування, застосовуючи
найнижчі ефективні добові дози. Необхідність полегшення симптомів і
ефективність симптоматичного лікування у пацієнтів треба періодично
аналізувати, особливо у пацієнтів з остеоартритом.

Остеоартрит

Рекомендована доза становить 30 мг 1 раз
на добу. У деяких пацієнтів з недостатнім рівнем послаблення симптомів
збільшення дози до 60 мг 1 раз на добу може підвищити ефективність. У разі
відсутності терапевтичної користі слід розглянути інші варіанти терапевтичного
лікування.

Ревматоїдний
артрит

Рекомендована доза становить 60 мг 1 раз
на добу. У деяких пацієнтів з недостатнім рівнем послаблення симптомів
збільшення дози до 90 мг 1 раз на добу може підвищити ефективність. Після того,
як стан пацієнта стабілізується з клінічної точки зору, може бути необхідним
зменшення дози до 60 мг 1 раз на добу. У разі відсутності терапевтичної користі
слід розглянути інші варіанти терапевтичного лікування.

Анкілозивний
спондиліт

Рекомендована доза становить 60 мг 1 раз
на добу. У деяких пацієнтів з недостатнім рівнем послаблення симптомів
збільшення дози до 90 мг 1 раз на добу може підвищити ефективність. Після того,
як стан пацієнта стабілізується з клінічної точки зору, може бути необхідним
зменшення дози до 60 мг 1 раз на добу. У разі відсутності терапевтичної користі
слід розглянути інші варіанти терапевтичного лікування.

Гострий
біль

У разі появи гострого болю еторикоксиб
застосовується лише в гострий симптоматичний період.

Гострий
подагричний артрит

Рекомендована доза становить 120 мг 1 раз
на добу. У клінічних дослідженнях гострого подагричного артриту еторикоксиб
застосовувався впродовж  8 днів.

Післяопераційний
біль, пов’язаний зі стоматологічним оперативним
втручанням

Рекомендована доза становить 90 мг 1 раз
на добу протягом максимум 3 днів. Деякі пацієнти можуть потребувати додаткового
післяопераційного знеболювання, окрім застосування еторикоксибу, впродовж 3
днів лікування.

Дози, що перевищують рекомендовані для
кожного показання, або не мають додаткової ефективності, або не вивчалися.
Тому:

-
Дозування
при остеоартриті не повинно перевищувати 60 мг 1 раз на добу.

-
Дозування
при ревматоїдному артриті та анкілозивному спондиліті не має перевищувати   90 мг 1 раз на добу.

-
Дозування
при гострій подагрі не має перевищувати 120 мг 1 раз на добу впродовж
максимального періоду лікування 8 днів.

-
Дозування
при гострому болю після стоматологічного оперативного втручання не повинно
перевищувати 90 мг 1 раз на добу
впродовж максимального 3-денного періоду.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти
літнього віку

Немає необхідності в корекції дозування для
пацієнтів літнього віку. Препарат слід призначати з обережністю пацієнтам
літнього віку.

Пацієнти
з печінковою недостатністю

Незважаючи на показання, пацієнтам із
незначними порушеннями функції печінки (5–6 балів за шкалою Чайлда–П’ю) не слід перевищувати дозу 60 мг на добу. Пацієнтам
із помірними порушеннями функції печінки (7–9 балів за шкалою Чайлда–П’ю), незважаючи на показання, не слід
перевищувати дозу 30 мг 1 раз на добу.

Досвід застосування препарату обмежений,
особливо у пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки, тому препарат
слід призначати з обережністю. Клінічний досвід застосування пацієнтам із
тяжкими порушеннями функції печінки
(≥ 10 балів за шкалою Чайлда–П’ю) відсутній, тому застосування препарату цим
пацієнтам протипоказано.

Пацієнти
з нирковою недостатністю

Немає необхідності в корекції дозування для
пацієнтів із кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв. Застосування
еторикоксибу пацієнтам із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв
протипоказано.

Діти.

Еторикоксиб
протипоказаний дітям віком до 16 років.

Передозування.

Застосування разової дози еторикоксибу до
500 мг або багаторазовий прийом до 150 мг на добу протягом 21 дня не викликало
істотних токсичних ефектів. Повідомлялося про гостре передозування
еторикоксибом, хоча в більшості випадків про побічні реакції не повідомлялось.
Побічні реакції, що спостерігались найчастіше, були зіставними з профілем
безпеки еторикоксибу (такі як реакції з боку шлунково-кишкового тракту, з боку
серця та нирок).

У разі передозування доцільно вжити
звичайних підтримувальних заходів, наприклад видалення неабсорбованого
препарату зі шлунково-кишкового тракту, ведення клінічного спостереження та у
разі необхідності – проведення підтримувального лікування.

Еторикоксиб не виводиться при гемодіалізі;
невідомо, чи виводиться препарат при проведенні перитоніального діалізу.

Побічні реакції.

Побічні реакції визначаються за частотою:
дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто      (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥
1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Інфекції та інвазії

Часто:                       альвеолярний остит

Нечасто:                   гастроентерит, інфекції
верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідного тракту

З боку крові і
лімфатичної системи

Нечасто:                   анемія (переважно в
результаті шлунково-кишкової кровотечі), лейкопенія, тромбоцитопенія

З боку імунної системи

Нечасто:                   гіперчутливість‡ ß

Рідко:                        ангіоневротичний набряк/анафілактичні/анафілактоїдні
реакції, у тому числі шок ‡

Розлади метаболізму і харчування

Часто:                       набряки/затримка рідини

Нечасто:                   зниження або посилення
апетиту, збільшення маси тіла

Психічні порушення

Нечасто:                   тривожність, депресія,
погіршення розумової діяльності, галюцинації‡

Рідко:                        сплутаність
свідомості‡, неспокійний стан‡

З боку нервової системи

Часто:                       запаморочення, головний
біль

Нечасто:                   дисгевзія, безсоння,
парестезія/гіпестезія, сонливість

З боку органів зору

Нечасто:                   нечіткість зору, кон’юнктивіт

З боку органів слуху і вестибулярного
апарату

Нечасто:                   шум у вухах,
запаморочення

З боку серцево-судинної системи

Часто:                       відчуття серцебиття,
аритмія‡, артеріальна гіпертензія

Нечасто:                   фібриляція передсердь,
тахікардія‡, застійна серцева недостатність, неспецифічні зміни на
ЕКГ, стенокардія‡, інфаркт міокарда§, припливи крові,
інсульт§, транзиторна ішемічна атака, гіпертонічний криз‡,
васкуліт‡

З боку дихальної системи, органів грудної
клітки та середостіння

Часто:                       бронхоспазм‡

Нечасто:                   кашель, диспное, носова
кровотеча

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто:             біль у животі

Часто:                       запор, метеоризм,
гастрит, печія/кислотний рефлюкс, діарея, диспепсія/ дискомфорт у ділянці
епігастрія, нудота, блювання, езофагіт, виразки в ротовій порожнині

Нечасто:                   здуття живота, зміна
характеру перистальтики кишечнику, сухість у роті, гастродуоденальні виразки,
пептичні виразки, у тому числі перфорація і кровотеча ШКТ, синдром подразненого
кишечнику, панкреатит‡

З боку гепатобіліарної системи

Часто:                       підвищення рівня АЛТ,
підвищення рівня АСТ

Рідко:                        гепатит‡, печінкова
недостатність‡, жовтяниця‡

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Часто:                       екхімоз

Нечасто:                   набряк обличчя, свербіж,
висипання, еритема‡, кропив’янка‡

Рідко †:                      синдром Стівенса–Джонсона‡,
токсичний епідермальний некроліз‡, стійка медикаментозна еритема‡

З боку опорно-рухової системи і сполучної
тканини

Нечасто:                   спазми/судоми м’язів, скелетно-м’язовий біль/скутість

З боку нирок і сечовидільної системи

Нечасто:                   протеїнурія, підвищення
рівня креатиніну в сироватці крові, ниркова недостатність/дисфункція‡

Порушення загального стану

Часто:                       астенія/втома,
грипоподібні симптоми

Нечасто:                   біль у грудній клітці

Лабораторні дослідження

Нечасто:                   підвищення рівня азоту
сечовини крові, підвищення рівня креатинфосфокінази, гіперкаліємія, підвищення
рівня сечової кислоти

Рідко:                        зниження рівня
натрію в крові

‡    Ця
побічна реакція ідентифікована у процесі посмаркетингового застосування
еторикоксибу. Частота визначалася за максимальною частотою у клінічних
дослідженнях (дані зібрані за показаннями та затвердженою дозою).

†     Категорія частоти виникнення побічних
реакцій «рідко» визначалася згідно з вимогами до короткої характеристики
препарату (SmPC) (2-й перегляд, вересень 2009 року) на підставі розрахованої
верхньої межі 95 % довірчого інтервалу для 0 явищ з урахуванням кількості
учасників, які приймали еторикоксиб в аналізі даних III фази, об’єднаних за
дозою і показанням (n = 15470).

ß     Гіперчутливість включає поняття: алергія,
медикаментозна алергія, медикаментозна гіперчутливість, гіперчутливість,
гіперчутливість неуточнена, реакція гіперчутливості та неуточнена алергія.

§     За результатами аналізу тривалих,
контрольованих за допомогою плацебо і активного препарату порівняння
досліджень, селективні інгібітори ЦОГ-2 були пов’язані зі збільшенням ризику
виникнення серйозних артеріальних тромботичних подій, включаючи інфаркт
міокарда та інсульт. Малоймовірно, що абсолютний ризик виникнення таких явищ
перевищує 1 % на рік (нечасті).

При застосуванні НПЗЗ повідомлялося про
такі серйозні побічні реакції: нефротоксичність, включаючи інтерстиціальний
нефрит і нефротичний синдром. Тому не можна виключати їх виникнення при
застосуванні еторикоксибу.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Не
потрібні будь-які спеціальні умови зберігання. Зберігати в недоступному для
дітей місці.

Упаковка.

Таблетки по 30 мг: 7 таблеток у блістері. Картонна коробка, що
містить 4 блістери.

Таблетки по 60 мг: 4 або 7, або 10 таблеток у блістері. Картонна
коробка, що містить 1 блістер по 4 таблетки або 4 блістери по 7 таблеток, або
10 блістерів по 10 таблеток.

Таблетки по 90 мг: 7 або 10 таблеток у блістері. Картонна коробка, що
містить 1 або 4 блістери по 7 таблеток або 10 блістерів по 10 таблеток.

Таблетки по 120 мг: 7 таблеток у
блістері. Картонна коробка, що містить 1 або 4 блістери.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Салютас Фарма ГмбХ (випуск серій).

Місцезнаходження виробника
та адреса місця провадження його діяльності.

Отто-вон-Гюріке-Аллеє
1, 39179, Барлебен, Саксонія-Анхальт,  Німеччина.