ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосуван= ня лікарського засобу

БРЕЦЕР=

(BRECER)

Склад:

діюча речовина: bortezomib;

1 флакон містить борте= зомібу 3,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421).

= Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій<= span style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK1'>.

Основні фізико-хімічні властивості: маса або порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична= група.

Антинеопластичні засоб= и. Код АТХ L01X X32.

Фармакологічні властивос= ті.

Фармакодинаміка.

Механізм дії<= /span>

Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподі= бну дії протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відігр= ає основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмуван= ня протеолізу і каскад реакцій, що призводять до апоптозу.

Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10= мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більш ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; спостерігалася дисоціація бортезомібу від протеасоми = з t_½ 20 хвилин, що свідчило про оборотність пригнічення протеасоми бортезомібом.=

Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, але не обмежуючись, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактору ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. Фак= тор NF-kB є фактором транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспек= тів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатні= сть клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.

Експерименти продемонстрували, що бортезоміб має цитотоксичні властивості щодо багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини мають бі= льшу схильність до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex-vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів і пригнічує функцію остеокластів. = Ці ефекти спостерігали у пацієнтів із множинною мієломою, які одночасно хворіл= и на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Фармакокінетика= .

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення у дозах 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² пацієнтам із множинною мієломою та значенням кліренсу креатиніну понад 50 м= л/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 = ;нг/мл відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу у плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м² та в= ід 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 = мг/м².

Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі <= /span>1,3 мг/м²⁼ пацієнтам із множинною мієломою (n=3D14 у групі внутрішньовенного введення та n= =3D17 у групі підшкірного введення) загальний системний впл= ив після введення повторних доз (AUC_last) був еквівалентним для підшкірного та внутрішньовенного введень. Концентрація C_max після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast становило 0,99 та 90 = ;%, довірчий інтервал становив 80,18-122,80 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу= (V_d) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м² або 1,3 мг/м² паціє= нтам із множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється зна= чною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01-1,0 мкг/мл зв’язування препарату з білками плазми крові людини становить 83 %. Фр= акція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентраці= ї.

Метаболізм. У дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини та ізоферментів цитохрому Р450, кодованих кДНК людини, окислювальний метаболізм бортезомібу відбувався в основному ферментами цитохрому Р450, а саме 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є дебо= ронація до двох метаболітів, що потім піддаються гідроксилюванню з утворенням інших метаболітів. Бортезоміб-деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення. Середній період напіввиведення (t_{1/2)
бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин.
Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з
наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год піс=
ля
введення першої дози 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідн=
о і
знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год – після введення
наступних доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно.=}

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції печінки. Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у пацієнтів переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функції печінки, які отримували бортезоміб у дозах від 0,5 до 1,3 мг/м².

Порівняно з па= цієнтами при нормальній функції печінки, легкий ступінь порушення функції печінки не змінював стандартизований за дозою показник AUC бортезомібу. Проте середні значення стандартизованого за дозою показника AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із середнім або тяжким порушенням функції печінки. Пацієнтам із середнім або тяжким порушенням функції печінки рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування (див. таблицю 6).

Порушення функції нирок. Фармакокінетич= ні дослідження проводили з участю пацієнтів з різними ступенями порушень функц= ії нирок, які були класифіковані за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на та= кі групи: норма (CrCL ≥60 мл/хв/1,73 м², n=3D12), легкі порушення (CrCL =3D 40–59 мл/хв/1,73 м², n=3D10), порушення функцій середнього ступеня тяжкості (CrCL =3D 20–39 мл/хв/1,73 м², n=3D9) та тяжке порушення (CrCL <20 мл/хв/1,73 м²,= n=3D3). Пацієнти, я= кі перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені= у дослідження (n=3D8). Пацієнтам вн= утрішньовенно вводили бортезоміб у дозах 0,7–1,3 мг/м² двічі на тиждень. Експозиція бортезомібу (стандартизовані за дозою показники AUC та C_max=) була порівнянна серед усіх груп.

= Вік. Фармакокінетич= ні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу 2 рази на тижд= ень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м² 104 пацієнтам дитячого віку (2-16 років), хвори= м на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (%CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м², об’єм розподілу у рівноважному стані становив 834 (39 %) л/м², період напіввиведення – 100 (44 %) годин. Після поправки на площу поверхні тіла ін= ші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать, не мали клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з такими у дорослих.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування множ= инної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном у пацієнт= ів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія пе= ршої лінії).

Лікування прог= ресуючої множинної мієломи в якості монотерапії або в комбінації з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не підлягають трансплантації (терапія другої лінії).

Лікування множ= инної мієломи у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які підлягаю= ть лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Лікування мантійноклітинної лімфоми у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

= Протипоказання= .

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якого з допоміжних компонентів препарату.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворюванн= я.

У р= азі застосування Брецеру в комбінації з іншими лікарськими засобами див. інстру= кції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

Особливі заходи б= езпеки.

Загальні застереження. Брецер – цитотоксичний лікарський засіб. Тому с= лід дотримуватися обережності при його розчиненні та застосуванні. Рекомендуєть= ся використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкі= рою.

Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при маніпуля= ціях з Брецером, оскільки препарат не містить консервантів.

Повідомляли про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення лікарського засобу. Бортезоміб слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно.

НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬ= НО

Інструкція щодо приготування розчину для внутрішньовенного введення

Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Слід застосову= вати відповідну асептичну методику.

Для внутрішньовенного введення п= еред застосуванням вміст флакона обережно розчинити у 3,5 мл 0,9 % роз= чину натрію хлориду для ін’єкцій за допомогою шприца відповідного розміру, не знімаючи гумової пробки з флакона. Розчинення ліофілізованого порошку відбу= вається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомі= бу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4-7. Приготова= ний розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Для підшкір= ного введення перед застосуванням вміст кожного флакона обережно розчинити у= 1,4 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій за допомогою шприца відповідного розміру, не знімаючи гумової пробки з флакона. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 2= ,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4-7. Приготований розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Стабільність. Флакони бортезомібу для ін’єкцій, що не відкривалися, є стабільними до дати, вказаної на упаковці, = за умови зберігання в оригінальній упаковці в захищеному від світла місці.

Бортезоміб для ін’єкцій не містить антимікробних консервантів. Відновлений розчин бортезомібу для ін’єкцій слід вводити протягом 8 годин з моменту приготування. За умови розчинення відповідно до вказівок бортезоміб для ін’єкцій може зберігатися при температурі 20-25 °C.= Відновлений розчин перед введенням може зберігатися в оригінальному флаконі та/або шпри= ці. Розчин може зберігатися у шприці протягом часового проміжку до 8 годин, про= те загальний час зберігання = відновленого р= озчину не повинен перевищувати 8 годин в умовах звичайного внутрішнього освітлення= .

Процедура нале= жної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Виходячи з незначного впливу CYP= 2D6 у метаболізм бортезомібу (7 %), зміни фенотипу з низькою активністю CYP2D6 = на загальний розподіл препарату не очікується.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, = що оцінювали вплив кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, на фармакокінети= ку бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільше= ння AUC бортезомібу в середньому на 35 % (CI_90 % [1,032 до 1,772]). Таким чином, під час лікування бортезомібом у комбінації з потужними інгібіторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавіром) рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів.

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітору CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Існують обмежені дані щодо впливу рифампіц= ину, потужного індуктора CYP3А4, на фармакокінетику бортезомібу: виявлено зменше= ння AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %= . Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (наприклад з рифампіцином, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом та препаратами звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.=

У дослідженні лікарських взаємодій з оцінкою впливу дексаметазону, слабкішого індуктора CYP3A4, не було продемонстровано суттєвого впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшен= ня AUC бортезом= ібу у середньому на 17 %, що не є клінічно важливим.

Під час клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо-= та гіперглікемії. Пацієнтам, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування бортезомібом необхідно контролювати рівень глюкози= в крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

Особливості застосування.

Якщо Брецер застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичн= ого застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекальне введення. = Повідомляли про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно.

НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬ= НО

Шлунково-кишкова токсичн= ість. Лікування бортезомібом дуже часто супроводжується шлунково-кишковою токсичністю, включаючи нудоту, діарею, блювання та запор. Спостерігалися нечасті випадки непрохідності кишечнику <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>(частота визначена як нечасто). = Таким чином, пацієнти із запором мають перебувати під медичним наглядом.

Гематологічна токсичніст= ь. Лікування бортезомібом дуже часто пов’= язане з гематологічною токсичністю (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам із рецидивуючою множинною мієломою та застосування бортезомібу у складі комбінован= ої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схе= ма лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше не лікованою мантійноклітинною лімфом= ою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-w= eight: bold'>Кількість тромбоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. Найнижча середня виміряна кількість тромбоцитів становила приблизно 40 = ;% початкового рівня.

У середньому найн= ижча виміряна кількість тромбоцитів становила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам із множинною мієломою та 50 % - у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів із прогресивною мієлом= ою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початково= му рівні тромбоцитів <75000/мкл у 90 % пацієнтів кількість тромбоцитів була Ͱ= 4;25000/мкл під час досліджень, включаючи 14 % з кількістю тромбоцитів <10000/мкл; на відміну від цього, при початковому рівні тромбоцитів >75000/мкл тільки 1= 4 % пацієнтів мали кількість тромбоцитів ≤ 25000/мкл під час досліджень.

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою тромбоцитопенія ≥ 3 ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (VcR-CA= P), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота вип= адків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше ІІІ ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування за схемою VcR-CAP 2= 2,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.

Повідомляли про випадки шлунково-кишкових= та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу.=

Кількість тромбоцитів слід визначати перед кожною дозою бортезомібу. Лікування бортезомібом слід призупинити, якщо кількість тромбоцитів станови= ть <25000/мкл, а при застосуванні у комбінації з мелфаланом та преднізоном – якщо кількість тромбоцитів становить ≤30000/мкл; після відновлення показників лікування слід продовжити із застосуванням зменшених доз. Потенц= ійну користь лікування слід ретельно зважити порівняно з ризиками, особливо у ра= зі наявності помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотечі.=

Тому протягом терапії препаратом бортезомібом необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано.

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулят= ивної нейтропенії не спостерігалося. Кі= лькість лейкоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. П= ід час дослідження застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою колонієстимулюючий фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікува= ння за схемою VcR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів із нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід = контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулюючого фактору гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікуван= ня був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактору гранулоцитів.

Реактивація вірусу Herpe= s zoster. Слід розглянути необх= ідність проведення противірусної профілактики у пацієнтів, які отримують лікування бортезомібом. У ході ІІІ фази досліджень у пацієнтів, які раніше не отримув= али лікування з приводу множинної мієломи, загальна частота випадків реактивації вірусу Herpes zoster була вищою= у пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон, порівняно з комбінацією мелфалан + преднізон (14 % порівняно з 4 % відповідно).

Серед пацієнт= ів з мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі лікування= за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CHOP.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (В= ГВ). Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з Брецером слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів із факторами ризику. Носіїв ВГВ та паціє= нтів з гепатитом В у анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксима= бом та Брецером. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики.

Прогресуюча мультифокаль= на лейкоенцефалопатія (ПМЛ). У пацієнтів, які отримували лікування бортезомібом, були зареєстровані дуже р= ідкі випадки інфікування вірусом JC (Джона Каннінгема) з невідомої причини, що призводило до розвитку ПМЛ та летального наслідку. Пацієнти з діагнозом ПМЛ одночасно отримували імуносупресивну терапію, або таку терапію їм проводили раніше. У більшості випадків ПМЛ була діагностована протягом 12 місяців з моменту першого введення бортезомібу. Слід регулярно обсте= жувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симпто= мів, що можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). У разі підозри на діагноз ПМЛ пацієнтів слід направити на консультацію до фахівця з ПМЛ і провести відповідні діагностичні заходи щодо ПМЛ. Припинити застосува= ння бортезомібу при підтвердженні діагнозу ПМЛ.

Периферична нейропатія. = Лікування препаратом бортезоміб дуже ч= асто пов’язано з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Проте повідомляли про випадки гострої рухової нейропатії з сенсорною периферичною нейропатією= або без неї. Частота випадків периферичної нейропатії зростає на початку лікува= ння і досягає максимуму на 5-му циклі.

Рекомендується проводити ретельний нагляд за пацієнтами щодо симпто= мів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

У ході ІІІ фази дослідження, у якому порівнювалося внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, частота периферичної нейропатії ІІ ступеня тяжкості становила 24 % у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування. Периферична нейропатія ІІІ ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та 16 % пацієнтів у групі внутрішньовенного з= астосування.

Пацієнтам з появою або посиленням існую= чої периферичної нейропатії необхідно провести неврологічне обстеження і може б= ути потрібна корекція дози та режиму введення бортезомібу або зміна шляху введення на підшкірний. Нейропатію лікували підтримуючими заходами.<= /p>

При застосуванні одного препарату у пацієнтів із множинною мієломою корекція нейропатії досягалася шляхом застосування підтримуючої терапії та інших методів лікування, при цьому покращення спостерігалося у 51 % пацієнтів з периферичною нейропатією ІІ ступеня. Стан відновився у 71 % пацієнтів із периферичною нейропатією ІІІ або ІV ступеня або з периферичною нейропатією, що приз= вела до припинення лікування.

Необхідний регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують бортезоміб у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); сл= ід розглянути необхідність зниження дози або відміни лікування.

Окрім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропат= ії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор із кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її вплив= у на ці небажані ефекти обмежена.

Судоми. У пацієнтів із судомами або епілепсією= в анамнезі відзначалися нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнт= ів з факторами ризику розвитку судом необхідно додержуватись особливої обережнос= ті.

Гіпотензія. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt'>Терапія бортезомібом часто супроводжує= ться ортостатичною/постуральною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивається ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу (внутріш= ньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребують лікування з приводу ортостатичної гіпотензії= . У меншої кількості пацієнтів з ортостатичною гіпотензією спостерігалися епізо= ди непритомності. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу. Механізм розвитку такого явища невідомий, хо= ча є можливим зв’язок із вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може б= ути пов’язана із застосуванням бортезомібу, або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т. ч. діабетичн= у або амілоїдну нейропатію. Лікування пацієнтів, які мають в анамнезі непритомніс= ть при застосуванні лікарських засобів, що спричиняють гіпотензію, а також пацієнтів з дегідратацією внаслідок рецидивуючої діареї або блювання необхі= дно здійснювати з обережністю. Тактика ведення ортостатичної/постуральної гіпотензії може включати корекцію дозування гіпотензивних препаратів, регідратацію або введ= ення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідност= і слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів необхідно проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі виникнення запаморочення, переднепритомних станів або епізодів непритомності.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ). Повідомляли про випадки СОЗЛ у пацієнтів, які отримували бортезоміб. СОЗЛ є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко прогресує, симптомами яког= о є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші порушення з боку органів зору та неврологічні порушення. Для підтвердження діагнозу використовують діагностичні методи візуалізації головного мозку, переважно МРТ (магнітно-резонансну томографію= ). При появі СОЗЛ необхідно припинити лікування бортезомібом. Безпека повторно= го застосування бортезомібу у пацієнтів із СОЗЛ в анамнезі невідома.

Серцева недостатність. <= /span>При лікуванні бортезомібом відзначалися випадки гострого розвитку або посилення існуючої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку озна= к та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнти із захворюваннями серця або факторами ризику розвитку таких захворювань потребують ретельного нагляду.

Дослідження ЕКГ. = Спостерігались окремі випадки подовжен= ня інтервалу QT у клінічних дослідженнях, причинність встановлена не була.

Порушення з боку легень.= У пацієнтів, які приймали бортезоміб, = рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних легеневих захворювань невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтр= ація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про початковий стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричине= ного лікуванням.

У разі виникнення нових або погіршення наявних легеневих симптомів (таких як кашель, задишка) слід провести швидку діагностичну оцінку та призначити відповідне лікування пацієнта. Слід розглянути співвідношення користь/ризик перед продовженням лікування бортезомібом.<= /p>

Під час клінічного дослідження два пацієнти (з двох), які отримували високу дозу цитарабіну (2 г/м² на добу) шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин з даунорубіцином та бортезомібом з приводу рецидивуючого гострого мієлоїдного лейкозу, померли від СГДН на початку кур= су лікування, після чого дослідження було припинено. Таким чином, цей специфіч= ний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м^{2
на добу) шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин не рекомендується.}

Порушення функції нирок.= У пацієнтів із множинною мієломою часто спостерігаються ускладнення з боку нирок. Пацієнти з порушенням функції нир= ок потребують ретельного нагляду.

Порушення функції печінк= и. Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів із середніми або тяжкими порушеннями функції печінки експозиція бортезомібу збільшується, тому при лікуванні таких пацієнтів дози бортезомібу слід знижувати та проводити ретельне спостереження щодо проявів токсичності.

Реакції з боку печінки. = Рідко повід= омляли про випадки гострої печін= кової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими препаратами, та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомляли про інші реакції з боку печінки, включаючи підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит. Такі зміни минали після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини. = У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитот= оксичним препаратом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До = групи ризику, у першу чергу, входять па= цієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Такі пацієнти потреб= ують ретельного нагляду та вжиття необхідних заходів.

Одночасне застосування лікарських засобів. П= ацієнти потребують ретельного нагляду при застосуванні бортезомібу у комбінації з потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A4 або CYP2С9.

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функцію печі= нки у разі її порушення та дотримуватись обережності при застосуванні препаратів пацієнтам, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби.

Реакції, потенційно опосередковані імунокомплексом. Реакції, потенційно опосередковані імунокомплексом, такі як реакція по типу сироватк= ової хвороби, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. У разі виникнення серйозних реакцій бортезоміб слід відмінити.

У постмаркетинговий період були повідомлення про виникнення подразнення, запалення та інфекції повік, вій та слізної залози у пацієнтів= , як отримували бортезоміб. Зареєстровано виникнення халязіону, блефариту, мейбоміаніту та/або дисфункція мейбоміанської залози. Біологічна подібність= cтворює зв’язок між бортезомібом та халязіоном/блефаритом; оскільки теоретично мієлосупресія, пов’язана з бортезомібом, може полегшити вірусні інфекції, такі як оперізувальний герпе= с, тим самим стимулюючи халязію. На підставі цього огляду халязіон/блефарит вважається пов’язаним із застосуванням бортезомібу.

Дані світової літератури свідчать про ризик виникнення тромботичної мікроангіопатії (ТМА) при лікуванні бортезомібом. В цілому результати літератури свідчать про можливу причинно-наслідкову зв’язок між бортезомібом (та іншими інгібіторами протеасоми) та ТМА.

Застосування у період ва= гітності або годування груддю.

Вагітність

Немає клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені. У доклінічних дослідженнях бортезоміб не виявляв впливу на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органоген= езу.

Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводили. Бортезоміб не рекомендується застосовувати у пері= од вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки передбачає лікування бортезомібом.

Контрацепція у жі= нок та чоловіків

Немає клінічних даних щодо впливу бортезомібу у період вагітності. Пацієнтів інформують про необхідність застосува= ння ефективної контрацепції під час лікування і протягом трьох місяців після припинення терапії бортезомібом. Якщо бортезоміб необхідно застосовувати у період вагітності або при настанні вагітно= сті, пацієнтів слід поінформувати про можливу небезпеку для плода.

Талідомід – лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину= , що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказан= ий для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієн= там, які застосовують Брецер у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись вимог щодо запобігання вагітності. За додатковою інформацією див. інструкцію для медичного застосування талідоміду.

Годування груддю<= o:p>

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дити= ни не рекомендується годувати груддю під час лікування бортезомібом.

Фертильність=

Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводили.

Здатність впливати на шв= идкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бо= ртезоміб має помірний вплив на швидкість реакці= ї при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Застосування борте= зомібу може бути пов’язане із втомою, запамороченням, непритомністю, ортостатичною/постуральною гіпотензією та порушенням зору. Тому пацієнти м= ають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, а також уникати керування автотранспорту або роботи з іншими механізмами при виникненні цих симптомів.

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Прогресуюча множинна = мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія=

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м^=
2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення двох додатк= ових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але не по= вною ремісією, рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення лікування бортезомібом у якості монотерапії

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування бортезомібом необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування бортезомібом можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м²знижувати до 1 мг/м²; дозу 1 мг/= м² знижувати до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникають а= бо проявляються знову при застосуванні зниженої дози, варто розглянути можливі= сть відміни бортезомібу, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризи= к.

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити відповідно до таблиці 1. Хворим із тяжкою нейропатіє= ю в анамнезі бортезоміб варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Рекомендована* зміна дози при розвитку спричинен= ої бортезомібом нейропатії

Таблиця 1

Тяжкість нейропатії

Зміна дози та частоти введе= ння

І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій

Доза та режим введення не потребують корекції <= /p>

І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)**

Зменшити дозу до 1 мг/м²

або змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 мг/м^{2
1 раз на тиждень}

ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (= тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***<= /p>

Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 = мг/м² 1 раз на тиждень

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія

Припинити застосування бортезомібу

* Н= а основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді.

** Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо.
*** Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим тощо.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином

Рекомендована доза бортезомібу для дорос= лих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й = дні) з наступною 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважає= ться циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовувати у дозі 30 мг/м² на 4-й день циклу лікування бортезомібом шляхом одногодинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції бортезомібу.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти доб= ре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжу= вати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає лікування впродовж більше 8 циклів. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування до тих пір, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Комбінована терапія з дексаметазоном<= /span>

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 ти= жнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною                10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування бортезомібом.

Пацієнти, у яких спостерігається відпові= дь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додатко= вих циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам із прогресуючою множинною мієломою

Див. рекомендації щодо корекції дози бортезомібу при лікуванні в якості монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном<= o:p>

Бортезоміб необхідно вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбін= ації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном упродовж дев’яти 6-тижн= евих циклів лікування (таблиця 2). У циклах 1–4 бортезоміб вводити двічі на тижд= ень (1-й, 4-й, 8‑й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5–9 бортезоміб вводити 1 раз на тиждень (1‑й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон застосовується перорально у 1-й, 2-й, 3-й та = 4-й день першого тижня кожного циклу.

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні

з мелфаланом та преднізоном

Таблиця 2

Бортезоміб 2 рази на тиждень (цикли 1–4)<= /p>

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезомі= б

(1,3 мг/м²)<= /p>
1 день
--
--

4 день
8 день

11 день

Перерва
22 день

25 день
29 день

32 день

Перерва

M (9 мг/м²)

P (60 мг/м²)<= /p>
1 день
2 день
3 день

4 день
--

--

Перерва
--

--
--

--

Перерва

Бортезоміб 1 раз на тиждень (цикли 5–9)<= /p>

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезомі= б (1,3 мг/м²)
1 день
--
--

--

8 день

Перерва

22 день

29 день

Перерва

M (9 мг/м²)

P (60 мг/м²)<= /p>
1 день
2 день
3 день

4 день

--

Перерва

--

--

Перерва

M =3D мелфалан, P =3D преднізон.

Рекомендації щодо коре= кції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном

Перед початком нового циклу лікування:

§&nb= sp;    кількість тромбоцитів має бути ≥ 70×= 10⁹/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×10⁹⁼/л;

§&nb= sp;    негематологічна токсичність повертається до І ступеня або початкового рівня.

Корекція дози під час наступних циклів терапії = бортезомібом у комбінації<= /p>
з мелфаланом та предні= зоном

Таблиця 3

Токсичність

Зміна дози або припи= нення лікування

Гематологічна токсичність під час циклу:<= /o:p>

-&= nbsp;      якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопе= нія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому ц= иклі

Розглянути зменшення дози мелфалану на = 25 % у наступному циклі

-&= nbsp;      якщо кількість тромбоцитів ≤ 30×10= ⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×10⁹/л у день введення бортезомі= бу (крім 1-го дня)

Дозу бортезомібу слід пропустити

-&= nbsp;      якщо кілька доз бортезомібу у циклі пропущені (≥ 3 доз п= ід час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)

Дозу бортезомібу слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м^{2 до
1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)}

Негематологічні токсичності<= /i>

≥ ІІІ ступеня<= /p>

Лікування бортезомібом слід припинити до полегшення симптомів до початкового рівня або до= І ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози= на

1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з= 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). Для бортезоміб-залежного нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1.

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкцію для медичного застосування цих лікарських засобі= в.

Нелікована множинна м= ієлома у пацієнтів, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 ти= жнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною                10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 ти= жнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною                 17-денною перервою (12–28= -й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.

Талідомід застосовувати перорально у дозі 50 мг на добу у 1–14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15–28-й дні циклу, у подальшому доза може бути збільшена до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.<= o:p>

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом у пацієнтів з нелікованою множинною мієломою, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин<= /o:p>

Таблиця 4

Бортезоміб+Dx

Цикли 1–4

Тиждень

1

2

3

Бортезоміб (1,3 мг/м²)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

Бортезоміб+ Dx+Т

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

Бортезоміб (1,3 мг/м²)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (50 мг)

Щоденно

Щоденно

-

-

Т (100 мг)^а

-

-

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Цикли 2–4^b

Бортезоміб (1,3 мг/м²)

День 1,4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (200 мг)^а

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Dx =3D дексаметазон; Т =3D талідомід

^а Дозу талідоміду підвищувати до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100= мг.

^b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікуван= ня, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.

Рекомендації щодо корекц= ії дози пацієнтам, які підлягають трансплантації

Для корекції дози при виникненні нейропатій див. таблицю 1.

Якщо бортезоміб застосовувати з іншими хіміотерапевтичними засобами= , за інформацією щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. інструкції для застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікуван= ня VcR-CAP)<= /p>
Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 ти= жнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою               10-денною перервою (12-21-й= дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідов= них доз Брецеру має проходити не менше 72 годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом шостого циклу лікування, рекомендовано отримати д= ва додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій = у перший день кожного тритижневого циклу лікування Брецером: ритуксимаб у дозі 375 м= г/м², циклофосфамід – 750 мг/м², доксорубіцин – 50 мг/м^2.

Преднізон застосовувати перорально у дозі 100 мг/м² у 1,= 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу лікування Брецером.

Рекомендації щодо коре= кції дозування для пацієнтів із нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

§&nb= sp;    кількість тромбоцитів має бути ≥ 100000 кл= /мкл та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1500 кл/мкл,<= /o:p>

§&nb= sp;    кількість тромбоцитів має бути ≥ 75000 кл/= мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки,

§&nb= sp;    рівень гемоглобіну ≥ 8 г/дл,

§&nb= sp;    негематологічна токсичність повернулася до І сту= пеня або початкового рівня.

Слід призупинити лікування Брецером при появі будь-якої негематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням Брецера, або гематологічн= ої токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз ди= в. у таблиці 5.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового ц= иклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Корекція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Таблиця 5

Токсичніс= ть

Зміна дози або призупинення лікування<= /u>

Гематологічна токсичність

·     &nbs= p;   Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня,= що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ 10000 кл/мкл.

Слід призупинити лікування Брецером на термін до 2 тижнів, поки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл.

·     &nbs= p;   Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються = до вказаних вище значень), слід відмінити застосування Брецера.

·     &nbs= p;   Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до

≥ 25000 кл/мкл), лікування Брецером можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівен= ь (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²).

·     &nbs= p;   Якщо кількість тромбоцитів становить ˂ 25000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мкл у день застосування Бре= цера (за винятком першого дня кожного циклу лікування).

Відкласти введення дози Брецера.

Негематологічна токсич= ність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням Брецера.

Лікування препаратом Брецер слід призупинити до полегшення симптомі= в до ІІ ступеня тяжкості або краще. Потім Брецер можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м²= або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). Для Брецер-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу Брецера як зазначено у таблиці 1.

Якщо Брецер застосовувати з іншими хіміотерапевтичними засобами, ди= в. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію дози ц= их засобів при виникненні токсичності.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози= для пацієнтів віком від 65 років.

Досліджень застосування бортезомібу па= цієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які підлягають лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клі= тин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування бортезомібу= пацієнтам з нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65–74 роки та 10,4 % ‒ ≥ 75 років. Пацієнти віком= від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми BzR-CAP та R-CHOP)= .

Пацієнти з порушеннями функцій печінки

Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування бортезомібом з дози 0,7 мг/м² впродовж пер= шого циклу лікування з наступним поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м^{2
або зменшенням дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препа=
рату
пацієнтом.}

Рекомендації щодо зміни початкових доз бортезомі= бу пацієнтам

з порушеннями функції печінки<= /p>
Таблиця 6

Ступінь п= орушення функцій печінки*

Рівень бі= лірубіну

Рівні АСТ

Корекція початкової дози

Легкий

≤ 1= ,0× ВМН

> ВМН

Не потрібна

> 1,0×–1,5× ВМН

Будь-які

Не потрібна

Помірний<= o:p>

> 1,5×–3× ВМН

Будь-які

Зменшення дози бортезомібу до 0,7 мг/м² у першому циклі лікування. Наступне збільшення дози до 1,0 мг/м²або зменшення дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату пацієнтом.

Тяжкий

> 3&ti= mes; ВМН

Будь-які

Абревіатури: АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норм= и.

* На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функцій печінки (легкий, помірний та тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,= 73 м²), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліре= нс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу.

Спосіб застосування

Брецер застосовувати шляхом внутрішньовенного або підшкірного введення. Випадкові інтратекальні введення препарату призводили до летального наслідку.

Внутрішньовенна ін’єкція=

Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом 3–5 секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або централ= ьний венозний катетер, який після ін’єкції слід промивати 0,9 % (9 мг/мл) розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введенням послідовних доз Брецеру= має проходити не менше 72 годин.

Підшкірна ін’єкція<= /o:p>

Розчин безпосередньо після приготування вводити підшкірно в ділянку стегна (лівого або правого) або живота (лівої або правої частини). Розчин слід вводити підшкірно під кутом         45–90°. При проведені наступних ін’єкцій місця ін’єкцій слід змінювати.

У разі виникнення місцевих реакцій у ділянці підшкірної ін’єкції бортезомібу рекомендується вводити підшкірно менш концентрований розчин бортезомібу (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або перейти на внутрішньовенні ін’єкції.

Діти.<= /i>

Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних, доступних на даний час, недостатньо, щоб встановити рекомендації з дозування дітям.

Передозування.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим розвитком симптоматичної артеріальної гіпотензії та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до передозування бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати основні показники життєдіяльності пацієнта та вжити відповідних симптоматичних заходів для підтримки артеріального тиску (таких як інфузійна терапія для підтримки вод= ного балансу, вазопресорні препарати та/або інотропні препарати) та температури тіла.

Побічні реакції.

Серед тяжких побічних реакцій упродовж лікування бортезомібом нечасто повідомляли про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRE= S), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко – про вегетативну нейропатію. Найчастішими побічними реакціями під час лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Множинна мієлома

Побічні реакції, наведені у таблиці 7, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу. Ці побічні реакції базуються на згрупованих даних, отриманих від 5476 пацієнті= в, з яких 3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м². Загалом лікарський засіб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рі= дко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не мож= на визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у поряд= ку зменшення проявів. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися у = ході клінічних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговому періоді.=

Таблиця 7

Системи органів=

Частота виникнення

Побічна реакція=

Інфекції та інвазії

Часто

Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з ускладненнями на органи зору), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*

Нечасто

Інфекції*, бактеріальні інфекції*, віру= сні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопневмонія, герпесвіру= сна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт^#, бактеріємія (включаю= чи стафілококову), ячмінь, грип, флегмона; інфекції, пов’язані з пристроєм введення; шкірні інфекції*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*

Рідко

Менінгіт (включаючи бактеріальний), вір= усна інфекція Епштейна-Барра, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи)

Рідко

Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкем= ія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*

З боку системи крові та лімфатичної сис= теми

Дуже часто

Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*=

Часто

Лейкопенія*, лімфопенія*

Нечасто

Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія^#

Рідко

Синдром дисемінованого внутрішньосудинн= ого зсідання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоц= итарний розлад, тромботична мікроангіопатія# (в тому числі тромбоцитопенічна пурп= ура)#, інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцит= арна інфільтрація

З боку імунної системи

Нечасто

Ангіоневротичний набряк^#, гі= перчутливість*

Рідко

Анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу

З боку ендокринної системи

Нечасто

Синдром Кушинга*, гіпертиреоз*, порушен= ня секреції антидіуретичного гормону

Рідко

Гіпотиреоз

Метаболічні порушення=

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатрієм= ія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня фермен= тів*

Нечасто

Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнтаª*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, порушення рівня сечової кислоти*, цукр= овий діабет*, затримка рідини в організмі

Рідко

Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлоремія*, гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітаміну В₁₂, подагра, збільш= ення апетиту, непереносимість алкоголю

З боку психіки

Часто

Розлади настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*

Нечасто

Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність свідомості*, збудження

Рідко

Суїцидальні думки*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо

З боку нервової системи

Дуже часто

Нейропатії*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Рухова нейропатія*, втрата свідомості (у т. ч. синкопе), запаморочення*, дизгевзія*, летаргія, головний біль*=

Нечасто

Тремор, сенсорно-моторна периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координації та рівноваги*, втрата пам’= яті (без деменції)*, енцефалопатія*, синдром оборотної задньої енцефалопатії<= sup>#, нейротоксичність, судомні розлади*, постгерпетична невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійних ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія

Рідко

Крововилив у головний мозок*, внутрішньочерепний крововилив (у т. ч. субарахноїдальний)*, набряк головного мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення з боку вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, компресія спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія

З боку органів зору

Часто

Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*

Нечасто

Очні кровотечі*, інфекції повік*, халяз= іон#, блефарит#, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнення очей*, о= чний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей

Рідко

Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші порушення з боку очей (та повік), набутий дакріоаденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва^#, погіршення зо= ру різного ступеня (до сліпоти)*

З боку органів слуху та вестибулярного = апарату

Часто

Вертиго*

Нечасто

Дизакузія (у т. ч. відчуття шуму/дзвону у вухах)*, погіршення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*=

Рідко

Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт= , інші захворювання вуха

З боку серця

Нечасто

Тампонада серця^#, кардіопуль= мональний шок*, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, відчуття= серцебиття, стенокардія, перикардит (у т. ч. перикардіальний ексудат)*, кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадикардія

Рідко

Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда= *, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (у т. ч. кардіогенний шок), поліморфна шлуночкова тахікардія (torsade de pointes), нестабільна стенокардія, порушення з боку клапанів серця*, недостатність коронарних артерій, зупинка синусового вузла

З боку судинної системи

Часто

Артеріальна гіпотензія*, ортостатична артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія*

Нечасто

Порушення мозкового кровообігу^{#,
тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневих
вен), судинний колапс (у т. ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи=
*,
гематома (у т. ч. паранефральна)*, порушення периферичного кровообіг=
у*,
васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*}

Рідко

Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, венозна пігментація, венозна недостатність

З боку дихальної системи, грудної клітк= и та середостіння

Часто

Диспное*, носова кровотеча, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*, кашель*

Нечасто

Тромбоемболія легеневої артерії, плевральний випіт, набряк легень (у т. ч. гострий), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив^#, бронхоспазм, хронічне обст= руктивне захворювання легень*, гіпоксемія*, погіршення прохідності дихальних шляхі= в*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, ринорея, дисфонія, свистяче дихання

Рідко

Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, ателектаз, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція легень, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легень, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціальна хвороба легень, інфільтрація легень, відчуття стискання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея*, запор

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*, метеоризм=

Нечасто

Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність (у т. ч. непрохідність тонкої кишки, ілеус)*, дискомфорт у животі, вира= зки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*, ішемічн= ий коліт^#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, шлунково-кишковий розлад БДУ, обкладений язик, роз= лад шлунково-кишкової моторики*, розлади з боку слинних залоз*

Рідко

Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера задньо= го проходу, фекалома*, шлунково-кишкові виразки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, б= іль губ, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Порушення рівнів печінкових ферментів*<= o:p>

Нечасто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади= з боку печінки), гепатит*, холестаз

Рідко

Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз

З боку шкіри та підшкірних тканин<= /o:p>

Часто

Висипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри

Нечасто

Мультиформна еритема, кропив’янка, гост= рий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипання, токсичний епідермальний некроліз^#, синдром Стівенса-Джонсона^#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні^{#,
акне*, пухирі*, порушення пігментації шкіри*}

Рідко

Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрац= ія Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливо= сті, себорея, холодний піт, інші розлади з боку шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів

З боку опорно-рухового апарату

Дуже часто

М’язово-скелетний біль*

Часто

М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’яз= ова слабкість

Нечасто

Посмикування м’язів, набрякання суглобі= в, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчуття важкості

Рідко

Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепн= ого суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи і сполучної тканини*, синовіальна кіста

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто

Ниркова недостатність*

Нечасто

Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекції сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія<= /span>

Рідко

Подразнення сечового міхура<= /span>

З боку репродуктивної системи та молочн= их залоз

Нечасто

Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція

Рідко

Тестикулярні розлади*, простатит, розла= ди молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків я= єчок, біль у ділянці таза, виразки вульви

Вроджені, сімейні та генетичні розлади<= o:p>

Рідко

Аплазія, вади розвитку шлунково-кишково= го тракту, іхтіоз

Загальні ускладнення та реакції у місці введення

Дуже часто

Пірексія*, втома, астенія

Часто

Набряки (у т. ч. периферичні), озн= об, біль*, гарячка*

Нечасто

Погіршення загального фізичного здоров’= я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, розлади з боку слизових оболонок*, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*; ускладнення, пов’язані зі встановленням катетера*; відчут= тя спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури тіла*, б= іль у місці ін’єкції*

Рідко

Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорганна недостатність, кровотечі у місці    ін’єкції*, грижа (у т. ч. хіатальна)= *, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болісність при пальпації, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудиною, біль у м= ісці введення катетера, відчуття чужорідного тіла

Зміни лабораторних показників

Часто

Зниження маси тіла

Нечасто

Гіпербілірубінемія*, відхилення показни= ків білків від норми*, збільшення маси тіла, відхилення від норми результатів аналізу крові*, збільшення рівня

C-реактивного білка

Рідко

Відхилення від норми показників газів у крові*, відхилення на електрокардіограмі (у т. ч. подовження інтерва= лу QT)*, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення*, зниж= ення pH у шлунку, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях*, відхиле= ння від норми в аналізі сечі*

Травми, отруєння та процедурні ускладне= ння

Нечасто

Падіння, сплутаність свідомості

Рідко

Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, травми обличчя, травми суглобів*, опіки, порізи, процедурний біль, радіаційні ураження*

Хірургічні і медичні процедури

Рідко

Активація макрофагів<= /p>

* – Узагальнено декілька термінів Me= dDRA (Медичного словника термінології для регуляторної діяльності).

^# – побічні реакці= ї про які повідомляли у постмаркетинговому періоді.

ª погіршення стану пацієнта – загаль= ний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5 %, зниження апет= иту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; скоріше,= це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального ст= ану.

Мантійноклітинна лімфома (МКЛ)

Профіль безпеки застосування бортезомібу пацієнтам із мантійн= оклітинною лімфомою, які отримували бортезо= міб у дозі 1,3 мг/м² у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (VcR-CAP) та пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів із множинною мієломою; головні відмінності наведені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігал= ися при застосуванні бортезомібу у складі комбінованої терапії (VcR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (= 06; 1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікув= ання свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою супроводжувалося більшою частотою гематологічних побічних реакцій (нейтропе= нія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стомат= иту та хвороб волосся порівняно з застосуванням пацієнтам із множинною мієломою= .

Побічні реакції з частотою ≥ 1 %, схожою або вищою частотою у групі лікування за схемою VcR-CAP, що, можливо = або вірогідно, були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, наведені у таблиці 8. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою VcR-CAP та = за оцінкою дослідників, можливо або вірогідно, були пов’язані з бортезомібом, спираючись на досв= ід застосування під час досліджень з участю пацієнтів із множинною мієломою.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рі= дко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможл= иво оцінити за наявними даними). У кожній групі побічні реакції наведені у поря= дку зменшення проявів.

Таблиця 8

Системи органів=

Частота

Побічна реакція=

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Пневмонія*

Часто

Сепсис (у т. ч. септичний шок)*, оперізувальний лишай (у т. ч. дисемінований та з очними ускладненням= и), герпесвірусна інфекція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*, грибкова інфекція*, простий герпес*<= /p>

Нечасто

Гепатит В, інфекція*, бронхопневмонія

З боку системи крові та лімфатичної сис= теми

Дуже часто

Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія*, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*

Нечасто

Панцитопенія*

З боку імунної системи

Часто

Гіперчутливість*

Нечасто

Анафілактична реакція=

Метаболічні порушення=

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози в крові*, гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затримка рідини в організмі

Нечасто

Синдром лізису пухлини

З боку психіки

Часто

Розлади сну*

З боку нервової системи

Дуже часто

Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Нейропатії*, моторна нейропатія*, втрата свідомості (у т. ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-моторна периферична нейропатія, запаморочення*, дизгевзія*, вегетативна нейропаті= я

Нечасто

Порушення з боку вегетативної нервової системи

З боку органів зору

Часто

Порушення зору*

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Часто

Дизакузія (у т. ч. відчуття шуму/дзвону у вухах)*

Нечасто

Вертиго*, погіршення слуху (до глухоти)=

З боку серця

Часто

Фібриляція серця (у т. ч. передсер= дь), аритмія*, серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків= )*, ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*

Нечасто

Серцево-судинні розлади (у т. ч. кардіогенний шок)

З боку судинної системи

Часто

Артеріальна гіпертензія*, артеріальна гіпотензія*, ортостатична артеріальна гіпотензія

З боку дихальної системи, грудної клітк= и та середостіння

Часто

Диспное*, кашель*, гикавка

Нечасто

Гострий респіраторний дистрес-синдром, тромбоемболія легеневої артерії, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легень (у тому числі гострий)

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль*, гастрит*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*

Нечасто

Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади= з боку печінки)

Нечасто

Печінкова недостатність

З боку шкіри та підшкірних тканин<= /o:p>

Дуже часто

Хвороби волосся*

Часто

Свербіж*, дерматит*, висипання*

З боку опорно-рухового апарату

Часто

М'язові спазми*, кістково-м'язовий біль= *, біль у кінцівках

З боку нирок та сечовидільної системи

Часто

Інфекція сечовивідних шляхів*

Загальні ускладнення та реакції у місці введення

Дуже часто

Пірексія*, втома, астенія

Часто

Набряки (у т. ч. периферичні), озн= об, реакція у місці ін'єкції*, гарячка*

Зміни лабораторних показників

Часто=

Гіпербілірубінемія*, відхилення білків від норми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла=

* – Узагальнено декілька термінів MedDRA.=

Опис окремих побічних = реакцій

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома

Противірусну профілактику проводили 26 % пацієнтів, яким застосовували комбінацію бортезомібу з мелфаланом та преднізоном. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 17 % пацієнті= в, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Мантійноклітинна лімфома

Противірусну профілактику проводили 57 % пацієнтів, яким застосовували бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою VcR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома

Повідомляли про випадки інфекції гепатиту= В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n =3D 2) у групі, яка отри= мувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкри= стин та преднізон), та у 0,4 % пацієнтів (n =3D 1), які отримували бор= тезоміб у складі комбінованого лікування за схемою VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфам= ід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була подіб= ною в обох групах лікування (0,8 % у групі VcR-CAP проти 1,2 % у групі R-CHOP).

Периферична нейропатія під час комбінованої терапії

Множинна мієлома

У таблиці 9 наведена частота виникне= ння периферичної нейропатії під час досліджень, у яких бортезоміб застосовували= як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном та дексаметазоном-талідомідом.

Частота виникнення периферичної нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування

за ступенями токсичнос= ті та необхідністю переривання лікування через ПН

Таблиця 9

Показники периферичної нейропатії<= /o:p>

Комбінована терапія з дексаметазоном

Комбінована терапія з дексаметазоном і талідомідом

VDDx

(N =3D 239= )

BDx

(N =3D 239= )

TDx

(N =3D 126= )

BTDx

(N =3D 130= )

Частота ПН (%)

Всі ступені ПН

3<= /p>

15=

12=

45=

≥ ІІ ступінь ПН=

1<= /p>

10=

2<= /p>

31=

≥ ІІІ ступінь ПН

< 1

5<= /p>

0<= /p>

5<= /p>

Переривання лікування через ПН (%)=

< 1

2<= /p>

1<= /p>

5<= /p>

VDDx – вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; BDx – бортезоміб, дексаметазон; TDx – талідомід, дексаметазон; BTDx – бортезоміб, талідомід, дексаметазон; ПН – периферична нейропатія. Периферична нейропатія включає: периферичну нейропа= тію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

Мантійноклітинна лімфома

Частота випадків периферичної нейропатії,= що спостерігалися під час дослідження застосування бортезомібу в комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, наведена у таблиці 10.

Частота випадків периферичної нейропатії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу

пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю

переривання лікування = через ПН

Таблиця 10<= /span>

Показники периферичної нейропатії<= /o:p>

VcR-CAP

(N =3D 240= )

R-CHOP

(N =3D 242= )

Частота ПН (%)

Всі ступені ПН

30=

29=

≥ ІІ ступінь ПН

18=

9<= /p>

≥ ІІІ ступінь ПН<= o:p>

8<= /p>

4<= /p>

Переривання лікування через ПН (%)=

2<= /p>

< 1

VcR-CAP – бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин і преднізон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин і преднізон; ПН – периферична нейропатія. Периферична нейропатія включає: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою

У групі лікування за схемою VcR-CAP вік 4= 2,9 % пацієнтів становив 65˗74 роки, а 10,4 % ‒
≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, показник частоти серйозних побічних реакц= ій становив 68 % у групі VcR-CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP. <= /span>

Відомі відмінності профілю безпеки бортезо= мібу при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно<= /p>
Під час дослідження ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили бортез= омібвнутрішньовенно, а також на 5 % нижчою була частота переривання лікув= ання бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, болю у нижній частині жив= ота, абдомінального болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичних нейропатій була на 12–15 % нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферійних нейропатій ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 % та частота переривання терапії через периферійну нейропатію була нижчою на 8 %.=

У 6 % пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам. У двох пацієнт= ів (1 %) були серйозні реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння. =

Частота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності від прогресування захворюва= ння в групі підшкірного введення становила 18 % та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів із рецидивом множинної мієломи

У дослідженні застосування бортезомібу як повторного лікування з участю 130 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на комбіноване лікування, що включало бортезоміб, більшість побічних реакцій всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, включали тромбоцитопенію= (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія = 805; ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно. =

Термін придатності.

2 роки.

=

Умови зберігання.= Зберігати при температурі не вище 25 = °С в оригінальній упаковці з метою захисту від світла, в недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не слід змішувати цей лікарський засіб з іншими лікарськими засобами, окрім наведен= их у розділі «Спосіб застосування та дози».

= Упаковка.

По 1 флакону у картонній коробці.

=

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.<= /span>

Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд, ФТО-7

=

Місцезнаходження виробни= ка та адреса місця провадження його діяльності.

Дільниця № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕ3, Дюввада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, 530046, Індія

Тяжкість нейропатії	Зміна дози та частоти введе= ння
І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції <= /p>
І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)**	Зменшити дозу до 1 мг/м² або змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 мг/м^{2 1 раз на тиждень}
ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (= тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***<= /p>	Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 = мг/м² 1 раз на тиждень
ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія	Припинити застосування бортезомібу

Бортезоміб 2 рази на тиждень (цикли 1–4)<= /p>
Тиждень	1	2	3	4	5	6
Бортезомі= б (1,3 мг/м²)<= /p>	1 день	--	--	4 день	8 день	11 день	Перерва	22 день	25 день	29 день	32 день	Перерва
M (9 мг/м²) P (60 мг/м²)<= /p>	1 день	2 день	3 день	4 день	--	--	Перерва	--	--	--	--	Перерва
Бортезоміб 1 раз на тиждень (цикли 5–9)<= /p>
Тиждень	1	2	3	4	5	6
Бортезомі= б (1,3 мг/м²)	1 день	--	--	--	8 день	Перерва	22 день	29 день	Перерва
M (9 мг/м²) P (60 мг/м²)<= /p>	1 день	2 день	3 день	4 день	--	Перерва	--	--	Перерва

Токсичність	Зміна дози або припи= нення лікування
Гематологічна токсичність під час циклу:<= /o:p> -&= nbsp; якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопе= нія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому ц= иклі	Розглянути зменшення дози мелфалану на = 25 % у наступному циклі
-&= nbsp; якщо кількість тромбоцитів ≤ 30×10= ⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×10⁹/л у день введення бортезомі= бу (крім 1-го дня)	Дозу бортезомібу слід пропустити
-&= nbsp; якщо кілька доз бортезомібу у циклі пропущені (≥ 3 доз п= ід час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)	Дозу бортезомібу слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м^{2 до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)}
Негематологічні токсичності<= /i> ≥ ІІІ ступеня<= /p>	Лікування бортезомібом слід припинити до полегшення симптомів до початкового рівня або до= І ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози= на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з= 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). Для бортезоміб-залежного нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1.

Бортезоміб+Dx	Цикли 1–4
Тиждень	1	2	3
Бортезоміб (1,3 мг/м²)	День 1, 4	День 8, 11	Перерва
Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-
Бортезоміб+ Dx+Т	Цикл 1
Тиждень	1	2	3	4
Бортезоміб (1,3 мг/м²)	День 1, 4	День 8, 11	Перерва	Перерва
Т (50 мг)	Щоденно	Щоденно	-	-
Т (100 мг)^а	-	-	Щоденно	Щоденно
Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-	-
Цикли 2–4^b
Бортезоміб (1,3 мг/м²)	День 1,4	День 8, 11	Перерва	Перерва
Т (200 мг)^а	Щоденно	Щоденно	Щоденно	Щоденно
Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-	-

Токсичніс= ть	Зміна дози або призупинення лікування<= /u>
Гематологічна токсичність
· &nbs= p; Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня,= що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ 10000 кл/мкл.	Слід призупинити лікування Брецером на термін до 2 тижнів, поки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл. · &nbs= p; Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються = до вказаних вище значень), слід відмінити застосування Брецера. · &nbs= p; Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл), лікування Брецером можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівен= ь (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²).
· &nbs= p; Якщо кількість тромбоцитів становить ˂ 25000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мкл у день застосування Бре= цера (за винятком першого дня кожного циклу лікування).	Відкласти введення дози Брецера.
Негематологічна токсич= ність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням Брецера.	Лікування препаратом Брецер слід призупинити до полегшення симптомі= в до ІІ ступеня тяжкості або краще. Потім Брецер можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м²= або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). Для Брецер-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу Брецера як зазначено у таблиці 1.

Ступінь п= орушення функцій печінки*	Рівень бі= лірубіну	Рівні АСТ	Корекція початкової дози
Легкий	≤ 1= ,0× ВМН	> ВМН	Не потрібна
> 1,0×–1,5× ВМН	Будь-які	Не потрібна
Помірний<= o:p>	> 1,5×–3× ВМН	Будь-які	Зменшення дози бортезомібу до 0,7 мг/м² у першому циклі лікування. Наступне збільшення дози до 1,0 мг/м²або зменшення дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату пацієнтом.
Тяжкий	> 3&ti= mes; ВМН	Будь-які

Системи органів=	Частота	Побічна реакція=
Інфекції та інвазії	Дуже часто	Пневмонія*
Часто	Сепсис (у т. ч. септичний шок), оперізувальний лишай (у т. ч. дисемінований та з очними ускладненням= и), герпесвірусна інфекція, бактеріальні інфекції, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів, грибкова інфекція, простий герпес<= /p>
Нечасто	Гепатит В, інфекція*, бронхопневмонія
З боку системи крові та лімфатичної сис= теми	Дуже часто	Тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія*
Нечасто	Панцитопенія*
З боку імунної системи	Часто	Гіперчутливість*
Нечасто	Анафілактична реакція=
Метаболічні порушення=	Дуже часто	Зниження апетиту
Часто	Гіпокаліємія, порушення рівня глюкози в крові, гіпонатріємія, цукровий діабет, затримка рідини в організмі
Нечасто	Синдром лізису пухлини
З боку психіки	Часто	Розлади сну*
З боку нервової системи	Дуже часто	Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія, невралгія
Часто	Нейропатії, моторна нейропатія, втрата свідомості (у т. ч. синкопе), енцефалопатія, сенсорно-моторна периферична нейропатія, запаморочення, дизгевзія*, вегетативна нейропаті= я
Нечасто	Порушення з боку вегетативної нервової системи
З боку органів зору	Часто	Порушення зору*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Дизакузія (у т. ч. відчуття шуму/дзвону у вухах)*
Нечасто	Вертиго*, погіршення слуху (до глухоти)=
З боку серця	Часто	Фібриляція серця (у т. ч. передсер= дь), аритмія, серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків= ), ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*
Нечасто	Серцево-судинні розлади (у т. ч. кардіогенний шок)
З боку судинної системи	Часто	Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, ортостатична артеріальна гіпотензія
З боку дихальної системи, грудної клітк= и та середостіння	Часто	Диспное, кашель, гикавка
Нечасто	Гострий респіраторний дистрес-синдром, тромбоемболія легеневої артерії, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легень (у тому числі гострий)
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання, діарея, стоматит*, запор
Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок), здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль, гастрит, виразки у ротовій порожнині, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки), захворювання ротової порожнини*
Нечасто	Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*
З боку гепатобіліарної системи	Часто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади= з боку печінки)
Нечасто	Печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірних тканин<= /o:p>	Дуже часто	Хвороби волосся*
Часто	Свербіж, дерматит, висипання*
З боку опорно-рухового апарату	Часто	М'язові спазми, кістково-м'язовий біль= , біль у кінцівках
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Інфекція сечовивідних шляхів*
Загальні ускладнення та реакції у місці введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, астенія
Часто	Набряки (у т. ч. периферичні), озн= об, реакція у місці ін'єкції, гарячка
Зміни лабораторних показників	Часто=	Гіпербілірубінемія, відхилення білків від норми, зниження маси тіла, збільшення маси тіла=

Показники периферичної нейропатії<= /o:p>	Комбінована терапія з дексаметазоном	Комбінована терапія з дексаметазоном і талідомідом
VDDx (N =3D 239= )	BDx (N =3D 239= )	TDx (N =3D 126= )	BTDx (N =3D 130= )
Частота ПН (%)
Всі ступені ПН	3<= /p>	15=	12=	45=
≥ ІІ ступінь ПН=	1<= /p>	10=	2<= /p>	31=
≥ ІІІ ступінь ПН	< 1	5<= /p>	0<= /p>	5<= /p>
Переривання лікування через ПН (%)=	< 1	2<= /p>	1<= /p>	5<= /p>

Показники периферичної нейропатії<= /o:p>	VcR-CAP (N =3D 240= )	R-CHOP (N =3D 242= )
Частота ПН (%)
Всі ступені ПН	30=	29=
≥ ІІ ступінь ПН	18=	9<= /p>
≥ ІІІ ступінь ПН<= o:p>	8<= /p>	4<= /p>
Переривання лікування через ПН (%)=	2<= /p>	< 1