ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського засобу

ДОКСОРУБІЦИН-МІЛІ

(DOXORUBICIN-MILI)

Склад:

діюча
речовина: doxorubicin;
доксорубіцин;

1 мл
розчину
містить
доксорубіцину
гідрохлориду
2 мг;

допоміжні
речовини: натрію
хлорид,
кислота
хлористоводнева,
вода для
ін’єкцій.

Лікарська
форма. Розчин
для ін’єкцій.

Основні
фізико-хімічні
властивості: розчин
червоного
кольору.

Фармакотерапевтична
група. Протипухлинні
засоби.
Антрацикліни
і споріднені
сполуки. Код
ATХ L01D B01.

Фармакологічні
властивості

Фармакодинаміка

Доксорубіцин
−
цитотоксичний
антрацикліновий
антибіотик,
виділений із
культури Streptomyces
peucetius var. caesius.

Доксорубіцин
є
протипухлинним
засобом. Протипухлинний
ефект
доксорубіцину,
вірогідно, пов’язаний
із впливом
препарату на
синтез
нуклеїнових
кислот,
хоча точний
механізм дії
остаточно не
з’ясований.

Припускається
такий
механізм дії:
інтеркаляція
ДНК (що
призводить
до
пригнічення
синтезу ДНК,
РНК та
білків),
утворення
високореактивних
вільних
радикалів та
супероксидів,
хелатування
двовалентних
катіонів,
інгібування
Na-K АТФ-ази та
зв’язування
доксорубіцину
з певними
складовими
клітинних
мембран
(зокрема із мембранними
ліпідами,
спектрином
та кардіоліпіном).
Найвищі
концентрації
препарату
досягаються
в легенях,
печінці,
селезінці,
нирках,
серці,
тонкому
кишечнику та
кістковому
мозку.
Доксорубіцин
не проникає
через
гематоенцефалічний
бар’єр.

Фармакокінетика

Після
внутрішньовенного
введення
крива виведення
доксорубіцину
з плазми
крові є трифазною
із періодами
напіввиведення
в 12 хвилин, 3,3
години та 30
годин.
Відносно
тривалий
термінальний
період
напіввиведення
доксорубіцину
відображає
його
розподіл у глибокий
компартмент
тканин. Лише
приблизно 33-50 %
препарату із
флуоресцентною
або тритієвою
міткою (чи
продуктів
розпаду)
визначалося
у сечі, жовчі
та фекаліях
протягом

5
днів після
внутрішньовенного
введення. Решта
доксорубіцину
та продуктів
розпаду вочевидь
залишається
у тканинах
організму
протягом
тривалого
періоду.

У
пацієнтів з
онкологічними
захворюваннями
доксорубіцин
відновлюється
до адріаміцинолу
- активної
цитотоксичної
сполуки. Таке
відновлення
вочевидь
каталізується
цитоплазмовими
НАДФ-залежними
альдо-кеторедуктазами,
що наявні в
усіх
тканинах та
відіграють
важливу роль
у визначенні
загальної
фармакокінетики
доксорубіцину.

Мікросомальні
глікозидази, наявні
у більшості
тканин,
розщеплюють
доксорубіцин
та
адріаміцинол
до
неактивних
агліконів.
Аглікони
можуть
зазнати
О-деметиляції
із подальшою
кон'югацією
із
сірчанокислим
або
глюкуронідовим
ефіром та
виводяться
із жовчю.

Клінічні
характеристики

Показання

Лікування
широкого
спектра
неопластичних
захворювань,
у тому числі
гострої
лейкемії,
лімфоми,
саркоми
м’яких
тканин та
остеосаркоми, злоякісних
новоутворень
у дітей та
солідних
пухлин у
дорослих,
зокрема карциноми
молочної
залози та
легень.

Доксорубіцин
часто
застосовують
разом з іншими
цитотоксичними
препаратами
у схемах
комбінованої
хіміотерапії. Доксорубіцин
не можна застосовувати
як
антибактеріальний
засіб.

Протипоказання

Підвищена
чутливість
до доксорубіцину або
до інших
складових
лікарського
засобу, інших
антрациклінів
або
антрацендіонів.

При
внутрішньовенному
введенні:

· персистуюча
мієлосупресія;

· тяжкі
порушення
функції
печінки;

· тяжкі
порушення
функції
міокарда;

· нещодавно
перенесений
інфаркт
міокарда;

· тяжка
аритмія;

· попереднє
лікування
максимальними
кумулятивними
дозами
доксорубіцину,
даунорубіцину,
епірубіцину,
ідарубіцину
та/або іншими
антрациклінами
та
антрацендіонами.

Особливі
заходи
безпеки

При
роботі з
антинеопластичними
засобами
необхідно
дотримуватися
таких заходів
безпеки:

- персонал
повинен
уміти
правильно
розводити
розчин і
поводитися з
ним;

- вагітним
співробітникам
забороняється
працювати з
препаратом;

-
при роботі з
препаратом
персонал
повинен використовувати
індивідуальні
засоби безпеки:
окуляри,
халати, маски
та одноразові
рукавиці;

- необхідно
виділити
спеціальну
зону для розведення
препарату
(бажано під
системою з
ламінарним
потоком).
Необхідно
захистити
робочу
поверхню
поглинаючим
папером на пластиковій
основі;

- усі
предмети, які
використовують
для застосування
препарату
або миття, у
тому числі рукавички,
слід тримати
у
контейнерах
для відходів
з підвищеним
рівнем
ризику, передбачених
для
спалювання в
умовах
високих температур;

- у
разі
розливання
або
витікання
речовини заражені
предмети
необхідно
вимочити у 1 % розчині
гіпохлориту
натрію, після
чого промити
водою;

- у
разі
контакту
речовини зі
шкірою
уражену
ділянку слід
ретельно
промити
водою з милом
або розчином
бікарбонату
натрію. При цьому
терти шкіру
щіткою не
рекомендується;

- у
разі
контакту
речовини з
очима слід
відтягнути
повіку та
промивати
око водою
впродовж 15
хвилин, після
цього
рекомендується
негайно
звернутися
до лікаря;

-
необхідно
завжди мити
руки після
зняття рукавичок;

- утилізувати
всі
матеріали, що
використовуються
для
прибирання.

Необхідно
дотримуватися
приписів
щодо утилізації
цитостатичних
речовин.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій

Доксорубіцин
входить в
основу
цитохромів P450
CYP3A4 і CYP2D6, а також

P-глікопротеїну
(P-gp).
Відзначаються
клінічно значущі
прояви
взаємодії з
інгібіторами
CYP3A4, CYP2D6, та/або P-gp
(наприклад з
верапамілом),
що призводить
до
підвищення
концентрації
та клінічного
ефекту
доксорубіцину.
Концентрація
доксорубіцину
може
знижуватися
стимуляторами
CYP3A4 (наприклад
фенобарбіталом,
фенітоїном,
звіробоєм) та
симуляторами
P-gp.

Поєднання
циклоспорину
з
доксорубіцином
може
призвести до
збільшення
ділянки під
кривою
«концентрація–час»
(AUC) як
для
доксорубіцину,
так і для
доксорубіцинолу,
імовірно,
через
зниження
кліренсу початкової
субстанції
препарату та
зменшення
метаболізму
доксорубіцинолу.
За даними
досліджень,
поєднання
циклоспорину
з доксорубіцином
спричинить
більш стійку і
довготривалу
гематологічну
токсичність,
ніж при
застосуванні
доксорубіцину
як монотерапії.
Також
повідомляли
про випадки
коми і судом
при
одночасному
введенні
циклоспорину
і
доксорубіцину.

Високі
дози
циклоспорину
підвищують
рівень
доксорубіцину
у сироватці
крові та мієлотоксичність.

Доксорубіцин
застосовують
у комбінації з
протипухлинною
хіміотерапією.
Адитивний
токсичний
ефект
найчастіше
проявляється
реакціями з
боку
кісткового
мозку, інших
кровотворних
органів та
шлунково-кишкового
тракту (див.
розділ
«Особливості
застосування»).
Застосування
лікарського
засобу
Доксорубіцин-Мілі
у
комбінованій
хіміотерапії
разом з іншими
потенційно
кардіотоксичними
препаратами,
а також
одночасне
застосування
з іншими
кардіоактивними
засобами
(наприклад, з
блокаторами
кальцієвих
каналів)
вимагає
моніторингу
функції
серця
протягом
усього періоду
лікування.
Зміни
функції
печінки, спричинені
супутньою
терапією,
можуть вплинути
на
метаболізм
доксорубіцину,
фармакокінетику,
терапевтичну
ефективність
та/або
токсичність.

Якщо
до початку
введення
доксорубіцину
застосовували
паклітаксел,
то це може
призвести до
збільшення
концентрації
доксорубіцину
та/або його
метаболітів.
Певні дані
вказують на
менше
зростання
концентрацій,
якщо
доксорубіцин
застосовувати
перед
паклітакселом.

Застосування
трастузумабу в
комбінації з
антрациклінами
(такими як доксорубіцин)
пов’язане з
високим
ризиком кардіотоксичності.
Кардіотоксичні
лікарські
засоби
(наприклад
трастузумаб)
та антрацикліни
не слід
застосовувати
одночасно, за
винятком
добре
контрольованих
клінічних
досліджень
із
моніторингом
стану серця
(див. розділ
«Особливості
застосування»)

При
одночасному
застосуванні
із сорафенібом
у дозі 400 мг 2
рази на добу
спостерігалися
випадки
підвищення
показника AUC
на 21 %. Клінічна
значущість
цих даних
невідома.

Особливості
застосування

Лікування
доксорубіцином
повинно
здійснюватися
під
контролем
досвідченого
лікаря-онколога,
який має
досвід
застосування
цитостатиків.

До
початку
застосування
доксорубіцину
пацієнти
повинні
відновитися
після гострої
токсичності
(наприклад,
після
стоматиту,
нейтропенії,
тромбоцитопенії
та генералізованих
інфекцій), що
виникла у
результаті
попередньої
терапії
цитотоксичними
засобами.

У
пацієнтів із
надмірною
масою тіла
(>130 % від ідеальної
маси тіла)
системний
кліренс доксорубіцину
зменшується
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Функція
серця. Існує
ризик
розвитку
гострих або
пізніх проявів
кардіотоксичності
внаслідок
лікування
антрациклінами.

Рання
(гостра)
кардіотоксичність. Рання
кардіотоксичність
доксорубіцину
полягає в
основному в
синусовій
тахікардії
та/або
порушеннях
на
електрокардіограмі,
таких як
неспецифічні
зміни у
сегменті ST-T.
Також
спостерігається
тахіаритмія,
у тому числі
передчасне
скорочення
шлуночків і
шлуночкова
тахікардія,
брадикардія,
а також
атріовентрикулярна
блокада і
блокада
ніжок пучка
Гіса. Ці
прояви
зазвичай не зумовлюють
виникнення
пізньої
кардіотоксичності;
вони рідко
мають
клінічне
значення і
загалом не
вважаються причиною
для
припинення
лікування
доксорубіцином.

Пізня
(відстрочена)
кардіотоксичність. Пізня
кардіотоксичність
зазвичай
розвивається
наприкінці
курсу
лікування
або протягом
2–3 місяців
після
закінчення
лікування,
проте також
спостерігалися
і більш пізні
прояви у
період від
кількох
місяців до
кількох
років після
завершення
лікування. Пізня
кардіоміопатія
проявляється
зниженням
фракції
викиду
лівого
шлуночка (ФВЛШ)
та/або
ознаками і
симптомами
застійної серцевої
недостатності,
такими як
задишка, набряк
легень,
периферичний
набряк, кардіомегалія
і гепатомегалія,
олігурія,
асцит,
плеврит та
ритм галопу.
Також було
відзначено
підгострі
прояви, такі
як
перикардит/міокардит.
Небезпечна для
життя
застійна
серцева
недостатність
є найтяжчою
формою
кардіоміопатії,
спричиненої
антрациклінами,
і
представляє
кумулятивну
дозолімітуючу
токсичність
лікарського
засобу.

Серцеву
діяльність
слід оцінити
до початку
лікування
доксорубіцином
і в подальшому
регулярно
слідкувати
за її станом
у ході
терапії, щоб
зменшити
ризик тяжких
серцевих
порушень.
Ризик можна
зменшити
шляхом регулярного
моніторингу
ФВЛШ
протягом курсу
лікування з
негайним
припиненням
застосування
препарату
при перших
ознаках порушення
серцевої
діяльності.
Оптимальним
кількісним
методом для
регулярної
оцінки
серцевої
функції
(оцінки
фракції викиду
лівого
шлуночка) є
багатоканальна
радіонуклідна
ангіографія
або
ехокардіографія
(ЕхоКГ).
Рекомендується
провести
початкове
загальне
обстеження серця
за допомогою
ЕКГ,
багатоканальної
радіонуклідної
ангіографії
або ЕхоКГ,
особливо
пацієнтам з
наявністю
факторів
ризику
підвищеної
кардіотоксичності.
Необхідно
регулярно
контролювати
рівень ФВЛШ методами
багатоканальної
радіонуклідної
ангіографії
або ЕхоКГ,
особливо у
разі застосування
високих
кумулятивних
доз антрациклінів.
Регулярний
контроль
функції серця
з
використанням
вказаних
методик слід
проводити
протягом
усього курсу
лікування.

Імовірність
розвитку
застійної
серцевої
недостатності,
що
оцінюється у
межах приблизно

1–2 %
при
застосуванні
кумулятивної
дози 300 мг/м2,
повільно
зростає зі
збільшенням
загальної
кумулятивної
дози до 450–550
мг/м2. Далі
ризик
розвитку
застійної
серцевої недостатності
стрімко
зростає, тому
не
рекомендується
перевищувати
максимальну
кумулятивну
дозу 550 мг/м2.

Фактори
ризику
кардіотоксичності
включають
активні чи
латентні
серцево-судинні
захворювання,
попередню
або супутню
променеву
терапію
медіастинальної/перикардіальної
ділянки,
попередню
терапію
антрациклінами
або
антрацендіонами
і одночасне
застосування
препаратів,
здатних пригнічувати
скорочувальну
функцію
серця, або
кардіотоксичних
препаратів
(наприклад, трастузумабу), а
також вік
понад 70 років.
Антрацикліни,
включаючи
доксорубіцин,
не призначають
у комплексі з
іншими
кардіотоксичними
препаратами,
якщо не проводиться
моніторинг
серцевої
функції
пацієнта
(див. розділ
«Взаємодія з
іншими лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).
До групи
підвищеного
ризику
розвитку
кардіотоксичності
також
належать
хворі, які
приймають
антрацикліни
після припинення
лікування
іншими
кардіотоксичними
препаратами,
особливо з
тривалим
періодом
напіврозпаду,
такими як
трастузумаб. Зафіксований
період
напіввиведення
трастузумабу
є
варіабельним.
Трастузумаб
може
залишатися в
кровообігу
до 7 місяців.
Тому лікарям
слід уникати
терапії на
основі
антрациклінів
протягом 7
місяців
після
припинення
прийому
трастузумабу,
коли це
можливо. Якщо
антрацикліни
застосовували
перед цим,
рекомендується
ретельний
контроль
серцевої
функції
пацієнта.

Пацієнтам,
яким
призначено
високі
кумулятивні
дози і які
мають
вказані
фактори ризику,
слід
ретельно
контролювати
функцію серця.
Однак
доксорубіцин
може
спричинити кардіотоксичний
ефект навіть
у разі застосування
низьких
кумулятивних
доз або при
відсутності
факторів
ризику.

Ризик
пізньої
кардіотоксичності
при лікуванні
доксорубіцином
вищий у дітей
і підлітків.
Також при
застосуванні
препарату ризик
може бути
вищим у
жінок, ніж
чоловіків.
Для контролю
за можливим
розвитком
проявів
кардіотоксичності
рекомендовано
регулярний
контроль
функції
серця.

Можливо,
токсичність
доксорубіцину
та інших
антрациклінів
і
антрацендіонів
є адитивною.

Гематологічна
токсичність. Доксорубіцин
може
спричиняти
мієлосупресію.
Тому до
початку
лікування і
протягом кожного
курсу
лікування
доксорубіцином
слід
досліджувати
розгорнуту
формулу крові
включно з
лейкоцитарною
формулою. Дозозалежна
оборотна
лейкопенія
та/або гранулоцитопенія
(нейтропенія)
є основним
проявом
гематологічної
токсичності
і найчастішим
проявом
дозообмежувальної
токсичності
препарату.
Лейкопенія і
нейтропенія
загалом
досягає
мінімального
рівня через
10–14 днів після
введення
препарату;
нормалізація
кількості
лейкоцитів і
нейтрофілів
зазвичай
спостерігається
до 21 дня. Можуть
також
спостерігатися
тромбоцитопенія
та анемія.
Клінічні
наслідки
тяжкої мієлосупресії
проявляються
підвищенням
температури,
розвитком
інфекцій,
сепсису/септицемії,
септичного
шоку,
геморагіями,
тканинною
гіпоксією
або
летальним
наслідком.

Вторинний
лейкоз. При
застосуванні
антрациклінів
(у тому числі
доксорубіцину)
спостерігалися
випадки
вторинного
лейкозу з
попередньою
прелейкемічною
фазою або без
неї.
Найчастіше вторинний
лейкоз
розвивається
при комплексному
застосуванні
цих
препаратів
із ДНК-токсичними
антинеопластичними
засобами, у
комбінації з
радіотерапією,
у випадках
ускладнень
попереднього
лікування
цитотоксичними
засобами або
у випадках
значного
підвищення
дози
антрациклінів.
Такий лейкоз
має
латентний
період від 1
до 3 років.

Канцерогенез,
мутагенез,
порушення
фертильності. Доксорубіцин
проявляв
генотоксичні
та мутагенні
властивості
у тестах in vitro та in
vivo.

У
жінок
доксорубіцин
може
спричиняти
безпліддя
протягом
лікування
препаратом.
Доксорубіцин
може
спричиняти
аменорею. Овуляція
та
менструальний
цикл
повертаються
до норми
після
завершення
терапії, хоча
можливе
передчасне
настання
менопаузи.

Доксорубіцин
проявляє
мутагенні
властивості
і може
спричиняти
пошкодження
хромосом у
сперматозоїдах
людини.
Олігоспермія
або
азооспермія
можуть бути
постійними;
однак
повідомляли,
що кількість
сперматозоїдів
у деяких
випадках
поверталася
до норми. Це
може
відбуватися
через кілька
років після
завершення
терапії.
Чоловіки у період
лікування
доксорубіцином
повинні застосовувати
ефективні
засоби
контрацепції.

Ембріофетальна
токсичність

Доксорубіцин
може
викликати
генотоксичність.
Пацієнти
чоловічої та
жіночої статі
повинні
використовувати
надійні
засоби
контрацепції
під час та
протягом
певного
періоду
після
лікування
доксорубіцином,
необхідно
використовувати
два ефективні
методи
контрацепції
(наприклад,
включаючи
бар'єрний
метод).
Пацієнтам,
які бажають
мати дітей
після завершення
терапії, слід
рекомендувати
звернутися
за
генетичною
консультацією,
якщо це
доречно і
можливо (див.
розділ
«Застосування
у період
вагітності
або
годування груддю»).

Функція
печінки. Основний
шлях
виведення
доксорубіцину
через
гепатобіліарну
систему. До
початку і протягом
лікування
доксорубіцином
слід визначати
рівень
білірубіну в
сироватці крові.
Пацієнтам з
підвищеним
рівнем білірубіну
властивий
повільніший
кліренс доксорубіцину,
пов’язаний
зі
збільшенням
загальної
токсичності.
Для
лікування
таких хворих
рекомендовано
зменшити
дози препарату.
У разі
тяжкого
ураження
функції печінки
доксорубіцин
призначати
не можна (див.
розділ
«Протипоказання»).

Інше. Доксорубіцин
може
потенціювати
токсичність
інших
протипухлинних
препаратів.
Спостерігалися
випадки
посилення
проявів геморагічного
циститу,
індукованого
циклофосфамідом,
а також
посилення
гепатотоксичної
дії
6-меркаптопурину.
Також відзначається
токсичний
вплив
променевої
терапії на
міокард,
слизову
оболонку,
шкіру і печінку.

Як
і у разі
застосування
інших
цитотоксичних
засобів, при
терапії
доксорубіцином
інколи може
виникати
тромбофлебіт
та тромбоемболія
(у деяких
випадках
летальні),
включаючи
емболію
легеневих
судин.

Екстравазація.
Екстравазація
доксорубіцину
під час внутрішньовенної
ін’єкції
може
спричинити біль
у місці
введення,
тяжке
ураження
тканин
(утворення
пухирчастих
висипань,
тяжке запалення
підшкірної
клітковини) і
некроз. Якщо
під час
внутрішньовенного
введення
доксорубіцину
з’являються
ознаки або симптоми
екстравазації,
введення
слід негайно
припинити.

Паравенозна
ін’єкція
спричиняє
місцевий
некроз і
тромбофлебіт.
Якщо у
пацієнта відчувається
печіння у
ділянці
введення інфузійної
голки, це
свідчить про
паравенозне
введення.

Лікування
екстравазації.

При
появі
екстравазації
інфузію або
ін’єкцію
слід негайно
припинити;
голку спочатку
потрібно
залишити у
місці
введення, а
потім
видалити
після
короткої
аспірації. Рекомендується
наносити 99 %
диметилсульфоксид
(ДМСО) на
ділянку, що в
два рази
перевищує за
розміром
уражену (4
краплі на 10
см² площі поверхні
тіла), і
повторювати
це три рази
на добу
протягом
принаймні 14
днів. При
необхідності
слід
проводити
очищення
рани. Охолодження
ураженої
ділянки
шкіри,
наприклад, для
зменшення
болю слід
проводити
одразу після
застосування
ДМСО
(вазоконстрикція
порівняно з
вазодилатацією)
через антагоністичний
механізм дії.

Синдром
лізису
пухлини.
Доксорубіцин
може
спричинити
гіперурикемію
як результат
екстенсивного
пуринового
катаболізму,
що
супроводжує
швидкий медикаментозно
індукований
лізис неопластичних
клітин
(синдром
лізису
пухлини). Після
початку
лікування
слід
контролювати
рівень
сечової
кислоти,
калію,
фосфату кальцію
і креатиніну
в сироватці
крові. Щоб попередити
розвиток
гіперурикемії
і мінімізувати
можливі
ускладнення
при синдромі
лізису
пухлини,
рекомендується
проведення
гідратації,
алкалізації
сечі та профілактичне
застосування
алопуринолу.

Вакцинація

Застосування
живих або
живих
ослаблених вакцин
у пацієнтів
із
послабленим
імунітетом
внаслідок
хіміотерапії,
у тому числі доксорубіцину,
може
призвести до
серйозних
або
летальних
інфекцій.
Слід уникати
щеплення
живою
вакциною
пацієнтів,
які застосовують
доксорубіцин.
Нейтралізована
або
інактивована
вакцина може
бути призначена,
але
відповідь на
таку
вакцинацію
може бути
слабка.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю

Вагітність

Доксорубіцин
має
шкідливий
фармакологічний
вплив на
перебіг
вагітності
та плід / новонародженого.
Через
ембріотоксичний
потенціал
доксорубіцину
його не слід
застосовувати
у період
вагітності,
окрім випадків
явної
необхідності.
Якщо жінка
отримує
доксорубіцин
у період
вагітності
або вагітніє
у період
лікування, її
слід попередити
про
потенційну
загрозу для
плода.

Жінкам
репродуктивного
віку
потрібно застосовувати
ефективні
засоби
контрацепції
протягом
лікування (див.
розділ «Особливості
застосування»).

Жінки
репродуктивного
віку /
контрацепція
у чоловіків
та жінок

Жінкам
репродуктивного
віку слід
рекомендувати
уникати
вагітності
під час лікування
та
використовувати
два
ефективні методи
контрацепції
(наприклад,
бар'єрний
метод) під
час
лікування та
протягом
щонайменше 7
місяців після
застосування
останньої
дози.
Чоловікам,
які мають
партнерок
репродуктивного
віку, слід
рекомендувати
використовувати
два
ефективні методи
контрацепції
(наприклад, бар'єрний
метод) під
час
лікування
доксорубіцином
та протягом
щонайменше 4
місяців після
застосування
останньої
дози.

Період
годування
груддю.

Доксорубіцин екскретується у
грудне молоко.
Жінкам слід
утримуватися
від годування
груддю
упродовж
лікування доксорубіцином і
протягом
щонайменше 10
днів після застосування
останньої
дози.

Фертильність

Як
чоловіки, так
і жінки
повинні
проконсультуватися
щодо
збереження
фертильності
перед
лікуванням.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами

Вплив
доксорубіцину
на здатність
керувати
автомобілем
або роботу з
механізмами
не
встановлений.

Спосіб
застосування
та дози

Загальна
доза
доксорубіцину
на цикл може відрізнятися
залежно від
його
застосування
в рамках
конкретного
режиму
лікування
(наприклад,
як
монотерапія
або в
комбінації з
іншими
цитотоксичними
препаратами)
та залежно
від показань.

Доксорубіцин
слід вводити
у вигляді
внутрішньовенної
інфузії з
вільним
потоком рідини
тривалістю
не менше 3
хвилин і не
більше 10
хвилин
протягом
ін’єкції. Цей
метод
введення
мінімізує
ризик появи тромбофлебіту
або
перивенозних
крововиливів,
що можуть
призвести до
виникнення таких
серйозних
місцевих
реакцій як
запалення
підшкірної
клітковини,
утворення пухирів
і некрозу
тканин. Введення
шляхом струменевої
ін’єкції не
рекомендовано
через ризик
екстравазації,
що може
відбуватися
навіть при
наявності
адекватного
зворотного
току крові
при
аспірації через
голку.

Зазвичай
дозу
доксорубіцину
розраховують
на основі
площі
поверхні
тіла (мг/м2). При
застосуванні
лікарського
засобу Доксорубіцин–Мілі
як
монотерапії у
дорослих
рекомендована
початкова
доза становить
60–75 мг/м2 поверхні
тіла на кожен
цикл.
Загальна початкова
доза на цикл
може бути
застосована у
вигляді
разового
дозування,
розподілена
на три дні
поспіль або
може бути
застосована
у 1-й та 8-й дні.
При
нормальному
відновленні
організму
після
токсичної
дії (зокрема депресії
кісткового
мозку та
стоматиту) лікувальні
курси можна
повторювати
кожні 3–4 тижні.
При
комбінованій
терапії із
застосуванням
інших
цитотоксичних
препаратів з
перекриваючим
токсичним
потенціалом
рекомендована
доза
становить 30–60
мг/м2 поверхні
тіла кожні 3
тижні.

Якщо
дозування
розраховувати
на основі маси
тіла, є
спостереження,
що при
введенні
доксорубіцину
у вигляді разової
дози кожні
три тижні
значним
чином зменшуються
прояви
несприятливого
токсичного
впливу,
мукозиту.
Однак деякі
спеціалісти
вважають, що
розподіл
дози для
введення
протягом
трьох послідовних
днів (0,4-0,8 мг/кг
або 20-25 мг/м2 щодня)
забезпечує
більшу
ефективність,
хоча за
рахунок
більшої
токсичності.
Якщо дозу
розраховують,
виходячи з
маси тіла,
слід вводити 1,2-2,4
мг/кг
препарату у
вигляді разової
дози кожні
три тижні.

Дослідження
показали, що
щотижневе
застосування
доксорубіцину
ефективне
так само, як і
введення 1
раз на три
тижні.
Рекомендована
доза
становить 20
мг/м2 1 раз на
тиждень, хоча
об'єктивна
реакція спостерігалася
при 16 мг/м2.
При
щотижневому
застосуванні
зменшується
кардіотоксичність.

Дітям,
пацієнтам
літнього
віку,
пацієнтам із
надмірною
масою тіла
може
знадобитися зниження
дози.

Пацієнтам,
які перед цим
пройшли
інтенсивний
курс
лікування,
або
пацієнтам з
пухлинною
інфільтрацією
кісткового
мозку необхідно
застосовувати
знижені
початкові дози
або ж
дотримуватися
довшого
інтервалу
між циклами
лікування.

Порушення
функції
печінки

При
порушенні
функції
печінки дозу
слід зменшувати,
як показано у
таблиці 1.

Таблиця
1

Рівень
білірубіну в
сироватці
крові

Рекомендована
доза

1,2-3,0 мг/100 мл

50% звичайної
дози

>3,0 мг/100 мл

25% звичайної
дози

Доксорубіцин
не слід
застосовувати
пацієнтам із
тяжкими
порушеннями
функції печінки
(див. розділ
«Протипоказання»).

Діти

Препарат
застосовувати
з народження.
У дітей та
підлітків
вищий ризик
виникнення проявів
віддаленої
кардіотоксичності
внаслідок
застосування
доксорубіцину.

Діти
жіночої
статі можуть
зазнавати
більшого
ризику, ніж
чоловічої.

Передозування

Одноразові
дози 250 мг і 500 мг
доксорубіцину
виявилися
летальними. Такі
дози
доксорубіцину можуть
спричинити
гостру
серцеву
недостатність
протягом 24
годин, а
також тяжку
мієлосупресію
(переважно
лейкопенію
та тромбоцитопенію),
що, як
правило,
розвивається
через 10-15 днів
після
застосування.
Лікування має
бути
спрямоване
на підтримку
пацієнта
протягом
цього періоду,
потрібно
проводити
такі заходи як
переливання
крові та
переведення
пацієнта в
асептичне
приміщення.

Гостре
передозування
доксорубіцину
призводить
також до
токсичного
впливу на шлунково-кишковий
тракт
(переважно до
мукозиту). Зазвичай
ці симптоми розвиваються
рано після
введення
препарату,
але
більшість
пацієнтів
одужує протягом
трьох тижнів.

Пізня
серцева
недостатність
може виникнути
через
півроку
після
передозування. Слід
ретельно
контролювати
стан
пацієнтів, а
у
випадку появи
симптомів
серцевої недостатності
лікувати за
загальноприйнятою
схемою.

Побічні
реакції

Нижче
зазначені
небажані
реакції, що
виникають у
зв'язку із
застосуванням
доксорубіцину,
за класами
уражених
органів (MedDRA) і
частотою:
дуже часто (≥1/10),
часто (від ≥1/100
до <1/10), нечасто
(від ≥1/1000 до ≤l/100),
рідко (від ≥1/10000
до ≤1/1000), дуже
рідко (≤1/10000),
невідомо
(неможливо
оцінити,
виходячи з наявних
даних).

Клас
системи
органів

Частота

Побічні
реакції

Інфекції
та інвазії

Дуже
часто

Інфекція

Часто

Сепсис/септицемія

Доброякісні,
злоякісні
новоутворення
і утворення
невідомої
етіології
(включаючи кісту
і поліпи)

Невідомо

Гострий
нелімфоцитарний
лейкоз,
гострий мієлоїдний
лейкоз

З
боку
системи
кровообігу
та
лімфатичної
системи

Дуже
часто

Лейкопенія,
нейтропенія,
анемія,
тромбоцитопенія

З
боку
імунної
системи

Невідомо

Анафілактична
реакція

З
боку
метаболізму
та
харчування

Дуже
часто

Зниження
апетиту

Невідомо

Зневоднення,
гіперурикемія

З
боку
органів
зору

Часто

Кон'юнктивіт

Невідомо

Кератит,
підвищена
сльозоточивість

З
боку серця

Часто

Застійна
серцева
недостатність,
синусова
тахикардія

Невідомо

Атріовентрикулярна
блокада, тахіаритмія,
блокада
ніжок пучка
Гіса

Судинні
розлади

Нечасто

Емболія

Невідомо

Шок,
геморагія,
тромбофлебіт,
флебіт,
припливи

Шлунково-кишкові
розлади

Дуже
часто

Запалення
слизової
оболонки/стоматит,
діарея,
блювання,
нудота

Часто

Езофагіт,
біль у
животі

Невідомо

Кровотеча
у
шлунково-кишковому
тракті, ерозивний
гастрит,
коліт, зміна
кольору
слизової
оболонки

Зміни
з боку шкіри
та
підшкірної
клітковини

Дуже
часто

Еритродизестезія
долонь і
підошов,
алопеція

Часто

Кропив’янка,
висипання,
гіперпігментація
шкіри і
нігтів

Невідомо

Фотосенсибілізація,
свербіж,
гіперчутливість
шкіри до
опромінення,
запалення
шкіри

З
боку нирок і
сечовидільної
системи

Невідомо

Хроматуріяa

З
боку
репродуктивної
системи і
молочних залоз

Невідомо

Аменорея,
олігоспермія,
азооспермія

Загальні
розлади та
порушення у
місці введення

Дуже
часто

Підвищена
температура,
астенія,
гарячка

Часто

Реакції
у місці
введення

Невідомо

Дискомфорт

Дослідження

Дуже
часто

Зменшення
фракції
викиду,
зміни на ЕКГ,
зміни рівня
трансаміназ,
підвищення
маси тілаb

a Протягом
1-2 днів після
введення

b Спостерігається у
жінок з раком
молочної
залози, які
отримують
комплексну
ад’ювантну
терапію з
доксорубіцином.

Повідомлення
про побічні
реакції
після реєстрації
лікарського
засобу має
велике значення.
Це дає змогу
проводити
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
при застосуванні
цього
лікарського
засобу. Медичним
та
фармацевтичним
працівникам,
а також
пацієнтам
або їхнім
законним
представникам
слід
повідомляти
про усі
випадки підозрюваних
побічних
реакцій та
відсутності
ефективності
лікарського
засобу через
Автоматизовану
інформаційну
систему з фармаконагляду
за
посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності

2 роки.

Умови
зберігання

Зберігати
в
оригінальній
упаковці при
температурі
2-8 °С у
недоступному
для дітей місці.

Несумісність

Доксорубіцин
не слід
змішувати з
гепарином,
оскільки
їхня хімічна
несумісність
може
призвести до
преципітації. Доксорубіцин
не слід
змішувати з
іншими
речовинами. Уникайте
контакту з
лужними
розчинами, оскільки
це може
призвести до
гідролізу
доксорубіцину.

Доксорубіцин
не слід
змішувати з
фторурацилом
(наприклад, в
одному
флаконі для
вливання або
в Y-подібній
частині
системи
вливання),
оскільки
повідомляли,
що ці
препарати несумісні
через
можливе
утворення
осаду. Якщо
необхідна
супутня
терапія
доксорубіцином
і
фторурацилом,
рекомендується
промивати
катетер
після
застосування
цих препаратів.

Упаковка

По 5
мл (10 мг), 25 мл (50 мг) або
50 мл (100 мг)
розчину у
флаконі; по 1
флакону в
картонній коробці.

Категорія
відпуску

За
рецептом.

Виробник

Венус
Ремедіс
Лімітед /Venus Remedies Limited.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження
його
діяльності

Хілл
Топ
Індустріал
Естейт,
Джармаджрі,
ЕРІР Фейз-І
(Екстн.),
Батолі Калан,
Бадді, округ
Солан,
Хімачал
Прадеш 173205,
Індія /

Hill Top Industrial
Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan,
Himachal Pradesh, 173205, India.

Заявник

Мілі
Хелскере
Лімітед.

Місцезнаходження
заявника

2-й
поверх,
офісне
приміщення, 4
Чартфілд Хаус,
Касл Стріт,
Тонтон,
Сомерсет,
Англія,                  TA1
4AS, Велика
Британія.