MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DC480C.7F198AA0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DC480C.7F198AA0 Content-Location: file:///C:/680D6738/UA205620101_9888.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТР= УКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

=  

ВОРИК= ОНАЗОЛ АККОРД

(VORI= CONAZOLE ACCORD)

Склад:

діюча речовина: вориконазол;

1 флакон міс= тить 200 мг вориконазолу;

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:107%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU;mso-no-proof:yes'>допоміжні речовини: гідроксипропіл бетадекс; лактоза, моногідрат.

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок від білого до майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ворикона= зол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метилстеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450= у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка. У процесі 10 терапевтичних досліджень медіана для середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193-4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний діапазон 2027-6302 нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок = між середніми, максимальними або мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у процесі терапевтичних досліджень та такий зв’язок не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз інформац= ії з клінічних досліджень ідентифікував позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не вивчалося у дослідженн= ях профілактики.

Клінічна ефективність та безпека. Вориконазол in vitro демонструє широкий = спектр протигрибкової активності проти видів Candida (включаючи резистентни= й до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і = С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspe= rgillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium= або Fusarium, чутливіс= ть яких до існуючих протигрибкових засобів обмежена.

Клінічна ефективність (що визначається як часткова = або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видів Asp= ergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus,        

A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida= , включаючи С. albicans, С. glabrata<= /i>,    

С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'> обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та= С. guilliermondii, різних видів= Scedosporium, включаючи S. apiospermum,= S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають ок= ремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschiz= omyces capitatus, різними ви= дами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinif= era, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активніс= ть проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, <= i>Alternaria, Bipolaris, Clad= ophialophora, Histoplasma capsulatum,<= i> при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазо= лу 0,05-2 мкг/мл.

Продемонстровано іn&n= bsp;vitro активність препарату проти різних видів = Curvularia та різних видів Sporot= hrix, але клінічна значущість цієї активності дотепер не з’ясована.

Контрольні точки. Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричин= яють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. gla= brata та С. krusei, причому для всіх = цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, д= ля С. glabrata MIК вориконазолу = для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутлив= их до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня = виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критері= їв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST). Інтерпретаційні критерії МІК для тестування чутливості, встановлені EUCAST для Вориконазолу Аккорд, зазначені в таблиці 1.

                                                                                =                                                              Таблиця 1

Межі чутливості EUCAST=

Види

Межові значення концентрації MIC (мг/л)

≤= S (чутливий)

> R (резистентний)

 

Candida albicans= 1<= /span>

0,06

 0,25

Candida dubliniensis<= sup>1<= /span>

0,06

0,25

Candida glabrata<= /span>

Доказові дані недостатні (ДДН)

ДДН

Candida krusei<= /span>

ДДН

ДДН

Candida parapsilosis<= sup>1<= /span>

0,125

0,25

Candida tropicalis1<= /span>

0,125

0,25

Candida guilliermondi= i2<= /span>

ДДН

ДДН

Межові значення для Candid= a, не пов’язані з видом3=

ДДН

ДДН

Aspergillus fumigatus= 4<= /span>

1

1

Aspergillus nidulans<= sup>4<= /span>

1

1

Aspergillus flavus<= /span>

ДДН5=

ДДН5=

Aspergillus niger<= /span>

ДДН5=

ДДН5=

Aspergillus terreus<= /span>

ДДН5=

ДДН5=

Межові значення, не пов’язані з видом6

ДДН

ДДН

 

1&nb= sp;Штами з величинами МІК, що перевищують межові значення «чутливий / проміжний» (Sus= ceptible/Intermediate – S/I), є рідкісними або про = них ще не повідомлялося. Іде= нтифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, у разі підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної лабораторії. Штам слід вважати резистентним, доки не буде отримано доказів клінічної відповіді підтверджених ізолятів з МІК, вищими від поточного межового значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених переліченими нижче видами, удавалося досягти клінічної відповіді на рівні 76 %, якщо МІК була н= ижча або дорівнювала епідеміологічним граничним значенням. Отже, популяції = C. albicans, C. dubliniens= is, C. parapsilosis та C. tropicalis дикого типу вважаються чутливими.

2 Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off values – ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans.=

3 Межові значення, не пов’язані з видом, були встановлені головним чином на основі фармакокінетичних / фармакодинамічних (ФК/ФД) д= аних і не залежать від розподілу МІК конкретного виду Candida. Їх використовують лише для організ= мів, для яких не існує власних межових значень.

4 Зона технічної невизначеності (ЗТН) становить= 2. Реєструвати як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатньої експозиції».

5 ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для = A. fumigatus, на одне двократ= не розведення.

6 = Межові значення, не пов’язані з видом, не встановлені.

 

Клінічний досвід застосування. У рамках даного розділу задовільний результат застосування препарату визначено як по= вна або часткова відповідь.

Інфекції, спричинені = Aspergillus, – ефективність у пацієнтів з аспергільозом з несприятливим прогнозом.= <= /i>Вориконазол виявляє in vi= tro фунгіцидну активність проти різних видів Aspergillus. Ефективність вориконазолу та його переваги для виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицином В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні за участю 277 пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно із навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4 мг/кг кожні 12 годин протягом 7 днів. Шлях введення міг бути потім змінений на пероральне застосування у дозі 200 = ;мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазолом внутрішньовен= но становила 10 днів (2-85 днів). Після терапії внутрішньовенно меді= ана тривалості перорального застосування вориконазолу становила 76 днів (2-232 дні).

Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів, ознак  та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53 % пацієнтів, які застосовували ворикона= зол, порівняно з 31 % пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу = була статистично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу = як щодо тривалості періоду часу до настання летального наслідку, так і щодо тривалості періоду часу до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективного дослідження,= в рамках якого було одержано позитивний результат застосування препарату паці= єнтам із факторами ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» та особливо – церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100 % летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового моз= ку та паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом.

Кандидемія у пацієнтів без нейтропенії. <= /i>Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином = B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у процесі відкритого порівняльного дослідження. У дослідже= нні взяли участь 370 пацієнтів без нейтропенії (віком від 12 років) з документа= льно підтвердженою кандидемією, з яких 248 одержували терапію вориконазолом. 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5 пацієнтів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнти з нирковою недостатністю не включалися у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного аналізу сприятливу відп= овідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікован= их ділянок глибоких тканин через 12 тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінювалися через 12 тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього ана= лізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41 % пацієнтів в обох = групах терапії.

У рамках вторинного аналізу, в якому були використа= ні оцінки Комітету з контролю даних дослідження на момент останньої точки часу= , що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом= та амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу становила 65 % = та 71 % відповідно. Частота сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих точок часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2.

Таблиця 2=

Точка часу

Вориконазол (N=3D248) <= /o:p>

Амфотерицин B → флукон= азол (N=3D122)

Завершення терапії

178 (72 %)

88 (72 %) =

2 тижні після завершення тер= апії

125 (50 %)

62 (51 %) =

6 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

55 (45 %) =

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %)

 

Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Ca= ndida. <= /i>У клінічному дослідженні за участю 55 пацієнтів з тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими видами Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у = яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 24 пацієнтів (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, що не належали= до виду Candida albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх= – повна відповідь) та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrata= (у 5 – повна відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до препарату.

Інфекції, спричинені різ= ними видами Scedosporium та Fu= sarium. Була продемонстрована ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патоге= нних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь на терапію вориконазолом спостерігалася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованих S. apiospermum (у 6 пацієнтів – повна= відповідь, у 10 – часткова), та у 2 зі 7 пацієнтів, інфікованих S. prolificans= (у обох – часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованих більш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні види Scedosporium;=

– види Fusarium: у 7 зі 17 пацієнтів терапія вориконазолом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, у 1 – інфекційне захворювання придаткових пазух носа та 3 пацієнти мали дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4 пацієнти= з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками, у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат лікування.

У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігала= ся непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з ітраконазолом як засіб первинної профілакти= ки у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у дорослих і підліткі= в, які були реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно протягом >14 днів) і виживан= ня без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтів алогенної трансплантації стовбуров= их гемопоетичних клітин, з яких 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування було призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілакт= ика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась відразу після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримува= ли вориконазол і 241 пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і 68 днів для ітраконазолу. Коефіцієнти ефективності та і= нші вторинні кінцеві точки представлені в таблиці 3.

          Таблиця 3

Кінцеві точки дослідження

Вориконазол

N=3D224

Ітраконазол

 N=3D241=

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

P-значення

Ефективність на день 180-й*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Ефективність на день 100-й

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)<= /span>

0,0015

Коефіцієнт виживання до дня 180-го

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 180-го

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 %  (–3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 100-го

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 %

(–2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в період застосування досліджуваного препар= ату

0

3 (1,2 %)

–1,2 %

(–2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Різниця у співвідношеннях, значення 95 % ДІ та P-значення, отримані після попра= вки на рандомізацію.

 

Показники виникнення інвазивної грибкової інфекції = до дня 180-го і первинна кінцева точка дослідження, тобто «ефективність на день 180-й», для пацієнтів із гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуванням відповідно представлені в таблицях 4 і 5.

     Таблиця 4

Гострий мієлоїдний лейкоз

Кінцева точка дослідження

Вориконазол

(N=3D98)

Ітраконазол

(N=3D109)

Різниця у співвідношеннях і

95 % ДІ

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 1= 80-й

1 (1,0 %)

 2 (1,8&n= bsp;%)

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефективність на день

180-й*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

    Таблиця 5

                                     Мієл= оаблативний режим кондиціонування

Кінцева точка дослідження

Вориконазол

(N=3D125)

&n= bsp;

Ітраконазол

(N=3D143)

Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 1= 80-й

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефективність на день

180-й*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отрима= ні після поправки на рандомізацію.

 

Вторинна профілактика інвазивної грибкової інфекції= – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол досліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку попередньо підтверджених або підозрюв= аних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів із попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 з аспергільо= зом, 5 з кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5 днів.

Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого ро= ку після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випад= ок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт вижива= ння на день 180-й становив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року склав 70,0&nb= sp;% (28/40).

Тривалість терапії. Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діти. 53 пацієнти дитячого віку (віком від 2 до 18 років) отримували лікування вориконазолом у двох проспективних, відкритих, непорівняльних, багатоцентрових клінічних дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у 14 пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. = Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У другому дослідженні взяли учас= ть 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребували пров= едення основної або резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призна= чено лікування. У пацієнтів з інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді через 6 тижнів становила 64,3 % (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40 % (2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18 років – 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів із кандидемією частота загальної відповіді на момент закінчення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу – 70&nbs= p;% (7 із 10). Сукупна частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидо= зом стравоходу разом) становила 88,9 % (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) – у пацієнтів віком від 12 до 18 років.

Клінічні дослідження щодо визначення інтервалу QTс. <= /i>Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QTс здорових добровольців було проведене плацебо-контрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із одноразовим застосуванням досліджуваного препарату. У процесі дослідження застосовували 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1; 4,8 та 8,2 мс після застосуван= ня 800 мг,

1200 мг та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло           

≥ 60 мс щодо вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження = не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у особливих груп пацієнтів та у хворих. При пероральному застосуванні препара= ту у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися (швидкість та рівномірні= сть абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики), були аналогіч= ні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки й= ого інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення д= ози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUCτ) у середньому в 2,5 р= аза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає застосуванню дози 3 мг/кг внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300 = ;мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає застосуванню дози 4 мг/кг внутрішньовенно. П= ри застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовен= но його концентрації у плазмі крові, близькі до рівноважних, досягаються впрод= овж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на 6-ту добу.

Безпечна тривалість застосування гідроксипропіл бетадексу у людини становить лише 21 день (250 мг/кг/добу).

Абсорбція. Ворикона= зол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з максимальною концентрацією (Cmax) через 1-2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконаз= олу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUCτ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку = не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 = ;%. Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити у всіх зразк= ах спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP= 2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою варіабельніс= тю фармакокінетики у різних осіб.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприк= лад, можна очікувати, що 15-20 % пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 3-5 = %. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу AU= Cτ в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатор= и» вориконазолу мають у середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ні= ж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболі= тів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазо= лу.

Екскреція. Ворикона= зол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться зі сечею у незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з орган= ізму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення (Т½) вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінет= иці Т½ не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.<= o:p>

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Стать. У дослідженні багаторазового перорального застосування вориконазолу рівні Cmax та AUCτ у здорових молодих жінок були відповідно на 83 = ;% та на 113 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). <= /i>У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників дослідж= ень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок та чоловік= ів були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перора= льно рівні Cmax та AUCτ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61 % та на 86 % в= ище, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не спостерігалося жодн= их статистично значущих відмінностей рівнів Cmax та AUCτ<= /sub> у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18-45 років).

У клінічних дослідженнях не здійснювалася корекція = дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовими концентраціями= та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літньо= го віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літньо= го віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. Рекомендована доза препарату для перорального застосування дітям базується = на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей віком 2-12 років = зі зниженим імунітетом та від 26 дітей віком 12-17 років зі зниженим імунітето= м. Застосування багаторазових доз 3 мг/кг, 4 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг та 8 мг/к= г 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 м= г 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося під час 3 фармакокінетичних досліджень за уч= астю дітей. Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день, що супроводжувалися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оцінювалися= під час одного фармакокінетичного дослідження за участю дітей. У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена індивідуальна варіабельність, порів= няно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUCτ) у дітей піс= ля введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна= з AUCτ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосуван= ня підтримуючих доз 4 мг/кг та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 3 мг/кг та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. A= UCτ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була порівнянна з AUCτ= ; у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде у 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально= .

Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до еліміна= ції у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.=

Експозиція вориконазолу у більшості дітей старшого = віку була порівнянною з такою у дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експоз= иція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу подібний до такого у дітей, а не у дорослих. З огля= ду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком 12-14 років з масою т= іла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатиніну у сироватці крові < 2,5 мг/дл) відбувається накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).<= /span>

Порушення функції печінки. Після одноразового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікац= ією Чайлда–П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнті= в з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливають на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У процесі клінічного дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUCτ був подібним у пацієнтів із помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю),= які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієн= тів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяж= ким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) відсутні (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).<= /o:p>

 <= /o:p>

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  слід застосовувати дорослим= і дітям для лікування:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. k= rusei), резистентних до флуконазолу;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, ВОР= ИКОНАЗОЛ АККОРД  слід застосовувати як старт= ову терапію.

 

Протипоказан= ня.

– Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

– Одночасне застосування зі субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізоло= м, цизапридом, пімозидом або хінідином або івабрадином, оскільки підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до подовж= ення інтервалу QTс та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) = (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбітал= ом та звіробоєм, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати  концентрацію вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

– Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у до= зі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові у здорових доброволь= ців. Вориконазол також значно підвищує концентрацію ефавірензу в плазмі крові (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).=

– Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або в= ище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить= до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші = види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосуван= ня»).

– Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготам= ін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування зі сиролімусом, оскільки вориконазол може суттє= во підвищувати концентрацію сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування вориконазолу з налоксеголом, субстратом CYP3A4, оскільки підвищення концентрації налоксеголу в плазмі крові може спровокувати симптоми відміни опіоїдів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування вориконазолу з толваптаном, оскільки потужні інгібітори CYP3A4, такі як вориконазол, значно підвищують концентрацію толваптану в плазмі (див. розді= л «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування вориконазолу з луразидоном, оскільки значне збільшення експозиції луразидону може призвести до серйозних побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування= з венетоклаксом на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу, оскільки вориконазол, ймовірно, значно підвищує концентрацію венетоклаксу в плазмі крові та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол має потенціал підвищувати  концентрацію у плазмі = крові речовин, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450, зокрема, для речовин, які метаболізуються CYP3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібіт= ором CYP3A4, хоча підвищення AUC залежить від субстрату (див. таблицю 6).

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили за участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на д= обу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів, а також можуть враховуватися при інших способах застосування.

Вориконазол = слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарсь= кі засоби, що пролонгують інтервал QTс. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати концентрацію у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано.=

Інформацію щ= одо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 6. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього співвідношення.

Символи та скорочення, використані в таблиці, та їх значення: ↔ – знаходиться у межах

80-125 = %; ↑ – вище 80-125 %; ↓ – нижче 80-125 %; * – двобічні взаємодії; AUCτ – площа під кривою над дозовим інтервалом; = AUCt – площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається; AUC= 0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.

Взаємодії в таблиці 6 наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного й біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій, але може викликати клінічну зацікавленість у д= аній терапевтичній галузі.

      Таблиця 6

Лік= арський засіб

(ме= ханізм взаємодії)

Вза= ємодія

Сер= еднє геометричне змін, %

Рек= омендації щодо одночасного застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин та терфенадин = та івабрадин (CYP3A4-субстрати)

Хоча відповідних досліджень не проводили, підвище= ння концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QTс та рідко – до розвитку шлуночкової тахікардії ти= пу «пірует»

= Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)<= /p>

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії, = включаючи, але не обмежуючись: наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450)

Незважаючи= на відсутність відповідних досліджень, вірогідно, що карбамазепін та барбіту= рати тривалої дії можуть значно знижувати концентрації вориконазолу у плазмі к= рові

= Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної тра= нскриптази) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу*

 

300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконаз= олу 2 рази на добу*

 

 

 

 

Cmax ефавірензу ↑ 38 %=

AUCτ ефавірензу ↑ 44 %

Cmax вориконазолу ↓ 61 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↓ 77 %<= o:p>

 

Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:=

Cmax<= /sub> ефавірензу ↔

AUCτ ефавірензу ↑ 17 %

 

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 23 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↓ 7 %

 

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

 

При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу підтримуючу дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 = рази на добу, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг 1 раз на доб= у. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»)=

Алкалоїди ріжків, включа= ючи, але не обмежуючись:  наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати концентрації алкалоїдів ріжків у плазмі кров= і і призводити до розвитку ерготизму

= Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може спричинити значне підвищення концентрації луразидону в плазмі крові.

Налоксегол

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може спричинити значне підвищення концентрації налоксеголу в плазмі крові.

Рифабутин (потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

 

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*)<= /o:p>

 

 

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*)<= /o:p>

 

 

Cmax вориконазолу ↓ 69 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↓ 78 %<= o:p>

 

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↓ 4 %

AUCτ вориконазолу ↓ 32 %<= o:p>

 

Cmax рифабутину ↑ 195 %

AUCτ рифабутину ↑ 331 %

 

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 104 %

AUCτ вориконазолу ↑ 87 %<= /span>

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримуюча доза вориконазолу може бути підвищена= до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 = ;мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 ра= зи на добу у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застос= ування та дози»).

При одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із рифабутином (таких як увеїт)

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) (потужний індук= тор CYP450)

Cmax вориконазолу ↓ 93 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↓ 96 %<= o:p>

= Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Ритонавір

(інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Високі дози

(400 мг 2 рази на добу)

 

Низькі дози

(100 мг 2 рази на добу)*

 

 

 

 

Cmax та AUCτ ритонавіру ↔

Cmax вориконазолу ↓ 66 %

AUCτ вориконазолу ↓ 82 %<= o:p>

 

Cmax ритонавіру ↓ 25 %=

AUCτ ритонавіру ↓ 13 %=

Cmax вориконазолу ↓ 24 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↓ 39 %<= o:p>

Одночасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасного застосування вориконазолу та низьких = доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь= не переважає ризик

Препарати звіробою <= /o:p>

(індуктор CYP450; індукто= р

P-глікопротеїну)

300 мг тричі на добу (одночасне застосування із 400 мг вориконазолу разово)<= /p>

У незалежному опублікованому дослідженні AUC= 0-∞ вориконазолу ↓ 59 %

= Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Венетоклакс

Одночасне застосування вориконазолу протипоказане на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу (див. розділ «Протипоказання») Необхідно зменшувати дозу венетоклаксу, як зазначено в інструкції із застосування венетоклаксу, під час стабільного щоденного дозування; рекомендується ретельний моніторинг ознак токсичності.

Флуконазол

(інгібітор CYP2C9, CYP2C19= та CYP3A4), 200 мг 1 раз на добу

Cmax вориконазолу ↑ 57 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↑ 79 %<= o:p>

Cmax флуконазолу – н/з<= /p>

AUCτ флуконазолу – н/з

 <= /p>

Не встановлено, яке зниже= ння дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендується проводити моніторинг побічних реакцій, пов’яза= них із вориконазолом

Фенітоїн

(субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу=

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

300 мг 1 раз на добу (одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу)*

 

 

 

Cmax вориконазолу ↓ 49 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↓ 69 %<= o:p>

 

 

 

 

 

 

 

Cmax фенітоїну ↑ 67 %<= /o:p>

AUCτ фенітоїну ↑ 81 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 34 %<= /o:p>

AUCτ вориконазолу ↑ 39 %<= o:p>

 <= /p>

Слід уникати одночасного застосування вориконазол= у та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну в плазмі крові.

 

Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 = ;мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перораль= но 2 рази на добу пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Летермовір (індуктор CYP2C9 та CYP2C19)

Cmax вориконазолу ↓ 39 %=

AUC0-12 вориконазолу ↓ 44 %

C12 вориконазолу ↓ 51 % =

 

Якщо одночасного застосування вориконазолу із летермовіром неможливо уникнути, потрібно моніторити втрату ефективності вориконазолу

Флуклоксацилін

[Індуктор CYP450]

Повідомлялося про значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові.

Якщо одночасного застосування вориконазолу з флуклоксациліном не можна уникнути, слід проводити монітор= инг на предмет потенційної втрати ефективності вориконазолу (наприклад, за допомогою терапевтичного моніторингу); може знадобитися збільшення дози вориконазолу.

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що ворикона= зол може значно підвищувати концентрації в плазмі крові гласдегіба в та підвищувати ризик подовження інтервалу QTc.

Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендовано частий  ЕКГ монітор= инг (див. розділи «Особливості застосування»).

включаючи, але не обмежуючис= ь: наприклад, акситиніб, босутініб, кабозантиніб, церитині= б, кобіметиніб, дабрафеніб, дазатиніб, нілотиніб, сунітініб, ібрутиніб, рибоцикліб) (cубстрати CYP3A4)

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що ворикона= зол може значно підвищувати концентрації в плазмі крові інгібіторів тирозинкінази, що метаболізуються CYP3A4.

Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендовано зменшення дози інгібіторів тирозинкінази (див. розділи «Особливості застосування»).

Антикоагулянти

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(разова доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на добу)

 

Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 = та CYP3A4)

Максимально протромбіновий час збільшувався прибл= изно вдвічі

 

 

 

Хоча відповідні дослідження не проводили, ворикон= азол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів та, таким чином, спричин= ити подовження протромбінового часу

Рекомендується ретельно контролювати протромбінов= ий час та інші відповідні показники згортання крові, та здійснювати відповід= ну корекцію доз антикоагулянтів

Івакафтор (субстрат CYP3A4)=

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації івакафтор= у з ризиком збільшення побічних реакцій

Рекомендується зниження дози івакафтору

Бензодіазепіни (субстрати CYP3A4)

Мідазолам (0,05 мг/кг в/в одноразово)

 

Мідазолам (7,5 мг одноразово перорально)

 

Інші бензодіазепіни (включаючи, але не обмежуючись: наприклад, триазолам, алпразолам)

У незалежному опублікованому дослідженні =

Мідазолам AUC0-¥= ­ 3,7 раза

 

У незалежному опублікованому дослідженні =

Мідазолам Cmax <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-family:Symbol;mso-ascii-font-family:"Times New= Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times Ne= w Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbo= l'>­ 3,8 раза

Мідазолам AUC0-= ¥= ­ 10,3 раза.

 

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів

Імуносупресанти

(субстрати CYP3A4) <= /o:p>

Сиролімус

(разова доза 2 мг)

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

Еверолімус

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

Циклоспорин

(при застосуванні реципієнтам, які знаходяться у стабільному стані після трансплантації нир= ок та постійно застосовують циклоспорин)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Такролімус

(разова доза 0,1 мг/кг)

 

У незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax сиролімусу ↑ у 6,6 разів, A= UC0-∞ сиролімусу ↑ в 11 разів

 

 

 

 

 

 

 

Cmax циклоспорину ↑ 13 %

AUCτ циклоспорину ↑ 70 = ;%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax такролімусу ↑ 117 %

AUCt такролімусу ↑ 221 %

 

 

 

 

Одночасне застосування протипоказано = (див. розділ «Протипоказання»)

 

 

 

 

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення концентрації еверолімусу (див. розділ «Особливості застосування»)

 

 

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які в= же застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється з нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності – підвищити його дозу

 

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які в= же застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до трет= ини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після відм= іни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу і у разі необхідності – підвищити його дозу

Опіати тривалої дії

(субстрати CYP3A4)

Оксикодон (10 мг разово)

У незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax оксикодону ↑ у 1,7 раза AUC= 0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону = та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, гідрокодону).

Рекомендується ретельний та частий моніторинг побічн= их реакцій, асоційованих з опіатами

Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз на добу)

Cmax R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUCτ R-метадону (активного) ͛= 3; 47 %

Cmax S-метадону ↑ 65 %=

AUCτ S-метадону↑ 103 %=

Рекомендується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмо= вими концентраціями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

(субстрати CYP2C9)

Ібупрофен (400 мг разово)

 

 

Диклофенак (50 мг разово)

 

 

Cmax S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

 

Cmax диклофенаку ↑ 114 %

AUC0-∞ диклофенаку ↑ 78&nb= sp;%

Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побіч= них реакцій та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП

Омепразол

(інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40 мг 1 раз на добу*

Cmax омепразолу ↑ 116 %

AUCτ омепразолу ↑ 280 = %

Cmax вориконазолу ↑ 15 %

AUCτ вориконазолу ↑ 41 = ;%

Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх концентрацій у плазмі крові<= /p>

Корекція дози вориконазолу не рекомендується.

 

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвічі

Пероральні контрацептиви

(субстрати CYP3A4, інгібітори CYP2C19)

 

Норетистерон/етинілестраді= ол

(1 мг/0,035 мг 1 раз = на добу)

Cmax етинілестрадіолу ↑ 36 = %

AUCτ етинілестрадіолу ↑ 61 %

Cmax норетистерону ↑ 15 %

AUCτ норетистерону ↑ 53&nbs= p;%

Cmax вориконазолу ↑ 14 %

AUCτ вориконазолу ↑ 46 = ;%

Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побіч= них реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу

Опіати короткої дії =

(субстрати CYP3A4)

Альфентаніл

(20 мкг/кг разово, одноча= сно з налоксоном)

 <= /p>

Фентаніл

(5 мкг/кг разово)

 

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0-∞ альфентанілу ↑ у 6 разів

 <= /p>

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза

Слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до аль= фентанілу опіатів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, суфентанілу).=

Рекомендується частий моніторинг щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів

Статини, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, вориконазол, ймовірно, здатний підвищувати плазмові рівні статинів, що метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу

Якщо неможливо уникнути одночасного застосування вориконазолу зі статинами, які метаболізуються CYP3A4, рекомендується розглянути доцільність зниження дози статинів.

Похідні сульфонілсечовини, включаючи, але не обмежуючись:  наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP= 2C9)

Хоча відповідні дослідження не проводили, ворикон= азол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і, таким чином, спричиняти гіпоглікемію

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози в кров= і. Рекомендується розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини

Алкалоїди барвінку, включаючи, але не обмежуючись:   наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідних клінічних досліджень не проводил= и, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плаз= мі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів<= /p>

Рекомендується розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінку

Інші інгібітори ВІЛ-протеази, включаючи, але не обмежуючись:   наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Клінічні дослідження не проводилися. Результати дослідж= ень in vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метабо= лізм інгібіторів ВІЛ-протеази та метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази

Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також – розглянути доцільність корекції дози

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскрип= тази (ННІЗТ), включаючи, але не обмежуючись:  наприкл= ад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP45= 0)

Клінічні дослідження не проводили. Дослідження іn vitro свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ та вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірензу на вориконазол можна припустити= , що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ

Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також – розглянути можливість корекції дози

Третиноїн

Проводити корекцію дози третиноїну рекомендовано під= час лікування з вориконазолом і після припинення його застосування.

Циметидин

(неспецифічний інгібітор CYP450 та підвищує рН шлункового соку)

(400 мг 2 рази на добу)

Cmax вориконазолу ↑ 18 %

AUCτ вориконазолу ↑ 23 = ;%

Не вимагає корекції дози

Дигоксин

(субстрат P-глікопротеїну)

(0,25 мг 1 раз на добу)

Cmax дигоксину ↔

AUCτ дигоксину ↔

Не вимагає корекції дози

Індинавір

(інгібітор та субстрат CYP3A4) =

(800 мг 3 рази на добу)

Cmax вориконазолу ↔

AUCτ вориконазолу ↔=

Cmax індинавіру ↔

AUCτ індинавіру ↔

Не вимагає корекції дози

Антибіотики групи макролідів

Еритроміцин

(інгібітор CYP3A4)

(1 г 2 рази на добу)

 

Азитроміцин

(500 мг 1 раз на добу)

 

Cmax і AUCτ вориконазо= лу ↔

 

 

 

Cmax і AUCτ вориконазо= лу ↔

 

Дія вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин невідома

Не вимагає корекції дози

Мікофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази)

(1 г разово)

Cmax та AUCt мікофенолової кислоти ↔

 

Не вимагає корекції дози

Кортикостероїди

Преднізолон

(субстрат CYP3A4)

(60 мг разово)

Cmax преднізону ↑ 11 %=

AUC0-∞ преднізону ↑34 %<= o:p>

Не вимагає корекції дози

Пацієнт= ів, які отримували довготривале лікування вориконазолом та кортикостероїдами (включаючи інгаляційні кортикостероїди, такі як, будесонід, та інтраназал= ьні кортикостероїди), слід ретельно моніторити на предмет дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування, так і при припиненні прийому вориконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).=

Ранітидин (підвищує рН шлункового соку)

(150 мг 2 рази на добу)

Cmax та AUCτ вориконаз= олу ↔

 

Не вимагає корекції дози

 

Особливості застосування.

Гіперчутливість. ВОРИКОНАЗ= ОЛ АККОРД  слід з обережністю застосов= увати пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).

Тривалість застосування. Лікарський засіб не слід застосовувати внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.=

Серцево-судинна система. Вориконаз= ол асоціюється з подовженням інтервалу QTс. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «піру= ет» у пацієнтів із такими факторами ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть спричинити розвиток зазначеного вище стану. Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

§  вроджене = або набуте подовження інтервалу QTс;

§  кардіоміо= патія, особливо при наявності серцевої недостатності;

§  синусова брадикардія;

§  наявність симптомної аритмії;

§  одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QTс.

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, у разі необхідн= ості проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Було проведено дослідження впливу на інтервал QTс одноразового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу з участю здорових добровольців. У жодного учасника дослідження тривалість цьо= го інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Реакції, пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії

При введенні препарату шляхом інфузії спостерігалися реакції, що пов’язують із введенням препарату шляхом інфузії, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливіс= ть припинення терапії (див. розділ «= Побічні реакції»).

Гепатотоксичність. У процесі клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися насамперед у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих факторів риз= ику. Порушення функції печінки були оборотними та зазвичай нормалізувалися після відміни терапії (див. розділ «Поб= ічні реакції»).

Моніторинг функцій печінки. Пацієнті= в, які застосовують вориконазол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичност= і. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печ= інки (зокрема АСТ та АЛТ) на початку застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> та щонайменше 1 раз на тиждень прот= ягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення ризику та  користі лікування продовжується= (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), частота моніторингу може бути зменше= ною до 1 разу на місяць за умови відсутності змін у результатах печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  слід припинити, за винятком випадків, ко= ли результати медичної оцінки співвідношення ризику та користі обґрунтовують продовження застосування препарату.

Контроль функції печінки необхідно проводити як у дітей, так і у дорос= лих.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри

§&nb= sp;    Фототоксичність. <= /i>Застосування препарату ВОРИ= КОНАЗОЛ АККОРД  додатково пов’язували з поя= вою таких реакцій фототоксичності, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Існує потенційне підвищення ризику розвитку шкірних реакцій/токсичності при одночасному застосуванні фотосенсибілізуючих засобів (наприклад, метотрексат, тощо). Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  рекомендується уникати впливу прямих сон= ячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з вис= оким фактором захисту (SPF).

§     Плоскоклітин= на карцинома шкіри. Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри in situ, чи хворобу Боуена), були пацієн= ти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У випадку появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД, а також розглянути можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування препаратом ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  продовжується, лікар-дерматолог має систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення та лікування можливих передракових уражень. У разі виявлення передракових ураж= ень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККО= РД  необхідно припинити (див. розділ «Довгот= ривале лікування» нижче).

§&nb= sp;    Тяжкі реакції з боку шкіри. При застосуванні вориконазолу  повідомляли про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами, що можуть бути небезпечними для життя або летальними.  За станом паціє= нтів із проявами висипань необхідно ретельно спостерігати і припинити застосуван= ня препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  у вип= адку наявності ознак прогресування захворювання.

Явища з боку надниркових залоз

Про випадки недостатності надниркових залоз повідомляли при застосуванні пацієнтами інших азолів (наприклад кетоконазол, включаючи вориконазол).=

Випадки оборотної недостатн= ості надниркових залоз були зафіксовані у пацієнтів, які отримували вориконазол.=

Повідомлялося про надниркову недостатність у пацієнтів, які отримували азоли з супутнім кортикостероїдом або без нього. У пацієнтів, які отримують азо= ли без кортикостероїдів, надниркова недостатність пов’язана з прямим пригнічен= ням стероїдогенезу азолами. У пацієнтів, які приймають кортикостероїди, пригніч= ення метаболізму CYP3A4, пов’язане з вориконазолом, може призвести до надлишку кортикостероїдів і пригнічення надниркових залоз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів, які отримували вориконазол одночасно з кортикостероїдами, також повідомлялося п= ро синдром Кушинга з або без подальшої надниркової недостатності.

Пацієнтів, які отримували довготривале лікування вориконазолом та кортикостероїдами (включаючи інгаляційні кортикостероїди, такі як, будесонід, та інтраназальні кортикостероїди), слід ретельно моніторити на предмет дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування, так і при припиненні прийому вориконазолу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). = Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність негайного звернення за медичною допомогою у разі розвитку ознак і симптомів синдрому Кушинга або недостатно= сті надниркових залоз.

Довготривале лікування. Довготривале застосування препарату (з метою лікування або профілактик= и) протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) потребує ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків. Крім того, лікарям слід розглянути можливість зменшення дози препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Спосіб застосування та дози»).<= /span>

Були повідомлення про випад= ки плоскоклітинної карциноми шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри in situ, чи хворобу Боуена), пов’язан= і з довготривалим застосуванням вориконазолу.

У пацієнтів,= які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеним рівнем фтору та лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, = слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД.

Побічні реакції з боку органів зору. Повідомляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакці= ї»).

Побічні реакції з боку нирок. Повідомля= ли про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні вориконазолу пацієнтам із тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують ворикона= зол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксични= ми лікарськими засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг пацієнт= ів, особливо дитячого віку, із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичн= их стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Діти. Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Побічні реакції»). Вориконазол рекомендо= вано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінк= ових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як доросл= им, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2-12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Wingdings;mso-fareast-font-= family: Wingdings;mso-bidi-font-family:Wingdings;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-l= anguage: AR-SA;mso-no-proof:yes'>§     Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри). <= /i>У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень у бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захи= сту від сонячних променів. Дітям, які мають ознаки фотостаріння, наприклад весн= янки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.

Профілактика. У разі виникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення застосування вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня  фенітоїну у плазмі крові. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ= «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'> При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу ворикона= золу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу зменши= ти до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Гласдегіб (субстрат  CYP3A4). Очікується, що одночасне застосування вориконазолу призведе до підвищення концентрації гласдегібу у плазмі крові та підвищить ризик подовження інтервалу QTc (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується проводити частий моніторинг ЕКГ.=

Інгібітори тирозинкінази (субстарат CYP3A4). Очікується, що одночасне застосування вориконазолу з інгібіторами тирозинкінази, що метаболізуються CYP3A4, призведе до підвищення концентрац= ії інгібітора тирозинкінази у плазмі крові та ризику побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується зниження дози інгібітора тирозинкінази та ретельний клінічний моніторинг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакці= й, пов’язаних із застосуванням рифабутину (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та ін= ші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для паціє= нта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. Дотепер інформації щодо дозового режиму недостатн= ьо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, = які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QTс), оскільки рівень метадону підвищується при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону (див. ро= зділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом Т½ альфентанілу подовжується у 4 рази, а також враховуючи, що відпов= ідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC0= -∞ фентанілу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-proof:yes'> При одночасному застосуван= ні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження до= зи оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприк= лад, гідрокодону). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол (інгібітор CYP= 2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосува= ння вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого підвищення значень Сmax та AUCτ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б уникнення даного ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Утилізація невикористаного лікарського засобу = або лікарського засобу із простроченим терміном придатності.

Надходження лікарського засобу у навколишнє середов= ище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні во= ди і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систе= му збору відходів», якщо така наявна. Будь-які невикористані лікарські засоби = або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Вміст натрію. Кожен флакон лікарського засобу містить 88,74 мг натрію, що слід враховувати при застосуванні пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію.=

 <= /o:p>

Застосування= у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Не існує достатньо даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам.<= /span>

Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  не слід застосовувати у період вагітност= і, за винятком випадків, коли користь для матері очевидно переважає потенційний р= изик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під час застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю. Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому годува= ння груддю слід припинити на період терапії препаратом ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД.=

Фертильність. Дослідже= ння на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуван= ні автотранспортом або іншими механізмами.

Вориконазол має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Застосування препарату м= оже спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/поси= лене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної активності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Перед початк= ом застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та за необхідності провести їх корекцію (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовано вводити ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД із максимальною швидкістю 3 мг/кг/годину протягом 1–3 годин.

Лікування=

Дорослі. Для досягнення у перший день концентрацій у плазмі крові, близьких до рівноважних, терапію препаратом ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність вориконазолу при пероральному застосуванні (96 %), за наявності клінічних показань можна змінювати шлях його введ= ення з внутрішньовенного на пероральний і навпаки. Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 7.

Таблиця 7

Схема застосування

Внутрішньовенно

Пе= рорально

Пацієнти з масою тіла 40&nbs= p;кг або більше*

Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*

Навантажувальні дози<= /o:p>

(протягом перших 24 годин лікування)

6 мг/кг кожні 12 годин

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин

Підтримуючі дози

(через 24 години після початку лікування)

4 мг/кг 2 рази на добу=

200 мг 2 рази на добу

100 мг 2 рази на добу

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 рокі= в.

 

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної= та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику (див. розділи «= Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Корекція дози для дорослих. Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування препа= рату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід зменшити дозу препарату до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на до= бу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.<= /p>

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (або 100 = мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг= ).

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Побічні реакції»= ).

Діти.

Препарат застосовують дітям віком від 2 років. Безп= ека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені.

Інформація щодо застосування препарату з метою профілактики дітям наве= дена вище.

Діти віком 2-12 років та діти віком 12-14 років із масою тіла <50 кг

Рекомендується така схема лікування:

Таблиця 8=

Схема застосування

Внутріш= ньовенно

Перорал= ьно

Навантажувальна доза (протягом перших 24 годин) <= o:p>

9 мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендується

Підтримуюча доза

(після перших 24 годин)

8 мг/кг 2 рази на добу

9 мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза становить 350 мг 2 рази на добу)

 

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовен= ного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначит= и, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9 м= г/кг перорально.

Дітям віком 12-14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15-17 років незалежно від маси тіла <= /span>слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози дітям віком 2-12 років та дітям ві= ком 12-14 років із масою тіла < 50 кг. Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату внутрішньовенно можна збільшувати по 1 мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  внутрішньовенно необхідно знижувати по 1 мг/кг.

Застосува= ння препарату пацієнтам віком 2-12 років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції»).<= /span>

 <= /o:p>

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами. Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефаві= ренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розд= іл «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного= до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <50 мл/хв) відбувається накопич= ення натрію β= ;‑ц= иклодекстрину сульфобутилового ефіру. Таким пацієнтам сл= ід застосовувати вориконазол перорально, за винятком, коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. Таким пацієнтам необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазолу на пероральний (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Кліренс натрію β= ;-циклоде= кстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.

Порушення функції печінки

Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда–П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу д= озу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Досліджень застосування вориконазолу пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуван= ні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміна= за (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза (ЛФ) та загальний білірубі= н, що більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.=

Застосування вориконазолу асоціювалося із підвищенн= ям рівня показників функції печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із тяжки= ми порушеннями функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Профілактика у дорослих і дітей<= /p>

Профілактику потрібно почати в день трансплантації,= її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомо= га коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування. = Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці 7 та 8).

Тривалість профілактики. Безпека та ефективність застосування вориконазолу прот= ягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені у клінічних випробуваннях.

Застосування вориконазолу з метою профілактики прот= ягом більше ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

Наступна інформація стосується як лікування, так і профілактики

Коригування дози. Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’яза= них із лікуванням побічних реакцій не рекомендується при застосуванні препарату= з метою профілактики. У разі виникнення побічних реакцій, пов'язаних з лікуванням, необхідно розглянути питання про припинення прийому вориконазол= у та застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділи «Побічні реакції» та «4.4»).

Метод застосування

Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфу= зії препарат слід відновити та розвести. ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  не призначений для болюсного введення. <= o:p>

Для отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл вориконазолу, порошок слід розчинити у 19 мл води для ін’єкцій або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 = ;%) для інфузій. Не слід використовувати флакон із препаратом ВОРИКОНАЗОЛ АККОР= Д, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесення точного об’єму (19 мл) води для ін’єкцій або роз= чину натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9 %).

Препарат призначений лише для разового використання; застосовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.=

Для одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об’єм одержаного після розчинення концентрату слід додати до сумісного із препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розчину вориконазолу із концентрац= ією 0,5–5 мг/мл.

Таблиця 9=

Необхідні об’єми концентр= ату препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  (10 мг/мл).

Маса тіла (кг)

Об’єм концентрату препарату = ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  (10 мг/мл), необхідний д= ля одержання:

дози 3 мг/кг (кількість флаконів)

дози 4 мг/кг (кількість флаконів)

дози 6 мг/кг (кількість флаконів)

дози 8 мг/кг (кількість флаконів)

дози 9 мг/кг (кількість флаконів)

10

–

4,0 мл (1)

–

8,0 мл (1)

9,0 мл (1)

15

–

6,0 мл (1)

–

12,0 мл (1)

13,5 мл (1)

20

–

8,0 мл (1)

–

16,0 мл (1)

18,0 мл (1)

25

–

10,0 мл (1)

–

20,0 мл (1)

22,5 мл (1)

30

9,0 мл (1)

12,0 мл (1)

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

27,0 мл (2)

35

10,5 мл (1)

14,0 мл (1)

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

31,5 мл (2)

40

12,0 мл (1)

16,0 мл (1)

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

36,0 мл (2)

45

13,5 мл (1)

18,0 мл (1)

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

40,5 мл (3)

50

15,0 мл (1)

20,0 мл (1)

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

45,0 мл (3)

55

16,5 мл (1)

22,0 мл (2)

33,0 мл (2)

44,0 мл (3)

49,5 мл (3)

60

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

36,0 мл (2)

48,0 мл (3)

54,0 мл (3)

65

19,5 мл (1)

26,0 мл (2)

39,0 мл (2)

52,0 мл (3)

58,5 мл (3)

70

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

42,0 мл (3)

–

–

75

22,5 мл (2)

30,0 мл (2)

45,0 мл (3)

–

–

80

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

48,0 мл (3)

–

–

85

25,5 мл (2)

34,0 мл (2)

51,0 мл (3)

–

–

90

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

54,0 мл (3)

–

–

95

28,5 мл (2)

38,0 мл (2)

57,0 мл (3)

–

–

100

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

60,0 мл (3)

–

–

 

Відновлений розчин може бути розведений:

– 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

– складним розчином натр= ію лактату для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та роз= чином Рінгера лактату для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками невід= ома.

Будь-які залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інформація щ= одо застосування препарату для профілактики наведена нижче.

Хімічна і фізична стабільність відновленого продукту була продемонстрована протягом 24 г= один при температурі 2-8 °С.

Хімічна і фізична стабільність розчиненого продукту була продемонстрована протягом 6 годин при температурі 25 °С.

З мікробіологічно= ї точки зору препарат слід використати негайно. Якщо його не використано негайно, ч= ас та умови зберігання перед застосуванням є відповідальністю користувача.

 

Діти. Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділи «Фармакологічні властивості» і «Побічні реакції»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років.

 

Передозуванн= я.

У процесі клінічних досліджень повідомляли про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі 3 випадки спостерігалися у діт= ей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозі, до у 5 разів вища= за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомляли, була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121&= nbsp;мл/хв. Кліре= нс натрію β‑циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв. Лікування.&= nbsp;При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру з організму.

 

Побічні реак= ції.

Профіль безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується= на інформації з інтегрованої бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих пацієнти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях) та ще 270 дорослих пацієнтів із досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і включає пацієн= тів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропені= ї з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців. <= /span>

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомляли, належали погіршання зору, гарячка, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, відхилення від норми результатів печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості = були від легкого до помірного. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі.

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, = що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату. Побічні реакції визначені на основі об’єднаних даних щодо 1873 дорослих пацієн= тів, які брали участь у терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях профілактики (270). Побічні реакції наведені за системами і класами органів= та за частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10000 та <1/1000),= дуже рідко (<1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозний коліт.=

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Часто: плоскоклітинна карцин= ома (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри in situ, чи хворобу Боуена)*.<= o:p>

З боку крові та лімфатичної системи=

Часто: агранулоцитоз1, панцитопенія, тромбоцитопенія2<= /sup>, лейкопенія, анемія.

Нечасто: недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія.<= o:p>

Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи

Нечасто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.

Рідко: гіпертиреоз.

Розлади метаболізму та харчування<= /i>

Дуже часто: периферичні набряки.

Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки

Часто: депресія, галюцинації, тривога, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль.

Часто: судоми, синкопе, тремор, гіпертензія3, парестезія, сонливість, запаморочення.

Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопатія4, екстрапірамідні розлади5, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.

Рідко: печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна–Барре, ністагм.

З боку органів зору

Дуже часто: погіршання зору6.

Часто: крововиливи в сітківку.

Нечасто: розлади з боку зорового нерва7, набряк диска зоров= ого нерва8, окулогірний криз, диплопія, склерит, блефарит.

Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху та вестибулярної системи

Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серця

Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія.=

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія.

Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку судин

Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт.

Нечасто: тромбофлебіт, лімфангіт.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Дуже часто: утруднене дихання9.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, блювання, біль у животі, нудота.=

Часто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.

Нечасто: перитоніт, панкреатит, набряк язика, дуоденіт, гастроентерит, глосит.

З боку гепатобіліарної системи=

Дуже часто: відхилення від норми результатів печінкових п= роб.

Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит10.

Нечасто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам= ’яна хвороба.

З боку шкіри та підшкірної тканини=

Дуже часто: висипання.

Часто: ексфоліативний дерматит, алопеція, макулопапульозні висипання, свербіж, еритема, фототоксичність.

Нечасто: синдром Стівенса–Джонсона8, пурпура, кропив’янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема.

Рі= дко: токсичний епідермальний некроліз8,<= /span> медикаментозна реакція з еозинофіл= ією і системними проявами (DRE= SS)8,  ангіоневротичний набряк, актинічний кера= тоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія.

Частота невідома: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини<= o:p>

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит, періостит*.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія.

Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто: гарячка.

Часто: біль у грудях, набряк обличчя11, астенія, озноб.

Нечасто: реакція в місці введення, грипоподібні захворювання.

Результати досліджень

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.

Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестери= ну в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виходу вориконазолу на ринок.

1 Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

2 Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

3 Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.<= o:p>

4 Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

5 Включаючи акатизію та паркінсонізм.

6 Див. пункт «Погіршення зору» в розділі «Побічні реакції».

7 Після виходу вориконазолу на ринок повідомляли про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

8 Див. розділ «Особливості застосування».=

9 Включаючи задишку, у тому числі задишку при фізичн= ому навантаженні.

10 Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичн= ий гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

11 Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк рота.

Оп= ис окремих побічних реакцій

Погіршення зору. У процесі клінічних та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігал= ося погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, пл= аваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванням вориконазолу. Таке погіршення зору мало тимчасовий і повністю оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення симптомів. Випадки погіршення зору в цілому були легкими, рідко призводили = до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Погіршення зору може бути пов’язане з високими концентраціями у плазмі крові та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. Електроретинографія вимірює електричні потенціали сітківки ок= а. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.

Після виходу вориконазолу на ринок повідомляли про тривалі побічні реакці= ї з боку органів зору (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у процесі клінічних дослідж= ень, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість випадків висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування вориконазолу виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса–Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакцію= з еоз= инофілією і системними проявами (DRE= SS) (рідко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень застосування препарату ВОРИ= КОНАЗОЛ АККОРД  слід припинити. =

Повідомляли про випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про випадки плоскоклітинної карциноми ш= кіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри in situ, чи хворобу Боуена) у пацієн= тів, які застосовували вориконазол впродовж тривалого часу; механізм цього явища= не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в процесі клінічної програми загальна частота випадків підвищення у >3 рази від верхньої межі норми (не обов’язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0 % (319/1= 768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки мо= же бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворювання= ми застосування вориконазолу було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксич= них реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність= із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції, пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA;mso-no-pr= oof: yes'>Повідомляли про розвиток реакцій анафілактоїдного типу, включаючи припливи, гарячку, підвищене потовиділення, тахікардію, відчуття стиснення = за грудниною, задишку, непритомність, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Профілактика. У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих та підлітків, які є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазив= ної грибкової інфекції повне припинення застосування вориконазолу у зв’язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазол= .

Діти. Безпеку вориконазолу вивчали за участю 288 ді= тей віком 2-12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) у процесі клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали з участю 158 дітей віком від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослід= ницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в дітей був аналогічним тако= му в дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов’язана з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота підвищення рівня трансаміназ у дітей становила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнях як побічна реакц= ія. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазо= лу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомляли про наступні побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищ= ення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомляли про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні вориконазолу в постмаркетинго= вий період.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:107%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'>Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення= про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: <= /span>https://aisf.dec.gov.ua.

 <= /o:p>

Термін придатності. 3 роки.

 <= /o:p>

Умови зберігання.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.= Збері= гати у недоступному для дітей місці.

 <= /o:p>

Несумісність= .

Інфузію препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  не можна здійснювати одночасно з іншими лікарськими засобами для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю. Ємність необхідно перевірити, щоб переконатися у то= му, що інфузію завершено. Після закінчення інфузії препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД=  крапельницю можна використати для внутрішньовенного введення інших лікарських засобів.

Препарати крові та короткочасні інфузії концентрова= них розчинів електролітів. Електролітні розлади, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід відкоригувати до початку терапії вориконазолом (див. розділи «Особливо= сті застосування» та «Спосіб застосування та дози»). ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД  не слід застосовувати одночасно з будь-я= ким препаратом крові або будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчин= ів електролітів, навіть якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці.

Повне парентеральне харчування. Повне парентеральне харчування не слід припиняти при застосуванні препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД, але слід здійснювати через окремі крапельниці. При інфузії через багатоканальний кат= етер повне парентеральне харчування слід здійснювати через окремий порт, а не че= рез порт, через який здійснюється інфузія препарату ВОРИКОНАЗОЛ АККОРД. Лікарсь= кий засіб не можна розводити 4,2 % розчином натрію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчином у інших концентраціях невідома.

Даний лікарс= ький засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім лікарських засобів, зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 <= /o:p>

Упаковка. По 1 флакону= в = пачці.

 <= /o:p>

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

АККОРД ХЕЛСКЕА ЛІМІТЕД/ACCORD HEALTH= CARE LIMITED

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:107%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'>Або Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. / = Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

 <= /o:p>

 <= /o:p>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ПЕРШИЙ ПОВЕРХ, СЕЙДЖ ХАУС, 319 ПІННЕР РОУД, ХЕРРОУ, HA1 4= HF, Велика Британія / GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4H= F, United Kingdom <= /p>

Або вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща / ul. Lutomierska 50, Pabiani= ce, 95-200, Poland.

 <= /o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:107%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'>Заявник.

Аккорд Хелскеа С.Л.У./Accord Healthc= are S.L.U.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежно= го застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7)= за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: PVUkraine@accord-healthcare.com.

 

Місцезнаходж= ення заявника.

 Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/= н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона, Іспанія / World Trade Center, Moll de Barcel= ona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.

 

 

------=_NextPart_01DC480C.7F198AA0 Content-Location: file:///C:/680D6738/UA205620101_9888.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC480C.7F198AA0 Content-Location: file:///C:/680D6738/UA205620101_9888.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC480C.7F198AA0 Content-Location: file:///C:/680D6738/UA205620101_9888.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DC480C.7F198AA0 Content-Location: file:///C:/680D6738/UA205620101_9888.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DC480C.7F198AA0 Content-Location: file:///C:/680D6738/UA205620101_9888.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

 

------=_NextPart_01DC480C.7F198AA0 Content-Location: file:///C:/680D6738/UA205620101_9888.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DC480C.7F198AA0--