ТАФІНЛАР^®

(TA= FINLAR^®)

Склад:

діюча речовина: дабрафеніб;

1 капсула містить 50 мг або 75= мг дабрафенібу (у формі дабрафенібу мезилату);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна= , магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

оболонка твердої капсули: = оксид заліза червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), гіпромелоза (E 464), чорни= ло S-1-17822 або S-1-17823 (шелак, заліза оксид чорний (Е 172), пропіленглікол= ь (Е 1520), амонію гідроксид (Е 527), спирт бутиловий, спирт ізопропіловий).

Лікарська форма. Капсули тверді.<= /p>

Основні фізико-хіміч= ні властивості: капс= ула 50 мг – непрозора капсула, що складається з темно-червоного корпусу та темно-черв= оної кришечки; на кришечці капсули нанесено код GS TEW, на корпусі капсули нанес= ено дозування 50 mg; капсула 75 мг – непрозора капсула, що складається з темно-рожевого к= орпусу та темно-рожевої кришечки; на кришечці капсули нанесено код GS LHF, на корп= усі капсули нанесено дозування 75 mg.

Фармакотерапевтична = група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори B-Raf серин-треонінкінази (BRAF).

Код АТХ L01Е С02.

Фармакологічні властивості.<= /b>

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Дабрафеніб є інгібітором кіназ родини RAF. Онкогенні мутації в гені BRAF призводять до конститутивної активації метаболічного шляху RAS/RAF/MEK/ERK. Мутації в гені BRAF були виявлені з високою частотою у певних видах пухлин, включаючи приблизно 50 % меланом. Найчастішою мутацією гена BRAF є мутація V600E, яка становить приблизно 90 % всіх BRAF-мутацій при меланомі.

Дабрафеніб також пригнічує ферменти BRAF і CRAF дикого типу зі значення= ми ІС50 3,2 та 5,0 нМ відповідно. Дабрафеніб пригнічує ріст клітин меланоми з мутацією в гені BRAF V600 in vitro<= /i> та in vivo.

Доклінічні дані, отримані в біохімічних аналіз= ах, показали, що дабрафеніб інгібує BRAF-кінази з мутаціями активуючого кодону 600 (таблиця 1).

Таблиця 1. =       Інгібуюча активність дабрафенібу проти кіназ родини RAF

Кіназа

Інгібуюча концентрація 50 (нмоль/л)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0

Дабрафеніб продемонстрував супресію сигнального шляху фармакодинамічного біомаркера (фосфорильованої ERK), а також пригнічення росту BRAF V600-мутов= аних клітинних ліній меланоми in vitro і в експериментальних моделях на тваринах.

У суб’єктів з меланомою, що експресує V600-мутантний BRAF, застосування= дабрафенібу призводило до пригнічення фосфорильованої ERK у пухлині порівняно з початко= вим рівнем.

<= i>Комбінація з траметинібом

Траметиніб є оборотним високоселективним алостеричним інгібітором активації мітоген-активованої кінази 1, регульованої позаклітинними сигнала= ми (MEK1), і MEK2, та активності кіназ. МЕК-білки є компонентами регуляції кін= аз позаклітинними сигналами (ERK).

Таким чином, траметиніб і дабрафеніб інгібують дві кінази, МЕК і RAF, отже, їхня комбінація забезпечує супутнє інгібування. Комбінація дабрафеніб= у з траметинібом показала протипухлинну активність в BRAF V600-мутованих клітин= них лініях меланоми in vitro і затр= имала появу резистентності в ксенотрансплантатах меланоми з мутацією BRAF V600 in vivo.

Визначення мутації BRAF. Перед початком прийому дабрафенібу необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження. У ході клінічних досліджень ІІ і ІІІ фази скринінг щодо відповідності вимогам включення у дослідження вимагав проведе= ння основного випробування на наявність мутації BRAF V600 з використанням аналі= зу мутації BRAF, що здійснювався на наявних останніх зразках пухлини. Первинна= або метастатична пухлина досліджувалась лише для дослідницького використання (I= UO). IUO є методом алелеспецифічної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), що проводиться на ДНК, екстрагованої з фіксованих у формаліні і залитих парафі= ном (FFPE) зразків пухлинної тканини. Аналіз був спеціально розроблений для диференціації мутацій V600E і V600K. Тільки суб’єкти з пухлинами, позитивни= ми до мутацій V600E або V600K BRAF, відповідали критеріям включення в дослідження= .

У подальшому всі зразки пухлин повторно досліджували за допомогою валідованого аналізу THxID BRAF виробництва bioMerieux (bMx), що має маркув= ання СЕ. Аналіз THxID BRAF bMx є алелеспецифічною ПЛР, що проводиться на ДНК, екстрагованої з FFPE зразків пухлинної тканини. Аналіз був розроблений для вияву мутацій V600E і V600K з високою чутливістю (до 5 % мутацій в алелях V= 600E і V600K дикого типу з використанням ДНК з FFPE-тканини). Доклінічні і кліні= чні дослідження з ретроспективними двонаправленими аналізами секвенування Сенге= ра показали, що тест також виявляє менш поширену V600D BRAF мутацію і V600E/K6= 01E мутацію з меншою чутливістю. Зі зразків з доклінічних і клінічних досліджень (n =3D= 876), які були позитивні до мутації при визначенні методом THxID BRAF і пізніше секвеновані з використанням еталонного методу, специфічність аналізу станов= ила 94 %.

Ад’ювантна терапія меланоми III стадії<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

BRF115532 (COMB= I-AD)

Ефективність та безпеку застосування траметинібу в комбінації з дабрафенібом вивчали під час багатоцентрового рандомізованого подвійно сліп= ого плацебо-контрольованого дослідження за участю пацієнтів з меланомою шкіри I= II стадії (стадії IIIA [метастази лімфатичних вузлів > 1 мм], IIIB або IIIC) з мутацією V600 E/K в гені BRAF після повної резекції.

Загалом 870 пацієнтів були рандоміз= овані в групу прийому комбінованої терапії = (n =3D 438) та плацебо (n =3D 432). Більшість пацієнтів належали до європеоїдної раси (= 99 %) та були чоловічої статі (55 %), середній вік яких становив 51 рік (18 = % – ≥ 65 років). В дослідження були включені пацієнти зі всіма підстадіями захворювання ІІІ стадії до резекції; у 18 % цих пацієнтів зафіксовано ураження лімфати= чних вузлів, які могли бути виявлені тільки під мікроскопом, і відсутність вир= азок первинної пухлини. У більшості пацієнтів була виявлена мутація V= 600E в гені BRAF (91 %). На момент первинного аналізу медіана тривалості подальшого спостереження (час від рандомізації до останнього контакту або смерті) становила 2,83 року в групі комбінованого лікування дабрафенібом та траметинібом і 2,75 ро= ку в групі плацебо.

Подовження інтерва= лу QT. Найтяжчі випадки подовження інтервалу QT > 60 мілісекунд (мсек) спостерігалися у 3 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб (був відзначений один випадок QT > 500 мсек у групі пацієнтів при оцінки безпеки). У фазі III дослідження MEK115306 в жодного з пацієнтів, які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом, не були відзначені найтя= жчі випадки подовження інтервалу QTcB до > 500 мсек; QTcB підвищив= ся більше ніж на 60 мсек у порівнянні з вихідним рівнем у 1 % (3/209) пацієнтів. У фазі III дослідження MEK116513 у чотирьох пацієнтів (1 %), які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом, спостерігалося підви= щення QTcB 3 ступеня (> 500 мсек). У двох з цих пацієнтів спостеріга= лося підвищення QTcB 3 ступеня, яке також слугувало підвищенням > 60 мсек у порівнянні з вихідним рівнем.

Потенційний вплив дабрафенібу на подовження інтервалу QT оцінювали в спеціальному дослідженні із застосуванням багаторазових доз. Субтерапевтичну дозу дабрафенібу 300 мг два рази на добу застосовували 32 особам з пухлинами з мутацією BRAF V600. Клінічний вп= лив дабрафенібу або його метаболітів на інтервал QTc не був відзначений. <= /o:p>

Інші дослідження = - аналіз лікування пірексії

Дослідження CPDR001F2301 (COMBI‑i) і CDRB436F2410 (COMB= I‑Aplus)

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію дабрафенібом і траметинібом, спостерігались випадки пірексії. Під час початкових реєстраці= йних досліджень комбінованої терапії неоперабельної або метастатичної меланоми (COMBI-d і COMBI-v; загальна кількість N=3D559) і ад’ювантної терапії мелан= оми (COMBI-AD, N=3D435) рекомендувалось перервати застосування тільки дабрафені= бу у випадку пірексії (підвищення температури тіла ≥38,5°C). У двох наступ= них дослідженнях терапії неоперабельної або метастатичної меланоми (контрольна група дослідження COMBI-i, N=3D264) та ад’ювантної терапії меланоми (дослід= ження COMBI-Aplus, N=3D552) рекомендувалось перервати застосування обох лікарських засобів при підвищенні температури тіла у пацієнта ≥38°C (COMBI- Aplu= s) або при перших симптомах пірексії (дослідження COMBI-i; COMBI-Aplus щодо рецидивуючої пірексії). Під час досліджень COMBI-i та COMBI-Aplus спостерігалася нижча частота пірексії 3/4 ступеня, ускладненої пірексії, госпіталізації у зв’язку з серйозною пірексією, небажаних явищ, що представляють особливий інтерес (НЯОІ), НЯОІ «тривалість пірексії» та остаточного припинення застосування обох лікарських засобів у зв'язку з НЯО= І «пірексія» (останній - лише при ад’ювантній терапії) порівняно з дослідженнями COMBI-d, COMBI-v і COMBI-AD. Під час дослідження COMBI-Aplus була досягнута первинна кінцева точка з сумарною частотою 8,0% (95% ДІ: 5.9, 10.6) щодо пірексії 3/4 ступеня, госпіталізації у зв’язку з пірексією або остаточного припинення лікування у зв'язку з пірексією порівняно з 20,0% (95 % ДІ: 16.3, 24.1) для історичного контролю (COMBI-AD).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Дабрафеніб абсорбується при пероральному застосуванні, максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) досягається через 2 години після прийому дози. Середня абсолютна біодоступн= ість перорального дабрафенібу становить 95 % (90 % ДІ: 81, 110 %). Максимальна концентрація і експозиція дабрафенібу (C_max і AUC) збільшуються = пропорційно до дози у діапазоні 12−300 мг після одноразового введення. Після заст= осування двічі на день збільшення цих параметрів не абсолютно пропорційне. Зниження = експозиції спостерігалося після повторних дозувань, імовірно, через індукцію власного = метаболізму. Середнє співвідношення кумуляції AUC день 18/добу 1 становило 0,73. Після прийому 150 мг двічі на добу середнє геометричне C_max, AUC_(=
0- t₎ і концент= рація препарату до прийому чергової дози (C t) становили 1478 нг/мл, 4341 нг*год/мл і 26 нг/мл відповідно.

Прийом дабрафенібу з їжею знижував біодоступність (C_max і AUC знижувалися на 51 % та 31 % відповідно) і затримував абсорбцію дабрафенібу в капсулах порівняно з прийомом натще.

Розподіл. Дабрафеніб зв’язується з білками плазми крові на 99,7 %. Об’єм розпод= ілу у рівноважному стані після внутрішньовенного введення мікродози становить 4= 6 л.

Метаболізм. Метаболізм дабрафенібу головним чином опосередкований CYP2C8 і CYP3A4 з утворенням гідроксидабрафенібу, який далі окислюється за допомогою CYP3A4 з утворенням карбоксидабрафенібу. Карбоксид= абрафеніб може бути декарбоксильований за допомогою неферментативного процесу з утворенням десметил-дабрафенібу. Карбоксидабрафеніб виділяється з жовчю і сечею. Десметилдабрафеніб також може утворюватися в кишечнику і повторно всмоктуватися. Десметилдабрафеніб метаболізується за допомогою CYP3A4 до ок= исних метаболітів. Кінцевий період напіввиведення гідроксидабрафенібу відповідає = такому початкової сполуки і становить 10 годин, тоді як у карбокси- і десметилмета= болітів спостерігається більш тривалий період напіввиведення (21−22 години). Середнє співвідношення AUC метаболіту до вихідної сполуки після введення повторних доз становило 0,9, 11 і 0,7 для гідрокси-, карбокси- і десметил-д= абрафенібу відповідно. З огляду на експозицію, відносну активність і фармакокінетичні = особливості, як гідрокси-, так і десметил-дабрафеніб, імовірно, роблять внесок у клінічну активність дабрафенібу; тоді як активність карбоксидабрафенібу навряд чи є значущою.

Оцінка in vitro міжлікарськ= ої взаємодії.

Дабрафеніб є субстратом людського Р-глікопротеїну (Pgp) і людського BCRP in vitro. Проте ці транспортери мають мінімальний вплив на пероральну біодоступність та виведення дабрафенібу, а ризик розвитку клінічно значущих лікарських взаємодій з інгібіторами Pgp або BCRP низький. Ані дабрафеніб, а= ні 3 основні метаболіти не є інгібіторами Pgp in vitro.

Незважаючи на те, що дабрафеніб та його метаболіти, гідроксидабрафеніб, карбокси-дабрафеніб і десметил‑дабрафеніб, є інгібіторами транспортних поліпептидів органічних аніонів людини (OATP) 1 і OAT3 in&n= bsp;vitro, дабрафеніб та його метаболіт
десметил-дабрафеніб інгібіторами транспортерів органічних катіонів 2 (ОСТ2)= in vitro, ризик міжлікарської взає= модії є мінімальним на підставі клінічної експозиції дабрафенібу та його метаболі= тів.

Виведення. Кінцевий період напіввиведення після внутрішньовенної мікродози становить 2,6 години. Кінцевий період напіввивед= ення дабрафенібу становить 8 годин у зв’язку з пролонгованою кінцевою фазою після перорального застосування. Внутрішньовенний плазмовий кліренс становить 12 л/год. Виведення з калом є основним шляхом елімінації після перорального за= стосування, що становить 71 % радіоактивної дози, тоді як виведення з сечею становить 2= 3 %.

Особливі групи па= цієнтів.

Порушення функції печінки. Фармакокінетика дабрафенібу досліджена у 65 пацієнтів зі слабким порушенням функції печінки (класифікація Національного інституту раку США[NCI]), включених у клінічні дослідження із використанням популяційного аналізу. Загальний кліренс дабрафенібу суттєво не відрізнявся= у цих суб’єктів і суб’єктів з нормальною функцією печінки (4 % різниця). Крім того, слабке порушення функції печінки значуще не впливає на концентрації метаболітів дабрафенібу у плазмі. Дабрафеніб слід з обережністю застосовува= ти пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. Вплив слабкого або помірного порушення фун= кції нирок на загальний кліренс дабрафенібу був незначним і не мав клінічної зна= чущості. Відсутні дані у суб’єктів з тяжким порушенням функції нирок (див. розділ «С= посіб застосування та дози»).

Вік. Аналіз популяції свідчить, що вік суттєво не впливає на фармакокінети= ку дабрафенібу. Вік понад 75 років був значущим прогностичним фактором плазмов= их концентрацій карбокси- і десметил-дабрафенібу з більшою на 40 % експозицією= у суб’єктів віком ≥ 75 років порівняно із суб’єктами віком < 75 років.

Маса тіла і стать. Аналіз популяції виявив, що стать і маса т= іла впливають на загальний кліренс дабрафенібу; маса тіла також впливала на загальний об’єм розподілу і розподільчий кліренс. Ці фармакокінетичні відмінності не вважалися клінічно значущими.

Раса. Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів не виявив жодної клінічно значущої різниці щодо фарм= акокінетики дабрафенібу між представн= иками європеоїдної та азіатської рас. Для оцінки потенційного впливу інших рас на фармакокінетику дабрафенібу недостатньо даних.

Педіатрична популяція. Дослідження фармакокі= нетики дабрафенібу у педіатричній популяції не проводили.=

Клінічні характерист= ики.

Показання.

Меланома

Дабрафеніб призначається як монотерапія а= бо в комбінації з траметинібом для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою, у клітинах якої виявлено мутацію BRAF V600.

Ад’ювантна терапія меланоми =

Дабрафеніб в комбінації з траметинібом призначений для ад= ’ювантної терапії дорослих пацієнтів з меланомою шкіри ІІІ ст= адії з мутацією BRAF V600 після повної резекції.

Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ)=

Дабрафеніб в комбінації з траметинібом = признача= ють для лікування дорослих пацієнтів із розповсюдж= еним недрібноклітинним раком легень з мутацією= BRAF V600.

Протипоказання.

П= ідвищена чутливість до дабрафенібу або до будь-яких складових лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших= лікарських засобів на дабрафеніб. Дабрафеніб є с= убстратом для ферментів CYP2C8 і CYP3A4, тоді як активні метаболіти – гідроксидабрафені= б і десметил-дабрафеніб – є субстратами CYP3A4. Таким чином, лікарські засоби, які є с= ильними інгібіторами або індукторами CYP2C8 або CYP3A4, можуть відповідно збільшувати або зменшувати концентрацію дабрафенібу. Коли це можливо, слід розглянути можливість застосування альтернативних засобів одночасно з дабрафенібом. Потрібно бути обережними при одночасному застосуванні сильнодіючих інгібіторів (таких як кетоконазол, <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-no-pr= oof: yes'>гемфіброзил, нефазодон, кларитроміцин, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавір) з дабрафенібом. Слід уникати одночасного застосування дабра= фенібу з сильнодіючими індукторами CYP2= C8 або CYP3A4 (такими як рифампіцин, фенітоїн, карбама= зепін, фенобарбітал або звіробій (Hypericum perforatum)).

Комбіноване застосування кетоконазолу (інгібітору CYP3A4) у дозі 400 мг один раз на добу з дабрафенібом у дозі 75 мг два рази на д= обу призводило до підвищення AUC дабрафенібу на 71 % та підвищення C_max дабрафенібу на 33 % порівняно із застосуванням дабрафенібу в дозі 75 мг два рази= на добу як монотерапії. Комбінована терапія призводила до підвищення AUC гідрокси- і десметилдабрафен= ібу (на 82 % та 68 % відповідно). Для карбоксидабрафенібу було відзначено зниже= ння AUC на 16 %.

Одночасне застосування гемфіброзилу (інгібітору CYP2C8) в дозі 600&nbs= p;мг два рази на добу з дабрафенібом в дозі 75 мг два рази на добу призводи= ло до підвищення AUC дабрафенібу на 47 %, але не змінювало C_max дабрафенібу порівняно із застосуванням дабрафенібу в дозі 75 мг два рази на добу як монотерапії. Гемфіброзил не мав клінічно значущого ефекту на системну експозицію метаболітів дабрафенібу (≤13 %).

Прийом рифампіцину (індуктора CYP3A4/CYP2C8) в дозі 600 мг один раз на добу з дабрафенібом в дозі 150 мг двічі на добу призводив до зниження Cmax (27%) та AUC (34%) при застосуванні повторної дози дабрафенібу. Клінічно зн= ачущих змін AUC гідроксидабрафенібу не спостерігалось. Спостерігалось підвищення A= UC карбоксидабрафенібу на 73%, а також зниження AUC десметил-дабрафенібу на 30= %.

Одночасне застосування повторних доз дабрафенібу 150 мг двічі на добу = та лікарського засобу, що підвищує рівень рН у шлунку, рабепразолу в дозі 40 мг один раз на добу призводило до підвищення AUC на 3% та зниження C_max дабрафенібу на 12%. Клінічно значущі зміни AUC і C_max дабрафенібу не відмічались. Лікарські засоби, що змінюють рівень рН верхніх відділів ШКТ (наприклад інгібітори протонного насоса, антагоністи
H₂-рецепторів, антациди), не знижують біодоступність дабрафенібу= .

В= плив дабрафенібу на інші лікарські засоби. Д<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>абрафені= б є індуктором ферментів і збільшує синтез ферментів= , які метаболізують лікарські засоби, включаючи CYP3A4, CYP2Cs і CYP2B6, і може збільшувати синтез транспортерів. Це призводить до зниження рівня лікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами, у плазмі крові і може впливати на = деякі лікарські засоби, пов’язані з транспортерами. Зниження концентрацій у плазмі крові може призвести до втрати<= /span> або зниження = клінічного ефекту цих лікарських засобів. Існує також ризик збільшення утворення неактивних метаболітів цих лікарських засобів. Ферменти, які можуть бути індуковані, включають CYP3A у печінці та кишечнику, CYP= 2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і UGTs (ферменти, що інгібують глюкуроніди). Транспортний білок Pgp так= ож може бути індукований, як і інші транспорте= ри, наприклад MRP-2. Малой= мовірно, що індукція OATP1B1/1B3 і BCRP базується на спостереженнях в рамках клінічн= ого дослідження розувастатину.

In vitro дабрафеніб спричиняє дозозалежну індукцію CYP2B6 і CYP3A4. Під час клінічного дослідження взаємодії лікарських засобів C_max і AUC перорального мідазоламу (субстрату CYP3A4) зменшилися на 47 % і 65 % відповідно при одночасному застосуван= ні з повторними дозами дабрафенібу.

Застосування дабрафенібу у дозі 150 мг 2 рази на добу та варфарину призводило до зменшення AUC S- та R-варфарину на 37 % та 33 % відповідно по= рівняно із застосуванням варфарину як монотерапії. C_max S- та R- варфари= ну підвищилося на 18 % та 19 %.

Очікується взаємодія з багатьма лікарськими засобами, що метаболізуються або активно транспортуються. Якщо лікування такими препаратами є важливим для пацієнта, а коригування дози нелег= ко здійснити на основі моніторингу ефективності або плазмової концентрації, пр= изначення цих лікарських засобів слід уникати або застосовувати з обережністю. Вважається, що ризик ураження печінки після застосування парацетамолу є вищ= им у пацієнтів, які одночасно отримують індуктори ферментів.

Передбачається, що кількість лікарських засобі= в, які зазнають впливу, буде великою, хоча ступінь взаємодії буде різною. Групи лікарських засобів, які мо= жуть зазнавати впливу, включають, але не обмежуються:

• Аналгетики (наприклад фентаніл, метадон)

• Антибіотики (наприклад кларитроміцин, доксициклін)

• Протиракові лікарські засоби (наприклад каба= зитаксел)

• Антикоагулянти (наприклад аценокумарол, варф= арин (див. розділ «Особливості застосування»))

• Протиепілептичні лікарські засоби (наприклад карбамазепін, фенітоїн, примідон, вальпроєва кислота)

• Нейролептики (наприклад галоперидол)

• Блокатори кальцієвих каналів (наприклад дилтіазем, фелодипін, нікардипін, ніфедипін, верапаміл)
• Серцеві глікозиди (наприклад дигоксин (див. розділ «Особливості застосування»))

• Кортикостероїди (наприклад дексаметазон, метилпреднізолон)

• Противірусні лікарські засоби для лікування ВІЛ-інфекції (наприклад ампренавір, атазанавір, дарунавір, делавірдин, ефавіренц, фосампренавір, індинавір, лопінавір, нелфінавір, саквінавір, тип= ранавір)

• Гормональні контрацептиви (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)<= /p>
• Снодійні (наприклад діазепам, мідазолам, золпідем)

• Імунодепресанти (наприклад циклоспорин, такролімус, сиролімус)

• Статини, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад аторвастатин, симвастатин).<= /span>

Виникнення індукції, імовірно, відбувається через 3 дні після повторних доз дабрафенібу<= /span>. Після припинення прийому дабрафенібу припинення індукції відбувається поступово, концентрації ч= утливих CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19, UDP-глюкуроніл трансферази (<= /span>UGT) і субстратів транспортерів (наприклад Pgp або MRP-= 2) можуть збільшуватися, тому необхідно здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо= токсичності та потреби у коригуванні дозування цих лікарських засобів.

In vitro дабрафеніб здатний інгібувати CYP3A4, тому протягом перших кількох днів лікування можливе транзиторне пригнічення CYP3A4.<= /o:p>

Вплив дабрафенібу на транспортні системи інших речовин. Дабрафеніб є in vi= tro інгібітором транспортних поліпептидів органіч= них аніонів людини (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 та BCRP. Після одночасного застосування разової дози розувастатину (субстрату OATP1B1, OAT= P1B3 і BCRP) з повторними дозами дабрафенібу 150 = ;мг двічі на добу у 16 пацієнтів C_max розувастатину підвищилось у 2,6= раза, тоді як AUC змінилось мінімально (підвищення на 7%). Малоймовірно, що підви= щене C_max розувастатину має клінічну значущість.=

Комбінація з траметинібом. С= упутнє застосування повторних доз траметинібу 2 мг один раз на добу та дабрафенібу 150 мг два рази на добу не призвело до клінічно значущих з= мін C_max та AUC траметинібу чи дабрафенібу, оскільки підвищення стан= овили 16 % та 23 % відповідно для= C_max та AUC дабрафенібу. Фармакокінетичні дані вказують на невелике зменшення біодоступності траметинібу, що відповідає зниженню AUC на 12 %, коли т= раметиніб застосовували у комбінації з дабрафенібом, індуктором CYP3A4.

У разі застосування дабрафенібу в комбінації з траметинібом необхідно ознайомитися з рекомендаціями, наведе= ними в розділах «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і= нструкцій для медичного застосування відповідних лікарських засобів, щодо можливих взаємод= ій між ними.

Вплив їжі на дабра= феніб. Пацієн= там слід приймати дабрафеніб принаймні за 1 годину до або через 2 години після прийо= му їжі через вплив їжі на всмоктування дабрафенібу (див. розділ «Фармакокінети= ка»).

Педіатрична популяція. Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих осіб.

&n= bsp;

Особливості застосування.

У разі застосування дабрафенібу в комбінації з траметинібом слід звернутися до інструкції = для медичного застосування трамети= нібу до початку комбінованого лікування. Крім того, слід звернутися до інструкц= ії для медичного застосування трамети= нібу для отримання додаткової інформації щодо попереджень та запобіжних заходів, що стосуються лікування траметинібом.

Визначення BRAF V600. Ефективність і безпеку дабрафенібу не було встановлено для пацієнтів з диким типом BRAF злоякісної меланоми або дики= м типом BRAF недрібноклітинного раку легень= , відпов= ідно, дабрафеніб не слід застосовувати пацієнтам з диким типом BRAF злоякісної меланоми або диким типом BRAF недрібноклітинног= о раку легень (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Дабрафеніб у комбінації з траметинібом у пацієнтів, = у яких б= уло зареєстроване прогресування захворювання після попередньої терапії із застосуванням інгібітору BRAF.

Дані сто= совно пацієнтів, які приймають комбінацію дабрафенібу з траметинібом та у яких бу= ло зареєстроване прогресування захворювання після попередньої терапії із застосуванням інгібітору BRAF, обмежені. Ці дані демонструють, що у таких пацієнтів ефективність комбінації буде знижуватися (див. розділ «Фармако= динаміка»). Тому = слід зважити можливість застосування інших варіантів лікування до використання ц= ієї комбінації у популяції пацієнтів, які отримали попереднє лікування із застосуванням інгібітору BRAF. Послідовність застосування препаратів після = прогресування захворювання після попередньої терапії із застосуванням інгібітору BRAF не = було встановлено.

Н= ові злоякісні новоутворення. Нові злоякісні новоутворення, шкірні та нешкірні, мож= уть виникнути у разі застосування дабрафенібу як монотерапії або в комбінації з траметинібом.

Ш= кірні злоякісні новоутворення.=

Плоскоклітинна ка= рцинома шкіри (ПККШ). У пацієнтів, які отримували дабрафеніб у вигляді монотерапії та в комбінації з траметинібом, зареєстровано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри (у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома). В клінічних дослідженнях MEK115306 і MEK116513 фази III за участю паціє= нтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою ПККШ виникла у 10 % (22/211) пацієнтів, які отримували дабрафеніб у вигляді монотерапії, та у 18 % (63/349) пацієнтів, які отримували вемурафеніб у вигляді монотера= пії, відповідно. У популяції комплексної оцінки безпеки з метастатичною меланомо= ю та розповсюдженим недрібноклітинним раком легень шкірна плоскоклітинна карцино= ма спостерігалась у 2 % (19/1076) пацієнтів, які застосовували дабрафеніб в комбінації з траметинібом. М= едіана часу до діагностування першої появи ПККШ в дослідженні MEK115306 становила 223 доби (діапазон від 56 до 510 діб) у групі комбінованої терапі= ї та 60 діб (діапазон від 9 до 653 діб) у групі застосування дабрафені= бу у вигляді монотерапії. Під час дослідження фази III BRF115532 (COMBI-AD) ад’ювантного лікування меланоми шкірна плоскоклітинна карцинома розвивалась= у 1 % (6/435) пацієнтів, які приймали дабрафеніб в комбінації з траметинібом, порівняно з 1 % (5/432) пацієнтів, які приймали плацебо. Під час дослідження ад’ювантного лікування середній час до початку розвитку шкірної плоскоклітинної карцином= и в групі комбінованої терапії становив приблизно 18 тижнів. В групі плаце= бо цей час становив 33 тижні.

Рекомендується проведення обстеження шкіри пер= ед початком терапії дабрафенібом та щомісячно під час лікування і до 6 місяців після лікування. Моніторинг продовжувати протягом 6 місяців після припинення терапії дабрафенібом або до початку іншої протипухлинної терапії.

При виникненні ПККШ її лікування здійснюється хірургічним шляхом, а лікування дабрафенібом слід продовжувати без корекції дози. Пацієнтів слід проінформувати про те, що при виникненні будь-яких змі= н на шкірі необхідно негайно повідомити про це лікаря.

Нова первинна мела= нома. У ході = клінічних досліджень повідомлялося про нові первинні меланоми. Ці випадки були виявле= ні протягом перших 5 місяців терапії, новоутворення лікували хірургічним видаленням і вони не потребували корекції дози. Моніторинг патологічних змін шкіри проводять, як це описано вище для плоскоклітинної карциноми шкіри.

Нешкірне вторинне/рецидивне злоякісне утворення. Під час досліджен= ь in vitro було виявлено парадоксаль= ну активацію = мітогенактивованої протеїнкінази (MAP кінази), що спостерігається у клітина= х з BRAF дикого типу з мутаціями RAS під впливом інгібіторів BRAF. Це може призводити до підвищеного ризику нешкірних злоякісних новоутворень = при прийомі дабрафенібу за наявності мутацій RAS. Випадки появи злоякісн= их новоутворень, пов’язаних з RAS, було зареєстровано як при застосуванні іншо= го інгібітору BRAF (хронічний мієло= моноцитарний лейкоз і нешкірна плоскоклітинна карцинома голови і шиї),= так і при застосуванні дабрафенібу в комбінації з MEK-інгібіторами, трамет= инібом (колоректальний рак, <= span class=3Dhps>рак підшлункової залози).

Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови і шиї пацієнтів з як мінімум візуальним оглядом слизової оболонки порожнини рота і пальпацією лімфатичних вузлів, а також з= дійснити комп’ютерну томографію (КТ) органів грудної клітки/черевної порожнини. Під = час лікування обстеження пацієнтів слід здійснювати відповідно до медичних показань, що може включати огляд голови і шиї кожні 3 місяці і КТ органів г= рудної клітки/черевної порожнини кожні 6 місяців. Огляд анальної зони та органів т= аза (у жінок) рекомендується до і в кінці лікування або у разі клінічних показа= нь до проведення обстеження. Клінічний аналіз крові слід проводити за клінічни= ми показаннями.

Переваги та ризики застосування дабрафенібу слід ретельно зважити у пацієнтів з наявністю в анамнезі або з триваючим раком, пов’язаним з мутаці= ями RAS. У разі застосування в комбінації з дабрафенібом модифікація дози траметинібу не по= трібно.

Після припинення прийому дабрафенібу обстеженн= я з метою виявлення нешкірних вторинних/рецидивних злоякісних утворень необхідно продовжувати протягом 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід лікувати відповідно до схвалених клінічних практик.

Крововилив. У пацієнтів, які отримували комбінацію дабрафенібу з траметинібом, спостерігалися кровотечі, включаючи значні крововиливи та летальні крововиливи (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додатковї інформації слід звернутися до інструкції = для медичного застосування трамети= нібу (див. розділ «Особливості застосування»).

П= орушення зору. У клінічних випробуваннях у пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію та в комбінації з траметинібом, були зареєстровані офтальмологічні реакції, ключаючи увеїт, іридоцик= літ та ірит. Під час терапії пацієнти мають знаходитися під регулярним монітори= нгом на наявність візуальних ознак і симптомів (наприклад зміни зору, світлобояз= ні та болю в очах).

Модифікація дози не потрібна, поки= застосування ефективних локальних препаратів допомагає контролювати запалення очей. Якщо увеїт не відповідає на місцеву очну терапію, слід відкласти застосування дабрафенібу до зникнення очного запалення, після чого відновити лікування, зменшивши дозу на один рівень. У разі застосування в комбіна= ції з дабрафенібом після діагностування увеїту модифікація дози траметинібу не потрібна.<= /span>

При застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом можуть виникнути відшарування пігментного епітелію сітківки та оклюзія вен сітківки. Для отримання додаткової інформації слід звернутися до інструкції = для медичного застосування трамети= нібу (див. розділ «Особливості застосування»). = У разі застосування дабрафенібу в комбінації з траметинібом після діагностування о= клюзії вен сітківки або відшарування пігментного епітелію сітківки модифікація дози дабрафенібу не потрібна.

Гіпертермія. Випадки гарячки були зареєстровані при застосуванні дабрафенібу як монотерапії та в комбінації з траметинібом: у 1 % пацієнтів виникали серйозні явища гіпертермії неінфекційного походження, що визначали= сь як гарячка з тяжким ознобом, зневодненням, гіпотензією та= /або гострою преренальною нирковою недостатністю у пацієнтів з початково нормальною вих= ідною функцією нирок (див. розділ «Поб= ічні реакції»). Початок серйозної неінфекційної гарячки спостерігався, як правило= , протягом першого місяця терапії.= Пацієнти з явищами серйозної неінфекційної гарячки = добре реагували на переривання терапії та/або зниження дози і на підтримуючу терапію.

= При застосуванні = комбінованої терапії частота та тяжкість гіпертермії збільшилися. У групі комбінованої терапії дослідження MEK115306 гіпертермія спостерігалася у 57 % (119/2= 09) пацієнтів, при цьому в 7 % − 3 ступеня порівняно з групою дабрафенібу як монотерапії, в якій гіпертермія спостерігалася у 33 % (69/211) пацієнтів, при цьому в 2 % − 3 ступеня. Під час дослідж= ення фази II BRF113928 за участю пацієнтів з розповсюдженим недрібноклітинним ра= ком легень частота та тяжкість пірексії дещо підвищувались при застосуванні даб= рафенібу в комбінації з траметинібом (48%, 3% ступеня 3) порівняно з монотерапією дабрафенібом (39%, 2% ступеня 3). = Під час дослідження фази III BRF115532 ад’ювантного лікування меланоми частота = та ступінь тяжкості пірексії були вищими в групі прийому дабрафенібу в комбіна= ції з траметинібом (67 %; 6 % ступінь 3/4) порівняно з групою плацебо= (15 %; < 1 % ступінь 3).

Серед па= цієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою, які приймали дабрафеніб у комбінації з траметинібом і в яких розвинулася гіпертермія, майже в половини цей симптом вперше виник протягом першого місяця терапії, при цьому приблиз= но у третини пацієнтів спостерігалися три або більше явищ.

Лікування (дабрафенібом у разі монотерапії, а також траметинібом та дабрафенібом при комбінованій терапії) слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається підвищення температури ≥ 38 ºС (див. розд= іл «Фармакодинаміка»). У разі рецидиву терапію також можна перервати при перших симптомах пірексії. Слід розпочати лікування жарознижувальними засобами, та= кими як ібупрофен або ацетамінофен/парацетамол. Слід розглянути можливість застосування пероральних кортикостероїдів, якщо жарознижувальних засобів недостатньо. Пацієнтів слід обстежити на наявність ознак та симптомів інфек= ції. Терапію можна відновити після того, як лихоманка мине. Якщо лихоманка пов’я= зана з іншими тяжкими ознаками або симптомами, то терапію слід відновити у зменш= еній дозі після того, як лихоманка мине, та відповідно до клінічних показань (ди= в. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Скорочення фракції викиду л= івого шлуночка/ дисфункція лівого шлуночка. Були отримані повідомлення про те, що дабрафеніб у комбінації з траметинібом може скорочувати фракцію викиду лівого шлуночка (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції = для медичного застосування трамети= нібу (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосуванн= я в комбінації з траметинібом модифікація дози дабрафенібу не потрібна.

Ниркова недостатні= сть. Ниркова недостатність була виявлена у < 1 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотер= апію, та у ≤ 1 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб у комбінації з траметинібом, і, як = правило, була пов’язана з гіпертермією та зневодненням і добре відповідала на припин= ення лікування і загальну підтримуючу терапію. Були зареєстровані випадки гранулематозного нефриту (див. розділ «Побічні реакції»). Протягом терапії необхідно перевіряти рівень креатиніну у сироватці крові. При підвищенні рі= внів креатиніну терапію дабрафенібом можна перервати за клінічними показаннями. Застосування дабрафенібу пацієнтами з нирковою недостатністю (креатинін > 1,5 від верхньої межі норми) не вивчалося, відповідно, у таких випадках препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).<= o:p>

Я= вища з боку печінки. У х= оді клінічних досліджень дабрафенібу в комбінації з траметинібом були відзначені небажані явища з боку печінки (див. розділ «Побічні реакції»<= /span>). У пацієнтів, які отримують лікування дабрафенібом у комбін= ації з траметинібом, рекомендується визначати показники функції печінки к= ожні чотири тижні протягом 6 місяців після початку терапії траметинібом. За клінічними показаннями моніторинг функції печінки може бути продовжений у подальшому. Для отрим= ання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.

Гіпертензія<= /p>
Були отримані повідомлення про підвищення артеріального тиску при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом у пацієнтів з чи без існуючої гіпертензії (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додаткової інформації зверніться до Інструкції для медичного застосування траметинібу.=

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/ пневмоніт<= /o:p>

В ході клінічних випробувань дабра= фенібу в комбінації з траметинібом спостерігалися випадки пневмоніту або ІХЛ. Для отримання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу. Якщо дабрафеніб застосувують у комбінації з траметинібом, лікування дабрафенібом може бути продовжене у тій самій дозі.

В= исип

Висип був зареєст= рований приблизно у 24 % пацієнтів в клінічних дослідженнях дабрафенібу в комбінації з траметинібом (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків висипи мали ступінь 1 або 2 тяжкості та не потребували припинення лікування чи зменшення дози. Для отримання додаткової інформації див. інструкц= ію для медичного застосування трамети= нібу.

Рабдоміоліз<= /o:p>

Були отримані повідомлення про появу гострого некрозу скелетних м’язів у пацієнтів, які приймали дабрафеніб в комбінації з траметинібом (див. розділ «Побічні реакц= ії»). Для отримання додатко= вої інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.

Панкреатит. Панкреатит був виявлений у < 1 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію та в комбінації з траметинібом під час клінічних досліджень за участю пацієнтів = з нерезект= абельною або метастатичною меланомою, та у близько = 4% п= ацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом під час клінічного дослідження за участю пацієнтів з недрібноклітинним раком легень. Один з випадків спостерігався у перший день застосув= ання дабрафенібу пацієнтом з метастатичною меланомою і повто= рився при повторному введенні лікарського засобу у зниженій дозі. Під час дослідження ад’ювантного лікування меланоми панкреатит спостерігався у < 1 = ;% (1/435) пацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом, та не спостерігався у жодного з пацієнтів групи плацебо. Слід негайно прове= сти обстеження у разі невмотивованого болю у животі, включаючи визначення рівнів амілази і ліпази в сироватці крові. Необхідно здійснювати ретельне спостереження за пацієнтами при повторному початку терапії дабрафенібом піс= ля епізоду панкреатиту.

Тромбоз глибоких в= ен/ легенева емболія. При заст= осуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом можуть виникнути легенева емболія а= бо тромбоз глибоких вен. Якщо у пацієнтів розвиваються симптоми легеневої ембо= лії або тромбозу глибоких вен, такі як задишка, біль у грудях або набряк руки чи ноги, слід негайно звернутися за медичною допомогою. У разі легеневої ембол= ії, що є загрозою для життя, слід припинити застосування траметинібу та дабрафенібу.

Тяжкі побічні реакції= з боку шкіри

Повідомлялося під час лікування комбінацією дабрафеніб/траметиніб про випадки важких шкірних побі= чних реакцій (SCARs), включаючи синдром Стівенса − Джонсона та реакцію на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), які можуть бути небезпечними= для життя чи летальними. Перед початком лікування пацієнтів слід поінформувати = про такі симптоми та ретельно стежити за шкірними реакціями. Якщо з’являються ознаки= , що свідчать про наявність SCARs, слід відмінити дабрафеніб та траметиніб.=

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

У пацієн= тів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом, повідомлялося про випадки коліту та перфорації шлунково-кишкового тракту, у тому числі з летальним наслідкамом (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додаткової інформації див. інструкц= ію для медичного застосування трамети= нібу (розділ «Особливості застосування»).

&nb= sp;

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз

У післяреєстрацій= ному періоді у пацієнтів, які отримували дабрафеніб у комбінації з траметинібом, відзначались випадки гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (ГЛГ). Слід з обережністю застосовувати дабрафеніб у комбінації з траметинібом. Якщо підтверджено ГЛГ, застосування дабрафенібу та траметинібу слід припинити і розпочати лікування ГЛГ.

&nb= sp;

Вплив інших= речовин на да= брафеніб. Дабрафеніб є субстра= том CYP2C8 і CYP3A4. Слід уникати застосування сильних індукторів цих ферментів, якщо це можливо, оскільки ці лікарські засоби можуть зменшувати ефективність = дабрафенібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив дабрафенібу = на інші лікарські засоби. Дабрафеніб є індуктором ферментів метаболізму, які можуть призвести до втрати ефективності багатьох часто використовуваних лікарських з= асобів (див. розділ «= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Відповідно, = аналіз застосування лікарських засобів<= /span> (DUR) дуже важливий при ініціюванні лікування дабрафенібом. Слід уникати одночасного застосуванн= я дабрафенібу з лікарськими= засобами, які є чутливими субстратами деяких ферментів або транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), якщо моніторинг ефективності та корекції дози не є мож= ливим.

Одночасне застосування дабрафенібу з варфарином<= /span> може призвести до зниження ефекту варфарину. Слід дотримувати= ся обережності і передбачити додатковий моніторинг міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС), якщо дабрафеніб застосовують одночасно з варфарином і= у разі припинення терапії дабрафенібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дабрафенібу з дигоксином<= /span> може призвести до зниження ефективності диг= оксину. Слід дотримуватися обережності і передбачити додатковий моніторинг дигоксину (субстрат транспортеру) у разі одночасного застосування дабрафенібу і при припиненні терапії дабрафенібом (див. розділ «= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Саркоїдоз

Повідомлялося про випадки саркоїдозу у пацієнтів, які отримували траметиніб у комбінації з дабрафеніб= ом, переважно з ураженням шкіри, легенів, очей та лімфатичних вузлів. У більшос= ті випадків лікування траметинібом та дабрафенібом продовжувалося. У разі вста= новлення діагнозу саркоїдоз слід розглянути відповідне лікування. Важливо не трактув= ати саркоїдоз як прогресування захворювання.

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивн= ого віку/ контрацепція у жінок. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу лікування= та протягом 2 тижнів після припинення застосування дабрафенібу = та 16 тижнів після прийому остан= ньої дози траметинібу у разі застосування в комбінації з дабрафенібом. Дабрафе= ніб може знижувати ефективність пероральних або системних гормональних контрацептиві= в, тому необхідно застосовувати ефективний альтернативний метод контрацепції (= див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність. Немає даних щодо застосування дабрафенібу ваг= ітним жінкам. У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність і ембріофетотоксичність, включаючи тератогенні ефекти. Дабрафеніб слід призна= чати вагітним, тільки якщо очікувана користь для жінки перевищує ризик для плода. Якщо пацієнтка вагітніє під час терапії дабрафенібом, її слід попередити пр= о потенційну небезпеку для плода. При застосуванні в комбінації з траметинібом див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (= див. розділ «Застосув= ання у період вагітності та годування груддю»).

Годування груддю.<= /span> Невідом= о, чи проникає дабрафеніб у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів проникають у грудне молоко, не можна виключити ризик несприятливого впливу = на немовля у разі грудного вигодовування. Рішення про припинення годування гру= ддю або припинення прийому дабрафенібу повинно грунтуватись на результатах оцін= ки користі годування груддю для дитини і користі прийому препарату для матері.=

Фертильність. Відсутн= і дані щодо людей. Дабрафеніб може негативно впливати на фертильність чоловіків і жінок, оскільки спостерігалися побічні реакції з боку репродуктивних органів самці= в і самок у тварин. Чоловіків слід проінформувати про потенційний ризик порушен= ня сперматогенезу, що може бути необоротним.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дабрафеніб<= /span> має незначну здатність впливати= на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. <= span class=3Dhps>Клінічний стан пацієнта і профіль небажаних реакції дабрафенібу слід мати на увазі при розгляді здатності пацієн= та виконувати завдання, які вимагаю= ть розумової активності, моторних або когнітивних навичок. Пацієнтів потрібно поінформувати про можливість впливу слабк= ості і проблем із зором на ці ви= ди діяльності.

Спосіб застосування та дози.

Лікування дабрафенібом слід розпоч= инати та проводити під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Перед початком прийому дабрафенібу= необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження.

Ефективність і безпеку дабрафенібу= не було встановлено для пацієнтів з диким типом BRAF злоякісної меланоми, відповідн= о, дабрафеніб не слід застосовувати пацієнтам з диким типом BRAF злоякісної меланоми (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Дози. Рекомендована доза дабрафенібу як для застос= ування у монотерапії, так і в комбінації з траметинібом становить 150 мг (дві капс= ули по 75 мг) двічі на добу (що відповідає сукупній добовій дозі 300 мг). =

При застосуванні в комбінації з дабрафенібом рекомендована доза траметинібу становить 2 мг один раз на добу.

Тривалість лікування. Терапію рекомендується продовжува= ти, поки наявна користь від лікування для пацієнта або до появи неприпустимих ознак токсичності (див. таблицю 2). В групі ад’ювантної терапії меланоми пацієнти мають отримувати лікування протягом 12 місяців за умови відсутності рецидиву захворювання або неприйнятної токсичності.

Пропущені дози. Якщо прийом чергової дози пропущено, її мож= на прийняти, якщо інтервал між пропущеною і наступною дозою становить більше 6 годин.

У разі пропуску прийому чергової д= ози траметинібу, якщо дабрафеніб застосовувати в комбінації з траметинібом,= дозу траметинібу слід прий= няти, якщо до моменту прийому наступної дози залишилось більше 12 годин.

Корекція дози. Наявні два види капсул дабрафенібу ‒ п= о 50 мг і 75 мг ‒ для ефективного задоволення потреб у корекції дози.=

Контроль побічних реакцій може пот= ребувати тимчасового припинення лікування, зниження дози препарату або остаточного припинення лікування (див. таблиці 1 і 2).

У разі виникнення плоскоклітинної карциноми шкі= ри (ПККШ) або нової первинної меланоми змінювати дозу препарату або переривати його прийом не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі увеїту модифікація дози не = потрібна, поки застосування ефективних локальних препаратів допомагає контролювати запалення очей. Якщо увеїт не відповідає на місцеву очну терапію, слід відкласти застосування дабрафенібу до зникнення очного запалення, після чого відновити лікування, зменшивши дозу на один рівень (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовані рівні зниження дози = та рекомендації щодо корекції дози надано в таблиці 1 і таблиці 2 відповідно.

Таблиця&= nbsp;1. Рекомендовані рівні зниження доз

Рівень дози

Доза дабрафенібу

= при застосуванні у монотерапії або в комбінації з траметинібом

Доза траметинібу*

= Тільки при затосуванні у комбінації з дабрафенібом

Повна доза=

= 150 мг двічі на добу

= 2 мг один раз на добу

Перше зниж= ення

= 100 мг двічі на добу

= 1,5 мг один раз на добу

Друге зниж= ення

= 75 мг двічі на добу

= 1 мг один раз на добу

= Третє зниження

= 50 мг двічі на добу

= 1 мг один раз на добу

Незале= жно від того, застосовують дабрафеніб як монотерапію, чи в комбінації з траметині= бом, зменшення дози дабрафенібу нижче 50 мг два рази на добу не рекомендується. При застосуванні в комбінації з дабрафенібом зменшення дози траметинібу н= ижче 1 мг 1 раз на добу не рекомендується.

*Для отримання інформації про дозування траметинібу як монотерапії слід звернутися до розділу «Спосіб застосуванн= я та дози» інструкції для медичного застосування траметинібу.

Таблиця 2. Схема корекції дози дабрафенібу залеж= но від ступеня тяжкості побічних реакцій (за винятком пірексії)=

= С= тупінь (CTC-AE)*

= Рекомендована корекція дози дабрафенібу

= (застосування як монотерапії або в комбінації з траметинібом)

= Ступін= ь 1 або ступінь 2 (переносимі)

= Продов= жувати лікування і здійснювати моніторинг при клінічних показаннях.

= Ступін= ь 2 (непереносимі) або ступінь 3

Перервати терапію до зменшення ступеня тяжко= сті побічних реакцій до 0-1 і зменшити на один рівень дозу при відновленні терапії.

= Ступін= ь 4

Припинити прийом препарату назавжди або перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості побічних реакцій до 0-1 і зменшити на = один рівень дозу при відновленні терапії

*Інтенси= вність клінічних побічних реакцій оцінювалася за Загальною термінологією критері= їв побічних реакцій, редакція 4.0 (СТС-АЕ).

У разі ефективного лікування побічних реакцій можна розглянути можливість повторного підвищення дози тими ж кроками, що й= при зниженні дози. Доза не повинна перевищувати 150 мг двічі на добу.

Пірексія=

Якщо у п= ацієнта спостерігається підвищення температури ≥ 38 ºС, лікування (дабрафеніб у разі монотерапії, а також траметинібом та дабрафенібом при комбінованій терапії) слід припинити. У разі рецидиву те= рапію також можна перервати при перших симптомах пірексії. Слід розпочати лікуван= ня жарознижувальними засобами, такими як ібупрофен або ацетамінофен/парацетамо= л. Слід роз= глянути можливість застосування пероральних кортикостероїдів, якщо жарознижувальних засобів недостатньо. Пацієнтів слід обстежити на наявність ознак та симпто= мів інфекції та у разі необхідності лікувати згідно з місцевою практикою= (див. роз= діл «Особливості застосування»). Лікування дабрафенібом, а також траметинібом та дабрафен= ібом при комбінованій терапії слід відновити, якщо у пацієнта не відзначається симптомів протягом щонайменше 24 годин, або (1) у тій же дозі, або (2) у до= зі, зменшеній на один рівень, якщо пірексія рецидивує та/або супроводжується ін= шими тяжкими симптомами, включаючи зневоднення, гіпотензію або ниркову недостатність.

У разі виникнення токсичних ефекті= в, пов’язаних з лікуванням, коли дабрафеніб застосувають у комбінації з траметинібом, слід одночасно зменшити дози обох препаратів або перервати чи припинити терапію. Виняткові ситуації, в яких модифікація дози необхідна ті= льки для одного з двох препаратів, докладно описані нижче та стосуються таких захворюван, як увеїт, злоякісні нешкірні новоутворення з мутацією RAS, скорочення фракції викиду лівого шлуночка, оклюзія вен сітківки, відшаруван= ня пігментного епітелію сітківки та інтерстиціальної хвороби легень /пневмоніту (пов’язаних головним чином з траметинібом).

Винятки, що стосуються модифікації д= ози (коли зменшують дозу тільки одного з двох препаратів)<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> = у разі виникнення окремих побічних реакцій=

Увеїт модифікація дози не потрібна, поки застосування

У разі увеїту ефективних препараті= в місцевої дії допомагає контролювати запалення очей. Якщо увеїт не відповідає на місц= еву очну терапію, слід відкласти застосування дабрафенібу до зникнення очного запалення, після чого відновити лікування, зменшивши дозу на один рівень (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Злоякісні нешкірні новоутворення з мутацією RAS

Перш ніж продовжити лікування дабр= афенібом у пацієнтів з нешкірними злоякісними новоутвореннями, що мають мутацію RAS, слід зважити користь та ризики. У разі застосування в комбінації з дабрафен= ібом модифікація дози траметинібу не потрібна.

Скорочення фракції= викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)/ дисфункція лівого шлуночка

Для отримання рекомендацій щодо модифікації дози траметинібу у випадку, коли дабрафеніб застосовують в комбінації з траметинібом, абсолютне скороче= ння показника ФВЛШ становить > 10 % порівняно з початковим рівнем,= а значення фракції викиду – нижче інституціональної нижньої межі норми (НМН),= див. інструкцію для медичного застосу= вання траметинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі застосування в комбінації з трамет= инібом модифікація дози дабрафенібу не потрібна.

Оклюзія вен сітків= ки (ОВС) та відшарування пігментного епітелію сітківки (ВПЕС )=

Для отримання рекомендацій щодо модифікації дози траметинібу у пацієнтів, які повідомляють про виникнення <= span style=3D'mso-no-proof:yes'>нових порушень зору, таких як погіршення централ= ьного зору, затуманений зір або втрата зору в будь-який час застосування комбінов= аної терапії дабрафенібом та траметинібом, див. інструкцію = для медичного застосування трамети= нібу (див. розділ «Спосіб застосуван= ня та дози»). У разі застосування в комбінації з траметинібом модифікація дози дабрафенібу не потрібна при підтверджених випадках ОВС або ВПЕС .

Інтерстиціальна хв= ороба легень (ІХЛ)/ пневмоніт

Для отримання рекомендацій щодо мо= дифікації дози траметинібу пацієнтам, які отримують дабрафеніб у комбінації з траметинібом та у яких є підозра на ІХЛ чи пневмоніт, включаючи пацієнтів, у яких розвинулися нові або прогресують існуючі симптоми з боку легень, а озн= аки включають кашель, задишку, гіпоксію, плевральний випіт або інфільтрати, до отримання результатів клінічних аналізів див. інструкцію = для медичного застосування трамети= нібу (див. розділ «Спосіб застосуван= ня та дози»). Для випадків ІХЛ чи пневмоніту модифікація дози дабрафенібу не потрібна у разі його застосування в комбіна= ції з траметинібом.

Пацієнти неєвропеоїдної раси. Дані щодо ефективності та безпеки застосування = дабрафенібу пацієнтам неєвропеоїдної раси обмежені. Фармакокінетичний аналіз г= рупи пацієнтів не виявив жодної клінічно значущої різниці у фармакокінетиці дабрафенібу між представниками європеоїдної = та азіатської рас. Коригування дози д= абрафенібу для пацієнтів азіатської раси не потрібне.

Пацієнти літнього віку. Пацієнтам віком > 65 років спеціальна корекція початкової дози не потрібна.=

Порушення функції нирок. Пацієнтам зі слабким або помірним ураженням функції нирок корекція дози не потрібна. Відсутні клінічні дані щодо пацієн= тів з тяжким ураженням функції нирок, тому потенційну потребу у корекції дози визначити не можна (див. розділ «Фармакокінетика»). При застосуванні як монотерапії або в комбінації з траметинібом дабрафеніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким ураженням функції нирок.=

Порушення функції печінки. Відсутні клінічні дані щодо пацієнтів з помірним або= тяжким ураженням функції печінки, тому потенційну потребу у корекції дози визначит= и не можна (див. розділ «Фармакокінетика»). Метаболізм у печінці і секреція з жо= вчю є первинними шляхами виведення дабрафенібу і його метаболітів, у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю можлива підвищена експозиція. Дабрафеніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Спосіб застосуванн= я. Тафінлар^® призначений д= ля перорального застосування. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води= . Їх не слід розжовувати або розламувати, або змішувати з їжею чи напоями через хімічну нестабільність дабрафенібу.

Рекомендується приймати дози дабрафенібу кожен день у той самий час, залишаючи між дозами інтервал, що становить приблизно 12 годин. Коли= дабрафеніб і траметиніб застосуву= ють у комбінації, добову дозу траметинібу слід приймати к= ожен день в той самий час,= як зранку, так і ввечері.

Дабрафеніб слід приймати щонайменш= е за 1 годину до або щонайменше через 2 години після їди.

Якщо після застосування дабрафенібу у пацієнта спостерігається блюванн= я, не слід приймати повторно дозу, а потрібно продовжити терапію прийомом наступної запланованої дози.<= /span>

Для отримання інформації стосовно способу застосування траметинібу в комбінації з дабрафенібом див. інструкцію для медичного застосу= вання траметинібу.

Діти.

Безпеку та ефективність застосування дабрафені= бу дітям (віком до 18 років) не було встановлено. Клінічні дані відсутні.=

Передозування.

Відсутнє специфічн= е лікування у разі = передозування дабрафенібом. У разі передозування пацієнт повинен отримувати підтримуючу терапію з відповідним моніторингом у разі необхі= дності.

Побічні реакції.=

Профіль безпеки грунтується на даних п’яти клінічних досліджень монотерапії з участю 578 пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланом= ою з мутацією BRAF V600, які отримували 150 мг дв= ічі на добу. Найчастішими побічними реакціями (≥15 %), про= які повідомлялося при застосуванні дабрафенібу, були <= span class=3Dhps>гіперкератоз, головний біль, гарячка, біль у суглобах, слабкість, нудота, папіломи, алопеція, висип і блювання.

Бе= зпека дабрафенібу в комбінації з траметинібом оцінювалася у ході комплексної оцін= ки безпеки за участю 1076 пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600, меланомою стадії III з мутацією BRAF V600 після повної резекції (ад’ювантна терапія) = та розповсюдженим недрібноклітинним раком легень, які отримували дабрафеніб в = дозі 150 мг двічі на добу та траметиніб в дозі 2 мг один раз на добу. З цих пацієнтів 559 отримували комбіновану терапію меланоми з мутацією BRAF V600 в рамках двох рандомізованих клінічних досліджень фази III, MEK115306 (COMBI-= d) і MEK116513 (COMBI-v), 435 отримували комбінацію в рамках ад’ювантної терапії меланоми стадії III з мутацією BRAF V600 після повної резекції в рамках рандомізованого дослідження фази III BRF115532 (COMBI-AD), а 82 пацієнти отримували комбіновану терапію недрібноклітинного раку легень з мутацією BR= AF V600 в рамках нерандомізованого дослідження фази II з декількома групами BRF113928.

Найчастіші небажані реакції (= ³ 20 %) при застосуванні комбінації дабрафенібу та траметинібу включають такі явища, як гарячка, вто= ма, нудота, головний біль, озноб, діарея, висип, біль у суглобах, блювання.

Побічні реакції, пов’язані з дабрафенібом, отрим= ані під час клінічних досліджень і постмаркетингового спостереження, наведені н= ижче для монотерапії дабрафенібом (табл. 3= ) і дабрафенібом у комбінації з траметинібом (табл. 4).

Зареєстровані побічні реакції зазначено нижче за системно-органними класами MedDRA та частотою. Класифікація частоти:

д= уже часто                 ³<= /span> 1/10

ч= асто                           ³<= /span> 1/100 до < 1/10

н= ечасто                       ³<= /span> 1/1000 до < 1/100

р= ідко                           ³<= /span> 1/10000 до < 1/1000

д= уже рідко                  <1/10 000

н= евідомо                     не можна визначити на основі наявних даних

У межах = кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення тяжкості= .

Монотерапія дабрафенібом

Т= аблиця 3. Побічні реакції при монотерапії дабрафенібом

Системно-органний клас

Частота

Побічні реакції

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Дуже часто

Папіломи = <= /o:p>

Часто

Плоскоклітинна карцинома шкіри, себорейний керато= з, акрохордон (м'які бородавки), базально-клітинна карцинома

Нечасто

Нова первинна меланома

З боку імунної системи

Нечасто

Гіперчутливість

З боку обміну речовин і харчування

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Гіпофосфатемія,<= /span> гіпер= глікемія

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

З боку органів зору

Нечасто

Увеїт

З боку дихальної системи, органів грудної кл= ітки та середостіння

Дуже часто

Кашель

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота, блювання, діарея

Часто

Запор

Нечасто

Панкреатит

З боку шкіри та підшкірних тканин=

Дуже часто

Гіперкератоз, алопеція, висип, синдром долонно-підошовної еритродизестезії

Часто

Сухість шкіри, свербіж, актинічний кератоз, виразки шкіри, еритема, реакції фоточутливості

Нечасто

Паннікуліт

З боку опорно-рухо= вого апарату і сполучних тканин

Дуже часто

Артралгія, міалгія, біль у кінцівках

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Нечасто

Ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, нефрит

Системні порушення та реакції у місці введен= ня

Дуже часто

Гіпертермія, слабкість, озноб, астенія<= /o:p>

Часто

Грипоподібний синдром

<= o:p>

Лікування із застосуванням комбінації дабрафенібу та траметинібу

&nb= sp;

Таблиця 4. Побічні реакції при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом

Системно-органн= ий клас<= /b>

Частота

Небажані реакції

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Назофарингіт

Часто

Інфекція сечовивідних шляхів

Запалення підшкірної клітковини=

Фолікуліт

Пароніхій

Пустульозний висип

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)=

Часто

Шкірна плоскоклітинна карцинома^а

Папіломи^б

Себорейний кератоз

Нечасто

Акрохордон (м’які бородавки)

Нова первинна меланома^в

З боку крові та лімфатичної системи

Часто

Нейтропенія

Анемія

Тромбоцитопенія

Лейкопенія

З боку імунної системи

Нечасто

Підвищена чутливість до препарату^г

Саркоїдоз

Рідко

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз

З боку обміну речовин і харчування

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Зневоднення

Гіпонатріємія

Гіпофосфатемія

Гіперглікемія

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

Запаморочення

З боку органу зору

Часто

Затуманений зір

Порушення зору

Увеїт

Нечасто

Хоріоретинопатія

Відшарування сітківки

Періорбітальний набряк

З боку серця

Часто

Скорочення фрак= ції викиду

Нечасто

Брадикардія

Невідомо

Міокардит<= /o:p>

З боку судин

Дуже часто

Гіпертензія

Крововилив^д

Часто

Гіпотензія

Лімфатичний набряк

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Кашель

Часто

Задишка

Пневмоніт

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Біль у животі^е

Запор

Діарея

Нудота

Блювання

Часто

Сухість в роті

Стоматит

Нечасто

Панкреатит

Коліт

Рідко

Перфорація шлунково-кишкового тракту

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Суха шкіра

Свербіж

Висип

Еритема^є

Часто

Акнеформний дер= матит

Актинічний кератоз

Нічне потіння

Гіперкератоз

Алопеція

Долонно-підошовний синдром

Ураження шкіри

Гіпергідроз

Паннікуліт

Тріщини на шкірі

Реакції фоточутливості

Невідомо

Синдром Стівенса − Джонсона

Реакції на препарат з еозинофілією та системними симптомами

Дерматит ексфоліативний генералізований

З боку опорно-рухового апарату і сполучних тканин

Дуже часто

Артралгія

Міалгія

Біль у кінцівках

М’язові спазми^ж

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Нечасто

Ниркова недостатність

Нефрит

Порушення загального характеру

Дуже часто

Втома

Озноб

Астенія

Периферичний набряк

Пірексія

Грипоподібне захворювання

Часто

Запалення слизових оболонок

Набряк обличчя

Лабораторні та інструментальні дані

Дуже часто

Підвищений ріве= нь аланінамінотрансферази

Підвищений ріве= нь аспартатамінотрансферази

Часто

Підвищений ріве= нь лужної фосфатази у крові

Підвищений ріве= нь гамма-глутамілтрансферази

Підвищений ріве= нь креатинфосфокінази у крові

^a= Плоскоклітинний рак шкіри включає, плоскоклітинний рак, плоскокліти= нний рак шкіри, плоскоклітинний рак in situ (хвороба Боуена) та кератоакантом= у.

^б <= /span>Папілома, папі= лома шкіри.

^в Злоякісна меланома, метастатична злоякісна меланома та поверхнева поширена меланома III стад= ії.

^г Включає підвищену чутливість до лікарських засобі= в

^дКровотечі з різних місць, включаючи внутрішньочере= пні кровотечі, та кровотечі з летальним наслідком

^е Біль у верхніх та нижніх відділах шлунково-кишков= ого тракту.

^є Еритема, генералізована еритема.

^ж М'язові спазми, кістково-м'язова скутість.

Опис окремих побіч= них реакцій

Плоскоклітинна кар= цинома шкіри. У 10 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб, зареєстровано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри (у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома і змішана кератоакантома). Приблизно 70 % випадків спостеріг= алися протягом перших 12 тижнів лікування з медіаною часу до появи явища 8 тижнів= . У 2 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб у комбінації з траметинібом, діагност= ували шкірну плоскоклітинну карциному. Явища в= иникли пізніше, ніж при застосуванні дабрафенібу як монотерапії, при цьому медіана часу до появи явища становила 18−31 тижде= нь. Всі пацієнти, у яких розвинулася плоскоклітинна карцинома шкіри, які отриму= вали дабрафеніб як монотерапію, та всі пацієнти, які отримували комбіноване лікування, продовжували лікування без коригування дози.
Нова первинна мела= нома. Під час клінічних досліджень дабрафенібу повідомлялося про випадки нових первинних меланом, які лікувалися хірургічн= им видаленням і не потребували корекції дози (див. розділ «Особливості застосування»). Жодних нових випадків первинної меланоми не зафіксова= но в рамках дослідження фази II за участю пацієнтів з недрібноклітинним раком ле= гень (BRF113928).

Нешкірне злоякісне утворення. Активація мітогенактивованої протеїнкінази (MAP кінази), що спостерігається у клітина= х з BRAF дикого типу під впливом інгібіторів BRAF, може призво= дити до підвищеного ризику нешкірних злоякісних новоутворень, включаючи новоутворення з мутаціями RAS. Нешкірні злоякісні новоутворення у ході комплексної оцінки безпеки спостерігалися у 1 % (6/586) пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію, та у ≤1 % (8/1076) пацієнт= ів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом. Необхід= но здійснювати моніторинг стану пацієнтів за клінічними показаннями.

Крововилив.= У пацієнтів, які отримували комбі= націю дабрафенібу з траметинібом, спостерігалися кровотечі, включаючи значні крововиливи та летальні крововиливи. Для додаткової інформації див. інструкцію для ме= дичного застосування траметинібу.

Зниження фракції в= икиду лівого шлуночка. У ході комплексної оцінки безпеки у 6% (65/1076) пацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметиніб= ом, було зареєстровано скорочення ФВЛШ. При цьому більшість випадків були безсимптомними та оборотними. Пацієнти з ФВЛШ, нижчою за інституціональну н= ижчу межу норми, не були включені в клінічні випробування дабрафенібу. Дабрафені= б в комбінації з траметинібом слід з обережністю застосовувати у пацієнтам із захворюваннями, які могли б порушити функцію лівого шлуночка. Для додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.

Гіпертермія.

В ході клінічних випробувань дабрафенібу як монотерапії та в комбінації з траметинібом були зареєстровані випадки гарячки, при цьому при застосуванні комбінованої терапії частота та= тяжкість пірексії збільшилися (див. розділ «Особливості застосування»). Серед па= цієнтів, які приймали дабрафеніб в комбінації з траметинібом і в яких розвинулася гі= пертермія, майже в половини цей симптом вперше виник протягом першого місяця терапії, = при цьому приблизно у третини пацієнтів спостерігалися 3 чи більше явищ.=

У 1 % пацієнтів виникали серйозні явища гіпертермії неінфекційного походження, що визначались як гарячка із тяжким ознобом, зневодненням, гіпотензією та/або гострою преренальною нирков= ою недостатністю у пацієнтів з нормальною початковою функцією нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Початок серйозної неінфекційної гарячки спостерігався, як правило= , протягом першого місяця терапії.= Пацієнти з явищами серйозної неінфекці= йної гарячки добре реагували н= а переривання терапії та/або зниження дози і підтримуючу терапію (див. розділи «Спосіб застосув= ання та дози» та «Особливості застосування»).

Я= вища з боку печінки

В клінічних випробуваннях дабрафенібу в комбінації з траметинібом були зареєстровані небажані явища з боку печінки. Для додаткової інформації д= ив. інструкц= ію для медичного застосування трамети= нібу.=

Гіпертензія

При застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом у пацієнтів = з чи без існуючої гіпертензії було відзначено підвищення артеріального тиску. А<= /span>ртеріаль= ний тиск слід вимірювати на початку дослідження та контролювати в ході лікування, у відповідних випадках використовуючи стандартне лікування гіпертензії.<= /o:p>

Артралгія.<= /u> Випадки артралгії<= /span> спостерігалися дуже часто в ході клінічних дослідже= нь дабрафенібу як у монотерапії = (25%), так і в комбінації з траметинібом (приблизно у 25 %), хоча в основному вони були 1 т= а 2 ступеня тяжкості, а про= 3 ступінь тяжкості повідомлялося нечасто (1 %), випадкі= в 4 ступеня тяжкості не спостерігалося.

Гіпофосфатемія. Випадки гіпофосфат= емії були зареєстровані у ході клінічних досліджень із застосуванням дабрафенібу як монотерапії (7 %) та дабрафенібу в комбінації з траметинібом (4 %). Слід зазначити, що приблизно п= оловина з цих випадків при застосуванні дабрафенібу як монотерапії (4 %) та ≤1 = ;% при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом мали 3 ступінь тяжкості.

Панкреатит.= Випадки панкреатиту були зареєстровані у пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію та в комбінації з траметинібом. Слід негайно про= вести обстеження у разі невмотивованого болю у животі, включаючи визначення рівнів амілази і ліпази в крові. Необхідно здійснювати ретельне спостереження за пацієнтами при повторному початку терапії дабрафенібом після епізоду панкреатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатні= сть. Ниркова недостатність, спричинена азотемією, пов’язаною з гіпертермією, або гранулематозним нефритом, виникала нечасто; однак відсутні дослідження застосування дабрафенібу пацієнтам з нирковою недостатністю (креа= тинін
> 1,5 від верхньої межі норми). У таких випадках препарат слід застосову= вати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).
Особливі групи пац= ієнтів

Пацієнти літнього віку. Із загальної кількос= ті пацієнтів, які брали участь у клінічни= х дослідженнях дабрафенібу = (N =3D 578), 22 % були у віці від 65 років, 6 % у = віці від 75 років. Порівняно з молодшими пацієнтами (<65), більше пацієнтів ³<= /span> 65 років мали= побічні реакції, які призвели до зниження дози= досліджуваного лікарського засобу (22 % порівняно з <= span class=3Dhps>12 %) або переривання терапії (39 % порівняно з 27 %). Крім <= span class=3Dhps>того, у пацієнтів літнього віку= спостерігалося більше серйозних побічн= их реакцій порівняно з молодшими пацієнтами
(41 % порівняно з 22 %). = Жодних загальних відмінностей ефективності не було виявлено.

У ході комплексної оцінки безпеки при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом (n=3D1076) вік 265 пацієнтів <= /span>(25%) становив ≥65 років; вік = 62 пацієнтів (6%) становив ≥<= /span>75 років.

В усіх клінічних дослідженнях кіль= кість пацієнтів віком < 65 років та пацієнтів віком ≥ 65 років, у яких розвинулися побічні реакції, була схожою. Порівняно з пацієнтами у віці < 65 років пацієнти у віці ≥ 65 років були більш схильні= до розвитку побічних реакцій, що призводили до припинення застосування лікарсь= кого засобу, зменшення дози та переривання лікування.

<= u>Дабрафен= іб в комбінації з траметинібом у пацієнтів з метастазами у мозок

Безпеку = та ефективність комбінації дабрафенібу та траметинібу оцінювали під час відкри= того дослідження фази II з декількома групами у пацієнтів з меланомою з мутацією BRAF V600 BRAF V600 з метастазами у мозок. Профіль безпеки, що спостерігавс= я у цих пацієнтів, відповідав інтегрованому профілю безпеки комбінації.

<= u>Звітування про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про побічні реакції п= ісля реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. = Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лік= арського засобу. Медичним та= фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід = повідомляти про усі випадки під= озрюваних побічних реакцій та= відсутності ефективності = лікарського засобу через = Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище = 30 °С. Зберігати в темному та сухому місці в оригінальній упаковці та не видаляти поглинач вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Білі непрозорі флакони з поліетилену високої щільності з пропіленовими кришками, що мають захист від відкриття дітьми, по 120 капсул у флаконі. Кожен флакон містить поглинач во= логи із силікагелю.

Категорія відпуску. = За рецептом.

Виробник.

1. Випуск серії:

«Глаксо Веллком С. А.», Іспанія/

«Glaxo Wellcome S.A.», Spain.

2. Випуск серії:

«Новартіс Фармасьютикал Мануфактурінг ЛЛС», Словенія/

«Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC», Slovenia.

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності. =

1. «Глаксо Веллком С. А.»,

Авда. Екстремадура, 3, Пол. Інд. Аллендедуеро, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Іспанія /

«Glaxo Wellcome <= span lang=3DES style=3D'mso-ansi-language:ES'>S.A.»,

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.

2. «Новартіс Фармасьютикал Мануфактурінг ЛЛС», вул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словенія/

«Novartis<= span lang=3DES style=3D'mso-ansi-language:UK'> Pharmaceutical Manufacturing LLC», =

Verovskova Ul= ica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.

Кіназа	Інгібуюча концентрація 50 (нмоль/л)
BRAF V600E	0,65
BRAF V600K	0,50
BRAF V600D	1,8
BRAF WT	3,2
CRAF WT	5,0

Рівень дози	Доза дабрафенібу = при застосуванні у монотерапії або в комбінації з траметинібом	Доза траметинібу* = Тільки при затосуванні у комбінації з дабрафенібом
Повна доза=	= 150 мг двічі на добу	= 2 мг один раз на добу
Перше зниж= ення	= 100 мг двічі на добу	= 1,5 мг один раз на добу
Друге зниж= ення	= 75 мг двічі на добу	= 1 мг один раз на добу
= Третє зниження	= 50 мг двічі на добу	= 1 мг один раз на добу
Незале= жно від того, застосовують дабрафеніб як монотерапію, чи в комбінації з траметині= бом, зменшення дози дабрафенібу нижче 50 мг два рази на добу не рекомендується. При застосуванні в комбінації з дабрафенібом зменшення дози траметинібу н= ижче 1 мг 1 раз на добу не рекомендується.
*Для отримання інформації про дозування траметинібу як монотерапії слід звернутися до розділу «Спосіб застосуванн= я та дози» інструкції для медичного застосування траметинібу.

= С= тупінь (CTC-AE)*	= Рекомендована корекція дози дабрафенібу = (застосування як монотерапії або в комбінації з траметинібом)
= Ступін= ь 1 або ступінь 2 (переносимі)	= Продов= жувати лікування і здійснювати моніторинг при клінічних показаннях.
= Ступін= ь 2 (непереносимі) або ступінь 3	Перервати терапію до зменшення ступеня тяжко= сті побічних реакцій до 0-1 і зменшити на один рівень дозу при відновленні терапії.
= Ступін= ь 4	Припинити прийом препарату назавжди або перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості побічних реакцій до 0-1 і зменшити на = один рівень дозу при відновленні терапії
*Інтенси= вність клінічних побічних реакцій оцінювалася за Загальною термінологією критері= їв побічних реакцій, редакція 4.0 (СТС-АЕ).

Системно-органний клас	Частота	Побічні реакції
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)	Дуже часто	Папіломи = <= /o:p>
Часто	Плоскоклітинна карцинома шкіри, себорейний керато= з, акрохордон (м'які бородавки), базально-клітинна карцинома
Нечасто	Нова первинна меланома
З боку імунної системи	Нечасто	Гіперчутливість
З боку обміну речовин і харчування	Дуже часто	Зниження апетиту
Часто	Гіпофосфатемія,<= /span> гіпер= глікемія
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
З боку органів зору	Нечасто	Увеїт
З боку дихальної системи, органів грудної кл= ітки та середостіння	Дуже часто	Кашель
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота, блювання, діарея
Часто	Запор
Нечасто	Панкреатит
З боку шкіри та підшкірних тканин=	Дуже часто	Гіперкератоз, алопеція, висип, синдром долонно-підошовної еритродизестезії
Часто	Сухість шкіри, свербіж, актинічний кератоз, виразки шкіри, еритема, реакції фоточутливості
Нечасто	Паннікуліт
З боку опорно-рухо= вого апарату і сполучних тканин	Дуже часто	Артралгія, міалгія, біль у кінцівках
З боку нирок і сечовивідних шляхів	Нечасто	Ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, нефрит
Системні порушення та реакції у місці введен= ня	Дуже часто	Гіпертермія, слабкість, озноб, астенія<= /o:p>
Часто	Грипоподібний синдром

Системно-органн= ий клас<= /b>	Частота	Небажані реакції
Інфекції та інвазії	Дуже часто	Назофарингіт
Часто	Інфекція сечовивідних шляхів
Запалення підшкірної клітковини=
Фолікуліт
Пароніхій
Пустульозний висип
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)=	Часто	Шкірна плоскоклітинна карцинома^а
Папіломи^б
Себорейний кератоз
Нечасто	Акрохордон (м’які бородавки)
Нова первинна меланома^в
З боку крові та лімфатичної системи	Часто	Нейтропенія
Анемія
Тромбоцитопенія
Лейкопенія
З боку імунної системи	Нечасто	Підвищена чутливість до препарату^г
Саркоїдоз
Рідко	Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз
З боку обміну речовин і харчування	Дуже часто	Зниження апетиту
Часто	Зневоднення
Гіпонатріємія
Гіпофосфатемія
Гіперглікемія
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
Запаморочення
З боку органу зору	Часто	Затуманений зір
Порушення зору
Увеїт
Нечасто	Хоріоретинопатія
Відшарування сітківки
Періорбітальний набряк
З боку серця	Часто	Скорочення фрак= ції викиду
Нечасто	Брадикардія
	Невідомо	Міокардит<= /o:p>
З боку судин	Дуже часто	Гіпертензія
Крововилив^д
Часто	Гіпотензія
Лімфатичний набряк

ТАФІНЛАР®

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна= , магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

ТАФІНЛАР^®